JP2003313157A - 活性剤デリバリー用化合物および組成物 - Google Patents

活性剤デリバリー用化合物および組成物

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アンドレー・レオーネ−ベイ
Koc-Kan Ho
コク−カン・ホー
Donald J Sarubbi
ドナルド・ジェイ・サルビ
Sam J Milstein
サム・ジェイ・ミルステイン
Jeffery Bruce Press
ジェフェリー・ブルース・プレス
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Abstract

(57)【要約】 【課題】広範囲の活性剤をデリバリー可能で、容易に調
製される簡単で高価ではないシステムの技術を提供する
こと。 【解決手段】活性剤のデリバリーに有用な修飾アミノ酸
化合物が提供される。活性剤は、ペプチド、たとえばrh
GHであってもよい。投与方法、たとえば経口、皮下、舌
下、および鼻内投与方法および修飾アミノ酸化合物の調
製方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、活性剤、特に生物
学的または化学的活性剤、たとえば、バイオアクティブ
ペプチドなどのデリバリー（移送）用化合物に関する。
これらの化合物はカルゴのターゲットへのデリバリーを
容易にするために、キャリアとして使用される。キャリ
アは修飾アミノ酸であり、動物への経口投与用生物学活
性剤と非共有結合混合物を形成するのに非常に適してい
る。このような化合物の調製方法および投与方法も開示
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
の活性剤のデリバリー手段はしばしば、生物学的、化学
的、および物理的バリアによって厳しく制限される。典
型的には、これらのバリアは、デリバリーが起こる環
境、デリバリー用ターゲットの環境、またはターゲット
自体に置かれている。生物学的または化学的活性剤は特
にこのようなバリアに影響を受けやすい。たとえば、薬
理学的および治療剤の動物へのデリバリーにおいては、
バリアは体に置かれている。物理的バリアの例は、ター
ゲットに達する前に通過しなければならない皮膚および
種々の器官膜である。化学的なバリアとしては、pH変
化、脂質の双層、および酵素の劣化などが挙げられるが
これらに限定されるわけではない。
【０００３】これらのバリアは特に、経口デリバリーシ
ステムのデザインに重要である。多くの生物学的または
化学的活性剤の経口デリバリーは、生物学的、化学的、
および物理的バリア、たとえば胃腸（GI）管の種々のp
H、活性剤の胃腸膜への不浸透性、および強力な消化酵
素の存在がなければ優れているといえる。経口投与に典
型的には適さない多くの薬剤の中でも例を挙げると特
に、カルシトニンおよびインスリンなどの生物学的また
は化学的活性ペプチド類；多糖類、特にムコ多糖類、た
とえば（これらに限定されるわけではないが）ヘパリ
ン；ヘパリノイド類；抗生物質；および他の有機物質類
が挙げられる。これらの薬剤は、早急に有効でなくなっ
たり、酸加水分解、酵素等により胃腸管で破壊される。
【０００４】破壊されやすい薬剤を経口投与する従来の
方法は、腸壁の透過性を人工的に増加させるために、添
加剤（たとえばn−ヘキサデシルポリエチレンエーテル
およびポリオキシエチレンオレイルエーテルなどの非イ
オン性界面活性剤およびレゾルシノール）との共投与、
および、酵素劣化を避けるために酵素阻害剤（たとえば
すい臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホス
ファート（DFF）およびトラシロール）に依存するもの
であった。リポソームもまた、インスリンおよびヘパリ
ンの薬剤デリバリーシステムとして記載されている。た
とえば、米国特許第4,239,754号;文献:Patel et al.(19
76),FEBS Letters,Vol.62,page60;および文献:Hashimot
o et al.(1979),Endocrinology,Japan,Vol.26,pages337
参照。
【０００５】しかしながら、薬剤移送システムとして前
記方法を広範囲に使用することは、以下の理由から妨げ
られている：（１）システムが添加剤または阻害剤を毒
性量使用する；（２）適当な低い分子量のもの、すなわ
ち活性剤がない；（３）システムの安定性が乏しく、保
存期間が適当でない；（４）システムが製造困難であ
る；（５）活性剤（カルゴ：cargo）を保護するための
システムがない；（６）システムが活性剤を逆に変え
る；および（７）活性剤の吸収を促進するためのシステ
ムがない。
【０００６】特に最近は、混合アミノ酸類（プロテイノ
イド類）の人工ポリマー類の微球体が、薬剤のデリバリ
ー用に使用されている。たとえば、米国特許第４，９２
５，６７３号は、プロテイノイド微球体含有の薬剤とそ
の製造および使用を開示している。これらのプロテイノ
イド微球体は、多くの活性剤のデリバリーに有用であ
る。広範囲の活性剤をデリバリー可能で、容易に調製さ
れる簡単で高価ではないシステムの技術が必要とされて
いる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】活性剤のデリバリーに有
用な組成物が提供される。これらの組成物は少なくとも
１つの活性剤、好ましくは生物学的または化学的活性
剤、および少なくとも１つの以下の化合物I−CXXIIIま
たはこれらの塩を含有する。
【０００８】
【化２５】
【０００９】鎖中に、約４から約２０の炭素数を有する
親油性鎖と、芳香環のオルソ位に置換された水酸基を有
し、芳香族アミド基を有する、有機酸化合物およびこれ
らの塩は、活性剤をデリバリーするためのキャリアとし
て有用である。好ましい形態では、親油性鎖は、５から
２０の炭素数を有する。上記キャリア化合物と活性剤を
含有する組成物は、活性剤を、選択された生物学的シス
テムにデリバリーするのに有効である。これらの組成物
は、好ましくは生物学または化学的活性剤である、少な
くとも１つの活性剤と、以下の式の少なくとも１つのキ
ャリアとを含有する。
【００１０】
【化２６】
【００１１】（式中、Arは置換または非置換フェニルま
たはナフチルであり；R７は、C４−C２０アルキル、C４
−C２０アルケニル、フェニル、ナフチル、（C１−C
１０アルキル）フェニル、（C１−C１０アルケニル）フ
ェニル、（C１−C１０アルキル）ナフチル、（C１−C
１０アルケニル）ナフチル、フェニル（C１−C１０アル
キル）、フェニル（C１−C１０アルケニル）、ナフチル
（C １−C１０アルキル）、およびナフチル（C１−C１０
アルケニル）からなる群から選択され；R８は、H、C１
−C４アルキル、C１−C４アルケニル、ヒドロキシ、お
よびC１−C４アルコキシからなる群から選択され；R７
は任意に、C１−C４アルキル、C１−C４アルケニル、C
１−C４アルコキシ、−OH、−SH、および−CO２R９、ま
たはこれらの組み合わせで置換されてもよく；R９は、
H、C１−C４アルキル、またはC１−C４アルケニルであ
り；R７には任意に、酸素、窒素、イオウ、またはこれ
らの組み合わせが介在してもよく；ただし、該化合物は
酸基のα位がアミノ基で置換されることはない）。
【００１２】好ましいR６基は、C４−C２０アルキルお
よびC４−C２０アルケニルである。最も好ましいR６基
は、C５−C２０アルキルおよびC５−C２０アルケニルで
る。好ましいキャリア化合物は、式：
【００１３】
【化２７】
【００１４】（式中、R７は上記と同様である）で表わ
すことができる。
【００１５】さらに、本発明によれば、これらの組成物
を含有する投与単位形態が提供される。また、任意に投
与ビヒクルと、少なくとも１つの上記化合物を少なくと
も１つの活性剤と混合することを含有するこれらの組成
物の調製方法も提供される。
【００１６】他の実施態様においては、これらの非毒性
化合物は、投与前に活性剤と該化合物とを混合または配
合することによって、デリバリーシステムの一部として
