JP2003501161A - 皮内用ミクロ針構造体の製造方法 - Google Patents
皮内用ミクロ針構造体の製造方法Info
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Abstract
Description
貫通するが皮膚の真皮を貫通しないタイプの流体分与装置および流体サンプリン
グ装置、および、別の実施形態では血液またはその他の生物学的流体と連絡する
ように真皮を貫通するタイプの流体分与装置および流体サンプリング装置を指向
する。本発明は特に、皮膚に対して無痛かつ最小限の外傷で、分与装置として体
内に流体を移送できるか、または、体液をサンプリングするために身体から流体
を移送することができるミクロ針のアレイとして開示される。
用な方法である。経皮的な薬剤送達における主な課題は、皮膚を通して十分な薬
剤の浸透をもたらすことである。皮膚は、(ヒトの場合)厚さ約20ミクロンの
角質層(死んだ細胞も含む)で始まり厚さ約70ミクロンの成育可能な表皮組織
層および厚さ約2mmの真皮組織層の複数層からなる。
の角質層は、薬剤材料の水溶解性および分子量に依存して皮膚のバリア特性の5
0%から90%を担う。表皮は、高濃度の水を含む、生きている組織を含む。こ
の層は、薬剤の浸透に対してより低いバリア性を示す。真皮は、真皮/表皮の接
合部付近に豊富な毛管網を含有し、一旦薬剤が真皮の深さに達すると、その薬剤
は深い組織層に素早く拡散するか(毛包、筋肉、内部器官のようなもの)、また
は血液循環を介して全身に拡散する。
方法の使用、および、角質層を水和させてそのバリア特性を低下させる密封性パ
ッチの使用に基づく。局所的に適用された薬剤のごくわずかな部分しか皮膚を通
して浸透せず、効率に非常に乏しい。
襲的である。すなわち、流体のサンプリングを行う場合、血液を抽出して様々な
成分を測定するために皮膚を切開するか、または、薬剤送達の手順は通常、痛み
を引き起こし、特別な医学訓練を必要とする注射によって行われる。注射による
薬剤送達の代替例が、ジョージア工科大学のHenry、McAllister
、Allen、およびPrausnitzによって提案されており(「Micr
omachined Needles for the Transderma
l Delivery of Drugs」という表題の論文中で)、そこでは
、角質層を通して育成可能な表皮組織に貫入するが真皮層には達しないように、
中実なミクロ針のアレイを使用する。しかしこのジョージア工科大学の設計では
、ミクロ針を保持する構造体の外面上に流体があるので、この流体がミクロ針の
アレイの周りに漏れる傾向がある。
erstelによる)に開示されており、そこでは、角質層を通して表皮層に貫
入するが真皮層には達しないように、中実または中空のミクロ針のアレイを使用
する。流体は、中空のミクロ針を通して、浸透性の中実な突出部を通して、また
は浸透性材料または開口で囲まれた不浸透性の中実な突出部の周りから分与され
ることになる。薬剤放出の速度を制御するために膜材料が使用され、薬剤移送メ
カニズムは吸収である。ミクロ針のサイズは、15ゲージから40ゲージまでの
直径(標準の医療用ゲージ針寸法を使用)と、5〜100ミクロンの範囲の長さ
を有すると開示されている。突出部を通して、かつ角質層を通して薬剤を輸送す
るために、浸透性材料は液体、ヒドロゲル、ゾル、ゲルなどで充たされてもよい
。
よる)には、薬剤送達システム、または分析物監視システムの形態の他の構造体
が開示されており、これは、その外面に沿ってチャネルを有するピラミッド状の
突出部を使用する。これらの突出部は、30〜50ミクロンの範囲の長さを有し
、超音波により高めることができる経皮的または経粘膜的送達システムを提供す
る。
(ALZA Corp.による)に開示されている別の構造体は、経皮薬送達を
向上させるか、または、サンプリングするための装置の形態である。この構造体
は、金属板からエッチングされた、25〜400mmの長さを有する複数の中実
な金属製マイクロブレードおよびアンカー要素を使用する。WO96/3725
6(Silicon Microdevices,Inc.による)には、経皮
送達を向上させるための、10〜20mmのブレード長を有する別のシリコンマ
イクロブレード構造体が開示されている。
の針を含む。その一例が米国特許第5,848,991号(Grossによる)
であり、これは、液状薬剤の貯蔵部を保持する伸展性/収縮性のチャンバーを含
んだハウジングが皮膚に付着されたときに、対象の表皮を通して真皮に貫入する
、中空の針を使用する。この別の例が米国特許第5,250,023号(Lee
による)あり、これは、真皮に貫入する複数の中実な針を使用して液状薬剤を投
与する。Leeの薬剤送達システムは、薬剤をイオン化して電荷により皮膚内に
薬剤を移送するのを助ける。針は、200ミクロンから2,000ミクロンまで
の範囲であると開示されている。
0155、および米国特許第5,855,801号(Linによる)に与えられ
ており、これには、針が、集積回路製作技法を使用して加工処理される。針は、
1,000ミクロンから6,000ミクロンまでの範囲の長さを有すると開示さ
れている。
とにおいて、大きな利点を有する。本明細書で使用する「ミクロ針」という用語
は、角質皮膚層を貫通して表皮に貫入するのに十分に長いが、それでも真皮層ま
では貫入しないように十分に短い、複数の細長い構造をいう。当然ながら、死ん
だ細胞が皮膚の一部から完全にまたはほとんど除去された場合、非常に短い長さ
のミクロ針を使用して、成育可能な表皮組織に到達させることができるであろう
。
内の流体をサンプリングするためにミクロ針装置が提供できる場合、さらに有益
となるであろう。そのうえ、個々のミクロ針が、流体を内部チャンバから中空ミ
クロ針を通って皮膚に移動するように中空構造であり、かつ、これらが角質層を
完全に通過して表皮内に確実に到達するのに十分な長さであるミクロ針アレイを
提供することは、さらに有益であろう。
態のミクロ針アレイを提供することである。本発明の別の利点は、生物学的体液
試験および/またはサンプリング(間質液および/または血液を含む)を行うこ
とができるパッチの形態のミクロ針アレイを提供することである。本発明の更な
る利点は、体液を分析するフィードバック情報に基づいて薬剤送達を制御する閉
ループシステムであって、リアルタイムの連続投薬および身体作用の監視を実現
することができるシステムの一部としてミクロ針アレイを提供することである。
本発明のさらに別の利点は、高速薬剤送達を実現するため、および、体液のサン
プリングを実現するために、電気泳動/ミクロ針による強化型の経皮薬剤送達シ
ステムを提供することである。本発明のさらに別の利点は、標準の半導体製作技
法を含めた微細製造技術を使用してミクロ針のアレイを製造する方法を提供する
ことである。本発明のまだ別の利点は、「自己成形」法、微細成形法、微細エン
ボス法、または微量注入法によって、プラスチック材料を含むミクロ針のアレイ
を製造する方法を提供することである。本発明のさらに別の利点は、刃状ミクロ
針のアレイであって、1つの構成では、ミクロ針が中空であり、皮膚の角質層へ
の貫通を補助する実質的に鋭いエッジを備えた少なくとも1枚のブレードを有す
るアレイと、別の構成では、ミクロ針が中実であり、角質層への貫通を補助する
ための実質的に鋭いエッジを備えた少なくとも1枚のブレードを有するアレイを
提供することである。本発明の更なる利点は、より大量の経皮フラックスを実現
するために、皮膚の角質層を確実に貫通するように、個々のミクロ針の間に十分
な離隔距離を有するミクロ針アレイを提供することである。本発明のさらに別の
利点は、ミクロ針のアレイを製造する方法であって、アレイの個々のミクロ針の
間に十分な離隔距離を与えつつ、微細エンボスの手順に使用するための金型を最
初に製造し、次いでミクロ針アレイの基材に中空チャンバーと、スルーホールを
作成する手順を使用する方法を提供することである。本発明のさらに別の利点は
、光学的感知手段、分光学的感知手段、比色分析による感知手段、電気化学的感
知手段、熱による感知手段、重量による感知手段、および光散乱感知手段を使用
した、感知能力を有するミクロ針アレイを提供することである。本発明のさらに
別の利点は、鋭い中空ミクロ針を作成するために、成形品の取出し手順の間に剪
断力を使用する、ミクロ針のアレイを製造する方法を提供することである。
述べるが、一部については下記事項を調査することによって当業者に明らかにさ
れるか、または本発明を実践することにより学ぶことができるであろう。
れたミクロ針アレイの第1の実施形態は、MEMS(すなわち、微小電気機械シ
ステム(Micro−Electro−Mechanical−System)
)技術および標準の微細製造技術を使用して、ケイ素および二酸化ケイ素化合物
で構成される。ミクロ針アレイは、微細製造プロセスでエッチングし、中空また
は中実の個々のミクロ針を作成することができるシリコンダイから制作すること
ができる。得られたミクロ針のアレイは、小さい圧力で皮膚(動物、爬虫類、ま
たはその他の生物の皮膚、−典型的には生体の皮膚を含む)の角質層を貫通し、
中空のミクロ針、または中実なミクロ針を介して皮膚を通して形成された細孔を
通して、薬剤を送達するか、または、生物学的流体のサンプリング(例えば、間
質液および/または血液のサンプリング)を促進させることができる。薬剤貯蔵
部および/または体液をサンプリングするための化学分析コンポーネントはシリ
コンダイの内部に製作することができ、あるいは、貯蔵部を作成するためにシリ
コン基板上に追加の厚いフィルム層を結合できるか、または他の方法で取り付け
ることができる。薬剤の送達および流体のサンプリングは、受動拡散(例えば徐
放性)、瞬間注入、圧力、真空、超音波、または電気泳動(すなわちイオン導入
法)を介して行うことができる。微細機械加工されたポンプ、ヒータ、およびミ
キサのような能動素子、並びに、センサのような受動素子を含んだ完全な閉ルー
プシステムを製造することができる。それによって、体液をサンプリングし、適
切な薬剤の投与量を決定する化学を行い、次いで対応する量の薬剤を投与する、
「スマートパッチ」を作製することができる。このようなシステムは、オンボー
ド型の電源を備えたものも含めて使い捨てにすることができる。
またはいくつかの他のタイプの成形材料または鋳造材料で構成されうる。プラス
チックを使用する場合、微細機械加工技術が、プラスチック微小形成プロセス用
の型を製作するのに使用される。型は脱着可能であり、再使用することができる
。この手順は、型の微細機械加工の際に1回のインベストメントが必要であるだ
けなので、得られるプラスチック微小構造体はミクロ針アレイを構成する微細製
造技術を使用するよりもかなり安価であるべきであり、それとともに、より素早
くかつ正確にプラスチックミクロ針アレイを製造することができる。このような
中空ミクロ針は、本明細書では「中空要素」または「中空突出部」を指すことも
でき、特許請求の範囲に含まれることが理解されよう。また、そのような中実ミ
クロ針は、本明細書では「中実要素」または「中実突出部」(または単なる「突
出部」)を指すこともでき、特許請求の範囲に含まれることが理解されよう。
る微小支柱アレイと微小ホールアレイ(または両方)を含むことができる。この
ような微細機械加工法は、ステンレス鋼、アルミニウム、銅、鉄、タングステン
、およびこれらの合金を含めた様々な金属から型を作製する微小電極放電加工を
含むことができる。あるいは、この型は、ケイ素、二酸化ケイ素、および炭化ケ
イ素の型を作製する深い反応性エッチングを含めた微細製造技術によって、製作
することができる。また、LIGAまたは遠紫外線プロセスを使用して、型およ
び/または電気めっきされた金型を作製することができる。
の製造手順には、「自己成形」、微細成形、微細エンボス、および微量注入技術
が含まれる。「自己形成」法では、プラスチックフィルム(ポリマーのようなも
の)を微小支柱アレイ上に配置し、次いでこのプラスチックを加熱し、重力に起
因するプラスチックの変形によってプラスチックフィルムを変形させてミクロ針
構造体を作製する。この手順を使用すると、単一の半型しか必要としない。微細
成形技術を使用する場合、同様の微小支柱アレイを第2の半型と共に使用し、次
いでこれはプラスチックフィルム上を塞ぎミクロ針構造体を形成する。微細エン
ボス法は、微小支柱および円錐状の切除部分(微小ホール)のアレイを含む単一
の半型を使用する。これは、プラスチックフィルムが最初に配置される平坦な面
(本質的に第2の半型として作用する)に押圧される。微量注入法では、融解プ
ラスチック物質を、微小ホールおよび微小支柱のアレイを含む微細機械加工され
た2つの型の間に注入する。
、先に論じた成形技術で使用されたのと同様の構造体のいくつかを使用したダイ
カスト法によって金属材料で構成することもできる。金属は、若干より高価であ
り扱いがより困難であるので、例外的な化学品または例外的な適用または配置環
境を含むいくつかの非常に厳しい要求を除いて、おそらく好ましい材料ではない
。化学エンハンサ、超音波、または電場も、本発明のミクロ針アレイと共に使用
する場合には、経皮流量を増加させることができる。
れたアノードとカソードの間の電場の印加と有効に組み合わせることができる。
本発明は、ミクロ針アレイと電気泳動(例えばイオン導入法)または電気浸透強
化法とを組み合わせ、分子が身体内にまたは身体からより厚い真皮内を通って移
動するのに必要な手段を提供し、それによって、角質層と皮膚のより深い層の両
方の浸透性を高める。角質層を通る輸送の改善は、ほとんどがミクロ針の穿孔に
因るが、電気泳動(例えばイオン導入法)が表皮および真皮でのより高い輸送率
をもたらす。
療装置、体液をサンプリングする医療装置(同時に、電気泳動/ミクロ針による
強化型の体液センサを備える)、およびその他の2種の装置の組合せを使用した
流体サンプリングフィードバックを備えた薬剤送達システムと共に使用すること
ができる。例えば体液センサは、逆イオン導入法により皮膚を通してグルコース
を抽出し、生物電気化学的センサを使用してその濃度を測定することによって血
糖値を連続的または周期的にサンプリングする、非侵襲性の測定に使用すること
ができる。本発明の薬剤送達部分は、電極間に電位を印加する電極を備えたミク
ロ針アレイを使用する。電極の1つは、イオン化された薬剤も充填され、帯電し
た薬剤分子は、印加された電位によって体内に移動する。
くとも1枚の長手方向のブレードを含む刃状ミクロ針が設けられ、皮膚の角質層
への貫通を助ける。上面のブレードは、皮膚に接触すると、その皮膚を寒中する
可能性を高める鋭い先端を備えている。刃状中空ミクロ針の好ましい様式では、
そのような長手方向の2つのブレードであって、ミクロ針の円筒状の側壁に沿っ
て約180°の角度で反対側の面に構成されているものがある。各刃状ブレード
は、ミクロ針の頂部の上方から見ると、ほぼ二等辺三角形のそれとなる輪郭を持
った断面を有している。ブレードのエッジは、ミクロ針が基材上に取付けられる
場合、その最上面からその底面までのミクロ針の全長に伸びることができ、また
は、このエッジは、ミクロ針の外面が基材に近付くにつれてミクロ針の長さを経
路の下方で中断することができる。ミクロ針アレイのブレードの向きはランダム
でよく、この場合、様々な個々のミクロ針のブレードは全てが異なる方向を向い
