JP2003040882A - １，１−ジ置換フタラン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 反応速度がコントロール可能であり、工業規
模でも安全で、かつ収率が向上した、式（３） 【化１】 （式中、各記号は明細書と同義である） １，１−ジ置換フタラン化合物の製造方法。 【解決手段】 式（１） 【化２】 （式中、各記号は明細書と同義である）で表される１−
置換フタラン化合物、式（２）：Ｒ−Ｘ（式中、各記号
は明細書と同義である）で表される化合物および水素化
ナトリウムを、連続的または断続的に添加し、かつ水素
化ナトリウムと式（１）の１−置換フタラン化合物およ
び式（２）の化合物とを別々に添加する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１，１−ジ置換フ
タラン化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１，１−ジ置換フタラン（１，１−ジ置
換−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン）化合物は、医
薬品やその中間体として有用であり、例えば、１，１−
ジ置換フタラン化合物の１つである、１−（３−（ジメ
チルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボ
ニトリルは、抗うつ剤として有用な化合物である。１−
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリルに代表される１，１−ジ置換フタラ
ン化合物の製造方法の１つとして、１−置換フタラン化
合物の１位にさらに置換基を導入する方法が挙げられ
る。この方法についてはこれまで種々提案されており、
例えば、１−置換フタラン化合物をアルカリ金属水素化
物やアルカリ金属アルキル化物など（好ましくは、アル
カリ金属水素化物）でアニオン化した後、有機ハライド
や有機スルホネートを作用させる方法が挙げられる。一
般的には、水素化ナトリウムの存在下、１−置換フタラ
ン化合物を、有機ハライドまたは有機スルホネートと反
応させることにより、１，１−ジ置換フラタン化合物を
得ることができる。

【０００３】この水素化ナトリウムを用いた一般的な方
法は、特公昭６１−３５９８６号公報等で詳細に報告さ
れているが、具体的には、水素化ナトリウムと溶媒を全
量仕込み、これにアニオン化すべき化合物（１−置換フ
タラン化合物）を滴下し、アニオン化させた後、有機ハ
ライドまたは有機スルホネートを添加して反応させる。
この操作方法では、有機ハライドまたは有機スルホネー
トを滴下する前に、アニオン化した化合物としていない
化合物とが自己縮合する副反応が生じてしまい、結果と
して収率の低下を招くことになる。この問題を避けるた
めには、有機ハライドや有機スルホネートを予め反応系
に仕込むか、あるいはアニオン化すべき化合物と同時に
滴下することが考えられる。しかしながら、これらの改
良方法では過剰の水素化ナトリウムが有機ハライドや有
機スルホネートと反応するため、結果として収率の低下
を招くことになる。また、そもそも水素化ナトリウムを
予め大量に反応系に仕込んでおくことは暴走反応などが
起こったときに危険であり、工業規模となるとその危険
性は増大する。このため、反応速度がコントロール可能
であり、工業規模でも安全で、かつ収率が向上した、
１，１−ジ置換フタラン化合物の製造方法の開発が望ま
れている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、反応速度が
コントロール可能であり、工業規模でも安全で、かつ収
率が向上した、１，１−ジ置換フタラン化合物の製造方
法に関する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究した結果、下式（１）の１−置
換フタラン化合物、式（２）：Ｒ−Ｘの化合物および水
素化ナトリウムを特定の方法で添加することにより、反
応速度をコントロールすることができ、工業規模でも安
全で、かつ収率が向上することを見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００６】即ち、本発明は以下の通りである。 (1) 式（１）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよ
い炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜７のシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基または複素環残基
であり、Ｒ²は、ハロゲン原子、炭素数２〜６のアルコ
キシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基または炭素数２
〜６のアシル基である）で表される１−置換フタラン化
合物、式（２）：Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜１２のアルキル基または置換基を
有していてもよいアラルキル基であり、Ｘは、ハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
る）で表される化合物および水素化ナトリウムを、連続
的または断続的に添加し、かつ水素化ナトリウムと式
（１）の１−置換フタラン化合物および式（２）の化合
物とを別々に添加することを特徴とする、式（３）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲは、前記と同義
である）で表される１，１−ジ置換フタラン化合物の製
造方法。 (2) 式（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の
化合物とを混合後、得られた混合物と水素化ナトリウム
とを別々に添加することを特徴とする、上記(1)の製造
方法。 (3) 式（１）の１−置換フタラン化合物、式（２）の
化合物および水素化ナトリウムを、単位時間当たりの平
均添加量が反応に使用する全量の０．０３〜３重量％量
／分となるように添加することを特徴とする、上記(1)
の製造方法。 (4) 反応系中に、式（１）の１−置換フタラン化合
物、式（２）の化合物および水素化ナトリウムからなる
群より選ばれる少なくとも１つの化合物の一部をあらか
じめ仕込んでおくことを特徴とする、上記(1)または(2)
の製造方法。 (5) 式（２）の化合物の一部および水素化ナトリウム
の一部をあらかじめ仕込んでおくことを特徴とする、上
記(4)の製造方法。 (6) 式（１）の１−置換フタラン化合物の仕込量が、
反応に使用する全量の２〜３０重量％量であることを特
徴とする、上記(4)の製造方法。 (7) 式（２）の化合物の仕込量が、反応に使用する全
量の２〜３０重量％量であることを特徴とする、上記
(4)または(5)の製造方法。 (8) 水素化ナトリウムの仕込量が、反応に使用する全
量の０．５〜３０重量％量であることを特徴とする、上
記(4)または(5)の製造方法。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下に、本明細書における各記号
の定義について説明する。ハロゲン原子としては、塩素
原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ま
しくは塩素原子、フッ素原子、特に好ましくは塩素原子
である。

