JP5555634B2

JP5555634B2 - ビタミンｂ１２欠乏症を治療するための方法

Info

Publication number: JP5555634B2
Application number: JP2010532292A
Authority: JP
Inventors: クリスティーナカステリ; ローラクラギー
Original assignee: エミスフェアテクノロジーズインコーポレイティッド
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-10-31
Publication date: 2014-07-23
Anticipated expiration: 2028-10-31
Also published as: US8557792B2; AU2008318423A1; DK2215047T3; BRPI0817396C1; BRPI0817396C8; CN101952241B; WO2009059188A1; US8288360B2; JP2011502997A; PL2215047T3; EP2215047A1; CA2704780A1; MX2010004716A; CA2704780C; KR101344369B1; HK1146480A1; PT2215047E; US20130040910A1; ES2443817T3; NZ585080A

Description

本願は、ビタミンＢ_１２欠乏症を治療するための方法及びこの治療法用の医薬組成物に関する。

ビタミンＢ_１２は、脳及び神経系を正常に機能させ、血液を形成するために重要である。ビタミンＢ_１２は体内の各細胞の代謝中に含まれ、特に、ＤＮＡ合成及びＤＮＡ制御に影響を及ぼすだけでなく、脂肪酸合成及びエネルギー生産にも影響を及ぼす。だが、ビタミンＢ１２の効果については、完全にはまだ知られていない。

シアノコバラミンはビタミンＢ_１２の中で最も安定した、広く用いられる形態である。シアノコバラミンは血漿タンパク質と結合し、肝臓に貯蔵される。ビタミンＢ１２は、胆汁中に***され、腸肝循環する。吸収されたビタミンＢ_１２は、特定のビタミンＢ_１２結合タンパク質であるトランスコバラミンＩ及びIIを経由して様々な組織に輸送される。肝臓はビタミンＢ１２を貯蔵する主要な臓器である。

ビタミンＢ_１２欠乏症は、特に脳や神経系に重篤でかつ不可逆的な損傷を与える可能性がある。ビタミンＢ_１２欠乏症の治療用に、ビタミンＢ_１２を含有した経口錠剤が開発されているが、ビタミンＢ_１２欠乏症患者の多くは経口ビタミンＢ_１２療法に反応しない。そこで、このような患者への治療法を開発する必要がある。

本発明の１つの態様は、被験対象のビタミンＢ_１２欠乏症を治療する方法を対象とする。ここで、本方法は、（ａ）（１）ビタミンＢ_１２及び（２）Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸とその薬学的に許容される塩からなる群から選択した少なくとも１つの物質を含む経口投与用の医薬組成物を製造するステップ、及び、（ｂ）被験対象に対しその医薬組成物を投与して、上述のビタミンＢ_１２欠乏症を効果的に治療するステップを具備する。

もう１つの態様は、被験対象のビタミンＢ_１２欠乏症治療用の医薬組成物を対象とする。ここで、本医薬組成物は、（ａ）（１）ビタミンＢ_１２及び（２）Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸とその薬学的に許容される塩からなる群から選択した少なくとも１つの物質を含む。

ここで引用した特許及び刊行物の内容、並びに、これらの特許及び刊行物で引用した文書の内容は、許す限り参照により本明細書に組み込まれる。

図１は、血清ビタミンＢ_１２の濃度を時間の関数で表したものである。

本明細書で用いられている「ＳＮＡＣ」という用語は、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸ナトリウム、８−（Ｎ−サリチロイルアミノ）オクタン酸モノナトリウム、Ｎ−（サリチロイル）−８−アミノオクタン酸のモノナトリウム塩、Ｎ−｛８−（２−フェノキシベンゾイル）アミノ｝オクタン酸モノナトリウム、Ｅ４１４モノナトリウム塩、又は、８−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸ナトリウムを意味し、以下のような構造を持つ。

「ビタミンＢ_１２」という用語は、コバラミンとして知られるコバルトを含有する化合物群の一員のいずれをも意味する。ここで、コバラミンとはシアノコバラミン、
ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、５−デオキシアデノコバラミンを含むが、これに限られるものではない。

「治療法」又は「治療」という用語は、哺乳動物の病気又は疾患の治療であればどのようなものでも意味し、例えば、病気又は疾患に対する予防若しくは保護、すなわち、臨床症状を進行させないこと、病気又は疾患の抑制、すなわち、臨床症状の進行を止めること又は抑制すること、病気又は疾患の軽減、すなわち、臨床症状を退行させることの全て／いずれかを含む。「哺乳動物」という用語には、ヒト対象も含む。