ている。
的鋭いエッジを備えた少なくとも1枚のブレードを有する星形の中実ミクロ針が
設けられる。ブレード付きまたは刃状の中実ミクロ針の好ましい実施形態では、
ミクロ針の頂部から見た場合に、各ブレードが三角形の断面を有し、これらの三
角形のそれぞれが二等辺三角形のそれに近い3点星形中実ミクロ針が設けられる
。各二等辺三角形の底辺は、ミクロ針の中央に集まり、ミクロ針の頂部から見た
ときに星形になる構造を形成する。基材を通る少なくとも1つの穴は、中実ミク
ロ針の少なくとも1対のブレードの側面付近に位置付けられることが好ましく、
スルーホールは、そのような各対のブレード付近に位置付けられることが好まし
い。この好ましい実施形態では、3枚の刃状ブレードと、各ミクロ針用の、基材
中の3つの隣接するスルーホールが存在できる。
多孔質ポリマーに活性材料を染み込ませ、星のブレード間の内側の角に堆積させ
ることができる。これは追加の送達ミカニズムを提供する。
を用いることによって、著しく改善される。このミクロ針間の非常に有用な離隔
距離の範囲は100〜300ミクロンの範囲内であり、より好ましくは100〜
200ミクロンの範囲内である。外径およびミクロ針の長さも非常に重要であり
、離隔距離との組み合わせでは、ミクロ針が実際に皮膚の角質層を貫通するかど
うかに関して重要になる。中空の円形のミクロ針では、有用な外径範囲は20〜
100ミクロンであり、より好ましくは20〜50ミクロンの範囲である。鋭い
エッジを持たない円形のミクロ針では、間質液と共に使用するのに有用な長さは
50〜200ミクロンの範囲であり、より好ましくは100〜150ミクロンの
範囲であり、その他の生物学的流体と共に使用するには、有用な長さは200ミ
クロン〜3mmの範囲であり、より好ましくは200〜400ミクロンの範囲で
ある。
を有するものなど)では、間質液と共に使用するための有用な長さは50〜20
0ミクロンの範囲であり、より好ましくは80〜150ミクロンの範囲であり、
他の生物学的流体と共に使用するには、有用な長さは、重ねて、200ミクロン
〜3mmの範囲であり、より好ましくは200〜400ミクロンの範囲である。
本明細書で使用する「鋭いエッジ」の例は、ブレードのエッジの先端がその角の
頂点で0.5ミクロンほどに狭いか、または0.5ミクロンよりも狭い寸法を示
す場合である。その星形ブレードに関し、鋭いエッジを備える星形の輪郭を有す
る中実ミクロ針では、有用な長さは50〜200ミクロンの範囲であり、より好
ましくは80〜150ミクロンの範囲であり、一方、その各ブレードの半径は1
0〜50ミクロンの範囲であり、より好ましくは10〜15ミクロンの範囲であ
る。
くことから始めて、次いでマスクされていないPMMA材料をX線または別のタ
イプの高エネルギー放射線(例えば中性子や電子)にさらし、このPMMA材料
をフォトレジストプロセスで現像する手順を用いる代替の方法によって、製造す
ることができる。次いで残されたPMMA材料をニッケルのような金属で被覆す
る(例えば電気めっきで)。被覆が適切な厚さに達したら、ポリマーまたはその
他のタイプの成形可能なプラスチック材料を作成するための金型になるようにこ
れを取り外す。次いでこの金型を微細エンボス手順で使用する。この手順では、
この金型を、加熱されたポリマーまたはその他のプラスチック材料の層に押圧す
る。型をその適正な距離に押し下げると、プラスチックまたはポリマー材料が冷
却されて凝固され、次いで型を取り外し、それによってミクロ針アレイが後に残
る。ミクロ針が中空である場合、ミクロ針およびその下にある基材材料全体を通
してスルーホールを作成する代替の手順は、例えば、レーザアブレーション、ウ
ォータジェットエロージョン、放電加工、プラズマエッチング、粒子衝撃のよう
な方法を使用する。
合性材料の2層積層体構造で始めることである。次いで任意のプロセスによって
作成された金型を、この積層体の上層の全体と下層の一部に至るまで押し下げて
、上層が確実に完全に貫通されるようにする。これは、積層体材料をそのプラス
チックの変形可能な温度まで加熱する間に行われる。次いで積層体材料を冷却し
たら、型を取り除き、上層を下層を引き離す。この上層は穴を有することになり
、異なる型を使用する微細エンボス手順によってさらに処理される。この異なる
型は中空ミクロ針を作成するが、この場合、通常は後に基材に作成されなければ
ならないスルーホールが、第1のプレスまたは成形手順によってすでに前もって
作成されている。
る。この構造体では、ミクロ針の先端または側面の溝が、ミクロ針の先端に接触
する特定の化学品または生物学的構造体または流体を検出するのを助ける特定の
化学品で被覆される。感知手段は、例えばミクロ針構造体内を通り抜けるレーザ
光源のような光エネルギーを使用して実施され、この場合、ミクロ針自体は実質
上透明な材料で作製される。以下に論じるその他の感知機構も使用することがで
きる。
セスまたはエンボスプロセス中に、中空または中実なミクロ針の遠位部分または
先端部分の外面に沿って剪断力を生成することである。この剪断力は、ミクロ針
アレイ材料を冷却する間、成形品の取出しステップ中に、実際に生成される。剪
断の量は冷却温度によって制御することができ、適正に行われる場合は、ミクロ
針の先端の上面に沿って鋭いエッジ(滑らかなエッジではなく)を有するミクロ
針になる。
として、本発明の好ましい実施形態が説明され、示されている以下の説明および
図面から、当業者に明らかになるであろう。理解されるように、本発明は、その
他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全て本発明から逸脱
することのない様々な明らかな態様に変更することができる。したがって、図面
および記述は本質的に例示と見なされ、制限とは見なされない。
かの側面を例示し、この説明および特許請求の範囲と共に本発明の原理を説明す
るのに役立つ。
れるものに対して、詳細に参照をするが、この場合、これらの図の全体を通して
同じ数字は同じ要素を示す。
、この型は、微小支柱12および14を含めた複数の支柱を含み、該支柱は、平
坦な上面18を有するベース16に取り付けられている。微小支柱12は、好ま
しくは、形が円筒状であり、「D1」で示される外径を有し、一方、微小支柱1
4(形はまた、円筒状であることが好ましい)は、「D2」で示される直径を有
する。微小支柱12および14の中心線は距離「D3」だけ離れており、微小支
柱12および14の垂直高さは文字「L1」により示される。
り好ましくは10ミクロン(すなわち10ミクロン=10マイクロメートル)で
あり、高さL1は50〜3000ミクロンの範囲にあり、一方、離隔距離D3は
、50〜1000ミクロンの範囲にあり、より好ましくは50〜200ミクロン
である。
ような金属から型10を製作するために、微小電極放電加工を使用することがで
きる。型10は、集積回路加工処理またはフォトリソグラフィ加工処理を使用し
て、シリコンまたは炭化ケイ素から製作することもできる。
プラスチックの層を表す。この薄いプラスチックの層は微小支柱12および14
上に配置され、これにより、それぞれ参照数字22および24で接触している。
ポリマーフィルムを微小支柱上に配置したら、このポリマーをプラスチック材料
の融解温度のすぐ上の温度まで加熱する。微小支柱12および14は、プラスチ
ック材料のガラス転移温度より上まで加熱されるが、プラスチック材料の融解温
度よりも下に保つことが好ましい。これによりプラスチックフィルム内に温度勾
配が確立し、その後、このプラスチックフィルムは自然の重力をかけられる、ま
たは遠心分離機に置かれる。さらに、このフィルムのレベルの上方から圧力を加
えることによって、またはこのフィルムのレベルの下から真空にすることによっ
て、変形したプラスチックフィルムの端から端に至るまで空気圧勾配も確立する
ことができる。プラスチックフィルムに対する全体的な影響は、重力または遠心
力によってこの皮膜が「自己成形」操作を受けるということであり、空気圧勾配
は、自己成形プロセスを促進させるために使用することができる。
し、温度勾配の結果を示している。この結果は、微小支柱に接触する領域(参照
数字22および24で)が、支柱12と14の間にあるプラスチック被膜20の
残りの部分に比べてより小さな変形となることである。したがって、プラスチッ
ク材料の部分30、32、および34は、図3に見られるように、より大きな変
形を受ける。
支柱12および14を含む)がプラスチック材料20の融解温度の上まで加熱さ
れる初期段階を示している。自己成形プロセスのこの後半の段階中、プラスチッ
ク材料は引き続き融解して支柱12および14の最上部から除去される。図4に
見られるように、微小支柱12および14と接触していない残りの部分は、参照
数字30、32、および34で下方へと変形し続ける(図4に見られるように)
。
が完全に融解して微小支柱12および14の最上部22および24から離れてい
く実状を示している。この点で、型とプラスチック材料は共に冷却され、それに
よって、ミクロ針になる最終の形状を形成する。この最終形状は、微小支柱12
によって形成されるミクロ針の外壁40および42と、微小支柱14で形成され
るミクロ針の、44および46での外壁を含む。
ロ針アレイの断面形状を示す。左側のミクロ針62は、点50および52として
現れる比較的鋭い上部エッジを有する。その外壁は40および42で示され、こ
れらは角度「A1」および「A2」によって示されるように垂直方向に対して傾
斜している。右側のミクロ針64は、点54および56により示される同様の鋭
い上部エッジを示し、また44および46で傾斜した外壁を示す。この外壁の角
度は、角度「A3」および「A4」で示される。角度A1〜A4の好ましい値は
、0度から45度の範囲である。
の内径は、距離「D2」により示される。これらの距離D1およびD2は、図1
に示される微小支柱12および14の直径と実質上同じ距離である。さらに、図
6のミクロ針の中心線間の距離D3は、図1の微小支柱間の距離D3と本質的に
同じである。図6のミクロ針の長さ「L2」は、図1の長さL1よりも若干短い
が、この長さL2は、理論上L1の最大距離である。
の融点に達するか、またはその融点をわずかに超えると、徐々に変形を受けるこ
とが可能な、任意のタイプの永久的に変形可能な材料で構成できることが理解さ
れる。この「プラスチック材料」は、金属材料が型そのものを傷付けないように
十分低い温度で変形するような状況では、いくつかのタイプの金属物質であって
も良いであろう。好ましい材料は、ナイロンのようなポリアミドであるが、もち
ろん、多くの他のタイプのポリマー材料を有利に使用することができる。他の可
能な材料には、ポリエステル、ビニル、ポリスチレン、ポリカーボネート、PM
MAのようなアクリル樹脂、ポリウレタン、ポキシド、フェノール樹脂、アクリ
ロニトリルブタジエンスチレン(ABS)のようなアクリロニトリルが含まれる
。当然ながら1つの重要な基準は、ミクロ針を構成する材料が、皮膚、またはミ
クロ針アレイの中空内部を通って輸送される流動性の物質と、化学的に反応しな
いことである。
って行われる、一般に参照数字110によって示される、本発明の第2の実施形
態の上部半型を図示する。上部半型110は2つの「微小ホール」を含み、これ
らは、左側の微小ホール113に対しては参照数字112および114により示
され、右側の微小ホール117に対しては参照数字116および118により示
される傾斜した側壁を有する。微小ホール113および117は、本明細書では
距離「L11」と呼ばれる垂直(図7)寸法を有する。微小ホール113および
117は、一般に参照数字120により示され図8に示されている、下部半型の
一部である1対の微小支柱122および124に対応する。
る角度「A11」および「A12」により示される。微小ホール117の側壁は
また、図7の角度「A13」および「A14」により示されるように垂直面に対
して傾斜している。微小ホール113は全体的に円錐形状であることが好ましい
ので、角度A11は角度A12に等し、同様に微小ホール117に関しては、角
度A13は角度A14に等しい。上部半型110の全ての微小ホールは、垂直面
に対して同じ角度を示すことが好ましく、これは角度A11と角度A13も互い
に等しいことを意味する。角度A11〜A14の好ましい値は、0度から45度
までの範囲である。垂直面からの角度が大きくなるほど、ミクロ針を皮膚に押圧
するとき、皮膚組織にもたらされる外傷が大きくなる。図7では、例示された角
度A11は、ほぼ12度である。
ベース126であって、その上に2つの微小支柱122および124が取り付け
られているものを含む。これらの微小支柱は、形状が円筒形であることが好まし
く、それぞれD11およびD12の直径を有する。これらの微小支柱の中心線間
の距離をD13で示す。直径D11およびD12は1〜49ミクロンの範囲であ
ることが好ましく、約10ミクロンであることがより好ましい。距離「D13」
は、微小支柱122と124の中心線間の離隔距離を表し、50〜1000ミク
ロンの範囲であることが好ましく、100〜200ミクロンの範囲がより好まし
い。
ら製作することができる。あるいは、これらの型は、集積回路加工処理またはリ
ソグラフィ加工処理を使用して、シリコンまたは炭化ケイ素から製作することが
できる。
支柱の最上部に配置され、このプラスチック材料130が132および134で
、支柱の最上部上に載せられたまま、プラスチック材料のガラス転移温度よりも
上まで加熱され、それによってプラスチック材料を、この材料の形状を永久に変
形させるために十分に曲げ易く、または「柔軟」になるようにする。好ましくは
、プラスチック材料の温度は、その融解温度よりも上まで上昇されないが、その
温度は、プラスチック材料をこの手順の次のステップの直前で融解させる本発明
の方法を妨げてはならない。図9では、上部半型110が下方に押され、プラス
チックフィルム130が変形し始める。プラスチック材料130の一部が132
および134で微小支柱の上方に一時的に存在する間、より多くの量のプラスチ
ック材料が、140、142、および144で、型の上半分110によって直接
下方に押される。図9からわかるように、2つの半型110と120は、微小ホ
ール113および117がそれぞれ微小支柱112および124に軸方向に対応
するように位置合せされる。次に2つの半型は、一般に参照数字100により示
される単一の型アセンブリとして動作し始める。
て、プラスチック材料130の全てが微小支柱122および124の最上部から
搾り出される。この時点でプラスチックミクロ針が形成され、型とプラスチック
材料の両方を冷却する。
おいて側部外壁をプラスチック材料で形成させる。ミクロ針182の対応する内
壁は160および162で図示され、これは微小支柱122の形状によって生じ
る。外壁は、傾斜しているので、170および172の頂点付近で内壁160お
よび162と集束する。同様の外壁154および156は、微小ホール117の
内壁116および118によって形成される。ミクロ針184の内壁は164お
よび166で図示され、これら内壁と外壁は点174および176付近で集束す
る。
を取り外した後のミクロ針アレイを例示する。140、142、および144で
示される、より低い比較的平面状のベースが残る。図11では、2つの異なるミ
クロ針が182および184に形成される。これらの壁面によって形成される角