【００１２】アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であ
り、炭素数は１〜１２、好ましくは１〜４のアルキル基
であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などが挙
げられる。当該アルキル基は置換基を有していてもよ
く、ここでいう置換基としては、例えば、ジアルキルア
ミノ基（アルキル部が炭素数１〜３の直鎖状または分岐
鎖状アルキル基であり、好ましくはジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基等）などが挙げられ、好ましくはジメ
チルアミノ基である。当該置換基の置換位置および数は
特に限定はない。Ｒとしては３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル基が好ましく、Ｒ¹としてはメチル基が好まし
い。

【００１３】アルコキシカルボニル基は、アルコキシ部
が直鎖状または分岐鎖状である炭素数２〜６のアルコキ
シカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、好ましく
はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基である。

【００１４】アシル基は、炭素数２〜６、好ましくは２
〜５のアシル基であり、例えば、アセチル基、プロパノ
イル基、イソプロパノイル基、ピバロイル基などが挙げ
られ、好ましくはアセチル基である。

【００１５】シクロアルキル基は、炭素数３〜７、好ま
しくは５または６のシクロアルキル基であり、例えば、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、好ま
しくはシクロヘキシル基である。

【００１６】アラルキル基は、アリール部がフェニル
基、ナフチル基などであり、かつアルキル部が炭素数１
〜６、好ましくは１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキ
ル基であるアラルキル基である。アラルキル基は置換基
を有していてもよく、例えば、ハロゲン原子（前記と同
義、好ましくはフッ素原子）、シアノ基、ニトロ基など
が挙げられる。アラルキル基の具体例としては、例え
ば、ベンジル基、フェニルエチル基、フルオロフェニル
エチル基などが挙げられる。Ｒ¹としては、好ましくは
フェニルエチル基であり、Ｒとしては、好ましくはベン
ジル基である。

【００１７】複素環残基は、環を構成する原子として、
炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を少なくとも１以上、好ましくは１〜３含ん
でおり、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル
基、フラニル基、チエニル基などが挙げられ、好ましく
はピリジル基、フラニル基、チエニル基である。

【００１８】アリール基としては、例えば、フェニル
基、ナフチル基などが挙げられ、アリール基は置換基を
有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン
原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）、シアノ基、
ニトロ基などが挙げられ、好ましくはフッ素原子であ
る。置換基の置換位置および数は特に限定はない。好ま
しくはフルオロフェニル基である。

【００１９】式（１）の１−置換フタラン化合物の好ま
しい態様としては、Ｒ¹が置換基を有していてもよいア
リール基であり、かつＲ²がシアノ基である化合物が挙
げられる。

【００２０】式（２）の化合物の好ましい態様として
は、Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基であり、
Ｘがハロゲン原子である化合物が挙げられる。

