JP2003073261A - 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 - Google Patents
難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法Info
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Abstract
媒法で得られる固体分散体は難溶性薬物の溶解性及び生
物学的利用能の点では優れたものであるが、この溶媒法
では有機溶剤を使用することが多いために、生成物への
有機溶剤の残留性や環境汚染の問題、作業上の安全性の
問題又はこれらの事柄を回避するために必要とされる設
備投資等産業上の問題が生じていた。従来の溶媒法にお
いて多く用いられる有機溶剤を使用することなしに医薬
用固形製剤を調製する方法を提供する。 【解決手段】 医薬用固形製剤の製造方法において、難
溶性薬物を可塑剤に溶解した溶液と水溶性高分子の水溶
液及び/又は水分散液とをノズル口から同時に別々に搬
送し吐出噴霧させて製剤化することを特徴とする医薬用
固形製剤の製造方法を提供する。
Description
的とした難溶性薬物を含む医薬用固形製剤及びその製法
に関し、更に詳しくは水溶性高分子の水溶液及び/又は
水分散液と、難溶性薬物を溶解した可塑剤溶液とを、ノ
ズル口から同時に別々に搬送し吐出噴霧処理することに
より得られる医薬用固形製剤又はその製法に関する。
的利用能(Bioavailability)を充分に
高く設計することが、有効性、安全性の面から重要視さ
れている。医薬品の生物学的利用能に影響を与える重要
な因子の一つとして、薬物の溶解性が挙げられ、これま
でにも溶解性と消化管吸収の関係に関する多くの研究が
行われている。特に難溶性薬物では、その溶解速度が吸
収の律速段階となることが知られている。難溶性薬物に
おける溶解改善の製剤技術手法としては、種々の方法が
検討されているが、中でも有望視されているものに固体
分散体法がある。この方法は、薬物を単分子状で薬物に
不活性な担体中に固体状態で分散させる方法として定義
されている。その製造方法にも幾種類かの方法が提案さ
れているが、特に実際的な方法として溶媒法や混合粉砕
法が挙げられる。
を有機溶剤等の溶媒中に溶解した後に、溶媒を留去する
か又は薬物を溶媒に溶解し、担体中に分散させた後に溶
媒を留去して固体分散体を製造する方法である。難溶性
薬物を溶媒中で溶解することにより、薬物が非晶化し、
この状態で担体中へ分散するので溶解性及び生物学的利
用能を改善できると考えられる。
88号公報、特公平3−28404号公報に、乳糖等を
ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性高分子で
造粒した細粒上に、難溶性薬物であるニフェジピンとポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、メチルセルロース等の高分子基剤とを有機溶剤で
溶解した液を噴霧、乾燥して固体分散体を得ることが報
告されている。また、特開2000−281561号公
報には、シクロヘプタジン類等の難溶性薬物とポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子等を水
/アルコールの系に溶解した後、乳糖に噴霧造粒するこ
とにより固体分散体を調製している。
造する方法のうち、溶媒法で得られる固体分散体は難溶
性薬物の溶解性及び生物学的利用能の点では優れたもの
であるが、この溶媒法ではジクロロメタン、アセトンや
アルコール等の有機溶剤を使用することが多いために、
生成物への有機溶剤の残留性や環境汚染の問題、作業上
の安全性の問題又はこれらの事柄を回避するために必要
とされる設備投資等産業上の問題が生じていた。
記の課題を解決する目的で鋭意検討した結果、従来の溶
媒法において多く用いられる有機溶剤を使用することな
しに医薬用固形製剤を調製する方法を見出した。すなわ
ち、医薬用固形製剤において水溶性高分子の水溶液及び
/又は水分散液と、難溶性薬物を溶解した可塑剤溶液と
をノズル口から同時に別々に搬送し吐出噴霧し製剤化す
ると、薬物の溶出改善性の優れた医薬用固形製剤となる
ことを見出した。製剤化には、噴霧造粒や製剤のコーテ
ィング処理を含み、例えば、造粒又はコーテイング処理
により得られた造粒物又は被膜粒子が薬物の溶出改善性
の優れた医薬用固形製剤となる。本発明によれば、従来
のように有機溶剤を使用することなく、且つ既存の設備