度は以下のとおりである。すなわち壁面150と160による角度がA11であ
り、壁面162と152による角度がA12であり、壁面154と164による
角度がA13であり、壁面166と156による角度がA14である。ミクロ針
の最上部の点(170、172、174、および176で示される)はかなり鋭
く、この鋭さは、微小ホールおよび微小支柱の向きに関する型の形状によって調
整することができる。
D12により示す。これらのミクロ針の中心線間の距離はD13で示される。こ
れらの距離は、図8に示されるものに対応する。
度の範囲内に含まれることが好ましい。好ましい角度は、ミクロ針の構成に使用
される材料の強度に非常に左右され、より大きな角度(例えば角度A11)は、
より高い強度をもたらす。しかしこの角度の増加はまた、皮膚に対してより大き
な外傷を生じさせる。
比較的平らなベース構造も含む。このベース構造は、寸法L15により示される
垂直方向の厚さを有する(図11参照)。ミクロ針の高さは、図11の寸法L1
2により示される。この高さは、角質層を通って表皮にまで、皮膚を貫通するの
に十分でなければならず、高さL12の好ましい寸法は、50〜3000ミクロ
ンの範囲である(しかし、例えば皮膚用の化粧品と共に使用するためには、確実
に長さが50ミクロンよりも短いミクロ針をこのような方法で構成することがで
きる)。厚さL15は任意のサイズでよいが、重要な基準は、これが皮膚を貫通
するのに使用されるので、これが、このミクロ針構造を保持するように、機械的
に堅固であるように十分厚いことである。
わされて、一般に参照数字200で示される完全な型を作成する。上部半型21
0は各微小ホールの中心に微小支柱を持つ微小ホールのアレイを含む。例えば、
212および214にその円錐状の壁面を有する微小ホール213は、微小支柱
222と同心であることが好ましく、216および218にその円錐状の壁面を
有する微小ホール217は、微小支柱224と同心であることが好ましい。
200と共に使用する製作方法を、本明細書では「微細エンボス」と呼ぶ。これ
は、この特定の型の構成を非常に簡略化する。この下部半型240の上面242
には、230の薄いプラスチックフィルムが配置される。後のステップでは、上
部半型210を下部半型240に対して押し下げながら、プラスチック材料23
0を加熱することがわかる。
により示される角度の関係を有する。微小ホール217および微小支柱224に
対して、角度「A23」および「A24」により示される同様の角度の関係が存
在する。これらの角度A21〜A24は、垂直面に対して0度から45度の範囲
にあることが好ましい。先に記したように、角度が大きくなるほど輸送速度は大
きくなるが、使用されるときは皮膚に対する外傷も大きくなる。
とが好ましく、同様に微小支柱224は、直径「D22」を有する好ましい円筒
形を有する。直径D21およびD22は1〜49ミクロンの範囲であることが好
ましく、約10ミクロンであることがより好ましい。距離「D23」は、微小支
柱222および224の中心線間の離隔距離を表し、これは50〜1000ミク
ロンの範囲であることが好ましく、100〜200ミクロンの範囲であることが
より好ましい。
た端部までの微小支柱の長さは、それぞれ長さ「L21」で示される。微小支柱
222および224は、これらが下部半型240の上面242に対してかみ合わ
されることになるので、この長さL21よりも若干長く、したがって「L25」
で示される距離だけ長い。この様式では、ミクロ針は、それらの長さ全体にわた
って中空になる。寸法L21とL25を合わせた長さは、約150ミクロンであ
ることが好ましい。
ような金型を製作するには微小電極放電加工を使用することができる。あるいは
、この型は、例えば集積回路加工処理やリソグラフィ加工処理を使用してシリコ
ンまたは炭化ケイ素から製作することができる。
で加熱した後、それによってプラスチック材料を、材料の形状を永久に変形させ
るよう十分に曲げ易くまたは「柔軟」にさせる。好ましくは、プラスチック材料
の温度はその融解温度の上まで上昇されないが、この温度は、上部の型210が
プラスチック材料230に対して押し下げられ始める直前にプラスチック材料を
融解させる本発明の方法を、妨げてはならない。この上部の型の動きは、そのプ
ラスチック材料230を変形し始め、その結果、そのプラスチック材料は、23
2および234(微小ホール213に対して)と236および238(微小ホー
ル217に対して)で示されるように、微小ホールを満たし始める。
しており、プラスチック材料230は、232、234、236、および238
で示されるように微小ホールを完全に満たしている。ここで図14の左側のミク
ロ針282の場合、プラスチック材料の形状は、250および252での円錐状
の外壁と、260および262での対応する円筒状の内壁を有する。対応して、
右側のミクロ針284では、プラスチック材料の形状が、254および256で
の円錐状外壁、ならびに264および266での円筒状内壁を有する。円錐状外
壁と円筒状内壁は、頂点270および272、並びに、274および276で集
束する。上部半型210の底面228は、参照数字244、246、および24
8で示される位置にプラスチック材料230で形成されたベースを生じさせる。
この形状が形成されたら、型およびプラスチック材料を冷却し、次いで型を分離
し、これによりプラスチックミクロ針アレイが取り外され、図15に示される形
状を形成する。
おり、これは図15に見られるように、2つのミクロ針282および284が示
されている。左側のミクロ針282は、250および252に見られる円錐状外
壁と、260および262での中空の円筒状内壁を含む。これらの壁面は270
および272での頂点で集束し(この図に見られるように)、集束する角度は「
A21」および「A22」で与えられる。右側のミクロ針284は、円錐状外壁
254および256と、中空の円筒状内壁262および264を含む。これらの
壁面は、頂点274および276(この図の)で集束し、集束する角度は「A2
3」および「A24」で与えられる。角度A21〜A24は、0度から45度の
範囲であることが好ましい。
比較的平らなベース構造も含む。このベース構造は、寸法L25で示される垂直
方向の厚みを有する。ミクロ針の高さは、寸法L22で示される。この高さは、
角質層を通って表皮内に皮膚を貫通するのに十分でなければならず、間質液と共
に使用するのに好ましい50〜200ミクロンの範囲の寸法を有する(しかし上
記のように、さらに短いミクロ針をこの様式で構成することができる)。高さL
22は、他の生物学的流体と共に使用するためより長い距離であってもよく、2
00〜3000ミクロンの範囲であることが好ましい。厚さL25は任意のサイ
ズでよいが、重要な基準は、これが皮膚を貫通するのに使用されるので、このミ
クロ針構造を保持するように、機械的に堅固であるよう十分厚いことである。
開口の直径に相当する。距離D23は、このアレイ280の2つのミクロ針28
2および284の中心線間の離隔距離を表す。
の282および284に見られる中空ミクロ針ではなく、「中実」ミクロ針29
2および294を含む。これらの中実ミクロ針292および294は、図12に
見られるものと同様の型によって形成されるが、この型からは微小支柱222お
よび224が除去されており、微小ホール213および217の形状に変更があ
る。この簡単な変更は、円錐状の微小ホール(図12には図示せず)内に中実ミ
クロ針を形成させることができ、ミクロ針292の場合は円錐状外壁250およ
び252で示されるように、296の最上部が尖った面を有する先の尖った円錐
形状が生成される。同様にミクロ針294は、同様の298の最上部が尖った面
を備えた円錐状外壁254および256を有する。中実ミクロ針アレイ290の
他の寸法および特徴は、図15の中空ミクロ針アレイ280の特徴とちょうど同
じであるか、または、これが異なる適用例に対するものであるので、これらの寸
法は異なっていてもよい。
隣接して位置付けられた適切な微小支柱を含むことにより、微細スタンピングま
たは微細エンボス手順の実施中に製作することができる。
れらの半型310および340は、図12の型200の半型210および240
と比べると、その形状およびおそらくはそのサイズが事実上同一である。図16
の主な相違点は、これらの半型が微量注入手順で使用されることであり、この手
順では、融解プラスチック材料は、330の側部から、上部半型310の底面3
28と下部半型340の上面342によって形成された半型の間の開口内へと注
入される。
が好ましいが、所望であればシリコンや炭化ケイ素のような半導体材料で作製す
ることができる。図16では、プラスチック材料330がこの視点で左側から充
填され、第1の微小ホール313が既にプラスチック材料で充たされている。プ
ラスチック材料は、これが前進するように示されており、参照数字336の点に
達している。時間が進むにつれて、プラスチック材料は、316および318の
円錐状内壁と対応する微小支柱324を有する第2の微小ホール317に達し、
そこに充填される。
、かつ、この微小ホール313の円錐状の壁面内の形状に充填されて、332お
よび334の外壁を有する中空の円錐を形成する。プラスチック材料は、これが
参照数字370および372に見られる頂点に達するまで押し上げられる。33
2および334の円錐状外形は、角度「A31」および「A32」により示され
る角度で、微小支柱322の内部形状と集束する。微細ホール317も、「A3
3」および「A34」で集束する角度を持った形状を示し、これは、円錐状の壁
面316および318と、微小支柱324の円筒状外形の間の集束角である。
、型を開いたときに残される平坦な面の材料の厚さになる。微小ホールの垂直方
向の寸法(図16で)は、寸法「L31」によって与えられ、これは、角質層を
通して表皮内に貫入するよう十分に長いが間質液と共に使用するときには、真皮
全体を貫通するほど長くはないミクロ針を作成することが好ましい。一方、他の
生物学的流体と共に使用するためには、ミクロ針の長さは真皮内を貫通するよう
により長くなり、200〜3000ミクロンの範囲であることが好ましい。
7では、2つのミクロ針が382および384に示されている。これらのミクロ
針は長さ「L32」を有し、これは、理論的には、型に材料が適正に充填された
と仮定した場合に、図16の寸法L31とちょうど同じになるべきである。L3
2に関する好ましい距離は、50〜200ミクロンの範囲である。
ース構造を有する。このベース構造の厚さは、寸法L35である。ミクロ針その
ものは、左側のミクロ針382に対しては350および352の円錐状の外壁を
示し、右側のミクロ針384に対しては354および356の円錐状の外壁を示
す。各ミクロ針は、ミクロ針382に対しては円筒状の面360および362に
より示され、ミクロ針384に対しては364および366により示される、中
空の内部を有する。これらの面は集束して、ミクロ針382に対しては370お
よび372の点を、ミクロ針384に対しては374および376の点を形成す
る(図17に示される)。これらの壁面が集束する角度は、角度A31〜A34
によって示され、0度から45度の範囲になることが好ましい。
しては寸法D32によって与えられる。これらの寸法は1〜49ミクロンの範囲
であることが好ましく、約10ミクロンであることがより好ましい。ミクロ針の
中心線間の離隔距離はD33により与えられ、これは50〜1000ミクロンの
範囲であることが好ましく、100〜200ミクロンの範囲であることがより好
ましい。高さL32は50〜3000ミクロンの範囲であることが好ましく、集
束する角度A31〜A34に応じ、円錐形のミクロ針の底面の幅は、正確な使用
の適用例に依存して変わる。好ましい一実施形態では、「D34」および「D3
5」により示されるこの底面の寸法は約20ミクロンになる。L35で示される
垂直方向の厚さは、おそらくはできる限り薄く作製することになるが、重要な基
準は、実際に使用している間にミクロ針アレイ380を互いに単一構造として保
持するために、機械的に堅固であるよう十分厚いことである。この成形手順で使
用されると考えられるほとんどのプラスチック材料に関し、寸法L35は、10
ミクロンから2mmまでの範囲、またはそれよりも長くなる。
とが好ましいが、正確に直角な90度である必要はない。このことは、図6のミ
クロ針62、64、および平面30、32、34と、図11のミクロ針182、
184、および平面140、142、144と、図15のミクロ針282、28
4、および平面244、246、248と、図15Aのミクロ針292、294
、および平面244、246、248と、図17のミクロ針382、384、お
よび平面344、346、348と、図21のミクロ針470、および平面44
0、446を含めた本明細書に記述される全てのミクロ針の実施形態に適用され
る。
は、プラスチックミクロ針を形成する他の方法を利用できることが理解されよう
。また、そのような成形手順では、本発明の原理から逸脱することなく、同様の
形状およびサイズのより高い温度のダイを使用して鋳造することが可能な金属材
料を含めた様々なタイプの材料を使用できることも理解されよう。
るために、寸法および角度の関係の変形を利用できることが、さらに理解されよ
う。さらに、ミクロ針とそれらの平坦なベース面との間の角度の関係は精密に直
角である必要はないが(しかし、その構成が好ましい)、本発明の原理から逸脱
せずにいくらか変更があってもよいことが理解されよう。またミクロ針も、互い
に正確に平衡である必要はないが、そのような構成が好ましいことが理解されよ
う。
ロ針の形状を使用できることがさらに理解されよう。例えば中空ミクロ針の形状
は、内部開口または外周のいずれかを、円形、楕円形、四角形、三角形、三日月
形または他の弓形の経路、または、他の幾何構造を規定することができる。さら
に、内部開口の形状は、外周の形状とは異なるものにすることができる。
となく、本明細書に記述される成形技法を使用して中実ミクロ針のアレイを製作
できることが理解されよう。そのような中実ミクロ針の外形は、円形、楕円形、
四角形、三角形、三日月形または他の弓形の経路、星形または他のぎざぎざした
周辺、、または、別の幾何構造を規定することができる。
、ドライエッチングされたミクロ針を形成するための手順について述べる。参照
数字400の単結晶シリコンウェーハから始め、両面研磨ウェーハを使用して、
その外面の全面に酸化物層を成長させることが好ましい。図18では、このウェ
ーハの断面を、基板410、上部酸化物層412、および下部酸化物層414と
して表す。どの単結晶シリコンウェーハでも十分であるが、以下に述べる理由で
、結晶構造が100タイプであるウェーハを使用することが好ましい。110タ
イプのウェーハを使用することができるが、これはある特定のエッチングステッ
プで異なる角度を生成しうる。
セスステップを最初に行わなければならない。第1のステップは酸化物パターニ
ングステップであり、これは上面だけで行って、上部酸化物層412の多くを除
去する。使用されるパターンは、2つの同心円をそれぞれ含んだ複数の環状領域
を作成し、その断面を図19の矩形416および418で表す。斜め方向から見
ると、これらの環状の形をした機構は、図22の斜視図に参照数字416および
418で示されるような外観を有する。これらの環状酸化物パターンは、この基