【００２１】本発明は、水素化ナトリウムの存在下、式
（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の化合物と
を反応させて式（３）の１，１−ジ置換フタラン化合物
を得る方法において、式（１）の１−置換フタラン化合
物、式（２）の化合物および水素化ナトリウムを以下の
特定の方法によって添加することを特徴としており、こ
れにより、反応速度がコントロールでき、工業規模でも
安全に行え、かつ式（３）の１，１−ジ置換フタラン化
合物の収率が向上する。

【００２２】本発明においては、条件（Ａ）連続的また
は断続的に添加し、かつ条件（Ｂ）水素化ナトリウムと
式（１）の１−置換フタラン化合物および式（２）の化
合物とを別々に添加することが必須である。以下に、こ
の必須条件について詳細に説明する。

【００２３】条件（Ａ）：添加方法としては連続添加と
断続添加が挙げられ、式（１）の１−置換フタラン化合
物、式（２）の化合物および水素化ナトリウムの添加方
法は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。例
えば、式（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の
化合物とは連続添加し、水素化ナトリウムは断続添加し
てもよい。

【００２４】条件（Ｂ）：水素化ナトリウムの注ぎ口
が、式（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の化
合物の注ぎ口から独立していることは必須である。式
（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の化合物の
注ぎ口が独立していることは必須ではなく、これらの化
合物は独立した注ぎ口から添加しても、同一の注ぎ口か
ら添加してもどちらでもよい。同一の注ぎ口から添加す
る場合には、式（１）の１−置換フタラン化合物と式
（２）の化合物とを予め混合しておいても、混合しなく
てもどちらでもよいが、操作性の観点から予め混合して
混合物として添加するのが好ましい。もちろん、当該混
合物は水素化ナトリウムとは別の注ぎ口から添加するこ
とが必要である。

【００２５】添加中の反応系内に存在する式（１）の１
−置換フタラン化合物、式（２）の化合物および水素化
ナトリウムの割合が、反応に使用する式（１）の１−置
換フタラン化合物、式（２）の化合物および水素化ナト
リウムの割合とほぼ同じにできるという点からは、単位
時間当たりの平均添加量が反応に使用する全量の０．０
３〜３重量％量／分、好ましくは０．０５〜２重量％量
／分、より好ましくは０．１〜０．５重量％量／分とな
るように添加することが好ましい。

【００２６】式（１）の１−置換フタラン化合物、式
（２）の化合物および水素化ナトリウムを全て断続的に
添加する場合は、反応系内に存在する式（１）の１−置
換フタラン化合物、式（２）の化合物および水素化ナト
リウムの割合が、反応に使用する式（１）の１−置換フ
タラン化合物、式（２）の化合物および水素化ナトリウ
ムの割合とほぼ同じにできる点から、式（１）の１−置
換フタラン化合物の分割数、式（２）の化合物の分割数
および水素化ナトリウムの分割数が同じであることが好
ましい。当該分割数は、反応スケールにもよるが、反応
熱が除熱され、後述の反応温度範囲内に保つことができ
る限り特に制限はなく、反応スケールが０．５ｍ³〜２
０ｍ³の場合、通常は使用する全量の４分割以上、好ま
しくは５分割〜１２分割、より好ましくは６分割〜９分
割である。

【００２７】本発明においては、滴下、流入のどちらの
添加方法でもかまわない。また、添加に要する時間は、
反応スケールにもよるが、反応熱が除熱され、後述の温
度範囲内に保つことができる限り特に制限はない。

【００２８】本発明においては、式（２）の化合物の使
用量は、式（１）の１−置換フタラン化合物１モルに対
して、通常１〜２モル量、好ましくは１．１〜１．５モ
ル量である。

【００２９】本発明においては、水素化ナトリウムの使
用量は、式（１）の１−置換フタラン化合物１モルに対
して、通常０．５〜２モル量、好ましくは１〜１．５モ
ル量である。

【００３０】また、本発明においては、反応系中に、式
（１）の１−置換フタラン化合物、式（２）の化合物お
よび水素化ナトリウムからなる群より選ばれる少なくと
も１つの化合物の一部をあらかじめ仕込んでおいてもよ
い。例えば、水素化ナトリウムの一部および式（２）の
化合物の一部；水素化ナトリウムの一部；式（２）の化
合物の一部；式（１）の１−置換フタラン化合物の一部
および式（２）の化合物の一部；水素化ナトリウムの一
部、式（１）の１−置換フタラン化合物の一部および式
（２）の化合物の一部などの組み合わせで仕込むことが
でき、このうち、式（２）の化合物の一部と水素化ナト
リウムの一部とをあらかじめ仕込んでおくのが、反応に
伴う不純物の生成を抑制することができるため好まし
い。