動物に経口投与される。さらに、式：
【００１７】
【化２８】
【００１８】（式中、YがC＝OまたはSO２であり；R１が
C３−C２４アルキル、C２−C２０アルケニル、C２−C
２０アルキン、シクロアルキル、または芳香族であり；
R２がH、C１−C４アルキル、またはC２−C４アルケニル
であり；R３がC１−C７アルキル、C３−C１０シクロア
ルキル、アリール、チエニル、ピロロ、またはピリジル
であり、R３は任意に１以上のC１−C５アルキル、C２−
C４アルケニル、F、Cl、OH、SO２、COOH、またはSO３H
で置換されてもよい）の化合物の調製方法であって、前
記方法が、（a）水中、塩基の存在下、式：
【００１９】
【化２９】
【００２０】の化合物を、式：R３−Y−X（式中、Y、R
１、R２、およびR３は、上記と同様の意味を有し、Xは
脱離基である）と反応させることを含有する、調製方法
が提供される。
【００２１】
【好ましい実施態様の記載】本発明の特別な組成物は、
活性剤と修飾アミノ酸を含有する。これらの組成物は、
種々の生物学的、化学的、および物理的バリアを通して
種々の活性剤をデリバリーするのに使用可能であり、特
に環境劣化にふされる活性剤をデリバリーするのに適当
である。本発明の組成物は特に、生物学的活性剤を種々
の動物、たとえばトリ類；哺乳類、たとえば霊長類、特
にヒト；および虫類にデリバリーまたは投与するのに有
用である。
【００２２】本発明の他の優位点は、容易に調製するた
めに高価ではない出発原料を用いることを含有する。本
発明の組成物および製剤方法は、コスト性、実施の容易
性、および商業的製造用にスケールアップすることの可
能性がある。
【００２３】活性剤 本発明において使用に適した活性剤としては、生物学的
活性剤、化学的活性剤、たとえば（これらに限定される
わけではないが）香料、他の活性剤、たとえば化粧品が
挙げられる。
【００２４】生物学的または化学的活性剤としては、殺
虫剤、薬剤、および治療剤が挙げられるがこれらに限定
されるわけではない。たとえば、本発明において使用に
適した生物学的または化学的活性剤としては、ペプチ
ド、特にスモールペプチド；ホルモン、特にそれ自体、
胃腸管膜を通過しないかまたはゆっくりのみ通過する、
および／または、胃腸管中の酵素および酸によって化学
開裂を受けやすいホルモン；多糖、特にムコ多糖の混合
物；炭水化物；脂質；またはこれらの組み合わせが挙げ
られるが、これらに限定されるわけではない。さらに具
体的には、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、成長
ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、インターロ
イキン−II、インスリン、ヘパリン、特に低分子量ヘパ
リン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナチ
ュレティックファクタ（atrial naturetic facto
r）、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、ア
ドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモ
ン、オキシトシン、バソプレッシン、ナトリウムクロモ
リン（クロモグリカン酸ナトリウムまたはジナトリウム
（sodium or disodium chromoglycate））、バンコ
マイシン、デスフェリオキサミン（DFO）、副甲状腺ホ
ルモン、抗微生物剤、抗菌剤（これらに限定されるわけ
ではない）、またはこれらの混合物が挙げられるが、こ
れらに限定されるわけではない。
【００２５】修飾アミノ酸 修飾アミノ酸、修飾ポリアミノ酸、および修飾ペプチド
の用語は、少なくとも１つのアミノ酸が、少なくとも１
つのフリーアミン基において、少なくとも１つのフリー
アミン基と反応するアシル化またはスルホン化剤でアシ
ル化またはスルホン化することにより修飾されている、
ペプチドおよびポリアミノ酸、または、修飾されたアミ
ノ酸を意味する。
【００２６】修飾形態での、ペプチド、ポリアミノ酸、
およびアミノ酸は、活性剤、たとえば、（これらの限定
されるわけではないが）生物学的活性剤、たとえば薬理
学的および治療剤を含有する活性剤をデリバリーするの
に使用可能である。アミノ酸は、少なくとも１つのフリ
ーアミン基を有する種々のカルボン酸であり、天然およ
び合成アミノ酸を含有する。
【００２７】ポリアミノ酸は、たとえばエステル、無水
物、または無水物結合などの結合可能な他の基によって
形成される結合で結合した２以上のアミノ酸またはペプ
チドのいずれかである。
【００２８】ペプチドはペプチド結合により結合した２
以上のアミノ酸である。ペプチドは、２つのアミノ酸を
有するジペプチドから数百のアミノ酸を有するポリペプ
チドまで、種々の長さのものであってもよい。文献：Pe
ter M．B．Walker，Chambers Biological Dictionar
y，Cambridge，England：Chambers Cambridge，１９８
９，page２１５参照。特に、ジペプチド、トリペプチ
ド、テトラペプチド、およびペンタペプチドが挙げられ
る。
【００２９】上記化合物I−CXXIIIは、生物学的または
化学的活性剤の経口デリバリー用キャリアとして作用す
ることが知られており、特に、上記化合物I−XXXIが挙
げられる。修飾アミノ酸は典型的には、アミノ酸および
アミノ酸エステルを修飾することによって調製される。
これらの化合物の多くは、以下の式の薬剤でアシル化ま
たはスルホン化することによって調製される。
【００３０】
【化３０】
【００３１】（式中、R４は、最終生成物に示される修
飾をおこなう適当な基であり、YはC＝OまたはSO２であ
り、Xは脱離基である）。
【００３２】典型的な脱離基としては、ハロゲン、たと
えばCl、Br、I等であるが、これらに限定されるわけで
はない。さらに、相当する無水物も修飾剤である。
【００３３】本発明の多くの化合物は、本発明の開示に
基づいた当業技術内の方法で容易に調製および修飾可能
である。たとえば、化合物I−VIIは、アミノ酪酸から誘
導され；化合物VIII−XおよびXXXII−XXXVは、アミノカ
プロン酸から誘導され；化合物XI−XXVIおよびXXXVI
は、アミノカプリル酸から誘導される。たとえば、上記
修飾アミノ酸化合物は、１つのアミノ酸を、アミドを形
成すべく、アミノ酸に存在するフリーなアミノ部位と反
応する適当な修飾剤と反応させることによって調製可能
である。保護基は、当業者に公知の所望しない副作用を
さけるために使用可能である。
【００３４】たとえば、アミノ酸を、金属水酸化物、た
とえば水酸化ナトリウムまたはカリウムのアルカリ水溶
液に溶解し、約１時間から約４時間で、好ましくは約
２．５時間の範囲で、一般的には約５℃から約７０℃ま
でであり、好ましくは約１０℃から約４０℃までの範囲
の温度に加熱する。アミノ酸におけるNH２基の１当量に
対して使用されるアルカリの量は、一般的には約１．２
５から約３ミリモルまでの間で、好ましくは約１．５か
ら約２．２５ミリモルまでの間である。溶液のpHは、一
般的には約pH８から約pH１３までの間、好ましくは約pH
１０から約pH１２までの間である。
【００３５】この後、適当なアミノ修飾剤を攪拌しなが
らアミノ酸溶液に添加する。該混合物の温度は、一般的
には約５℃から約７０℃までであり、好ましくは約１０
℃から約４０℃までの範囲の温度で、約１時間から約４
時間、保持される。アミノ酸の量に対して使用されるア
ミノ修飾剤の量は、アミノ酸における全フリーのNH２の
モルに基づくものである。一般的には、アミノ修飾剤は
アミノ酸における全NH２基のモル当量あたり、約０．５
から約２．５モル当量、好ましくは約０．７５から約
１．２５モル当量の量で使用される。
【００３６】該反応は、pHが約２から約３までの間に到
達するまで、適当な酸、たとえば濃塩酸を用いて混合物
のpHを調節することによって終了される。該混合物は、
室温に放置すると分離し、透明な上層と白またはオフホ