板410上に形成される複数のミクロ針のアレイの位置付けの初期段階である。
ことであり、これは、基板410の上面と底面の両方に窒化ケイ素層を形成する
。これは最上層420と、最下層422および424を生じさせる。このステッ
プでは最下層422および424が連続する1つの層であるが、図19にはその
ように示されていないことが理解されよう。これは、後のステップで、層422
と424の間の基板の底面の一部をエッチングして除去するからである。
418の下に、図19では直接見ることができない四角形のホールをパターニン
グする。底面パターニング手順によって配置された四角形のホールを、次に基板
410の底面のみに適用されるKOHエッチングステップで使用する。このKO
Hエッチングステップは、図19の面432、430、および434に沿って見
られるように、基板の底面に沿ってウィンドウを作成する。このウィンドウは、
基板410の底面に沿って酸化物層414を分断し、2つのセグメント413お
よび415に分割する(図19)。このウィンドウ(またはホール)は、窒化ケ
イ素層も2つのセグメント(図19)422および424に分断する。
った、エッチングされたウィンドウの傾斜角度は54.7度である。タイプ11
0のシリコン材料を使用した場合、この傾斜は90度になる。これは優れている
が、シリコン110タイプ材料よりも結晶質シリコン100タイプ材料は安価で
ある。KOH時間エッチングステップが終了した後、シリコンウェーハは、図1
9に示すような外観を有する。
順を行うことである。これは、416および418の上部酸化物の環に整合する
ようにフォトレジストマスクが配置された場所を除き、全ての上部窒化ケイ素層
420を除去する。残っている上部窒化ケイ素は図20の参照数字426で示さ
れるが、製作手順のこの段階では、その上面は、酸化物層416および418の
レベルで、図20の水平寸法全体にわたって依然として平面である。
RIE)操作を行うことであり、これは、窒化ケイ素層が依然として残っている
位置、すなわち426の位置を除いて上部基板の比較的深い部分をエッチング除
去する。このDRIE手順では、材料を約50〜70ミクロン除去することが好
ましい。それを行った後、残っているフォトレジストマスク材料を除去する。そ
の結果、上部窒化ケイ素層426が露出する。
全てを酸化することである。これは、440、442、444、446、452
、450、454のような図20の位置に二酸化ケイ素の層を形成する。426
、423、および425の外部窒化ケイ素層は酸化されない。外部窒化ケイ素層
423および425は、図19の層422および424と本質的に同じ構造であ
るが、二酸化ケイ素の層452および454はこれらの「パッド」423および
425の上方に形成される。この酸化は、将来のDRIEマスキング手順に対し
てちょうど十分となるような最小限の量であることが好ましく、酸化される厚さ
は約5,000オングストロームであることが好ましい。製作手順のこの時点で
、シリコンウェーハは、図20に示すような外観を有する。
は、図20に見られる426の層を除去する。これは、純粋なシリコンがウェー
ハの上面の最も外側にある材料になるように、環のちょうど中心に円形領域を露
出させる。それを行った後、深い反応性イオンエッチング操作を行って、図21
の参照数字460で示されるスルーホールを作成する。このステップを行った後
、スルーホール460の内壁として純粋なシリコンが露出する。したがって次の
ステップはウェーハ全体を酸化することであり、これは、スルーホール460の
内径を巡って二酸化ケイ素の薄い円筒形の殻を配置し、この酸化された層は、図
21の462および464に見られる。
スルーホールが「D42」であるミクロ針465が得られる。内径D42は、5
〜10ミクロンの範囲の距離を有することが好ましい。ミクロ針の高さは寸法「
L41」で与えられ、50〜200ミクロンの範囲の好ましい寸法を有する。図
21では、基板410が、410Aおよび410Bの半分に分割されている。さ
らに、底部酸化物層450は、450Aおよび450Bの半分に分割されている
。
より形成された底部チャンバは、一般に参照数字470により示される、窪んだ
小さい貯蔵タンクまたはチャンバとして働く。このチャンバ470は、円筒状開
口460を通って中空ミクロ針465に分与される、インスリンのような流体の
貯蔵に使用することができる。図21の尺度では、このチャンバは、全体的な物
理的容積がそれほど大きくなく、通常は、アレイ全体の各ミクロ針に対するその
ようなチャンバの全てを相互接続して、共通の流体供給源を、これらのチャンバ
470のそれぞれに流体を分与するのに使用することができるようにすることが
好ましい。さらに、物理的により多くの体積の流体を分与することが必要になる
可能性があり、ポンプのような圧力供給源を設けることが望ましくなる可能性も
ある。そのような状況では、ミクロ針465のようなミクロ針アレイを構成する
のに使用されるウェーハ上の各流体チャンバ470と連絡する外部貯蔵タンクを
有することが好ましい。
いくつかを拡大した状態も示す。各ミクロ針465は、垂直方向に円筒形状を示
し、その外形はD41であり、416および418の環の形をした上面と、46
0のスルーホールを有する。各ミクロ針465は、基板410の平面440から
外に延びている。
きい内容積を有するように、高さをさらに増大させて作製することができ、また
は基板そのものを、個々のミクロ針465のチャンバ470に連絡する幾つかの
タイプの流体開口を有する異なった材料上に取り付けることができる。
2に図示されるミクロ針アレイの製作に使用できることが理解されよう。さらに
、ミクロ針は、追加の強度を付与するために炭化ケイ素のような材料で被覆する
ことができる。さらに、環状の上面を有する円筒形状以外の他のミクロ針の形状
を使用することができ、事実、望むならそのようなミクロ針の上面は、本発明の
原理から逸脱することなく、より鋭いエッジが作成されるように傾斜させること
ができる。
ら逸脱することなく、特定の化学流体化合物および特定の皮膚構造に適切な任意
のミクロ針の長さまたは直径を使用できることが理解されよう。先に論じたよう
に、間質体液と共に使用する場合、ミクロ針は角質層を通って表皮内に貫入する
が、真皮そのものにを貫通しないことが好ましい。これは、そのようなミクロ針
が、典型的な場合200ミクロンよりも長くはないが、典型的な場合は少なくと
も50ミクロンの長さでなければならないことを意味する。しかし、他の生物学
的流体と共に使用する場合、有用な長さは200ミクロン〜3mmの範囲であり
、200〜400ミクロンの範囲であることがより好ましい。当然ながら、化粧
品への適用が望まれる場合、ミクロ針の長さは非常に短くすることができ、すな
わち1ミクロン程度にまで短くすることができる。最後に、以下にさらに論じら
れる任意のサイズまたは形状の流体保持チャンバを薬剤送達システムで使用でき
ることが理解されよう。さらに、体液サンプリングシステムでは、流体保持チャ
ンバが各ミクロ針465のスルーホール460に連絡することも好ましいと考え
られる。
とした電気泳動強化型体液センサを図示する。センサ500は、532で示され
るように全体を通して垂直方向の開口を有する複数のミクロ針530を含み、こ
れはそれぞれ中空である。流体チャンバ510は、ミクロ針530のアレイの中
空部分532に連絡する。当然ながら、受動拡散(例えば持効性)や瞬間注入、
圧力、真空、または超音波のような、他の流体駆動機構も同様に使用することが
できる。
(図23)平面512と、左垂直壁514と、右垂直壁516で構成される。流
体チャンバ510の最上部(または天井)は、個々の電極に分割された平面材料
で構成される。中間電極525は流体センサの一部であり、流体チャンバ510
内の電流または電圧の測定を可能にする。電極520および522は、中空ミク
ロ針530を通して皮膚から流体チャンバ510への流体の輸送を容易にする電
気泳動電極として(すなわちアノードまたはカソードとして)働くように、電気
的に互いに接続されている(そしてこれは、環状リングのような単一構造であり
うる)。
分な体積の流体を保持するのに十分大きい任意の適度な寸法でありうる。当然な
がら、望むなら、流体チャンバ510をさらに大きい外部貯蔵器(図示せず)に
接続することができ、特定の適用例で圧力または真空が望まれる場合はポンプを
使用することさえできる。
は、神経および毛細血管を含んだ真皮を表す。
質層の電気抵抗が約50分の1に低下する。したがって、電気泳動(例えばイオ
ン導入法)または電気浸透法中に加えられる電圧を大きく低下させることができ
、それによって電力消費量が低下し、安全性が改善される。イオン導入法は、分
子がより厚い真皮を通って体内に移動し、または体内から移動するのに必要な手
段を提供する。ミクロ針と、電極520および522(例えばアノードとして働
く)と離れて配置された電極(例えば図25に見られる電極アセンブリ505で
あり、例えばカソードとして働くもの)との間に加えられる電場を組み合せて、
角質層と、皮膚のより深い層の両方の浸透性の増加がもたらされる。
動は、表皮および真皮でより高い輸送率をもたらす。これは、小さいサイズの分
子だけではなくより大きくより複雑な有用な分子にも当てはまる。
連続的な非侵襲性の測定を行う際に使用することができる。グルコースを逆イオ
ン導入法によって皮膚を通して抽出し、次いでその濃度を、生物電気化学的セン
サによって特徴付ける。このセンサは、ヒドロゲルおよびグルコースオキシダー
ゼで充たされたチャンバ510と、電極525を含む。グルコース分子は、印加
された電位によって引き起こされたナトリウムイオンおよび塩化物イオンの流れ
によって、身体から移動される。ヒドロゲルパッド中のグルコース濃度の検出は
、生物電気化学的センサによって行われる。
く中実である。流体が充填されたチャンバ560が提供され、これはまたグルコ
ースオキシダーゼを満たしたヒドロゲルを含んでいる。チャンバ560は、個々
のミクロ針580の近くの開口であって、これらの開口が参照数字585で示さ
れるものを有する底壁562で作製されている。チャンバ560は、側壁564
および566、ならびに電極570、572、および575も含む。
よび572は、電気泳動電極として働き、離れて(皮膚に)付着された電極(例
えば図26に見られる電極アセンブリ555)に流れる皮膚内を通る電流を生成
するアノードまたはカソードのいずれかとして働く。
孔作用によってだけではなく、皮膚内に電流を引き起こす電場によっても高めら
れる。グルコースをサンプリングする例では、グルコースはチャンバ560に付
着され、その濃度が生物電気化学的センサによって測定される。
十分な体積の流体を保持するのに十分大きい任意の適度な寸法でよい。当然なが
ら、望むなら、流体チャンバ560をさらに大きい外部貯蔵器(図示せず)に接
続することができ、特定の適用例で圧力または真空が望まれる場合はポンプを使
用することさえできる。
スとした電気泳動電極アセンブリを図示する。電極アセンブリ505は複数のミ
クロ針531を含み、533で示されるように、それぞれが中空であり、全体を
通して垂直な開口を有する。流体チャンバ511は、ミクロ針531のアレイの
中空部分533に連絡している。
平面513と、左垂直壁515と、右垂直壁517で構成される。流体チャンバ
511の最上部(または天井)は、平面電極材料526で作製されている。電極
526は、基板経路(集積回路トレースやプリント回路箔のパスなど)またはワ
イヤ(やはり図25には図示せず)を通して低電流電圧源(図25には図示せず
)に電気的に接続されることになる。
例えば電極として働きながら電流の伝導を補助するように、十分な量のヒドロゲ
ルを保持する任意の実用的なサイズのものでありうる。電極アセンブリ505で
は、チャンバ511内の流体は、電気的に帯電されないことが好ましい。
可能な表皮542に貫入する。ミクロ針531は、真皮544をすっかり貫通す
るほど十分に長くないことが好ましい。
く中実である。流体チャンバ561が設けられ、これにはヒドロゲル(電気的に
帯電していないもの)で充たされることが好ましい。チャンバ561は、個々の
ミクロ針581の近くの開口であって、これらの開口が参照数字586で示され
るものを有する底壁563で作製される。チャンバ561は、側壁565および
567、ならびに上部(天井)電極576も含む。電極576は、例えば、電極
アセンブリ555が図24に見られるセンサアセンブリ550のような体液セン
サと共に使用される状況であって、その電極570および572が例えばアノー
ドとして働くことができる状況では、、カソードとして働く。流体チャンバ56
1の高さ「L57」は、システムのそれぞれのアノードとカソードの間の電場を
介して流体の流れを向上させる十分な体積のヒドロゲルを保持するのに十分に大
きい任意の適度な寸法でよい。
および第2の電極アセンブリ505と共に示す。両方の電極は、中空ミクロ針5
30(図23に見られる)や中空ミクロ針531(図25に見られる)のような
、これらの電極のミクロ針を介してヒトである使用者の皮膚に付着されている。
参照数字596で示される、それぞれワイヤ592またはワイヤ594を介して
各電極に接続された低電流電源を使用することが好ましい。適切な電位を生成す
るのに必要な導電体および電源を提供するために、本発明の原理から逸脱するこ
となく任意のタイプの物理的電気回路を使用できることが理解されよう。実際、
電極アセンブリおよび配線は、付随の電源と共に全て、本明細書の図30および
31に見られるようにまたはプリント回路板を使用して、基板内の単一の装置に
含めることができる。
た、電気泳動強化型流体薬剤送達装置を図示する。薬剤送達装置600は、63
2で示されるようにそれぞれが全体を通して垂直な開口を有する中空の、複数の
ミクロ針630を含む。流体チャンバ610は、ミクロ針630のアレイの中空
部分632に連絡する。
(図28)平面612と、左垂直壁614と、右垂直壁616で構成される。流
体チャンバ610の上部(天井)は、電極としての役目をする平面材料620で
作製される。電極620は薬剤送達装置の一部であり、流体チャンバ610内に
電流を誘導するのを可能にする。電極620および622は、中空ミクロ針63
0を通って流体チャンバ610から皮膚への流体の輸送を容易にする電気泳動電
極として(すなわちアノードまたはカソードとして)働くように接続される。
の適用例に十分な体積の流体を保持するのに十分大きい任意の適度な寸法でよい
。当然ながら、望むなら、流体チャンバ510をさらに大きい外部貯蔵器(図示
せず)に接続することができ、特定の適用例に圧力または真空が望まれる場合は
ポンプを使用することさえできる。
は、神経および毛細血管を含んだ真皮を表す。
質層の電気抵抗は約50分の1に低下する。したがって電気泳動(例えばイオン
導入)中に加えられる電圧を大きく低減することができ、それによって、電力消
費量を低下させ、安全性を改善することができる。イオン導入法は、分子がより
厚い真皮を通って体内に、または体内から移動するのに必要な手段を提供する。
ミクロ針と、電極620および622(例えばアノードとして働く)と使用者の
皮膚の他の場所に付着された別の電極(例えばカソードとして働く電極アセンブ
リ505)との間に加えられる電場を組み合せることによって、角質層と、皮膚