「担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤」の用語については、ＲａｙｍｏｎｄＣ．Ｒｏｗｅ、ＰａｕｌＪ．Ｓｈｅｓｋｅｙ、ＰａｕｌＪ．Ｗｅｌｌｅｒ著「ｔｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｆｏｕｒｔｈｅｄｉｔｉｏｎ）」に定義されているとおりであり、この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

「内因子タンパク質」の用語は、胃壁細胞により生成した糖タンパク質を意味し、その後、末端回腸内でビタミンＢ_１２を吸収する際に不可欠なものである。

ある好ましい実施形態においては、本治療法は、既存の経口ビタミンＢ_１２療法では反応しなかった被験者を対象とする。好ましくは、本治療法には錠剤を用いる。このような錠剤は、約０．０１〜２５ｍｇのビタミンＢ_１２及び約１〜６００ｍｇのＳＮＡＣをそれぞれ含有する。好ましくは約０．０２〜２５ｍｇのビタミンＢ_１２、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇのビタミンＢ_１２、最も好ましくは約０．５〜１０ｍｇのビタミンＢ_１２及び約１０〜２００ｍｇのＳＮＡＣをそれぞれ含有する。

この際、錠剤中のビタミンＢ_１２及びＳＮＡＣの重量比は、約２：１〜１：７００が好ましい。さらに好ましくは約１：２〜１：６００、又は、約１：３〜１：２０最も好ましくは約１：４〜１：１０である。

ある好ましい実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形をしている。好ましくは、各錠剤は、約０．０１〜２５ｍｇのビタミンＢ_１２及び約５０〜６００ｍｇのＳＮＡＣを含有する。より好ましくは、各錠剤は、約０．０２〜２０ｍｇのビタミンＢ_１２を含有する。さらに好ましくは、各錠剤は、約０．１〜１０ｍｇのビタミンＢ_１２を含有する。最も好ましくは、各錠剤は約１５〜２０ｍｇのビタミンＢ_１２及び約５０〜１００ｍｇのＳＮＡＣ、又は、約０．１ｍｇのビタミンＢ_１２及び約２５〜１５０ｍｇのＳＮＡＣを含有する。

別の好ましい実施形態において、錠剤は、担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤の少なくとも１つ又はこれらの組み合わせをさらに含有する。

また、別の好ましい実施形態において、錠剤は、約１〜２５ｍｇのＣａｐｍｕｌＰＧ−８（Ｃａｐｍｕｌ、登録商標、モノカプリル酸プロピレングリコール）を含有してもよく、約０．５〜１０ｍｇのプロビドンを含有してもよい。好ましくは、ＣａｐｍｕｌＰＧ−８が約２〜２０ｍｇ、プロビドンが約１〜８ｍｇの量がよい。好ましくは、ＣａｐｍｕｌＰＧ−８が約５〜１５ｍｇ、プロビドンが約１．５〜５ｍｇの量がよい。より好ましくは、ＣａｐｍｕｌＰＧ−８が約５〜１０ｍｇ、プロビドンが約１．５〜５ｍｇの量がよい。

特定の作用理論に拘束されることを意図するものではないが、ビタミンＢ_１２の消化管吸収は、胃壁細胞から分泌された内因性タンパク質が十分に存在するかどうかに依存すると考えられている。平均的な食事であればタンパク質に結合した形でビタミンＢ_１２を約１０ｍｃｇ／日補給する。なお、タンパク質に結合した形のビタミンＢ_１２は、通常の消化の後、吸収に利用できる。ビタミンＢ_１２は、胃を通過する際に内因子と結合し、末端回腸で遊離が起こり、受容体媒介プロセスを介して粘膜細胞に入って吸収され、その後、トランスコバラミン結合タンパク質によって輸送される。少量（摂取総量の約１％）であれば、単純拡散により吸収されるが、大量摂取の場合に限れば、この機序が適切である。さらに、ＳＮＡＣにより、ビタミンＢ_１２が通常介する上記の受容体媒介プロセスを回避できると考えられている。

本発明の具体的な実施例について以下に述べる。しかしながら、本発明が実施例に述べた具体的な詳細に制限されないことを理解すべきである。本明細書の残りの部分と同様、実施例中の部及びパーセントはすべて、別段の指定がない限り重量による。