や技術を用いて医薬用固形製剤を調製することができ、
また、得られた医薬用固形製剤は、従来の溶媒法と同様
に優れた溶出性の改善効果が得られることが確認され
た。
る溶解度が非常に低く、通常経口投与では吸収性の悪い
薬物であって、例えば、日本薬局方に定められている
「ほとんど溶けない」又は「極めて溶けにくい」とされ
る薬物をいう。日本薬局方における薬物の溶解性とは、
薬物が固形の場合は粉末とした後、溶媒中に入れ、20
±5℃で5分毎に30秒間振り混ぜるとき、30分以内
に溶ける度合いをいい、「ほとんど溶けない」とは、薬
物1g又は1mlを溶かすのに要する溶媒量(ここでは
水)が10,000ml以上、「極めて溶けにくい」と
は、薬物1g又は1mlを溶かすのに要する溶媒量が
1,000ml以上10,000ml未満の性状をい
う。具体的には、例えば、ニフェジピン、フェナセチ
ン、フェニトイン、ジキトキシン、ニルパジピン、ジア
ゼパム、グリセオフルビン、クロラムフェニコール等が
挙げられる。
ングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリ
エチル、アセチルモノグリセリド、グリセリン、クエン
酸トリブチル、トリアセチン、ジアセチン、モノアセチ
ン、ジエチルフタレート等が挙げられ、単独又は2種類
以上混合して使用しても良い。
向上を目的として加えられ、造粒物もしくはコーティン
グ被膜の均一性を向上する目的で添加させる。この目的
の達成のために必要な添加量であれば特に制限はされな
いが、使用する薬物1重量部に対して1重量部〜20重
量部、好ましくは7重量部〜15重量部の範囲で、薬物
が可塑剤中で充分に溶解する最小重量部添加することが
望ましい。
液は、好ましくは薬物と可塑剤を上記の重量割合で溶解
した溶液であるが、薬物の溶解をより改善させる目的で
界面活性剤、油脂等を含むことができる。
しては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース
誘導体やポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
等が挙げられる。中でも、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネートやヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンは薬物の溶出に対
して効果的な高分子である。また、これらの水溶性高分
子を適宜混合して用いることもできる。
散液として使用する場合は、スプレーガンを閉塞しない
程度であれば特に限定しないが、平均粒径100μm以
下、好ましくは50μm以下である。
など弱アルカリ性水中に溶解して得られる水溶液等も含
まれるが、5〜30重量%の濃度で調製するのが望まし
い。水溶性高分子の分散液は、所定量の水に撹拌しなが
ら前記の水溶性高分子を分散させればよく、その濃度と
しては特に限定しないが、5〜30重量%が好ましい。
物と水溶性高分子の配合比率は、使用される難溶性薬物
及び水溶性高分子の種類により適宜決められるが、重量
比で(1:0.1)〜(1:10)であり、好ましくは
(1:0.5)〜(1:5)である。水溶性高分子の配
合比率がこれより低いと、医薬用固形製剤中で薬物の再
結晶が析出し溶出性を低下させる場合があり、これより
も多いと溶出改善性はそれ程向上せずに医薬用固形製剤
が嵩高くなってしまうおそれがあり、服用量が増大する
だけなので好ましくない。
理や噴霧造粒を含む。コーティングの対象となる製剤の
種類としては、特に限定されないが、錠剤、顆粒剤、あ
るいはカプセル剤等の固形製剤が均一なコーティングを
行う上で好ましい。また、噴霧造粒において噴霧の対象
となるものには、乳糖、ショ糖、グルコース、トレハロ
ース、フルクトース、デキストリン、デンプン、プルラ
ン、カルボキシメチルセルロース及びその塩、カルボキ
シメチルスターチ及びその塩、セルロース、ポリビニル
アルコール、ヘミセルロース等の粉体や核等が挙げられ
る。
よって異なるが、固形分で固形製剤の重量に対して、3
〜50重量%が好ましい。固形製剤をコーティングする
場合には、それに先だって、該固形製剤を別のコーティ
ング剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースな
どのコーティング剤を用いてコーティングを行ってもよ
い。
えば、図1に示されるスプレーガンを用いると、有利に
医薬用固形製剤を調製することができる。液体A入り口