のより深い層の両方の浸透性の増加がもたらされる。角質層での輸送の改善の大
部分はミクロ針の穿孔に起因するが、電気泳動は、表皮および真皮でより高い輸
送率をもたらす。これは、小さいサイズの分子だけではなくより大きくより複雑
な有用な分子にも当てはまる。
ができる連続的非侵襲性医療装置に使用することができる。例えばインスリンは
、ミクロ針531を介して角質層540および表皮542を通り、さらにインス
リンが毛細血管(図示せず)に吸収される場所である真皮544へと入って、血
流に送達することができる。
はなく中実である。流体で充たされたチャンバ660が設けられ、これはまたヒ
ドロゲルを含む。チャンバ660は、個々のミクロ針680の近くの開口であっ
て、これらの開口が参照数字685で示されるものを有する底壁662で作製さ
れる。チャンバ660は、側壁664および666、ならびに電極670、67
2、および675も含む。
よび672は、使用者の皮膚のいずれかの場所に配置された別の電極アセンブリ
(図26に見られる電極アセンブリ655など)と共に皮膚内に電流を生成する
アノードまたはカソードとして働く電気泳動電極として働く。
0の穿孔作用だけではなく、皮膚内に電流を引き起こす電場によっても高められ
る。インスリンを分与する例では、インスリンはチャンバ660から追い出され
、したがってミクロ針680の近くの開口685を通って流出し、次いで使用者
の皮膚に入る。
に十分な体積の流体を保持するのに十分大きい任意の適度な寸法でよい。当然な
がら、望むなら、流体チャンバ660をさらに大きい外部貯蔵器(図示せず)に
接続することができ、特定の適用例で圧力または真空が望まれる場合にはポンプ
を使用することさえできる。
する。この閉ループシステム700は、一般に参照数字500および505で示
され、それぞれが流体サンプリング用のミクロ針のアレイを含んでいる、1対の
電気泳動パッドを含む。パッド500はセンサアセンブリ(図23に関して上記
で述べたように)を含み、パッド505は電極アセンブリ(図25に関して上記
で述べたように)を含む。
れぞれが薬剤送達用のミクロ針のアレイを含んでいる、1対の電気泳動パッドも
含む。パッド600は薬剤送達装置(図28に関して上記で述べたように)を含
み、パッド505は電極アセンブリ(図25に関して上記で述べたように)を含
む。当然ながら、中実ミクロ針を有する電気泳動パッドを代わりに使用すること
ができ、その場合、例えばパッド500および600(中空ミクロ針を有する)
をパッド550および650(中実ミクロ針を有する)に置き換え、パッド50
5(中空ミクロ針を有する)をパッド555(中実ミクロ針を有する)に置き換
えることができる。
ことができる基板710に取り付ける。基板710内には、パッド600のミク
ロ針を通して分与されることになる流体を保持する貯蔵器712(基板710内
に)が存在することが好ましい。貯蔵器712は、流体薬剤の供給源に接続され
た多数のチャンバ610のような、個々の「小さい」チャンバで構成することが
できる。
の視点からは見ることができないことが理解されよう。しかし代替例として、流
体チャネル(730の軟質チューブなど)を基板710内に接続することができ
、ポンプ(図示せず)を使用して更なる量の流体を提供し、流体圧力を使用して
、パッド600のミクロ針を通して分与することができる。
図で)には、制御器720が取り付けられている。制御器720は、数値計算お
よび論理演算を実行することができる中央処理装置を含むタイプのマイクロチッ
プを含むことが好ましい。ソフトウェアの命令を逐次様式で(または並列で)実
行するマイクロプロセッサが十分であろう。マイクロコントローラ集積回路も十
分であり、またはマイクロプロセッサ回路を含むASICも十分であろう。
一般に参照数字722で示す。さらに、730のように、基板表面にはビジュア
ルインジケータを配置することができる。このビジュアルインジケータは、グル
コース濃度や他の体液パラメータのような、注目の量の直接の読みを与える。ビ
ジュアルインジケータは、数字を含めた英数字を表示することができる液晶ディ
スプレイを含むことが好ましい。
を中空ミクロ針を通して流体薬剤を体内に分与するために使用することができる
が、多くの場合、ミクロ針を通して薬剤の送達を向上させるには電気泳動法を使
用することが好ましい。上に論じたように、ミクロ針を適用することによって、
角質層の電気抵抗が50分の1に低下され、したがって電気泳動を容易にするの
に必要な電圧が大きく低下でき、安全性が改善され、必要とされる電力消費量が
より一層低減される。電気泳動を使用することによって、流体薬剤を構成する分
子はより厚い真皮を通って身体にまたは身体から移動し、両方の輸送強化方法の
組合せによって、角質層と皮膚のより深い層の両方の浸透性の増加をもたらす。
角質層の輸送の改善は、大部分がミクロ針の穿孔に起因するが、電気泳動は、表
皮および真皮でのより高い輸送率をもたらす。
ン導入法を介して皮膚を通してグルコースを抽出し、その濃度を生物電気化学的
センサ(制御器720と共にヒドロゲルチャンバ510およびセンサ電極525
で構成されたセンサなど)により測定することによって、血液のグルコースレベ
ルの連続的非侵襲性測定に使用することができる。ミクロ針を含むヒドロゲルパ
ッド(すなわちパッド500)は逆オオン導入法を向上させて、電極520およ
び522を介して印加された電位により引き起こされたナトリウムイオンおよび
塩化物イオンの流れによって体内からグルコース分子を移動させる。グルコース
濃度をヒドロゲルパッド500内で測定したら、例えば適正な量のインスリンを
、閉ループシステム700の一部を構成する他の対のパッド600を通して分与
することができる。
ることによって行われる。電極の一方はイオン化された薬剤(インスリンなど)
が充填され、帯電した薬剤分子が電位によって体内に移動する。制御器720は
、任意の特定の時間でミクロ針アレイ600を通してどのくらいの薬剤を分与す
ることになるかを決定し、それによって、閉ループシステム700を「スマート
」な薬剤送達システムにする。
ホルモン療法装置として、連続的に外来患者に化学療法を行うための携帯用シス
テムとして、部位特異性の鎮痛薬パッチとして、一時的および/または速度調節
型のニコチンパッチとして、または多くの他のタイプの薬剤用に使用することが
できる。このようなシステムは、使い捨て可能なデザインとして、または再充填
可能なデザインとして作製することができる。
の無痛で便利な経皮薬剤送達システムとして、連続的にプログラミングされた外
来患者の体液を監視するための無痛で便利な体液サンプリングシステムとして、
高速経皮薬剤送達システムとして、または高精度経皮体液サンプリングシステム
としての適用例を含む、多くの適用例で使用できることが理解されよう。より具
体的には、本発明の閉ループシステム700は、外来患者の血液のグルコースレ
ベルを監視するための携帯用高精度無痛センサとして、連続的または速度調節を
しながら外来患者に化学療法を行うための携帯用システムとして、一時的および
速度調節型のニコチンパッチとして、部位特異性調節型鎮痛薬パッチとして、外
部付着型の人工膵臓として、外部付着型の人工内分泌腺として、温度調節型の解
熱パッチとして、心拍数調節型ニトログリセリン高速経皮パッチとして、一時調
節型のホルモン高速経皮パッチとして、***障害治療用高速経皮パッチとして、
連続的で正確な血液分析システムとして使用することができる。本発明の閉ルー
プシステム700の別の用法は、以下の薬剤および治療薬、例えば、中枢神経系
治療薬、精神賦活薬、トランキライザー、鎮痙薬、筋弛緩薬およびパーキンソン
病治療薬、禁煙薬、鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬、鎮痙薬および抗潰瘍薬、抗
菌薬、抗マラリア薬、交感神経作用パッチ、駆虫薬、新生物性薬、栄養剤、ビタ
ミンを、外来患者に送達するための携帯用薬剤送達システムを形成することであ
る。
サおよび個々の薬剤送達システムを構成するために、上記に開示したもの以外の
様々な材料を使用できることが理解されよう。そのような他の材料には、ダイヤ
モンド、生体適合性金属、セラミックス、ポリマー、およびPYREX(登録商
標)も含めたポリマー複合体を含めることができる。本発明の電気泳動/ミクロ
針強化型経皮輸送方法は、個々の細胞への高速薬剤送達を実現するために、超音
波および電気穿孔法と組み合わせることもできることがさらに理解されよう。
向の流体の流れを使用した無痛で出血の無い体液サンプリングシステムを提供す
る際に、はるかに重要なものであることがさらに理解されよう。上記で論じた寸
法が好ましく、論じた範囲はヒトの皮膚に対して標準的なものであるが、本発明
のミクロ針アレイは、任意の他の形態の生きている(または死んでさえいる)生
物または生体の皮膚に使用することができ、その好ましい寸法は、本発明の原理
から逸脱することなく、全てヒトの皮膚で使用したものと同じ寸法に比べて全く
異なっていてもよいことがさらに理解されよう。
となく、上記で論じたものと全く異なるものであってよいことがさらに理解され
よう。さらに、上記で論じた微細製造のエッチングおよび成層操作で使用される
化学品は、本発明の原理から逸脱することなく、上記で論じたものと全く異なっ
てもよいことが理解されよう。
実施形態を示す。ミクロ針800の本体は、802のその外面によって示される
ように、略円筒形状である。略円形の開口は、内部を流体が通過することができ
るホールを806に作成する。この円筒形状は、ミクロ針800の長さ全体を通
して維持されることが好ましく、したがってその底部の輪郭も、810で示すよ
うに略円形に維持される。当然ながら、本発明の原理から逸脱することなく、例
えばその断面が楕円形状である(円形以外)もののような、この形状に少し変更
を加えたものを利用することができる。
持されることが好ましい。804で示される上面は、開口806が円形である状
況では1対の同心円の形を有する。ミクロ針800の、810で示される底部は
、805に略平面を有するベース要素に接している。構成の好ましい態様では、
ミクロ針800および面805は一体型の構成であり、すなわち単一の材料片で
形成される。この単一の材料片は、成形されたプラスチック若しくは同様の材料
、または、鋳造金属若しくは同様の材料であることが好ましい。当然ながら、複
合材料も利用することができる。
る1対の鋭い刃状突出部を有することであり、これが皮膚の外面(すなわち角質
層)への貫通を助け、その結果、このようなミクロ針800のアレイを使用する
ときには加えられるべき力がより少なくて済む。各刃状突出部またはブレード8
20、830は、ミクロ針800の上面から見たときに概ね三角形の断面形状を
有する(図33参照)。三角形の正確な形状は、ブレード820、830のそれ
ぞれの強度要件と、ミクロ針800を構成するのに使用される材料と、特定の使
用適用例で許容される皮膚に与えられる損傷の量に依存する。好ましい断面形状
は、1°から45°の間の範囲の底角を有する二等辺三角形である。当然ながら
、本発明の原理から逸脱することなく、真っ直ぐな壁面の代わりに丸みの付いた
輪郭を、ブレード面に使用することができる。
つは、図32に見られるように平面824で表される。同様の平面壁が反対側の
836にあり(図33参照)、これら2つの平面壁824、826の接合部が、
参照数字828で示すように概ね鋭いエッジを形成する。
略平面側壁で同様に形成され(図33参照)、これらも、838で示される概ね
鋭いエッジで接合している。ブレード830の上面は、例示される実施形態では
、略三角形状を有するように832に図示されている。
いブレート突出部を、図32のミクロ針800で利用できることが理解されるが
、2枚のブレード820および830が最適なデザインである。
針800の外径は参照数字840で図示される。ミクロ針800の外径のサイズ
は、皮膚に対するその貫通能力に関して非常に重要であるが、一方、内径842
は、そのことについてはそれほど重要ではない。しかし内径842は、その内部
を通過する流体の所望の分子を容易に通過させるように、十分大きくなければな
らない。
この代替実施形態のミクロ針850はまた、870および880で2枚の長手方
向のブレード構造を含み、さらに855のそのベース要素の下面から854のそ
の上面までその長さのほぼ全体を通して略円筒形状である。ミクロ針850が円
筒形状の状態では、856の開口も概ね円形である。当然ながら、ミクロ針85
0の全体的な外形および開口856の内部形状は、本発明の原理から逸脱するこ
となくいくらか非円形(楕円など)でよい。
で構成することができるが、この特定の代表例では、ミクロ針850を、半導体
製作技術を使用して構成する。第1のブレード870は、874に略平面の側壁
を有し、図34には示されない同様の側壁と共に、878の概ね鋭いエッジを形
成する。このブレード構造870の断面の輪郭は、872で略二等辺三角形状を
有するように見えるが、本発明の原理から逸脱することなくより丸みの付いた側
壁を利用することができる。図34では、この鋭いエッジ878は、ミクロ針ベ
ース構造の下面855までずっと続いておらず、代わりに862で示すように、
ブレード構造が中断する点に至るまで続いている。これは、半導体製作技術を使
用するミクロ針構造のより大きな生産性をもたらすために利用することができる
か、またはミクロ針850の底部領域付近(例えば側壁領域864)でより大き
い機械的強度を有する構造を作成するために利用することができる。このタイプ
の形状をミクロ針850の構造に使用する場合、ミクロ針の外径は、平坦な下面
855とに接合するように860で示される形を有する。860のこの形状は概
ね半円形でよいが、より大きい機械的強度が得られるように、ミクロ針850の
上面854付近の外径よりも大きい直径であってもよい。
いエッジを有する。第2のブレード880の底部付近の側壁構造を図34で見る
ことはできないが、864の底部側壁の形状から推測することができる。
形状の他の変形例を使用することができる。主な目的は、ヒトの皮膚の角質層(
または他のタイプの動物、または植物の表皮も)を貫通することができる機械的
に堅固な構造を作成することであり、鋭い長手方向のブレード構造は、これらの
側部ブレードを持たない中空ミクロ針を越える大きな改善であり、薬剤の皮膚を
通した浸透を高める。図32および34に示すミクロ針構造体は、本発明の原理
から逸脱することなく、任意の材料でかつ任意のタイプの製作技術によって構成
できることが理解されよう。
面を有するが、代わりに、ミクロ構造の側面の一方から見たときに弓形または放
物線状の上面を有するものであることが考えられる。このタイプの構造体は、機
械加工することができるか、または以下に論じる図57Aおよび57Bに示すよ
うに、成形品の取出し中に生成することができる。
の輪郭が概ね星形である。その上面から見ると(図36参照)、中実ミクロ針9
00は、略3点星形であり、910、920、および930の3枚の長手方向の
ブレードを有する。これらの星形ブレードのそれぞれの上面を914、924、
および934で図示し、図35および36からわかるように、これらの上面の大
部分は、形状が概ね三角形である。好ましい形状は二等辺三角形のものであり、
その三角形の底角は1〜45°の範囲内である。当然ながら、ミクロ針900を