さらに、本発明の様々な態様について、以下に述べている又は請求している本明細書又は本請求項中に列挙した数値の範囲、例えば、特定の一連の特性、測定単位、条件、物理的状態、百分率などはいずれも、文字通り参照として明らかに本明細書に組み込まれることを意図している。但し、このような範囲を逸脱した数値であっても、列挙したいずれかの範囲内に包含された数値又は範囲のいずれかの一部に含まれる。変数の修飾語として、又は、変数と共に用いられた場合において、「約」という語は、本明細書に開示された数値及び範囲に限定されないこと、及び、当業者が、濃度、量、容量、炭素数、特性について、本明細書の範囲から逸脱した範囲で、又は、単一値と異なる値で、本発明を実施したとしても、ビタミンＢ_１２欠乏症の治療用の医薬組成物と同様の所望の結果が達成できる、すなわち、既存の経口ビタミンＢ_１２錠剤では反応しなかった被験者に対して効果的に治療が行えること、を示唆することを意図するものである。

実施例１
Ｎ−８−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸及びＳＮＡＣの合成：
Ｎ−８−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸及びＳＮＡＣの合成法は以下のステップを含む。出発物質はサリチルアミドである。これを変化させカルサラムを得る。第二のステップはカルサラムのアルキル化を含む。第三のステップは加水分解である。これにより、アルキル鎖末端のエチル保護基を脱離し、複素環を開環することでＳＮＡＣ遊離酸を得る。最終ステップでは、水酸化ナトリウム塩基の１％超の化学量論量で反応させることによりＳＮＡＣ遊離酸のナトリウム塩を得る。冷却し、遠心分離により沈殿した生成物を単離して、パッキングの前に真空乾燥させる。合成機構の工程管理を表１に示す。

表１ＳＮＡＣ製造工程の工程管理

実施例２
ビタミンＢ_１２錠剤の合成：
錠剤成形用ダイ及びパンチを十分清潔にし、これらの表面をステアリン酸マグネシウム粉末で確実にダスティングしているか確認する。ビタミンＢ１２、ＳＮＡＣ、担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤は、＃３５のふるい（目開き５００μｍ、日本の３０号に相当）にかけ、シール容器に移す。ビタミンＢ_１２を５０ｍｇ計量し、担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤の全て／いずれかを合計１１ｇと完全に混合する。これにより、１００錠のビタミンＢ_１２錠剤が得られる。各錠剤は、ビタミンＢ_１２を０．５ｍｇ及び担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤の全て／いずれかを合計１１０ｍｇを含む。これらの錠剤は、対照として用いられる。

実施例３
ビタミンＢ_１２及びＳＮＡＣ錠剤の合成：
ビタミンＢ_１２を５０ｍｇ及びＳＮＡＣを１ｇ計量し、担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤の全て／いずれかを合計１０ｍｇと完全に混合する。これにより、１００錠のビタミンＢ_１２錠剤が得られる。各錠剤は、ビタミンＢ_１２を０．５ｍｇ、ＳＮＡＣを１０ｍｇ及び担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤の全て／いずれかを合計１００ｍｇを含む。この工程を繰り返して、ビタミンＢ_１２を１．０ｍｇ、０．８ｍｇ、０．６ｍｇ、０．４ｍｇ、０．２ｍｇ含む錠剤を１バッチ分それぞれ作成する。ＳＮＡＣを遊離するために、これらの錠剤は次の規格を有する。

実施例４
ラット試験用錠剤の合成：
異なる成分の４種の錠剤を以下に従って作成した。
（１）ビタミンＢ_１２を８．８ｍｇ及びＳＮＡＣを３５ｍｇ計量し、完全に混合した後、ラット投与用に錠剤状にした。
（２）ビタミンＢ_１２を８．８ｍｇ、ＳＮＡＣを３５ｍｇ及びＣａｐｍｕｌＰＧ−８を５ｍｇ計量し、完全に混合した後、錠剤状にした。
（３）ビタミンＢ_１２を８．８ｍｇ、ＳＮＡＣを３５ｍｇ及びプロビドン０．９ｍｇを計量し、完全に混合した後、錠剤状にした。
さらに錠剤を製造するため、上記の４工程のそれぞれを繰り返した。

実施例５
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットへの投与：
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３２５〜３５０ｇ）に対して、それぞれ、ビタミンＢ_１２単独で０．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与、実施例４で合成した錠剤によりビタミンＢ_１２単独で５０ｍｇ／ｋｇを経口投与、さらにＳＮＡＣ２００ｍｇ／ｋｇを混合したものを経口投与した。血液試料は投与後、０、３、１０、２０、３０、６０、１２０、３６０分後に採取した。血漿試料を用いて、ＲＩＡ法（血漿中濃度推移）によりビタミンＢ_１２の血漿中濃度を分析した。以下のビタミンＢ_１２とＳＮＡＣとの組み合わせから得られたモデル非依存的ＰＫ指標を以下のビタミンＢ_１２単独から得られたモデル非依存的ＰＫ指標と比較した。試験の結果を表１に示す。