1と液体B入り口2からは、水溶性高分子分散液及び/
又は水溶性高分子溶液と可塑剤液を適宜選択してポンプ
にて挿入できる構造なっている。液体A入り口1と液体
B入り口2は、それぞれAノズル4のノズル口とBノズ
ル5のノズル口に連結しており、液体AとBは吐出噴霧
される。空気入り口3からの空気は、空気ノズル(キャ
ップ)6のノズル口から吐出される。図1では、Aノズ
ル4のノズル口とBノズル5のノズル口と空気のノズル
口は、略同心円であり、それぞれ内から外に配されてい
る。図1は、Oリング7とパッキン8も示す。液体Aと
して水溶性高分子分散液及び/又は水溶性高分子溶液、
液体Bとして可塑剤液を使用する態様がある。また、逆
に、液体Aとして可塑剤液、液体Bとして水溶性高分子
分散液及び/又は水溶性高分子溶液を使用する態様もあ
る。
子溶液と可塑剤液を挿入するポンプは、特に限定されず
通常のものが用いられるが、例えば、ギヤーポンプ又は
チューブポンプを用いるのが好ましい。
は、耐水性があり、室温〜100℃前後において、可塑
剤に溶解したり、溶融しない材質であれば特に限定しな
いが、錆にくいステンレスやシリコーンなどの耐熱材料
であることが好ましい。また、ノズルの形状及び径も噴
霧可能であれば特に限定しないが、噴霧が容易に行える
径ないしは管壁間の距離として0.1〜5mm程度が好
ましい。
限定しないが、一般に製剤化しやすい目安として数g/
分〜数100g/分が好ましい。また、噴霧のために空
気又はガスがノズルに供給できる構造であっても問題は
なく、この空気又はガスの供給量についても噴霧できる
範囲であれば特に限定しないが、数10リッター/分か
ら数100リッター/分が好ましい。空気以外のガスの
種類についても特に限定しないが薬剤と相互作用しにく
いチッソやヘリウム等の不活性ガス類が好ましい。
を噴霧・乾燥するシステムを持ち合わせている通常の製
剤機械をそのまま用いることができる。
パンコーティング装置、通気乾燥機構をとり入れたコー
ティング装置、流動コーティング装置を用いることがで
きる。
形製剤を更に錠剤化等するために、後に難溶性薬物及び
水溶性高分子以外に製剤の分野で通常用いられる例えば
乳糖、トウモロコシデンプン、結晶性セルロース、D−
マンニトール、エリスリトール等の賦形剤や、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナ
トリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等
の崩壊剤、色素、香料、甘味料等を必要に応じて適宜添
加しても良い。
細に説明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。 実施例1 難溶性薬物のニフェジピン(ダイト社製)10gに対し
て可塑剤のポリエチレングリコール400を96g及び
クエン酸トリエチル4gの混合液に溶解してスプレーA
液とした。水溶性高分子溶液としてヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCA
S)(信越化学工業社製:AS−MF)20gに対し
て、タルク6g、ラウリル硫酸ナトリウム0.2gと精
製水107.1gからなる分散液を調製し、スプレーB
液とした。乳糖(DMV社製:乳糖200M)200g
を流動層造粒機(装置名:マルチプレックス(フロイン
ト産業社製:マルチプレックス MP−01)中で流動
させ、両スプレーA、B液を図1に示す3流体ノズル
(スプレーガン)を用いて、サイドスプレー方式で噴霧
造粒を行った。3流体ノズルには、チューブポンプによ
り外部からスプレー液A、スプレー液B及び圧縮空気が
それぞれ供給された。それぞれ、溶液導入路Aノズル及
びBノズルから溶液A、Bが、空気導入路(キャップ)
から圧縮空気が通され、同芯円上に広がるスプレー液と
して噴霧された。造粒後、14メッシュの篩で整粒しニ
フェジピン含有製剤を得た。
であり、Aノズルとして内径2.5mmを有するもの、
Bノズルとして外径2.0mmで内径1.0mmを有す
るものを用いた。 スプレーA液及びB液の温度:27℃ 乾燥空気温度: 70〜80℃ スプレーガンへの空気供給速度: 25リッター/分 スプレーA液供給速度: 5g/分 スプレーB液供給速度: 4.1g/分 操作: 40分 HPMCAS使用量:主要(ニフェジピン)に対して2
重量倍量
ロース(信越化学工業社製:TC−5R)20gを精製
水180gに溶解してスプレーB液とした以外は、実施
例1と同様の方法で造粒を行い、ニフェジピン含有製剤