ワイトの沈殿を形成する。上層を捨て、修飾アミノ酸を
ろ過またはデカンテーションによって収集する。粗修飾
アミノ酸を水に約９から約１３、好ましくは約１１から
約１３のpHで溶解する。不溶物質をろ過によって除去
し、ろ液を真空乾燥する。修飾アミノ酸の収率は、約３
０％から約６０％までの間であり、通常は約４５％であ
る。
【００３７】所望ならば、アミノ酸エステル、たとえば
アミノ酸化合物のメチルまたはエチルエステルが、本発
明の修飾アミノ酸を調製するのに使用可能である。ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、またはテトラヒドロフラ
ンなどの適当な有機溶媒に溶解したアミノ酸エステル
は、適当なアミノ修飾剤と、約５℃から約７０℃までの
間の温度で、好ましくは約２５℃で、約７時間から約２
４時間までの間の時間反応させる。アミノ酸エステルに
対して使用されるアミノ修飾剤の量は、上記アミノ酸の
場合と同様である。該反応は、たとえばトリエチルアミ
ンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基を用いてまた
は用いずに行うことが可能でる。
【００３８】この後、反応溶媒は、減圧下除去され、エ
ステル官能基は適当なアルカリ溶液、たとえば１N水酸
化ナトリウムを用いて、修飾アミノ酸エステルを、約５
０℃から約８０℃までの間の温度で、好ましくは約７０
℃で、エステル基を加水分解してフリーのカルボキシル
基を有する修飾アミノ酸を形成するのに十分な時間、加
水分解する。加水分解混合物を次いで室温まで冷却し、
たとえば２５％塩酸水溶液で約２から約２．５までの範
囲のpHまで酸性化する。修飾アミノ酸は溶液に沈殿し、
ろ過またはデカンテーションなどの常法手段で回収され
る。ベンジルエステルは、遷移金属触媒を用いて有機溶
媒中で水素化することによって除去可能である。
【００３９】修飾アミノ酸は、再結晶、または固体カラ
ム分離によって精製可能である。適当な再結晶溶媒シス
テムは、アセトニトリル、メタノール、およびテトラヒ
ドロフランである。精製分離は、移動相としてメタノー
ル／n−プロパノール混合物を用いて、アルミナなどの
適当な固体カラムサポート上で；移動相としてトリフル
オロ酢酸／アセトニトリル混合物を用いて逆相カラムサ
ポート上で；および、移動相として水を用いてイオン交
換クロマトグラフィで行ってもよい。アニオン交換クロ
マトグラフィが行われる場合には、好ましくは０−５０
０mM塩化ナトリウム勾配が用いられる。他の方法では、
式：
【００４０】
【化３１】
【００４１】（式中、YがC＝OまたはSO２であり；R１が
C３−C２４アルキル、C２−C２０アルケニル、C２−C
２０アルキン、シクロアルキル、または芳香族であり；
R２がH、C１−C４アルキル、またはC２−C４アルケニル
であり；R３がC１−C７アルキル、C３−C１０シクロア
ルキル、アリール、チエニル、ピロロ、またはピリジル
であり、R３は任意に１以上のC１−C５アルキル、C２−
C４アルケニル、F、Cl、OH、SO２、COOH、またはSO３H
で置換されてもよい）の化合物の調製方法であって、前
記方法が、（a）水中、塩基の存在下、式：
【００４２】
【化３２】
【００４３】の化合物を、式：R３−Y−X（式中、Y、R
１、R２、およびR３は、上記と同様の意味を有し、Xは
脱離基である）と反応させることによって調製可能であ
る。
【００４４】化合物CXXVは、たとえば文献：Olah et
al．，Synthesis，５３７−５３８（１９７９）に記載
の方法に従って調製可能である。化合物XXXIは、１０−
ウンデセン−１−オール、１から、反応式Iに示すよう
に、３ステップで、全収率３１％で調製された。ミツノ
ブ条件下、アルカノール、１を用いたフタルアミドのア
ルキル化、これに次ぐヒドラジンとの反応によって、１
−アミノウンデ−１０セン、２が６６％の収率で得られ
た。アミンを、塩化O−アセチルサリチロイルで誘導体
化し、得られたアルケン、３を、過マンガン酸カリウム
を用いて酸まで酸化した。アセタートを除去し、酸沈殿
を行うと、アミン２に基づく収率が４７％の化合物XXXI
が得られた。 反応式I
【００４５】
【化３３】
【００４６】デリバリーシステム 本発明の組成物は１以上の活性剤を含有可能である。
【００４７】ある実施態様においては、化合物I−CXXII
Iまたは少なくとも１つの該化合物を含有するポリアミ
ノ酸またはペプチドが、投与前に活性剤と、１以上の化
合物、ポリアミノ酸またはペプチドとを単に混合するこ
とによって、デリバリーキャリアとして直接使用可能で
ある。
【００４８】他の実施態様においては、化合物、ポリア
ミノ酸、またはペプチドは、活性剤を含有する微球体を
形成するのに使用可能である。該化合物、ポリアミノ
酸、またはペプチドは、特に、それ自体、胃腸粘膜を通
過しないか、または、投与された一部しか通過せず、お
よび／または、胃腸管において酸および酵素で化学分解
を受けやすい、ある種の生物学的活性剤、たとえばスモ
ールペプチドホルモンを経口投与するのに有用である。
【００４９】修飾アミノ酸、ポリアミノ酸、またはペプ
チドは、微球体に変換すると、該混合物は任意に約２０
℃から約５０℃までの間の温度、好ましくは約４０℃
で、修飾アミノ酸が溶解するまで加熱される。最終溶液
は、溶液１mlあたり、約１mgから約２０００mgまでの
間、好ましくは約１mgから約５００mgまでの間の化合
物、ポリアミノ酸、またはペプチドを含有する。最終溶
液中の活性剤の濃度は種々であり、処置に必要な投与量
に依存するものである。必要ならば、抽出濃度はたとえ
ば逆相HPLC分析で決定可能である。
【００５０】化合物、ポリアミノ酸またはペプチドが微
球体を調製するのに使用される場合には、もう１つの有
用な方法は、以下の様な方法である：化合物、ポリアミ
ノ酸またはペプチドを脱イオン水に約７５mg／mlから約
２００mg／mlまでの間の濃度、好ましくは約１００mg／
mlの濃度で、約２５℃から約６０℃までの間、好ましく
は約４０℃の温度で溶解される。溶液中に残存する粒子
物質は、ろ過などの常法手段によって除去可能である。
【００５１】約４０℃の温度に保持された化合物、ポリ
アミノ酸またはペプチド溶液は、１：１（V／V）で約
０．０５Nから約２Nまでの間の濃度、好ましくは約１．
７Nの濃度を有する酸水溶液（約４０℃）と混合する。
得られた混合物はさらに４０℃で、光顕微鏡で観察され
るような微球体を形成するのに効果的な時間、培養され
た。本発明を実施するにあたり、好ましい添加順序は、
化合物、ポリアミノ酸またはペプチド溶液を酸水溶液に
添加するものである。
【００５２】微球体を形成するための好ましい酸は、 （a）修飾アミノ酸、ポリアミノ酸、またはペプチドに
悪影響をあたえない、たとえば化学分解を起こしたり、
増やしたりしない； （b）微球体の形成に支障をきたさない； （c）活性剤カルゴ（cargo）の微球体組み入れに支障を
きたさない；および （d）カルゴと悪相互作用をおこさないような酸であれ
ばどのような酸でもよい。
【００５３】本発明で使用される好ましい酸としては、
酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、リンゴ酸、マレイン酸
が挙げられる。微球体安定化添加物が、微球体形成工程
前に、酸水溶液に、または、化合物、カルゴ溶液に入れ
られてもよい。いくつかの薬剤の場合には、該添加物が
存在すると、溶液中の微球体の安定性および／または分
散性を促進する。
【００５４】安定化添加物は、約０．１から５％（w／
v）、好ましくは約０．５％（w／v）の濃度で使用可能
である。微球体安定化添加物としては、アカシアゴム、
ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、およびポリリジンが挙げられる。好ましい安定化添
加物は、アカシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロ
ースである。
【００５５】上記条件下では、化合物分子、ポリアミノ
酸、またはペプチドは、中空または固形マトリックスタ