角質層に挿入するとき、この底角が小さくなるほど皮膚損傷の生じる量は少なく
なる。
3、932、および933に、1対の略平面の側壁を有する(しかしこれらの側
壁は、望むならその輪郭がいくらか湾曲するものでよい)。これらの側壁は集束
して、918、928、および938に、それぞれ概ね鋭い先端を形成する。図
35の例示的な実施形態では、ミクロ針900の星形の輪郭が、914、924
、および934のその上面から916、926、および936のその底縁に下る
まで続き、そこでミクロ針構造体は、905のその上部平面ベース構造に接合す
る。当然ながら、角質層を通して皮膚に貫通させる限り、最も上方にある面はた
いていの場合重要なポイントであり、ブレード910、920、および930の
精密な形状は、本発明の原理から逸脱することなく、ミクロ針900の長手方向
の長さに沿っていくらか変更することができる。この形状の主な利点は、断面積
が小さいので皮膚への容易な挿入が可能であるが、それでも表面積が大きいので
皮膚内への高速の積極的な貫通がもたらされることである。
皮膚からサンプリングする場合、1組の開口を、908で示されるベース要素ま
たは基板内に設ける。図36に示すように、各対の突出部またはブレードに沿っ
て単一の開口を配置することが好ましく、この場合、開口940、942、およ
び944を、ブレード910〜920、920〜930、および930〜910
の間にそれぞれ設けることが好ましい。当然ながら、本発明の原理から逸脱する
ことなく、異なるサイズのホールおよび異なるホールの位置、ならびに、それに
関していえば、異なる数のホールを中実ミクロ針900に利用することができる
。
表皮)に生体適合性のある任意の材料で構成することができる。これには、成形
されたプラスチック若しくは鋳造金属、または、おそらくは半導体およびプラス
チック製作技術を使用して製造されたシリコン若しくは二酸化ケイ素構造体が含
まれる。914、924、および934の上面は概ね平面であるように例示され
ているが、これは十分容易に変更され、ミクロ針900の中央部分を、3枚のブ
レードの、それらの上縁918、928、および938の点よりもいくらか低く
することができる。このような構成は、図57Bに示す中空ミクロ針1420と
同様の側部外観を有する。
から逸脱することなく、3枚よりも少ないかまたは3枚よりも多いブレードを構
成できることが理解されよう。1つまたは2つの鋭いエッジを有する単一のブレ
ードのデザインでも使用することができる。3枚のブレードが付いた中実ミクロ
針900が最適なデザインのものであるが、確かに、4枚のブレードが付いたデ
ザインも製造し使用することができ、概ね良好な結果をもたらす。4枚ブレード
付きのデザインでは、各対のブレードが、対応するスルーホールを中実ミクロ針
の底部の下の基板に有することが好ましいと考えられるが、そのようなホールは
各対のブレードの間に必ずしも必要ではない。ホール940、942、および9
44のような各スルーホールのサイズは設計者次第であるが、その内径は、有用
な分子がそこを通過できるように十分大きいものであるべきである。
上のミクロ針の配置に関するミクロ針間の離隔距離である。一方では、基板の所
与の面積当たりのミクロ針が多くなるほど、ミクロ針内を輸送される流体の「経
皮フラックス」(経皮流)の量が多くなる(すなわち中空ミクロ針の場合)。他
方では、ミクロ針間の空間の空き具合が密になるほど、皮膚の弾性特性および機
械的強度に因り、ミクロ針は実際に皮膚の角質層を貫通する見込みが少なくなる
ことが明らかとなった。したがって、有用な装置にとって非常に重要である、ミ
クロ針間の隔たりを指示する二分法が存在する。
状中空ミクロ針に関するミクロ針の長さ、ミクロ針の外径、およびミクロ針の隔
たりの影響を示す表データを提供する。上記のように、これらの図に示されるミ
クロ針は中空であり、内部円筒状開口を有するが、それらの外面または先端に沿
って任意のタイプのブレード構造を有することに関しては、刃状でも、鋭利にな
っているものでもない。さらに、図37〜42の表データは、六角形の構成に配
列されたミクロ針に関するものである。これら図37〜42の全ての寸法は、ミ
クロン(すなわちマイクロメートル)である。各チャートは、30〜300ミク
ロンの範囲にある様々なミクロ針の長さを表す10行と、10〜100ミクロン
の範囲にあるミクロ針の外径を示す10列を示す。各チャートは異なる離隔距離
に対するものであり、50ミクロンから始まって、次いで300ミクロンの隔た
りを示す最終の図42のチャートまで50ミクロンずつ増えていく。
目「n」は、ミクロ針が皮膚貫通しない構成を表す。最後に、「ダイヤモンド」
形状は、ミクロ針が可能性としては皮膚を貫通するが、貫通が行われるか確かで
はない表の記載項目を表す。
の表の記載項目が皮膚を貫通しそうであることを大まかに示すのに対し、この線
の上の表の記載項目が皮膚を貫通しそうにないことを大まかに示している。これ
らの線は、ある程度まで近似したものを表しており、このデータを利用するとき
は、少なくともプラスマイナス10%の許容度を考慮するべきである。ある状況
の下では、この許容度はプラスマイナス20%のようにより大きいものであるべ
きである。
04で、図39では1006で、図40では1008で、図41では1010で
、図42では1012で示す。これらの線のそれぞれは方程式で近似的に定義す
ることができる。この方程式では、変数は、「L」で表されるミクロ針の長さお
よび変数「D」によって表される外径である。これらの方程式では、全ての寸法
はミクロンである。図37で、方程式はL=9D+120であり、図38での方
程式はL=5D+50であり、図39での方程式はL=2.77D+72.3で
あり、図40での方程式はL=1.54D+59.2であり、図41での方程式
はL=0.856D+124であり、図42での方程式はL=0.47D+13
3である。
のような刃状または「鋭い」中空ミクロ針に関するものである。これらの刃状ミ
クロ針も、全体的な形状が円形または円筒形であるが、上述のように、皮膚の角
質層への貫通を助けるために比較的鋭いエッジを有する2枚の長手方向のブレー
ドを含んでいる。図37〜42の表と比べるとわかるように、皮膚の貫通は、こ
の刃状ミクロ針を使用することでより容易に実現される。上述のように、「刃状
」ミクロ針は、その先端が0.5ミクロンに等しいかまたは0.5未満の半径を
有するものである。
「n」は貫通が行われないことを示し、表の記載項目の、ダイヤモンド形状の記
号は、皮膚の貫通が行われる可能性があるが確かではないことを示す。破線が図
43〜48に引かれており、その破線の上の記載項目では皮膚の貫通が首尾よく
行われないが、一方、その破線の下の記載項目ではそのような貫通が首尾よく行
われる可能性があることを示している。これらの線は、図43の場合は参照数字
1022で、図44の場合は1024で、図45の場合は1026で、図46の
場合は1028で、図47の場合は1030で、図48の場合は1032で示さ
れる。
場合も再度、変数Lはミクロ針の長さに等しく、変数Dはミクロ針の外径に等し
い。図43では近似方程式はL=9D+30であり、図44では方程式はL=5
Dであり、図45では方程式はL=2.77D+11.5であり、図46では方
程式はL=1.54D+56であり、図47では方程式はL=0.856D+6
4.4であり、図48では方程式はL=0.47D+96.5である。
貫通し易くなることが、図37〜48の表データから容易にわかる。ミクロ針ア
レイで使用するために20ミクロンの外径を有する比較的小さいミクロ針が望ま
れる場合、表データは、ミクロ針は長さが少なくとも100ミクロンであり、2
50ミクロンまたは300ミクロンの離隔距離であるべきことを示している(図
41および42参照)。一方、(図32のように)エッジを含む同じ20ミクロ
ンの外径のミクロ針は、少なくとも60ミクロンの針の長さで、かつ150ミク
ロンまたは200ミクロンの隔たりで、皮膚を貫通し易くなる。これは、ミクロ
針アレイが取り付けられている基板の単位面積当たりのミクロ針の密度の明らか
な改善であり、それによって、皮膚を通して送達されるかまたは抽出される材料
の量を劇的に増加させることが可能になる。
サンプリングする際の重要なファクターである。これは、図49のグラフに明ら
かに示されており、このグラフでX軸はミクロ針の隔たりをミクロンで表し、Y
軸は、ナイアシンアミド溶液ような活性流体の経皮フラックスを、24時間当た
り1平方センチメートル当たりのマイクログラムの単位で表している。
これは本質的に、いかなるミクロ針もない正常な皮膚の経皮フラックス速度であ
り、上記の単位では24時間につき1平方センチメートル当たり5マイクログラ
ムである。この基線1044はまた、正常な経皮フラックス速度の「1×」倍で
あるとして示されている。ヒトの皮膚の角質層が除去された場合、経皮フラック
ス速度は24倍に増加し、これを線1042により表す。この線は、経皮フラッ
クス流量が24時間につき、1平方センチメートル当たり約120マイクログラ
ムであることを示している。この線は図49で「24×」としても示される。
トに分けられた線)のように可変的であり、100ミクロンの隔たりでは、無損
傷の皮膚の流量1×に比べて46倍(46×)の流量がもたらされる。この流量
は、ミクロ針の隔たりが増加するにつれて自然に減少するが、それはミクロ針の
密度が離隔距離の平方根に比例するからである。例えばミクロ針の隔たりが40
0ミクロンでは、経皮フラックス速度は無損傷の皮膚の流量(1×)のわずか5
倍(5×)である。
に十分の長さであり、かつ十分な形状を有するものと仮定している。そうでない
場合は、経皮フラックス速度が著しく低下することになる。しかし、実際に角質
層を貫通しないどのようなミクロ針を使用しても、若干の量の窪みや裂け目が皮
膚に生じ易くなり、これは幾らかの経皮フラックス速度の増加をもたらす。例え
ば、外径が40ミクロンで長さが50ミクロンのミクロ針を有するミクロ針アレ
イが提供される場合、ミクロ針の貫通は、事実上どの隔たりでも非常に多くの場
所で生じることはおそらくないであろう。しかし依然として、薬剤または水中の
ナイアシンアミドのような溶液の、4倍(すなわち4×)の経皮フラックスの増
加をもたらすのに十分な窪みおよび裂け目が皮膚にある。図49の結果を実現す
るには、ミクロ針の長さは100ミクロンであり、その外径は20ミクロンであ
った。約170〜175ミクロンのミクロ針の隔たりが、皮膚の角質層の除去の
場合と同等の結果を提供することが、図49からわかる。
明者らは図50のチャートも提供する。図50のX軸は、ミクロ針の長さをミク
ロンで表し、一方Y軸は、活性溶液の経皮フラックスを、24時間にわたる期間
についての1平方センチメートル当たりのマイクログラム数で表す。グラフ上の
曲線は、ナイアシンアミドの5%水溶液に関して図示している。
を有しているミクロ針アレイを表す。1050の上側の曲線は、ミクロ針が六角
形のパターンで、100ミクロンの隔たりを有しているミクロ針アレイを表す。
非常に有用な経皮フラックス速度は、100〜110ミクロンの針の長さ、およ
び20ミクロンの外径の、隔たりが200ミクロンであるミクロ針アレイにより
得ることができる。この範囲のミクロ針の長さおよび外径は、ミクロ針の貫通が
皮膚で起こるか否かを示す線1028の小さい許容範囲内にあることが、図46
からわかる。図46のこのデータの表は、上述の刃状中空ミクロ針を表す。
ミクロンで表し、一方Y軸は、ナイアシンアミドの水溶液を使用した経皮フラッ
クス対ミクロ針アレイを使用したときの皮膚損傷の比である。経皮フラックス対
皮膚損傷の名目上の数字は、Y軸に沿った値1で与えられる。1060で示され
る上側の曲線は、ミクロ針が200ミクロンの隔たりを有するときの比を図示す
る。1062で示される下側の曲線は、わずか100ミクロンの隔たりを有する
同様のミクロ針アレイを示す。経皮フラックスは、典型的には、ミクロ針の隔た
りがより小さくなるとさらに大きくなるが、皮膚損傷も大きくなる。曲線106
0および1062からわかるように、ミクロ針の長さが100ミクロンを超える
と、経皮フラックス対皮膚損傷の比はかなり急激に増加する傾向がある。図51
のデータに関し、ミクロ針の外径は20ミクロンであった。
させるための圧力下でミクロ針を使用した場合と比べて表した別のグラフである
。X軸は、圧力、すなわち1平方センチメートル当たりのg数の単位である。Y
軸は、24時間にわたる期間についての1平方センチメートル当たりのマイクロ
グラム数での活性溶液の経皮フラックスであり、このチャートの値はナイアシン
アミドの5%溶液に対するものである。さらに、このチャートの結果は、長さ1
00ミクロン、外径20ミクロン、および隔たり200ミクロンのミクロ針を使
用して得られた。
液の経皮フラックスが比較的低いことを示している。皮膚の角質層が除去された
場合、この経皮フラックスは、1072のより高い水平線まで大きく増加する。
1074の別の水平線は、受動拡散の下でミクロ針を使用した経皮フラックス速
度を示す。
1070によって示される。これからわかるように、圧力が3桁増大すると、経
皮フラックスの流量もほぼ3桁増大する。
00ミクロンの範囲であることが好ましく、約20〜50ミクロンであることが
より好ましい。さらに、間質液と共に使用するミクロ針の高さ(または長さ)は
50〜200ミクロンの範囲であることが好ましく、約100〜150ミクロン
がより好ましく、他の生物学的流体と共に使用する場合、好ましい長さは200
ミクロン〜3mmの範囲であり、200〜400ミクロンがより好ましい。最後
に、アレイのミクロ針間の隔たりは100〜300ミクロンの範囲であることが
好ましく、約100〜200ミクロンであることがより好ましい。当然ながら、
ミクロ針の長さおよび離隔距離が50ミクロン程度に小さい場合であっても、ま
たは1000ミクロン程度に大きい場合であっても、上記列挙した範囲以外の寸
法が依然としてやや有用である。
は、外径が20〜100ミクロンの範囲であることが好ましく、20〜50ミク
ロンの範囲であることがより好ましい。間質液と共に使用する場合、その長さは
50〜200ミクロンの範囲であることが好ましく、80〜150ミクロンの範
囲であることがより好ましく、他の生物学的流体と共に使用する場合、その長さ
は200ミクロン〜3mmの範囲であることが好ましく、200〜400ミクロ
ンの範囲であることがより好ましい。最後に、隔たりは100〜300ミクロン
の範囲であることが好ましく、100〜200ミクロンの範囲であることがより
好ましい。
950により示されるようなスポーク状または刃状ブレード(例えばブレード9
10)の1つの半径が10〜50ミクロンの範囲であることが好ましく、10〜
15ミクロンの範囲であることがより好ましい。中実ミクロ針の長さは、間質液
と共に使用する場合50〜200ミクロンの範囲に入ることが好ましく、80〜
150ミクロンの範囲であることがより好ましく、他の生物学的流体と共に使用
する場合、その長さは200ミクロン〜3mmの範囲にあることが好ましく、2
00〜400ミクロンの範囲にあることがより好ましい。離隔距離は100〜3
00ミクロンの範囲に入ることが好ましく、100〜200ミクロンの範囲に入
ることがより好ましい。
調製するためのステップを示す。第1のステップを図53Aに示す。このステッ
プでは、基板1100に、1102のポジ型フォトレジスト材料の上層が設けら