【００３１】式（１）の１−置換フタラン化合物の仕込
量は反応に使用する全量の２〜３０重量％量、好ましく
は１０〜２５重量％量、式（２）の化合物の仕込量は反
応に使用する全量の２〜３０重量％量、好ましくは１０
〜２５重量％量、水素化ナトリウムの仕込量は反応に使
用する全量の０．５〜３０重量％量、好ましくは１〜２
０重量％量である。水素化ナトリウムの仕込み量が０．
５重量％量未満であると反応系中の水分が除去されにく
く、水による副反応が生じ易くなって、結果として収率
の低下を招く恐れがある。

【００３２】反応系中に、水素化ナトリウム、式（１）
の１−置換フタラン化合物および式（２）の化合物から
なる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の一部をあ
らかじめ仕込んでおく場合には、上記した「単位時間当
たりの平均添加量」および「分割数」は、その基準を
「使用する全量」から「（使用する全量）−（仕込み
量）」としたものとなる。

【００３３】本発明における式（１）の１−置換フタラ
ン化合物と式（２）の化合物との反応に用いることがで
きる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジオキ
ソラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等、および
これらの溶媒と炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、キ
シレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキ
サン、ヘプタン等）との混合溶媒が挙げられ、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノンとトルエンとの混合溶
媒が好ましい。溶媒の使用量は、撹拌が可能である限り
特に制限はないが、通常は式（１）の１−置換フタラン
化合物に対して２〜２０重量倍量使用され、好ましくは
４〜１０重量倍量である。

【００３４】本発明は、通常０℃〜１００℃、好ましく
は４５℃〜７０℃の範囲内で、式（１）の１−置換フタ
ラン化合物、式（２）の化合物および水素化ナトリウム
を添加しながら撹拌する。添加終了後、反応が完結して
いるかどうかは、発生する水素ガスの量で確認すること
ができ、反応が完結していない場合には、水素化ナトリ
ウムまたは式（２）の化合物のいずれかを追加する。

【００３５】式（３）の１，１−ジ置換フタラン化合物
の単離および精製は、常法によって行うことができる。

【００３６】本発明で用いる式（１）の１−置換フタラ
ン化合物は、例えば特公昭６１−３５９８６号公報に記
載の方法によって製造することができる。また、本発明
で用いる式（２）の化合物は、市販のものや、公知の方
法で製造したものを用いることができ、例えば３−（ジ
メチルアミノ）プロピルクロリドは塩酸塩が市販されて
いる。

【００３７】

【実施例】以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明はこの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１８．４ｋ
ｇ）に、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド（９
００ｇ）のトルエン溶液（２．８９ｋｇ）を加えた。こ
れに、６２．８％ パラフィン懸濁水素化ナトリウム
（１４ｇ）を窒素雰囲気下で加え、１２〜１３℃で３０
分撹拌した。さらに、６２．８％ パラフィン懸濁水素
化ナトリウム（１４ｇ）を加え、６０〜６３℃まで昇温
した。

【００３８】別途、１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル（８．５９ｋｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン（２３．０５ｋｇ）溶液に、３−（ジメチルア
ミノ）プロピルクロリド（５．１６ｋｇ）のトルエン溶
液（１６．５９ｋｇ）を加えた溶液（Ａ）を調製した。

【００３９】先に調製・加温した溶液に、溶液（Ａ）
（２．５ｋｇ）と６２．８％ パラフィン懸濁水素化ナ
トリウム（３５ｇ）とを、それぞれ、別々の注ぎ口から
６０〜７０℃で添加した（但し、溶液（Ａ）は流入（流
入時間：約５分）、パラフィン懸濁水素化ナトリウムは
一括添加）。３０分間撹拌後、６２．８％ パラフィン
懸濁水素化ナトリウム（３５ｇ）を一括添加して３０分
間撹拌した。次に、６２．８％ パラフィン懸濁水素化
ナトリウム（１４２ｇ）を一括添加後、溶液（Ａ）
（２．５ｋｇ）を滴下し（滴下時間：３０分）、２時間
保温撹拌した。理論水素発生量が約４５Ｌであり、添加
量に応じた水素発生が確認できた。その後、５５〜６５
℃で溶液（Ａ）の残りを１３時間５０分かけて滴下する
間、６２．８％パラフィン懸濁水素化ナトリウム（１．
４６ｋｇ）を１０回に均等に分割して断続的に添加し
た。