イプの微球体であり、カルゴが液体または固体カルゴを
包接するキャリアマトリックスまたはカプセルタイプの
微球体に分散されるものである。化合物、ポリアミノ酸
またはペプチド微球体が前記酸水溶液に溶解可能な材
料、たとえば薬剤の存在下形成される場合には、該材料
は微球体内に包接される。このようにして、薬学的活性
材料、たとえばペプチド、蛋白質、および多糖、ならび
に電荷有機分子、たとえば抗微生物剤など、経口ルート
ではバイオアベイラビリティが悪いものを包接可能であ
る。微球体により組み入れ可能な薬剤の量は、溶液中の
薬剤濃度並びにキャリアへのカルゴの親和性を含む多く
のファクタに依存する。
【００５６】化合物、ポリアミノ酸またはペプチド微球
体は、活性剤の生理学的および生物学的特性を変えない
ものである。さらに、包接方法も活性剤の薬理学的特性
を変えないものである。如何なる薬剤も微球体内に組み
入れることが可能である。このシステムは特に、化学剤
または物理剤が投与される動物の体内条件によって、微
球体がターゲットゾーン（すなわち微球体の内容物が放
出されるべき場所）に到達する前に破壊されたり効果が
少なくなる化学剤または物理剤、および胃腸管で吸収さ
れにくい薬剤をデリバリーするのに優位である。ターゲ
ットゾーンは使用される薬剤に依存して種々かえること
が可能である。
【００５７】微球体の粒子径は胃腸管のターゲットエリ
アにおける活性剤の放出決定をするのに重要な役割を果
たす。好ましい微球体は、約＜０．１ミクロンから約１
０ミクロンまでの、好ましくは約０．５ミクロンから約
５ミクロンまでの粒子径を有する。微球体は、たとえば
胃および空腸の間などの胃腸管内のターゲットエリアに
効果的に活性剤を放出するのに十分なほど小さい。小さ
い微球体はまた、適当なキャリ流体（たとえば等張食塩
水）に懸濁して循環システムに直接、筋肉内または皮下
注射することによって非経口投与可能である。選択され
る投与モードは、無論、投与される活性剤の必要性に応
じて種々変えられる。大きいアミノ酸微球体（＞５０ミ
クロン）は、経口デリバリーシステムとしてはあまり効
果的ではない。
【００５８】化合物、ポリアミノ酸またはペプチドを活
性剤を含有する水溶液または水と接触させることによっ
て形成された微球体の粒子径は、物理的または化学的パ
ラメータ、たとえば包接溶液のpH、浸透圧またはイオン
強度、溶液中のイオンの大きさなどを種々操作すること
によって、および包接方法において使用する酸を選択す
ることによって制御可能である。
【００５９】投与混合物は、投与の直前に、キャリアの
水溶液を活性剤の水溶液と混合することによって調製さ
れる。または、キャリアおよび生物学的活性剤を製造工
程中に混合することも可能である。溶液は任意に、リン
酸緩衝塩、クエン酸、酢酸、ゼラチン、およびアカシア
ゴムなどの添加物を混合可能である。
【００６０】安定化添加物をキャリア溶液に導入可能で
ある。ある種の薬剤を用いれば、このような添加物の存
在によって、溶液中の薬剤の安定性および分散性が促進
される。安定化添加物は約０．１から５％（W／V）の範
囲、好ましくは約０．５％（W／V）の濃度で使用可能で
ある。安定化添加物としては、アカシアゴム、ゼラチ
ン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およ
びポリリジンなどが挙げられるが、これらに限定される
わけではない。好ましい安定化添加物は、アカシアゴ
ム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。
【００６１】活性剤の量は、その活性剤の目的を達成す
るのに有効な量である。組成物中の活性剤の量は、典型
的には薬理学的または生物学的有効量である。しかしな
がら該量は、投与単位形態が多数のキャリア／生物学的
活性剤組成物を含有可能であり、または薬理学的または
生物学的活性剤有効量を分割して含有可能であるので、
組成物がカプセル、錠剤または液剤などの投与単位形態
で使用される場合には、薬理学的または生物学的有効量
よりも少なくてもよい。全有効量は、生物学的または薬
理学的活性剤の薬理学的または生物学的活性量を合計し
て、含有する累積単位で投与可能である。
【００６２】使用されるべき活性剤、特に生物活性剤の
全量は、当業者により定めることが可能である。しかし
ながら驚くべきことに、ある種の生物学的活性剤ととも
に、ここに開示するキャリアを用いると、極めて有効な
デリバリーが行われることが判明した。したがって、同
等の血液レベルと治療効果を達成しつつ、以前に使用し
た投与単位形態またはデリバリーシステムよりも少ない
量の生物学的活性剤が主体に投与可能である。
【００６３】本発明の組成物中のキャリアの量は、デリ
バリー有効量であり、特別なキャリアまたは生物活性剤
を当業者に公知の方法で定めることが可能である。投与
単位形態はまた、種々の付形剤、希釈剤、分散剤、潤滑
剤、可塑剤、着色剤、投与ビヒクル、たとえば水、１，
２−プロパンジオール、エタノール、オリーブオイル、
任意のこれらの組み合わせを含有可能であるが、これら
に限定されるわけではない。
【００６４】本発明の組成物または投与単位形態の投与
は好ましくは経口または十二指腸内注入である。本発明
のデリバリー組成物はまた、１以上の酵素インヒビタを
含有可能である。このような酵素インヒビタは、アクチ
ノニン（Actinonin）またはエピアクチノニン（Epiacti
nonin）およびこれらの誘導体等の化合物であるが、こ
れらに限定されるわけではない。これらの化合物は、以
下の式を有する。
【００６５】
【化３４】
【００６６】これらの化合物の誘導体は、米国特許番号
第５，２０６，３８４号に開示されている。アクチノニ
ン誘導体は、式：
【００６７】
【化３５】
【００６８】（式中、R５は、カルボキサミド、ヒドロ
キシアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニル基か
ら選択される置換カルボキシ基またはスルホキシメチル
基またはカルボキシル基であり、R６は、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、ヒドロキシアミノまたはスルホキシア
ミノ基である。）
【００６９】他の酵素インヒビタとしては、アプロチニ
ン（Trasylol）およびボウマン−バーク（Bowman−Bir
k）インヒビタが挙げられるがこれらに限定されるわけ
ではない。本発明の化合物および組成物は、生物学的活
性剤を、鳥類；哺乳類、たとえば霊長類、特にヒト；お
よび虫類などの種々の動物に投与するのに有用である。
該システムは特に、化学的または生物学的活性剤が投与
された動物の体内でおよびターゲットゾーン（すなわ
ち、デリバリー組成物の活性剤が放出されるべきエリ
ア）に活性剤が届く前の条件によって、破壊されたり、
効果が小さくなったりする、化学的または生物学的活性
剤をデリバリーするのに有効である。特に、本発明の化
合物および組成物は、特に通常の経口デリバリーが不可
能な薬剤を経口投与するのに有用である。
【００７０】
【実施例】好ましい実施態様の開示本発明を以下の実施
例を用いて例解するが、本発明はこれらに限定されるわ
けではない。
【００７１】実施例１ 化合物XIXを以下のように調製した。３Lの３口丸底フラ
スコに、オーバーヘッドメカニカルスターラーと温度計
を装備し、該フラスコを氷浴中で冷却した。水酸化ナト
リウム水溶液（２M、１．４L）中の８−アミノカプリル
酸（１００．０g、０．６５mol）の溶液を、丸底フラス
コに入れ、溶液の温度を約５℃に保持し、塩化O−アセ
チルサリチロイル（１９８．６g、０．７６mol、１．２
当量）を、７時間かけて少しずつ添加した。該混合物を
１２時間５℃で撹拌すると、黄色の均一な溶液が得られ
た。得られた溶液を塩酸水溶液（１M）でpH６．８まで
酸性化し、酢酸エチル（２X６００mL）で抽出した。水
層のpHをpH６．３に再調節し、さらに、酢酸エチル（２
X６００mL）で抽出した。有機層を合わせて、無水の硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残さを