れる。基板をスピンコートするか、または接着剤を使用して、基板1100にフ
ォトレジスト1102を付する。基板は、シリコン、二酸化ケイ素、プラスチッ
ク、金属、または他の適切な化合物から構成されうる。フォトレジスト材料は、
「PMMA」としても知られるポリ(メタクリル酸メチル)を含むことが好まし
いが、ポリオキシメチレン(POM)、ポリアルケンスルホン(PAS)、ポリ
メタクリルイミド(PMI)、ラクチドおよびポリ(ラクチド−コ−グリコリド
)(PLG)のような、他の適切な化合物を使用することができる。
磁エネルギーを光源からマスクへと誘導する。この場合、光エネルギーが図53
Bの1106で示される方向に移動する。マスク1004は金で作製されること
が好ましく、この場合、電磁エネルギーにはX線が含まれる。本発明の原理から
逸脱することなく、多くの異なるタイプのフォトレジスト手順または同様のもの
を使用でき、例えば、いくつかのプロセスでは、高エネルギー核子を電磁エネル
ギーの代わりに使用してもよい。
、図53Bの先のステップでマスク1104により保護されなかったPMMA材
料の部分を、エッチングして除去する。図53Cでは、3次元ミクロ針形状が明
らかになり始める。1対の中空ミクロ針形が、図53Cにおいて、1110およ
び1120に示されている。断面では、ミクロ針形1110は第1の壁部を11
12で、第2の壁部を1114で、中空領域またはホールを1116で示してい
る。同様に、ミクロ針形1120は、第1の壁部を1122に、第2の壁部を1
124に、中空領域またはホールを1126に含む。
イを生成するのに適切な長さおよび外径である。ミクロ針間の隔たりは寸法11
05により示され、これも、上記で推奨された距離であることが好ましい。
施形態では、1130のこの金属はニッケルを含む。任意選択の中間ステップと
して、電気めっきを行う前に、基板1100、および1112、1114、11
22および1124のミクロ針形(共同して2つの環状または円筒形のミクロ針
形を構成する)を化学的に被覆して、後の離型を補助することができる。
で、この金属型を取り外すステップを実施する。一般に参照数字1130により
示される「逆輪郭」型ができる。中空領域またはホールの代わりに、円筒形の突
出部が金型の1132および1134に現れる。同様に、1112、1114、
および1122、1124の円筒形またはほぼ円筒形の突出部(図53Cおよび
53Dに見られる)の代わりに、1140〜1142および1144〜1146
に形成された中空円筒形状があり、これらは、ミクロ針の円筒形壁部が形成され
る領域を表している。
形成するための微細エンボスのステップを示す。ポリマーまたは他のプラスチッ
ク材料に対して型押しされた構造体を形成するため、1130の金属ミクロ針の
型を可動プレスラム1152に取り付ける。この可動構造体を、参照数字115
0で示す。1160で示されるポリマーまたは他のタイプのプラスチック材料を
、加熱したプレート1154の表面に配置する。ミクロ針材料は、生体適合性ポ
リマー材料を含むことが好ましいが、ポリカーボンまたはPMMAさえも含めた
他の材料を使用することができる。
、これが容易に変形できるようになるまで上昇させるのに十分な熱エネルギーを
提供する。言い換えれば、ポリマー材料は、その温度をその弾性作業温度にまで
実質的に上昇させることによって、その「塑性」段階に置かれる。次に可動プレ
スアセンブリ1150を、加熱されたプレート1154に向かって押し下げ、生
体適合性ポリマー材料1160に対して押圧する。この作業は、この先のミクロ
針の生体適合性および滅菌特性を保つために、真空中で行うことが好ましい。
れたプレート1154が冷却プレートになり、生体適合性ポリマー材料は、固く
なって容易に変形しない点まで冷却される。次に可動プレスラムアセンブリ11
50を上昇させ、それによって、1162の基板を有するミクロ針アレイを後に
残す。例示される図54Bの実施形態では、2つの中空ミクロ針が1170およ
び1180にあるが、基板1162にはまだスルーホールはない。1170のミ
クロ針は、形状が概して円筒形である第1の壁部1172と第2の壁部1174
を有する状態が、断面で示されている。これらの壁部は、1176の中空領域ま
たはホールを取り囲む。同様にミクロ針1180は、1182および1184の
1対の壁部の断面を示し、1186に円筒状中空領域を含んでいる。
、図54Cに示される構造体が残される。ミクロ針の隔たりは、寸法1165で
示される。この寸法は、図53Cに示される寸法1105に等しい。
解されよう。実際、事実上全てのタイプの成形または微細成形プロセスを利用す
ることができる。エンボスは、これらのタイプの成形の1つのサブセットであり
、射出成形は第2のサブセットであり、これはその他のミクロ針形状に関して先
に述べたものである。
製品として使用できる。この構造体は、基板1162と2つの中空ミクロ針11
79および1180とからなり、ここで、中空キャビティ1176および118
6は、それぞれが、基板1162から完全に突出しない小さいカップ状容積を形
成する。この構造体は、ゆっくりと生物学的な系内に浸出する活性薬剤をカップ
状中空キャビティ1176および1186に充填することによって、薬剤送達に
使用することができる。
ホールを形成する様々な方法を示す。図54Dでは、1190の中空チャンバが
基板の反対側に形成され、それによって、中空ミクロ針1170および1180
を含むミクロ針アレイ構造体1192と、幾つかのタイプの流体を保持すること
ができるチャンバとが形成される。このチャンバは、微細機械加工によって、ま
たはおそらくは酸素プラズマエッチングプロセスによって形成することができる
。本発明の原理から逸脱することなく、他の方法を使用することができる。
法でこれに沿って中心を合わせたスルーホールを作製する「穴あけ」プロセスを
、レーザ光源を使用して仕上げる。図54Eでは、レーザ光源を使用して、11
94および1196の線に沿っていくらかの基板材料を焼き払う。図54Fに最
終結果を示す。この図には最終のミクロ針アレイ1198が例示されており、チ
ャンバ1190からミクロ針の最上部に至るスルーホールが示されており、これ
には、ミクロ針の開口1176および1186が、それぞれ1195および11
97の、レーザ光で焼かれたホールに整列されている。
示す。1200の積層材料と1202の生体適合性ポリマーから始めて、これら
の材料を、図55Aの線1204で示される平面に沿って接合する。この接合は
、接着プロセス、または他の一時的な機械的手段によって行うことができる。
る。図55Bでは、生体適合性ポリマーを、加熱されたプレート1212上に配
置し、型1210を可動プレスラムに配置する。型を生体適合性ポリマーに圧入
した後、ラムプレスを除去し、材料を冷却し、これにより、1220で示される
上層全体を通してホール1224、1226、および1228が形成された図5
5Cに示す構造体に到達する。これらのホールは、1222の下層にも途中まで
続いている。
ルーホール1224、1226、および1228を有するフィルム構造体122
0が得られ、これを図55Dに示す。次にこのフィルム層1220を、加熱され
たプレート1230上に配置する。次に型構造体1280を準備し、フィルム層
1220をその可塑性段階にまで加熱した後、その型をフィルム層1220に押
圧する。図55Eでは、円筒形突出部1282、1284、および1286を使
用して、3個の中空ミクロ針用スルーホールを作成する。
らが加熱されたプレート1230の平坦な上面に対して載ったままであるように
、すなわち水平(図55Eの)線1235沿って載ったままであるように、やや
短くすることができる。この代替の構成では、加熱されたプレート1230は、
1235で示されるその上面に沿って実質上平らであってよく、従って、開口1
232、1234、および1236は充填されている。
料1220を冷却し(プレート1230によって)、型1280を取り外すこと
により1240の構造体が形成され、これをプレート1230から取り外す。こ
れを図55Fに示す。この新しい構造体1240は、1242、1252、およ
び1262に3個の中空円筒形ミクロ針を有するミクロ針アレイを表す。これら
のミクロ針は、それぞれ1244、1254、および1264で示される中空ス
ルーホールを有する。
ミクロ針アレイ構造体を備えた幾つかのタイプの光学手段による感知能力を含む
ことである。これは、中空ミクロ針と中実なミクロ針の両方と共に使用すること
ができるが、中実ミクロ針を使用して、この感知能力のために利用される光源機
構の汚染を防止するすることが好ましい。図56には、ミクロ針アレイ構造体1
300が、基板1302と、1310、1320、および1330で示される3
個のミクロ針とを有する状態が示されている。これらのミクロ針の先端付近の上
部領域は、化学的または他の生物学的プロセスの検出を助ける化学材料で被覆さ
れる。この化学被覆は、3個のミクロ針上に1312、1322、および133
2で示される。
0により示される方向に電磁エネルギーを付与する。光源は、何らかのタイプの
レーザ源であることが好ましく、したがって電磁エネルギーは平行にされる。1
312、1322、および1332の化学被覆は、標的の流体または生体材料に
接触したときに、色を変化させ、またはその光通過特性を変化させるタイプのも
のである。この方法では、光エネルギー源に向かって反射されて戻ってくるレー
ザ光は、任意の化学的変化がミクロ針の端部で認められる前と比べてその強度が
低下するか、または色の変化を起こす。
るか、または刺激されうる皮膚の部分に、光エネルギーを直接与えることである
。この場合、レーザ光は、光エネルギーまたは熱エネルギーを皮膚組織に直接与
えることができるか、またはそのようなエネルギーを、動物の身体のある特定の
位置の筋肉組織に伝達する方法を提供することができる。
要素を積み重ねることによって、センサとミクロ針アレイを一体にすることがで
きる。検出プロセスの複雑さに応じて、1層または複数の層を使用することがで
きる。ナトリウムイオンのような分析物に対する簡単な導電率測定は、図56A
の層1312や図56Bの層1372のような、わずか1層の生体適合性材料の
導電層で行うことができる。
によって行われる。酵素電極を調製するには、酵素、重合性基で変性された酵素
、または電気伝導性の面につながれうるか、または吸着されうる基で変性された
酵素でドープされた生体適合性プレポリマーを、電気的に伝導性のポリマーの最
上部に被覆し、硬化剤または光のようなエネルギー源、または、必要に応じて熱
を使用して重合する。これは、被覆が1374で示される酵素層を構成する図5
6Bに例示される。導電層は1372で示される。単一のミクロ針構造1370
は、基板1360から突出している縦方向の要素として図56Bに示されている
が、多くのそのような縦方向の要素が基板1360上に構成され、ミクロ針アレ
イを作成できることが理解されよう(例えば図56Aのミクロ針1310、13
20、1330と同様)。
ために、または分析物の酵素層への接触を調節するために使用することができる
、追加の生体適合性ポリマー層(1376で示すような)で被覆することもでき
る。図56Bに示すように、電気的に伝導性の層1372、酵素層1374、お
よび「上部」ポリマー層1376は、参照数字1365で一般に示される基板構
造体の端の部分を除き、事実上ミクロ針アレイの全面に堆積される。ミクロ針構
造体1370のような複合的なミクロ針装置を含むミクロ針アレイの側壁は、酵
素層1374、または第2のポリマー層1376では完全に被覆されない。なぜ
ならば、これらの領域が電気化学的分析回路との電気的接触に使用されるからで
ある。したがって、数字1365の、左(図56Bの)側端部付近の部分を含め
た基板1360の上面全体に、電気的に伝導性の層1372のみが堆積される。
を適切な化学試薬に浸漬すること、スピン塗布技法、電着、スタンピング、乾燥
粉末の堆積、および当業者に知られている同様のプロセスによって、ミクロ針(
例えばミクロ針1370)上に堆積することができる。1365付近の左端部分
は、好ましくは、酵素層または第2のポリマー層の堆積手順中ではマスクされ、
それによって、この領域に電気的に伝導性の層1372が露出されたままになる
。
らなっていてよい。金属が好ましく、Au、Cr、Ti、Pt、Ag、Cuが含
まれる。テトラチアフルバレンまたはN−メチルフェナジニウムを伴う7,7,
8,8−テトラシアノキノジメタンのような、導電性ポリマーの混合物も使用す
ることができる。さらに、ポリアセチレンやポリチオフェン、ポリパラフェニレ
ン、ポリフェニレンビニレン、ポリアニリンのような導電性ポリマーを使用する
ことができる。
のいずれか1つ、すなわちグルタルアルデヒド、ポリ(エチレングリコール)ジ
クリシジルエーテルおよびポリ[(1−ビニルイミダゾール)オスミウム(4,
4′ジメチルビピリジン)2Cl]、ポリN−メチルピロール、ポリ[(ビニル
ピリジン)Os(ビピリジン)2Cl]、サイクロデキストリンポリマー、およ
びゼラチンにトラップすることができる。
ロピレン、ナフィオン、セルロース、ポリ(ビニルピリジン)アセテート、アジ
リジン、ポリウレタン、エポキシ樹脂、フルオロカーボン、アクリル樹脂、パリ
レン、およびポリイミドを含むことができる。
激されうる皮膚の部分に、電気エネルギーを直接付与することである。この場合
、伝導層1372を介して電気が伝えられる。ミクロ針の先端に電流を直接付与
することが望ましい場合、酵素層1374および保護ポリマー層1376を製造
プロセスから排除し、基板1360全面および1370のミクロ針構造を覆う電
気的に伝導性の層1372のみを残すことができる。この様式では、電気エネル
ギーは、皮膚組織内に直接付与されてもよく、または最終的に、動物の身体のあ
る特定の位置の筋肉組織に伝達することができる。
セスの改善を示す。図57Aでは、1400のミクロ針基板を、1410の金属
(または他のタイプの材料)製の型によって変形させている。図57Aでは、1
402および1404の断面円筒状壁部によって示されるように、単一の中空ミ
クロ針構造が形成されている。基板材料1400が冷却されると、型1410を
基板1400の上面から取り外すときに行われる成形品取外し手順中に、剪断力
が生じる。これらの剪断力は、主に、中空ミクロ針の先端付近の内径を示す、壁
部1402および1404の内面に沿って生じる。
よって制御することができる。剪断力が十分な大きさで維持される場合、最終の
構造は、ミクロ針の最上面に沿って完全に平らな面を持たず、代わりに、図57
Bに示されるミクロ針1420と同様の形状を有する。このミクロ針1420で
は、ミクロ針の上面が、1422および1424の鋭い先端と、1426の、そ
の半円形のエッジの2つに沿ったやや弓形の形状を有する。この形状は、本質的
に放物線状または楕円形でもよく、この形状の重要な側面は、先端1422およ
び1424に、より鋭いエッジをもたらすことである。これは、皮膚の角質層を
より容易に貫通することができ、図32に示されるミクロ針構造体の刃状ブレー
ドを必ずしも必要としない、中空環状ミクロ針を形成するための代替方法である
。
様の成形プロセスを使用して作成することもできる。当然ながら、中実ミクロ針
は、各ミクロ針の中心と一直線上にあるスルーホールを必要とせず、代わりに、