実施例６
ヒト対象試験用の錠剤の合成：
錠剤は、シアノコバラミン、ＳＮＡＣ、コリドン９０Ｆ（ｋｏｌｌｉｄｏｎ、登録商標、ポリビニルピロリドン）、アンハイドラス・エムコムプレス（ＡｎｈｙｄｒｏｕｓＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、登録商標、無水リン酸水素カルシウム）（ＵＳＰ／ＥＰ）、及び、ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ／ＢＰ／ＥＰ／ＪＰ）から成る。各錠剤は以下を含む。

実施例７
ヒト対象への投与：
以下の治療法の１つを受けるため、１６人の健康な男性が無作為に抽出された。
（１）治療法Ｂ：シアノコバラミン／ＳＮＡＣ（５ｍｇ／１００ｍｇ）を空腹時に錠剤で単回経口投与した（被験者６人）。
（２）治療法Ｃ：シアノコバラミン単独（５ｍｇのシアノコバラミン、Ｖｉｔａｌａｂｓ、市販品）を錠剤で単回経口投与した（被験者６人）。
（３）治療法Ｄ：シアノコバラミン（１ｍｇのシアノコバラミン）を空腹時に単回静脈内投与した（被験者４人）。各被験者に１ｍｇ／ｍＬ（１０００μｇ／ｍＬ）溶液を１ｍＬ静脈内投与して、シアノコバラミンの全投与量を１ｍｇにした。
被験者らは、投与の前夜から絶食し、少なくとも投与前後１時間は飲料（水を含む）を採らなかった。経口剤型のシアノコバラミン／ＳＮＡＣ錠剤は、５０ｍＬの淡水と共に単回投与した。シアノコバラミンの分析のために、投与３０分前、投与後２、５、１０、２０、３０、４０、５０分後、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、２０、２４時間後の合計２５回、血液試料を採取した。
個々のシアノコバラミン濃度のモデル非依存的薬物動態解析法に従って、薬物動態指標を得た。記述統計学を用いて結果をまとめた。
５ｍｇのビタミンＢ_１２／１００ｍｇのＳＮＡＣからなる錠剤１錠の場合、ビタミンＢ_１２のピーク濃度の平均は、１２８４７±６６１３ｐｇ／ｍＬであり、投与後１時間以内に生じた（平均ｔｍａｘは０．５０±０．２１時間）。平均ＡＵＣｌａｓｔ（０〜２４時間）値は、５４６１８±１６３９２ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬである。パーセント変動係数（％ＣＶ）はＣｍａｘで５１．５％、ＡＵＣで３０．０％である。
シアノコバラミン単独（５ｍｇのシアノコバラミン、ＶｉｔａＬａｂｓ、市販品）の単回経口投与の場合ビタミンＢ_１２のピーク濃度の平均は、１２３９±４５０ｐｇ／ｍＬであり、投与後３〜１０時間後に生じた（平均ｔｍａｘは６．８±３．２時間）。平均ＡＵＣｌａｓｔ（０〜２４時間）値は、２３１３１±８３４３ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬである。パーセント変動係数（％ＣＶ）はＣｍａｘで３６．３％、ＡＵＣで３６．１％である。
シアノコバラミン（１ｍｇのシアノコバラミン）を絶食状態で単回静脈内投与した場合（被験者４人）ビタミンＢ_１２のピーク濃度の平均は、２２１２８７±８０２４８ｐｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣｌａｓｔ（０〜２４時間）値は、２１５３９１±４４６０２ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬである。パーセント変動係数（％ＣＶ）はＣｍａｘで３６．３％、ＡＵＣで２０．７％である。
５ｍｇビタミンＢ_１２単独の錠剤１錠、５ｍｇのビタミンＢ_１２／１００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤１錠、及び、５ｍｇのビタミンＢ_１２／１００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤２錠の平均生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）は、それぞれ２．１５±０．７７％、５．０７±１．５２％、５．９２±３．０５％である。（注：５ｍｇのビタミンＢ_１２／１００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤２錠の場合は、以前にある試験群で投与したものであるが、これを治療法Ａとする）。
５ｍｇのビタミンＢ_１２単独の錠剤１錠、５ｍｇのビタミンＢ_１２／１００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤１錠、及び、５ｍｇのビタミンＢ_１２／１００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤２錠の平均ｔｍａｘは、それぞれ６．８±３．２時間、０．５０±０．２１時間、０．５４±０．３２時間である。
なお、投薬治療中、有害事象は見られなかった。製剤は全て安全で、忍容性が良好に見られる。
驚くべきことに、Ｃｍａｘ及びＡＵＣで測定したところ、シアノコバラミン／ＳＮＡＣの組み合わせで投与することにより、ビタミンＢ_１２の吸収量が著しく増加することが分かった。５ｍｇのビタミンＢ_１２／１００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤１錠の方が、５ｍｇの市販のビタミンＢ１２製剤と比較して、ビタミンＢ_１２の生物学的利用能が、〜２４０％も高かった。市販のビタミンＢ_１２経口製剤の場合のビタミンＢ_１２のピーク濃度の平均は、ビタミンＢ_１２／ＳＮＡＣの組み合わせの場合と比較して顕著に遅れて生じる。おそらく、これら２種の経口製剤では（ビタミンＢ_１２の）吸収部位が異なるためであろう。これは、担体が存在しない胃腸管の遠位部で生じるビタミンＢ_１２の腸管吸収につき記述した文献データと一致する。