最小量の２M水酸化ナトリウム水溶液に再溶解し、該溶
液のpHを９．５から１０までの間にした。該混合物を撹
拌しながら１Mの塩酸で約pH６．２まで酸性にし、固体
を形成させた。該固体をろ過して水（３X３００mL）で
洗浄し、５５％メタノール／水（v／v）から再結晶した
ところ、化合物XVIIIがオフホワイトの固体（９９．７
g、５７％）として得られた。特性を以下に示す。
【００７２】
【数１】
【００７３】類似の方法が、以下の化合物を製造するの
に用いられた。
【００７４】
【数２】
【００７５】特性を以下に示す。
【００７６】
【数３】
【００７７】実施例１A 化合物XIXの別の合成法を以下に示す。５Lの３口丸底フ
ラスコに、マントルヒーター、オーバーヘッドメカニカ
ルスターラー、添加ロウト、および温度計を装備し、反
応をアルゴン雰囲気下で行った。ヒドロキシルアミン−
O−スルホン酸（１９６．７g、１．７４mol、１．１０
当量）および蟻酸（１L）を該フラスコに入れ、撹拌す
ると、白いスラリーが形成された。蟻酸（６００mL）中
のシクロオクタノン（２００．０g、１．５８mol、１．
０当量）の溶液を、該白いスラリーに添加ロウトを用い
て滴下した。添加後、添加ロウトを還流冷却管に変え、
反応を１時間、還流させた（内部温度、約１０５℃）と
ころ、茶色の溶液が得られた。溶液を室温まで冷却後、
塩化アンモニウムの飽和水溶液（１．５L）および水
（１．５L）の混合物に入れた。水性混合物をクロロホ
ルム（３X１２００mL）で抽出した。クロロホルム層を
合わせてビーカーに移し、炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液（２L）をゆっくり加えた。クロロホルム層を次い
で分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した
ところ、茶色のオイルが得られた。該オイルをマグネテ
ィックスターラーと共に５００mLの丸底フラスコに入
れ、シリコーンオイル浴に入れて、温度計を装備したシ
ョートパスバキューム蒸留ヘッドを装備した。カウタイ
プレシーバー（Cow−type receiver）を３つの２５０m
Lフラスコにつないだ。減圧蒸留（３．０から３．４mmH
gの圧力、８０から１２０℃の温度のフラクション）し
たところ、２−アザシクロノナノン（１４５g、６５
％、mp：６４−６９℃）が得られた。
【００７８】５Lの３口丸底フラスコに、マントルヒー
ター、オーバーヘッドメカニカルスターラー、還流冷却
管、および２９温度計を装備し、５Mの水酸化ナトリウ
ム水溶液（６５０mL、３．２３mol、５．５当量）中の
２−アザシクロノナノン（８３g、０．５９mol、１．０
当量）の懸濁液を該フラスコに入れた。該混合物を４時
間、還流（内部温度：約１１０℃）すると、透明な黄色
の溶液が得られた。マントルヒーターおよび還流冷却管
を除去して、室温まで冷却後、水（６５０mL）で希釈し
て、さらに、氷浴で冷却した。細かく砕かれた塩化O−
アセチルサリチロイル（１１４．７g、０．５９mol、
１．０当量）を、該溶液を撹拌しながら該溶液に少しず
つ添加し、１時間冷却し続けた。さらに３０分後、氷浴
をはずし、２１時間室温で撹拌し続けたことろ、茶黄色
の溶液が得られた。撹拌した混合物を２M硫酸（約８５
０mL）でpHを約１まで酸性化すると、黄色の固体が形成
された。該固体をろかして収集し、暖めたメタノール
（１．７L）に溶解した。活性炭（約５g）を該メタノー
ルに添加し、１０分間撹拌した。活性炭をろ過で除去し
て、さらに３００mLのメタノールで洗浄した。水（２
L）を該ろ液（すなわち２Lのメタノール）に加え、４℃
で一昼夜放置すると、オフホワイトの沈殿が生じた。粗
生成物をろ過し、６５％メタノール／水（v／v）から再
結晶したところ、化合物XIXがオフホワイトの固体（６
９．１g、４２％）として得られた。特性を以下に示
す。
【００７９】
【数４】
【００８０】実施例２ 化合物XXXIを以下のように調製した。 １−アミノウンデ−１０−セン。 １０−ウンデセン−１−オール（５．００g、２９．３
６mmol、１当量）、トリフェニルホスフィン（７．７０
g、２９．３６mmol、１当量）、およびフタルイミド
（４．３２g、２９．３６mmol、１当量）の無水テトラ
ヒドロフラン（THF：３０mL）中の混合物を、アルゴン
雰囲気下、激しく撹拌した。ジエチル＝アゾジカルボキ
シラート（DEAD、５．１１g、２９．３６mmol、１当
量）をTHF（１２mL）で希釈し、シリンジで滴下後、反
応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去
し、エーテル（３０mL）を添加すると、トリフェニルホ
スフィンオキシドとヒドラジン＝ジカルボキシラートが
沈殿し、これらはろ過によって除去された。該沈殿をエ
ーテル（２X３０mL）ですすぎ、集めたろ液を濃縮する
と、黄色の固体が得られた。該黄色の固体を暖めたヘキ
サン（３X５０mL）と共にこね（triturate）、ろ過し
た。該ヘキサンを集めて濃縮したところ、黄色のワック
スとして、１−フタルイミジルウンデ−１０−センが得
られた。
【００８１】該黄色のワックスをヒドラジンハイドラー
ト（１．４７g、２９．３６mmol、１当量）のエタノー
ル（３８mL）溶液に溶解した。該混合物を２時間還流
し、室温まで冷却後、濃塩酸（３０mL）を添加して固体
をシンターガラスフィルターでろ過した。残さを水（５
０mL）で洗浄し、ろ液を集めて濃縮すると黄色の固体が
得られた。該固体を１MのNaOH（１００mL）に再溶解
し、エーテル（２X５０mL）で抽出した。該エーテルを
乾燥して濃縮すると、黄色のオイルが得られた。該オイ
ルをクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留（約０．１mmH
g、１００℃）したところ、明黄色のオイルとして１−
アミノウンデ−１０−セン（２）が得られた。特性を以
下に示す。
【００８２】
【数５】
【００８３】１−（O−アセチルサリチロイルアミノ）
ウンデ−１０−セン THF（３０mL）中の塩化O−アセチルサリチロイル（３．
８２g、１９．２５mmol、１当量）を氷浴中で冷却し
た。トリエチルアミン（１．９５g、１９．２５mmol、
１当量）、次いでTHF（１０mL）中の１−アミノウンデ
−１０−セン（３．２６g、１９．２５mmol、１当量）
をシリンジで入れた。氷浴を除去して室温で３．５時間
撹拌した。溶媒除去後、残さを酢酸エチル（５０mL）に
溶解し、水（２X３０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し
て濃縮すると、無色のオイルとして１−（O−アセチル
サリチロイルアミノ）ウンデ−１０−センが等量的に、
６．５９g得られた。特性を以下に示す。
【００８４】
【数６】
【００８５】ジクロロメタン（１０８mL）中の１−（O
−アセチルサリチロイルアミノ）ウンデ−１０−セン
（６．５９g、１９．２５mmol、１当量）を、水（１０
８mL）、硫酸（９M、１３mL）、氷酢酸（２．１６m
L）、および塩化メチルトリアルキル（C８−１０）アン
モニウム（０．３２g）（Adogen ４６４、アルドリッ
チケミカル社から入手可能）の混合物に添加した。該混
合物を氷浴中で激しく撹拌し、過マンガン酸カリウム
（９．１３g、５７．７５mmol、３当量）を少しずつ
１．５時間かけて添加した。添加後、氷浴を除去し、得
られた紫色の溶液を室温で２０時間撹拌した。溶液を氷
浴中で冷却し、重亜硫酸ナトリウム（６．８g）を添加
して過剰の過マンガン酸塩を消失させた。有機層を分離
し、水層を酢酸エチル（２X５０mL）で抽出した。有機
層を合わせて食塩水（５０mL）で洗浄し、乾燥後、濃縮
した。水酸化ナトリウム（２M、５０mL）を残さに添加
し、３０分官撹拌した。該溶液を水（５０mL）で希釈
し、エーテル（５０mL）で洗浄して、２Mの塩酸でpH１
まで酸性化した。固体が形成され、ろ過で収集した。該
固体を６５％メタノール／水から再結晶すると、黄褐色
の固体（２．７８g、アミンを基準に４７％）としてXXX