【００４０】トルエン（３．８ｋｇ）で溶液（Ａ）の容
器を洗浄し、その洗液を反応液に加え、６０〜６５℃で
４時間撹拌した。ＨＰＬＣで確認すると、原料である１
−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルの残存量は０．１モル
％であった。反応液を２０〜３０℃に冷却し、５．２％
塩酸水溶液（５１．９ｋｇ）中に、１０〜３０℃で滴下
した。トルエン（７．７ｋｇ）で反応容器を洗浄し、洗
液を水解液に加えた。３０〜５０℃で有機層を分液し、
水層にトルエン（３８．４ｋｇ）を流入した。２５％苛
性ソーダ水溶液（１１．８ｋｇ）を滴下し、３０〜４０
℃で抽出した。水層をさらにトルエン（３８．４ｋｇ）
で抽出し、有機層を合一した。

【００４１】有機層は水（４４．２ｋｇ）で２回洗浄
し、撹拌下、粉末無水炭酸カリウム（３．５ｋｇ）、次
いでシリカゲル（メルク９３８５、１．３ｋｇ）を加え
た。濾過後、トルエン（７．７ｋｇ）で濾過物を洗浄
し、得られた濾液を減圧濃縮した。分析した結果、濃縮
残渣には１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１
−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルが１０．１９ｋｇ含ま
れていた（収率８７．５％）。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）
δ：１．２６−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．
２６（４Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５
（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），
７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（１Ｈ，
ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ

【００４３】

【発明の効果】本発明の１，１−ジ置換フタラン化合物
の製造方法は、反応速度がコントロール可能であり、工
業規模でも安全で、かつ収率が向上する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊木 正己 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい炭素数１〜
   １２のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、
   置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有し
   ていてもよいアリール基または複素環残基であり、Ｒ²
   は、ハロゲン原子、炭素数２〜６のアルコキシカルボニ
   ル基、シアノ基、ニトロ基または炭素数２〜６のアシル
   基である）で表される１−置換フタラン化合物、式
   （２）：Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは、置換基を有していてもよ
   い炭素数１〜１２のアルキル基または置換基を有してい
   てもよいアラルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子、メ
   タンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基
   またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である）で表さ
   れる化合物および水素化ナトリウムを、連続的または断
   続的に添加し、かつ水素化ナトリウムと式（１）の１−
   置換フタラン化合物および式（２）の化合物とを別々に
   添加することを特徴とする、式（３） 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲは、前記と同義である）で表
   される１，１−ジ置換フタラン化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 式（１）の１−置換フタラン化合物と式
   （２）の化合物とを混合後、得られた混合物と水素化ナ
   トリウムとを別々に添加することを特徴とする、請求項
   １記載の製造方法。
3. 【請求項３】 式（１）の１−置換フタラン化合物、式
   （２）の化合物および水素化ナトリウムを、単位時間当
   たりの平均添加量が反応に使用する全量の０．０３〜３
   重量％量／分となるように添加することを特徴とする、
   請求項１記載の製造方法。
4. 【請求項４】 反応系中に、式（１）の１−置換フタラ
   ン化合物、式（２）の化合物および水素化ナトリウムか
   らなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の一部を
   あらかじめ仕込んでおくことを特徴とする、請求項１ま
   たは２に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 式（２）の化合物の一部および水素化ナ
   トリウムの一部をあらかじめ仕込んでおくことを特徴と
   する、請求項４記載の製造方法。
6. 【請求項６】 式（１）の１−置換フタラン化合物の仕
   込量が、反応に使用する全量の２〜３０重量％量である
   ことを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
7. 【請求項７】 式（２）の化合物の仕込量が、反応に使
   用する全量の２〜３０重量％量であることを特徴とす
   る、請求項４または５記載の製造方法。
8. 【請求項８】 水素化ナトリウムの仕込量が、反応に使
   用する全量の０．５〜３０重量％量であることを特徴と
   する、請求項４または５記載の製造方法。