を得た。
イ素(塩野義製薬社製:カープレックス#80)30g
の混合末に代えた以外は、実施例1と同様の方法で造粒
を行い、ニフェジピン含有製剤を得た。
ロースアセテートサクシネート20gをジクロルメタン
とエタノール(1:1(重量比))の混合溶媒300g
に溶解し、スプレー液とした。乳糖200gを流動層造
粒機中で流動させ、スプレー液をサイドスプレー方式で
噴霧造粒し、14メッシュの篩で整粒しニフェジピン含
有製剤を得た。
ースアセテートサクシネート20g及び乳糖200gを
乳鉢混合し、物理的混合末のニフェジピン含有製剤を得
た。
試験を行なった。 (1)試料 実施例1〜3及び比較例1〜2の製剤 (2)試験方法 試験液として日本薬局方記載の第2液
(pH6.8)500mlを用い、これにニフェジピン
10mg相当の各試料を加え日本薬局方記載の溶出試験
法第2法(パドル法)に従い試験した。パドルの回転数
は100rpmとした。一定時間(0、10、20、4
0、80分)経過毎に溶液2mlを採取し第2液で全量
10mlにして5倍希釈した後、自動溶出試験器(島津
製作所製:Shimadzu UV−160)を用い
て、波長325nm及び波長500nmの吸光度を測定
することによりニフェジピンの溶出量を測定した。な
お、溶出率の改善の評価は、ニフェジピンの飽和溶解度
(10mg/ml)を上回る過飽和溶解度を与え、かつ
上記の溶出試験における結果が、製剤中の薬物の75%
以上の溶出率を得られたものを「良好」と見なした。 (3)試験結果 ニフェジピン溶出率の経時的な推移
(3例の平均値)を図2に示す。
剤はニフェジピンの飽和溶解度(比較例2)を上回る過
飽和溶液を与え、且つそれが経時的に減少することなく
過飽和濃度を維持することができる。また、本発明の製
剤は、効果の確認されている有機溶剤溶媒法による製剤
(比較例1)に匹敵する優れた薬物溶解性改善効果を有
することが示された。
便に、且つ有機溶剤を用いることなく難溶性薬物の固溶
体製剤を製造することができる。又、本発明の製剤は、
従来の物理的混合方で得られる固体分散体に比べて難溶
性薬物の溶出性が改善されており、従来の溶媒方で得ら
れる固体分散体等と同等の溶解性を有している。
を示す。
フェジピン溶出率の経時的な推移(平均値)を示す。
12)
であり、Aノズルとして内径2.5mmを有するもの、
Bノズルとして外径2.0mmで内径1.0mmを有す
るものを用いた。 スプレーA液及びB液の温度:27℃ 乾燥空気温度: 70〜80℃ スプレーガンへの空気供給速度: 25リッター/分 スプレーA液供給速度: 5g/分 スプレーB液供給速度: 4.1g/分 操作: 40分 HPMCAS使用量:主薬(ニフェジピン)に対して2
重量倍量
Claims (5)
- 【請求項1】 医薬用固形製剤の製造方法において、難
溶性薬物を可塑剤に溶解した溶液と水溶性高分子の水溶
液及び/又は水分散液とをノズル口から同時に別々に搬
送し吐出噴霧させて製剤化することを特徴とする医薬用
固形製剤の製造方法。 - 【請求項2】 上記可塑剤が、クエン酸エステル類と、
グリセリンエステル類と、フタル酸エステル類と、多価
アルコールとからなる一群から選ばれる請求項1に記載
の医薬用固形製剤の製造方法。 - 【請求項3】 上記水溶性高分子が、セルロース誘導体
とポリビニルピロリドンとからなる一群から選ばれる請
求項1又は請求項2に記載の医薬用固形製剤の製造方
法。 - 【請求項4】 請求項1〜3のいずれかに記載の製造方
法により製造された医薬用固形製剤。 - 【請求項5】 難溶性薬物を可塑剤に溶解した溶液と水
溶性高分子の水溶液及び/又は水分散液とをコーティン
グ用材料として噴霧により製剤にコーティングするとき
に使用する難溶性薬物コーティング用スプレーガンであ
って、難溶性薬物を可塑剤に溶解した溶液が単独に搬送
されて吐出噴霧できる一のノズルと、水溶性高分子の水
溶液及び/又は水分散液可塑剤液が単独に搬送されて吐
出噴霧できる他のノズルとを有することを特徴とする難
溶性薬物コーティング用スプレーガン。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001268341A JP4644397B2 (ja) | 2001-09-05 | 2001-09-05 | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 |
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