Iが得られた。特性を以下に示す。
【００８６】
【数７】
【００８７】実施例３ 化合物LXXXVIを以下のように調製した。１Lの３口丸底
フラスコに、マグネティックスターラーおよび還流冷却
管を装備し、ジクロロメタン（３００mL）中の３−（４
−アミノフェニル）プロピオン酸（３０g、０．１８２m
ol）を該フラスコに入れ、トリメチルシリルクロリド
（４６．２mL、０．３６４mol）を少しずつ添加した。
該混合物を１．５時間、還流し、室温まで冷却し、次い
で氷／水浴中に浸した。トリエチルアミン（７６．２m
L、０．５４６mol）を添加し、次いで２−メトキシシン
ナモイルクロリド（３５．８g、０．１８２mol）を添加
した。反応混合物を室温まで昇温し、４８時間撹拌し
た。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルを該残さに加え
た。層を分離し、水層を２Nの硫酸水溶液でpH１．４ま
で酸性化し、酢酸エチル（２X４００mL）で抽出した。
有機抽出層を合わせて、真空下濃縮し、残さを５０％
（v／v）メタノール水溶液から再結晶したところ、黄褐
色の固体として生成物が得られた（４８．５７g、８２
％）。特性を以下に示す。
【００８８】
【数８】
【００８９】実施例４ 化合物CXVIIを以下のように調製した。３Lの３口丸底フ
ラスコに、オーバーヘッドメカニカルスターラーおよび
温度計を装備し、２Mの水酸化ナトリウム水溶液（１．
４L）中の８−アミノカプリル酸（１０．０g、０．０５
４mol）を該フラスコに入れた。O−ニトロベンゾイルク
ロリド（１２．０g、０．０６５mol、１．２当量）を少
しずつ７時間かけて添加した。該混合物を２５℃で１２
時間撹拌すると、黄色の均一な溶液が得られた。該溶液
を１M塩酸でpHを約２まで酸性化すると、油性残さが分
離し、デカンテーションした。該オイルを撹拌した水
（３００mL）中に溶解し、氷／水浴中で冷却した。生成
物が白色の固体として沈殿した。該固体をろかして、水
（３X３００mL）で洗浄し、５５％アセトニトリル／水
（v／v）から再結晶したところ、化合物CXVIIがオフホ
ワイトの固体（７．４g、４７％）として得られた。mp
８９−９２℃。特性を以下に示す。
【００９０】
【数９】
【００９１】本発明による他の化合物は、実施例１−４
に記載の方法にしたがって容易に調製可能である。
【００９２】実施例５−１５：ラットにおける組み換え
ヒト成長ホルモン（rhGH）のインビボ評価 投与組成物を、以下の表１に挙げるように、約７〜８の
pHのリン酸緩衝液中の修飾アミノ酸およびrhGHを用いて
調製した。 ラットには、舌下、経口注入、十二指腸内投与、または
結腸投与によって組成物が投与された。”Medix Biote
ch Inc．”社からのrhGHのエリーザアッセイにより、
デリバリーを評価した。結腸投与用として、サンプルを
調製し、断食したラットに、１mg／kgのrhGHおよびプロ
ピレングリコール（０−５０％）を含有する緩衝液中の
キャリア２５mg／kgを投与した。結果を以下の表１に示
す。
【００９３】比較例５A rhGH（６mg／ml）をラットに経口注入させ、デリバリー
を実施例５の方法にしたがって評価した。結果を以下の
表１に示す。
【００９４】
【表１】
【００９５】実施例１６−２７：ラットにおける組み換
えヒト成長ホルモン（rhGH）のインビボ評価 投与溶液の調製 デリバリー薬剤を蒸留水で再構成し、塩酸水または水酸
化ナトリウム水溶液のいずれかを用いてpH７．２−８．
０に調節した。rhGHの株溶液を、rhGH、D−マンニトー
ル、およびグリシンを混合し、該混合物を２％グリセロ
ール／水中に溶解することによって調製した。株溶液を
次いでデリバリー薬剤溶液に添加した。いくつかのデリ
バリー薬剤／活性剤比に関して調べた。
【００９６】インビボ実験 ２００−２５０gの体重のオスのスプラグ−ダウレイ（S
prague−Dawley）ラットを２４時間断食させ、ケタミン
（４４mg／kg）およびクロルプロマジン（１．５mg／k
g）を投与の１５分前に投与した。ラットに上記投与溶
液のうちの１つを、皮下注入、鼻内点滴、または舌下点
滴によって投与した。シーラムrhGH濃度またはシーラム
カルシウム濃度決定するために、血液サンプルを尾の動
脈から連続的に採取した。これらの実験で投与したrhGH
の投与量は、０．１mg／kgであった。
【００９７】シーラムrhGH濃度は、rhGH酵素イムノアッ
セイテストキットによって定められた。結果を表２、図
１および２に示す。図２において、は、rhGHおよび化合
物CXXIIIの水溶液のSL投与後のレスポンスを示す。□
は、rhGHおよび化合物CXXIIIの水溶液のIN投与後のレス
ポンスを示す。△は、rhGHおよび化合物CXXIIIの水溶液
のIC投与後のレスポンスを示す。化合物CXXIIIの投与量
は、２５mg／kgであり、rhGHの投与量は１mg／kgであっ
た。
【００９８】比較例１６A rhGH（１mg／kg）をラットに経口注入させ、デリバリー
を実施例１６の方法にしたがって評価した。結果を以下
の表２に示す。
【００９９】
【表２】
【０１００】実施例２８−３３：ラットにおけるインタ
ーフェロンのインビボ評価 投与組成物を、pHが約７〜８で”Trizma（登録商標）”
塩酸塩緩衝液（Tris−HCl）中で、表３に挙げたよう
に、修飾アミノ酸化合物とインターフェロンα２bを混
合することによって調製した。プロピレングリコール
（０−２５％）を必要ならば溶解剤として添加した。ラ
ットに該投与組成物を経口注入、十二指腸投与、または
結腸内投与し、”Biosource Inc．”社からのヒトイン
ターフェロンαのエリーザアッセイにより、デリバリー
を評価した。結腸内投与の結果を以下の表３に示す。
【０１０１】比較例２８A インターフェロンα２b（２５０μg／kg）をラットに結
腸内投与し、デリバリーを実施例１４の方法にしたがっ
て評価した。結果を以下の表３に示す。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】結果を以下の表４に示す。 実施例３４−３７：ラットにおけるサケカルシトニンの
インビボ評価 以下の表４に挙げたように、修飾アミノ酸およびサケカ
ルシトニンを混合して、投与組成物を調製した。４００
mgのキャリアを２．９mlの２５％プロピレングリコール
水溶液に添加した。得られた溶液を撹拌し、pHを水酸化
ナトリウム（１．０N）を用いて７．２に調節した。水
を添加して全容量を２．０mLとした。サンプルは、２０
０mg／mLの最終キャリア濃度を有した。カルシトニン
（１０μg）を該溶液に添加した。全カルシトニン濃度
は２．５μg／mLであった。各サンプルに対して、断食
したラットのグループが麻酔にかけられた。ラットに該
投与組成物を経口注入、十二指腸投与、または結腸内点
滴投与した。血液サンプルを尾の動脈から連続して採集
した。シーラムカルシウムは、”Calcium Kit”（シグ
マケミカルコーポレーション−セントルイス，ミッソー
リ、米国）を用いてテストすることによって定めた。結
果を以下の表４に示す。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】実施例３８−４３：ラットにおけるサケカ
ルシトニンのインビボ評価 投与溶液の調製 デリバリー薬剤を蒸留水で再構成し、塩酸水または水酸
化ナトリウム水溶液のいずれかを用いてpH７．２−８．
０に調節した。サケカルシトニン（sCT）の株溶液を、s
CTをクエン酸に溶解する（０．０８５N）によって調製
した。株溶液を次いでデリバリー薬剤溶液に添加した。
いくつかのデリバリー薬剤／活性剤比に対して調べた。
【０１０６】インビボ実験 ２００−２５０gの体重のオスのスプラグ−ダウレイ（S
prague−Dawley）ラットを２４時間断食させ、ケタミン
（４４mg／kg）およびクロルプロマジン（１．５mg／k
g）を投与の１５分前に投与した。ラットに上記投与溶
液のうちの１つを、皮下注入によって投与した。シーラ
ムカルシウム濃度決定するために、血液サンプルを尾の
動脈から連続採取した。シーラムカルシウム濃度は、UV