基板の上面付近にある対になったブレード構造体にほぼ近い位置の基板材料内に
スルーホールを必要とする。
ロ針に必要とされる非常に小さい構造体を作成するのに利用できる限り、本発明
と共に利用できることが理解されよう。さらに、半導体製作技法は、図18〜2
2に関連して上記で述べたプロセスを使用して、図32〜36に示される構造体
を作成するのに使用することができる。確かに、図32〜36のミクロ針構造体
と共に使用するための流体貯蔵器を構築することができ、さらに、これらのミク
ロ針構造体と共に、電気泳動や超音波のような様々な使用方法を利用することが
できる。
れている。これは、本発明を網羅することを意図したものではなく、または本発
明を開示された厳密な形態に限定することを意図したものではない。上記教示に
照らし、明らかな変更または変形が可能である。実施形態は、本発明の原理およ
びその実際上の適用例を最もよく示すために選択され、記述されたものであり、
それによって当業者は、企図される特定の用途に適するように、本発明を様々な
実施形態で、および、様々な変更を加えて最もよく利用することができる。本発
明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって画定されることが意図される。
自己成形」法の初期ステップで与えられた下型の、部分断面の立面図である。
る。
る。
る。
る。
断面の立面図である。
上部半型にかみ合わせる、型の下半分の立面図である。
断面の立面図である。
る。
のアレイの断面図である。
クロ針のアレイを作成するのに使用される上部半型および底部平面の、部分的断
面の立面図である。
の立面図である。
ある。
である。
の断面図である。
で使用された2片の型を、部分的に断面で示した立面図である。
。
になる初期半導体ウェーハの断面図である。
導体ウェーハの断面図である。
作を行った後の、図18のウェーハの断面図である。
し、それによって中空ミクロ針が得られた後の図20のウェーハの断面図である
。
視図である。
強化型体液センサの断面図である。
化型体液センサの断面図である。
図である。
図である。
および前腕に付着された感知システムの斜視図である。
化型薬剤送達システムの断面図である。
化型薬剤送達システムの断面図である。
剤送達システムの、斜視図である。
。
ミクロ針の斜視図である。
ある。
データの表である。
通データの表である。
通データの表である。
通データの表である。
通データの表である。
通データの表である。
データの表である。
データの表である。
データの表である。
データの表である。
データの表である。
データの表である。
の長さの影響を示すグラフである。
対するミクロ針の長さの影響を示すグラフである。
力の影響を示すグラフである。
例示する、断面での立面図である。
例示する、断面での立面図である。
例示する、断面での立面図である。
例示する、断面での立面図である。
例示する、断面での立面図である。
構造体の底部に中空チャンバーおよびスルーホールを作成する微細機械加工およ
びレーザバーニングステップの、断面での立面図である。
構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工および
レーザバーニングステップの、断面での立面図である。
構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工および
レーザバーニングステップの、断面での立面図である。
構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工および
レーザバーニングステップの、断面での立面図である。
構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工および
レーザバーニングステップの、断面での立面図である。
構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工および
レーザバーニングステップの、断面での立面図である。
ある。
ある。
ある。
ある。
ある。
ある。
での立面図である。
での立面図である。
Claims (10)
- 【請求項1】 ミクロ針アレイを製造する方法において、 (a)実質上水平なベース面および複数の実質上垂直な微小支柱を有する底部
形構造体を準備するステップであって、前記微小支柱それぞれが実質上等しい高
さの上面を有するものであるステップと、 (b)前記複数の微小支柱の上面上に平面材料を配置するステップと、 (c)前記材料をその溶融温度のすぐ上まで加熱し、同時に前記微小支柱の温
度を前記材料の溶融温度のすぐ下の温度に維持するステップと、 (d)平面材料内の温度勾配によって、および、重力および遠心力の一つによ
って、前記材料を変形させ開始始めるステップと、 (e)前記変形された材料の一部が前記の実質上水平なベース面に接触するま
で前記材料を変形させ続けるステップであって、そのときに前記材料の実質上全
てが前記複数の微小支柱の上面から次第に消失しているステップと、 (f)前記型および前記材料を、前記材料の溶融温度より低い温度に冷却する
ステップと、 (g)前記底部型構造体から前記材料を取り外し、それによって中空ミクロ針
のアレイの単一構造を残すステップとにより特徴づけられる方法。 - 【請求項2】 ミクロ針アレイを製造する方法において、 (a)実質上水平なベース面および複数の実質上垂直な微小支柱を有する底部
型構造体を準備するステップであって、前記微小支柱それぞれが実質上等しい高
さの上面を有するものであるステップと、 (b)複数の微小ホールを有する上部型構造体を準備するステップと、 (c)前記複数の微小支柱が前記複数の微小ホールと実質上一直線になるよう
に、前記底部型構造体と前記上部型構造体を位置合わせするステップと、 (d)前記複数の微小支柱の上面に平面材料を配置するステップと、 (e)前記材料をそのガラス転移温度よりも上まで加熱するステップと、 (f)前記底部型構造体および前記上部型構造体を、お互いからの予め決めら
れた距離まで押圧して、それらの間で前記材料を変形させるステップと、 (g)前記型および前記材料を、前記材料の溶融温度よりも低い温度に冷却す
るステップと、 (h)前記上部型構造体および前記底部型構造体から前記材料を取り外し、そ
れによって中空ミクロ針のアレイの単一構造体を残すステップにより特徴づけら
れる方法。 - 【請求項3】 ミクロ針アレイを製造する方法において、 (a)上部型構造体および底部型構造体を準備するステップであって、前記上
部型構造体が、最も深い位置に実質上の平面を有し、前記底部型構造体が、一番
上の位置に実質上の平面を有し、前記上部型構造体と前記底部型構造体を組み合
せることによって、複数の微小ホールと前記微小ホール内に位置付けられた複数
の微小支柱とが画定され、前記微小支柱のそれぞれが実質上等しい長さに伸びて
おり、この長さは、前記微小支柱が前記最も深い位置にある面を超えて伸びるよ
うにさせるものであり、前記上部型構造体と前記底部型構造体が閉じられたとき
、前記最も深い位置にある面が前記一番上の位置にある面に接触しないように、
前記微小支柱が構成され、それによって、前記上部型構造体の最も深い位置にあ
る面と前記底部型構造の一番上にある面の間にギャップを生成するステップと、 (b)別個の容器内で、成形可能な材料をその溶融温度よりも高く加熱するス
テップと、 (c)前記上部型構造体と前記底部型構造体を閉じたとき、前記成形可能な材
料を、前記上部型構造体の底面と前記底部型構造体の上面の間の前記ギャップに
注入するステップと、 (d)前記型および前記材料を、前記材料の溶融温度よりも低い温度に冷却す
るステップと、 (e)前記上部型構造体と前記底部型構造体を開き、前記材料を前記上部型構
造体および前記底部型構造体から取り外し、それによって、中空ミクロ針のアレ
イの単一構造体を残すステップとにより特徴づけられる方法。 - 【請求項4】 ミクロ針アレイを製造する方法であって、 (a)実質上平坦なベース面を有する底部型構造体を準備するステップと、 (b)実質上平坦な底面と、前記底面内の複数の微小ホールとを有する上部型
構造体を準備するステップと、 (c)平面材料を、前記底部型構造体の上面上に配置するステップと、 (d)前記材料をそのガラス転移温度よりも高く加熱するステップと、 (e)前記上部型構造体の底部平面と前記底部型面体の平坦なベース面が予め
決められた距離だけ隔たるまで、前記底部型構造体および前記上部型構造体を一
緒に押圧し、それによってその間にある前記材料を変形させるステップと、 (f)前記型および前記材料を、前記材料の溶融温度よりも低い温度に冷却す
るステップと、 (g)前記上部型構造体および前記底部型構造体から前記材料を取り外し、そ
れによってミクロ針のアレイの単一構造体を残すステップにより特徴づけられる
方法。 - 【請求項5】 前記材料がポリマーフィルムを含み、または 前記ミクロ針が中実であり、または 前記複数の微小ホールのそれぞれは、形状が実質上円錐形であり、または 前記ミクロ針が中空であり、または 前記複数の微小支柱のそれぞれは、形状が実質上円筒形であり、前記複数の微
小ホールのそれぞれは、形状が実質上円錐形であり、前記個々の微小支柱および
微小ホールが同心である、請求項4に記載の方法において、 それぞれが実質上等しい長さに伸びる複数の微小支柱であって、前記微小支
柱が前記微小ホール内に位置付けられ、前記微小支柱が前記底部平面を超えて伸
びている微小支柱を準備するステップと、 前記複数の微小支柱が前記底部型構造体の上面に接触するまで前記底部型構
造体と前記上部型構造体を一緒に押圧し、それによってその間にある前記材料を
変形させるステップとを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項6】 ミクロ針アレイを製造する方法において、 (a)半導体ウェーハを準備する工程、 (b)前記ウェーハの上面に複数の環状酸化物パターンを作成する工程、 (c)底面に複数の窪みを形成する工程、 (d)材料をエッチングで除去することによって、前記ウェーハの上面に、針
状の突起部であって、前記針状突起部が前記窪みと一直線に並んだ配置を有する
突起部を形成する工程、および (e)前記複数の針状の突出部に複数のスルーホールを形成し、それによって
中空ミクロ針のアレイを作成することを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項7】 請求項6に記載の方法において、前記ウェーハが、両面研磨
100タイプシリコンを含み、その上面に酸化物層を有し、または 前記複数の中空ミクロ針のそれぞれは、形状が実質上円筒形であり、前記スル
ーホールのそれぞれが環状であり、または 前記ウェーハの上面に複数の環状酸化物パターンを作成するプロセスが、前記
ウェーハの上面を酸化し、次いで酸化物パターニング操作を行うことを含み、ま
たは 底面に複数のくぼみを形成するプロセスが、低圧気相窒化物堆積操作を行って
前記ウェーハの底面に窒化ケイ素層を形成し、次いで前記ウェーハの底面に底部
パターニング操作およびエッチング操作を行うことを含み、または 前記ウェーハの上面に複数の針状突出部を形成するプロセスが、低圧気相窒化
物堆積操作を行って前記ウェーハの上面に窒化ケイ素層を形成し、次いで上部窒
化物パターニング操作および深い反応性イオンエッチング操作を行うことを含み
、または 前記複数の針状突出部に複数のスルーホールを形成するプロセスが、前記上部
窒化ケイ素層を除去し、深い反応性イオンエッチング操作を行うことを含むこと
を特徴とする方法。 - 【請求項8】 ミクロ針アレイを製造するための型を調製する方法において
、 フォトレジスト材料を、一時的な基板に接触させて提供するステップと、 前記フォトレジスト材料上にマスク層を配置するステップであって、前記マス
ク層が予め決められたパターンを有し、前記マスク層の少なくとも一部が、高エ
ネルギー放射線材料がそれらを通過するのを防止する材料を含むものであるステ
ップと、 前記フォトレジスト材料/マスク層の組合せを高エネルギー放射線にさらすス
テップと、 前記マスク層を除去し、前記フォトレジスト材料の露光された部分を化学的に
現像し、それによって、フォトレジスト材料の一部を除去し、後で形成される複
数のミクロ針をエミュレートする3次元構造を表す前記フォトレジスト材料のパ
ターンを後に残すステップと、 前記パターニングされたフォトレジスト材料を金属物質で電気めっきするステ
ップと、 前記金属物質を前記パターニングされたフォトレジスト材料から取り外すステ
ップであって、それによって前記金属物質がミクロ針アレイの型を形成するステ
ップとにより特徴づけられる方法。 - 【請求項9】 請求項8に記載の方法であって、前記フォトレジスト材料が
ポリメタクリル酸メチル(PMMA)を含み、または 前記マスク層が金を含み、または 前記電気めっき金属物質がニッケルを含み、または 後で行われるパターニングされたフォトレジスト材料からの金属物質の取り外
しを助けるため、電気めっきするステップの前に、前記パターニングされたフォ
トレジスト材料を化学的に被覆するステップを含み、または 前記高エネルギー放射線が、X線、または核子を含み、または 微細エンボス手順のステップを含み、当該ステップが、 温度制御された面上にプラスチック材料を配置し、前記温度制御された面を使
用して前記プラスチック材料を実質上その弾性作業温度にまで加熱し、前記プラ
スチック材料が、前記温度制御された面に接触する第1の実質上の平面とその反
対側にある第2の実質上の平面とを有するものであること、 前記ミクロ針アレイの型を前記プラスチック材料の第2の実質上の平面に押圧
し、それによって、前記プラスチック材料にミクロ針アレイを含む3次元パター
ンを形成すること、 前記温度制御された面を使用して、前記パターニングされたプラスチック材料
をその変形可能な温度よりも低く冷却すること、および 前記ミクロ針アレイの型を、前記パターニングされたプラスチック材料との接
触から解放することによって成形品を取り外し、それによってプラスチックミク
ロ針アレイを後に残すことを含み、 および、好ましくは前記プラスチック材料が生体適合性ポリマーを含み、ま
たは 成形プロセス中に真空をもたらすステップを含み、または 前記パターニングされたミクロ針アレイの第2の実質上の平面側に流体保持
チャンバを形成するステップを含む、 ことを特徴とする方法。 - 【請求項10】 ミクロ針を製造する方法において、 ミクロ針アレイの型を準備するステップと、 温度制御された型チャンバを準備するステップと、 ミクロ針アレイ3次元パターンが前記プラスチック材料に形成されるまで前記
ミクロ針アレイの型を適切な位置に保持しながら、加熱されたプラスチック材料
を、その温度を実質上その弾性作業温度まで上昇させた前記温度制御された型チ
ャンバ内に提供するステップと、 前記温度制御された型チャンバを使用して、前記パターニングされたプラスチ
ック材料をその変形可能な温度よりも低く冷却するステップと、 前記ミクロ針アレイの型を前記パターニングされたプラスチック材料との接触
から解放することによって成形品を取り外し、それによってプラスチックミクロ
針アレイを後に残すステップ、 とにより特徴づけられるミクロ針アレイの製造方法。
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