本発明の原理、好ましい実施形態、及び、作業方法については、先の明細書で述べている。しかしながら、保護を受けることを意図した本発明は、開示した特定の形式に限定されるものではない。なぜなら、これらは限定的というよりはむしろ実施例と見なされるものだからである。本発明の精神から外れなければ、当業者は変形及び変更を行ってもよい。

Claims

（１）ビタミンＢ_１２と、（２）Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸及びその薬学的に許容される塩から選択された化合物と、を含む、被験対象のビタミンＢ_１２欠乏症を治療するための錠剤であって、
該錠剤は、前記被験対象の胃腸管において吸収されることを特徴とする、被験対象のビタミンＢ１２欠乏症を治療するための錠剤。
前記被験対象が既存の経口ビタミンＢ_１２治療では反応しなかったことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
約０．０１〜２５ｍｇのビタミンＢ_１２及び約１〜６００ｍｇのＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩を含むことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
約０．０２〜２５ｍｇのビタミンＢ_１２を含むことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
約０．１〜２０ｍｇのビタミンＢ_１２を含むことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
約０．５ｍｇのビタミンＢ_１２及び約１７．５ｍｇのＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩を含むことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
ビタミンＢ_１２とＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩の重量比が約２：１〜１：７００であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
前記重量比は、約１：２〜１：６００であることを特徴とする請求項７に記載の錠剤。
前記重量比は、約１：３〜１：２０であることを特徴とする請求項７に記載の錠剤。
前記重量比は、約１：４であることを特徴とする請求項７に記載の錠剤。
前記重量比は、約１：５００〜１：７００であることを特徴とする請求項７に記載の錠剤。
担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤の少なくとも１つ又はこれらの化合物をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
（１）ビタミンＢ_１２と、（２）Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸及びその薬学的に許容される塩から選択された化合物と、を含む、胃腸管において吸収される錠剤。
約０．０１〜２５ｍｇのビタミンＢ_１２及び約５０〜６００ｍｇのＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩を含むことを特徴とする請求項１３記載の錠剤。
約０．０２〜２０ｍｇのビタミンＢ_１２を含むことを特徴とする請求項１３記載の錠剤。
前記錠剤は、約０．１〜１０ｍｇのビタミンＢ_１２を含むことを特徴とする請求項１３記載の錠剤。
前記錠剤は、約１〜１５ｍｇのビタミンＢ_１２及び約５０〜２００ｍｇのＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩を含むことを特徴とする請求項１３記載の錠剤。
担体、賦形剤、乳化剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤の少なくとも１つ又はこれらの化合物をさらに含むことを特徴とする請求項１３記載の錠剤。
該錠剤は、該被験対象に対し該錠剤を経口投与する際、該ビタミンＢ_１２のＴｍａｘが低下するような効果的な量のＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩を含むことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
該被験対象は、ヒトであることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
該被験対象に対し該錠剤を経口投与する際、該錠剤は、該ビタミンＢ_１２の平均Ｔｍａｘが０．５０時間を示すことを特徴とする請求項１９記載の錠剤。
該錠剤は、該被験対象に対し該錠剤を経口投与する際、該ビタミンＢ_１２のＴｍａｘが低下するような効果的な量のＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩を含むことを特徴とする請求項１３記載の錠剤。
経口投与する際、該錠剤は、該ビタミンＢ_１２の平均Ｔｍａｘが０．５０時間を示すことを特徴とする請求項２２記載の錠剤。
約０．１〜１．５ｍｇのビタミンＢ_１２及び２５〜１００ｍｇのＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩を含むことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
約０．１〜１．５ｍｇのビタミンＢ_１２及び２５〜１００ｍｇのＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸のモノナトリウム塩を含むことを特徴とする請求項１３記載の錠剤。