／VIS分光光度計（Perkin Elmer）を用いて、o−クレ
ソールフタレインコンプレックスワン法（o−cresolpht
halein complexone method）（Sigma）によって定め
られた。結果を表５に示す。
【０１０７】実施例３８A サケカルシトニンをラットに経口注入によって投与し、
デリバリーを実施例３８の方法にしたがって評価した。
結果を以下の表５に示す。
【０１０８】
【表５】
【０１０９】実施例４４−５０：ラットにおけるヘパリ
ンのインビボ評価 投与組成物を、表４に示すように、ヘパリンおよび修飾
アミノ酸を混合することによって調製した。９００mgの
キャリアを３mLのプロピレングリコールに溶解し、０．
２９９gのヘパリンナトリウムを３mLの水に溶解した。
これら２つの溶液をボルテックスで混合した。水酸化ナ
トリウム（１０M）を溶液が得られるまで上記混合物に
添加した。pHを濃塩酸を用いて、７．４＋０．５に調節
した。最終溶液を４０℃で３０分間音波処理することに
よって、投与溶液が得られた。該投与組成物を断食した
意識のあるラットに経口注入して投与した。ケタミン
（４４mg／kg）を投与後、血液サンプルを心臓（cardia
c puncture）から採取した。ヘパリン活性を文献：Hen
ry，J．B．，Clinical Diagnosisand Management by
Laboratory Methods；Philadelphia，PA；WB Saund
ers（１９７９）記載の方法に従って、活性化部分トロ
ンボプラスチン時間（APTT）を利用して定めた。結果を
以下の表６に示す。
【０１１０】比較例４４A ヘパリン（１００mg／kg）をラットに経口摂取させて投
与した。ヘパリン活性を実施例４４の方法にしたがって
定めた。結果を以下の表６に示す。
【０１１１】
【表６】
【０１１２】実施例５１ 実施例４４の方法において、ヘパリンを低分子量ヘパリ
ンに換えて、必要に応じて、溶解のための水およびプロ
ピレングリコールの量を変えて、実施例４４の方法をお
こなった。
【０１１３】実施例５０−５８：ラットにおける副甲状
腺ホルモンのインビボ評価 投与溶液の調製 デリバリー薬剤を蒸留水および／またはプロピレングリ
コールで再構成し、塩酸水または水酸化ナトリウム水溶
液のいずれかを用いてpH７．２−８．０に調節した。副
甲状腺ホルモンの株溶液は、副甲状腺ホルモンを水に溶
解するによって調製した。株溶液を次いでデリバリー薬
剤溶液に添加した。いくつかのデリバリー薬剤／活性剤
比に対して調べた。
【０１１４】インビボ実験 ２００−２５０gの体重のオスのスプラグ−ダウレイ（S
prague−Dawley）ラットを２４時間断食させ、ケタミン
（４４mg／kg）およびクロルプロマジン（１．５mg／k
g）を投与の１５分前に投与した。ラットに上記投与溶
液のうちの１つを、経口注入または結腸内点滴によって
投与した。副甲状腺ホルモン濃度のシーラム決定するた
めに、血液サンプルを尾の動脈から練増採取した。シー
ラム副甲状腺ホルモン濃度は、副甲状腺ホルモンラジオ
イムノアッセイテストキットによって定められた。
【０１１５】インビボ経口実験 非−α−アミノ酸デリバリー薬剤および副甲状腺ホルモ
ンを含有する溶液の経口投与を、ラットにおいてインビ
ボでテストした。結果は、活性剤のみの投与の場合と比
べると、副甲状腺ホルモンの経口バイオアベイラビリテ
ィが非常に増加することを示している。データを表７に
示す。
【０１１６】
【表７】
【０１１７】上記特許、特許出願、テスト方法、および
文献は、ここに参照して組み入れられるものである。本
発明の種々の変形例は、上記詳細な説明から当業者なら
ば容易にわかるであろう。これらの明らかな変形例は、
本願のクレームの範囲内にあるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、rhGH組成物のラットへの皮下注射の結
果を示すグラフである。
【図２】図２は、rhGHのラットへの舌下（SL）、鼻腔内
（IN）、および腸内（IC）投与の結果を示すグラフであ
る。
【図３】図３は、化合物XXXIキャリアを用いた、ヘパリ
ンデリバリー腸内投与の結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/20 47/22 47/22 Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 233/48 233/48 233/51 233/51 233/63 233/63 233/83 233/83 235/34 235/34 235/38 235/38 235/40 235/40 235/52 235/52 235/56 235/56 235/84 235/84 237/22 237/22 239/06 239/06 303/22 303/22 303/40 303/40 309/59 309/59 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 207/416 Ｃ０７Ｄ 207/416 213/81 213/81 333/38 333/38 (72)発明者 コク−カン・ホー アメリカ合衆国・ニューヨーク・10549・ エムティー・キスコ・バーカー・ストリー ト・70・アパートメント・506 (72)発明者 ドナルド・ジェイ・サルビ アメリカ合衆国・ニューヨーク・10708・ ブロンクスヴィル・ロートン・レイン・ 18・アパートメント・２シー (72)発明者 サム・ジェイ・ミルステイン アメリカ合衆国・ニューヨーク・10538・ ラーチモント・ビーチトゥリー・ドライ ヴ・15 (72)発明者 ジェフェリー・ブルース・プレス アメリカ合衆国・ニューヨーク・10509・ ブルースター・ベアー・ベリー・レイン・ （番地なし) Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C055 AA01 BA58 BB11 CA01 DA01 4C069 AC02 BD06 CC19 4C076 AA12 AA36 AA53 AA95 BB01 BB02 BB06 BB15 BB16 BB25 CC29 CC30 CC32 DD26Z DD52N DD55N DD60N DD61N FF34 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AC46 AC53 AC61 BB31 BJ10 BJ50 BM30 BM71 BM72 BN20 BN30 BP30 BS10 BV22 BV25 BV40 BV53 BV62 BV72 BV74

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 【化２】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】 【化３】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】 【化４】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】 【化５】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  6. 【請求項６】 【化６】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】 【化７】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  8. 【請求項８】 【化８】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  9. 【請求項９】 【化９】 からなる群から選択される化合物またはその塩。
  10. 【請求項１０】 （a）活性剤；および（b）以下の化合
    物群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１０】
  11. 【請求項１１】 （a）活性剤；および（b）以下の化合
    物群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１１】
  12. 【請求項１２】 （a）活性剤；および（b）以下の化合
    物群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１２】
  13. 【請求項１３】（a）活性剤；および（b）以下の化合物
    群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１３】
  14. 【請求項１４】 （a）活性剤；および（b）以下の化合
    物群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１４】
  15. 【請求項１５】 （a）活性剤；および（b）以下の化合
    物群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１５】
  16. 【請求項１６】 （a）活性剤；および（b）以下の化合
    物群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１６】
  17. 【請求項１７】 （a）活性剤；および（b）以下の化合
    物群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１７】
  18. 【請求項１８】 （a）活性剤；および（b）以下の化合
    物群から選択される化合物またはその塩を含有する組成
    物。 【化１８】
  19. 【請求項１９】 前記活性剤が生物学的活性剤および化
    学的活性剤からなる群から選択される、請求項１０に記
    載の組成物。
  20. 【請求項２０】 前記生物学的活性剤が、ペプチド、ム
    コ多糖、炭水化物、脂質、殺虫剤、またはこれらの組み
    合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の
    組成物。
  21. 【請求項２１】 前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホル
    モン、ウシ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、
    インターフェロン、インターロイキン−II、インスリ
    ン、ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心
    房性ナチュレティックファクタ、抗原、モノクローナル
    抗体、ソマトスタチン、アドレノコルチコトロピン、ゴ
    ナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッ
    シン、ナトリウムクロモリン、バンコマイシン、副甲状
    腺ホルモン、デスフェリオキサミン（DFO）、またはこ
    れらの混合物からなる群から選択される、請求項２０に
    記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 副甲状腺ホルモンおよび化合物CXXI
    IIまたはその塩を含有する、請求項１８に記載の組成
    物。
  23. 【請求項２３】 （A）請求項１０に記載の組成物；お
    よび （B）（a）付形剤、 （b）希釈剤、 （c）分散剤、 （d）潤滑剤、 （e）可塑剤、 （f）着色剤、 （g）投与ビヒクル、または （h）これらの混合物 を含有する投与単位形態。
  24. 【請求項２４】 錠剤、カプセル、または液剤を含有
    する、請求項２３に記載の投与単位形態。
  25. 【請求項２５】 生物学的活性剤を必要とする動物
    に、前記生物学的活性剤を投与する方法であって、前記
    動物に、請求項１０に記載の組成物を経口投与すること
    を含有する投与方法。
  26. 【請求項２６】 組成物の調製方法であって、前記方
    法が、 （A）少なくとも１つの生物学的活性剤； （B）請求項１に記載の少なくとも１つの化合物；およ
    び （C）任意に投与ビヒクルを混合することを含有する、
    調製方法。
  27. 【請求項２７】 活性剤を必要とする動物に、前記活
    性剤を投与する方法であって、前記方法が、前記動物
    に、請求項１０に記載の組成物を、経口、鼻腔内、舌
    下、十二指腸内、筋肉内または皮下投与することを含有
    する投与方法。
  28. 【請求項２８】 式： 【化１９】 （式中、YがC＝OまたはSO２であり；R１がC３−C２４ア
    ルキル、C２−C２０アルケニル、C２−C２０アルキン、
    シクロアルキル、または芳香族であり；R２がH、C１−C
    ４アルキル、またはC２−C４アルケニルであり；R３がC
    １−C７アルキル、C３−C１０シクロアルキル、アリー
    ル、チエニル、ピロロ、またはピリジルであり、R３は
    任意に１以上のC１−C５アルキル、C２−C４アルケニ
    ル、F、Cl、OH、SO２、COOH、またはSO３Hで置換されて
    もよい）の化合物の調製方法であって、前記方法が、
    （a）水中、塩基の存在下、式： 【化２０】 の化合物を、式：R３−Y−X（式中、Y、R１、R２、およ
    びR３は、上記と同様の意味を有し、Xは脱離基である）
    と反応させることを含有する、調製方法。
  29. 【請求項２９】 （A）少なくとも１つの生物学的活
    性剤；および（B）以下の式で表わされる少なくとも１
    つのキャリア化合物またはその塩を含有する、薬理学的
    組成物。 【化２１】 （式中、Arは置換または非置換フェニルまたはナフチル
    であり；R７は、C４−C２０アルキル、C４−C２０アル
    ケニル、フェニル、ナフチル、（C１−C１０アルキル）
    フェニル、（C１−C１０アルケニル）フェニル、（C１
    −C１０アルキル）ナフチル、（C１−C１０アルケニ
    ル）ナフチル、フェニル（C １−C１０アルキル）、フェ
    ニル（C１−C１０アルケニル）、ナフチル（C１−C １０
    アルキル）、およびナフチル（C１−C１０アルケニル）
    からなる群から選択され；R８は、H、C１−C４アルキ
    ル、C１−C４アルケニル、C１−C４アルケニル、ヒドロ
    キシ、およびC１−C４アルコキシからなる群から選択さ
    れ；R７は任意に、C１−C４アルキル、C１−C４アルケ
    ニル、C１−C４アルコキシ、−OH、−SH、および−CO２
    R９、またはこれらの組み合わせで置換されてもよく；R
    ９は、H、C１−C４アルキル、またはC１−C４アルケニ
    ルであり；R７には任意に、酸素、窒素、イオウ、また
    はこれらの組み合わせが介在してもよく；ただし、該化
    合物は酸基のα位がアミノ基で置換されることはな
    い）。
  30. 【請求項３０】 Arが非置換フェニルであり且つR８
    が水素；である、請求項２９に記載の薬理学的組成物。
  31. 【請求項３１】 （a）活性剤；および(b) 【化２２】 およびそれらの塩からなる群から選択される化合物を含
    有する組成物。
  32. 【請求項３２】 （a）ペプチド、ホルモン、多糖、
    ムコ多糖、炭水化物、脂質、殺虫剤、およびこれらの組
    み合わせからなる群から選択される活性剤；および(b) 【化２３】 およびそれらの塩からなる群から選択される化合物を含
    む組成物。
  33. 【請求項３３】 （a）ペプチド、ホルモン、多糖、
    ムコ多糖、炭水化物、脂質、殺虫剤、およびこれらの組
    み合わせからなる群から選択される活性剤； (b) 【化２４】 およびそれらの塩からなる群から選択される、少なくと
    も１つの化合物；および、 (c)任意に、投与ビヒクルを混合することを含む調製方
    法。
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