JP2002540078A - Ｌｆａ−１アンタゴニスト投与量の増加によるｌｆａ−１関連疾患の治療 - Google Patents
Ｌｆａ−１アンタゴニスト投与量の増加によるｌｆａ−１関連疾患の治療Info
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Abstract
(57)【要約】
治療を必要とする哺乳動物への治療化合物の投与に付随する発熱、頭痛、吐き気及び／又は嘔吐の出現を低減する方法であって、標的哺乳動物細胞状の細胞表面レセプターに結合する非標的細胞欠乏化合物を第１の順化投与量で哺乳動物に投与し、化合物を第２の治療投与量で投与し、第２の投与量が第１の投与量よりも大である方法が提供される。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、哺乳動物、例えばヒトの治療して、望ましくない投与反応の出現を
低減し、ＬＦＡ-１媒介疾患を治療し、哺乳動物を高投与量の治療化合物に耐え
るように順化させ、細胞表面レセプターを下方調節する方法に関する。
低減し、ＬＦＡ-１媒介疾患を治療し、哺乳動物を高投与量の治療化合物に耐え
るように順化させ、細胞表面レセプターを下方調節する方法に関する。
【０００２】 （背景の検討） 多くの治療薬剤の投与は、これらに限定するものではないが、発熱、頭痛、吐
き気、嘔吐、呼吸困難及び血圧変化を含む有害な副作用又は事象を急速に誘発す
る。これらの有害事象は与えることができる薬物又は治療化合物の量を制限し、
これが次に高投薬量の薬物によって達成されうる治療効果を制限する。治療効果
を改善できるようにより大なる投薬量の毒性を制限する技術の開発については継
続して必要性が存在している。 抗体は、投与することができる化合物の投薬量を制限する投与時に有害事象が
頻繁に生じるポリペプチド化合物の一タイプである。有害な副作用を伴うある化
合物はマウスモノクローナル抗体ＯＫＴ３である。ＯＫＴ３は全てのＴリンパ球
の表面に見出されるＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク複合
体に結合する。ヒトへのＯＫＴ３の投与は循環Ｔ細胞の数を急速に低減させ（す
なわち、ＯＫＴ３は細胞枯渇性(depleting)化合物）、残ったＴ細胞上に見出さ
れる細胞表面ＴＣＲの量を減少させる（Cosimi等, 1981 N Engl J Med, 305(6),
308-314）。ＯＫＴ３の免疫抑制効果は腎臓移植拒絶反応の治療に治療的に有用
である（Goldstein及びGroup, 1985 M Engl J Med, 313(6), 337-342）。しかし
、ＯＫＴ３の投与は、発熱、悪寒、吐き気、嘔吐及び胸部圧迫感を含む多くの有
害な副作用を誘発する。これらの副作用は、ＯＫＴ３誘発活性化（Abramowicz等
, 1989 Transplantation, 47(4), 606-608）と補体活性化（Raasveld等, 1993 K
idney International, 43, 1140-1149）によるＴ細胞からのサイトカイン放出に
より引き起こされると信じられている。 ＯＫＴ３誘発副作用を減少させるために幾つかの方策が開発されている。抗炎
症性ステロイドはＯＫＴ３誘発サイトカイン放出を弱毒化することが示されてお
り（Goldman等, 1989 Lancet, ii (8666), 802）（Chatenoud等, 1990 Transpla
ntation, 49(4), 697-702）、インドメタシンは発熱性反応を減じることができ
る（First, Schroeder, Hariharan, Alexander, & Weiskittel, 1992 Transplan
tation, 53(1), 91-94）。通常の大量瞬時投与の代わりに２時間の注入により投
与したＯＫＴ３の標準的な５ｍｇの投薬量が更に耐容性があり低減された補体活
性化を示したが、サイトカイン放出はそうではなかった（ten Berge, Buysmann,
van Diepen, Surachno, Hack, 1996 Transplant Proc. 28(6), 3217-3220）。
ＯＫＴ３により誘発された有害事象は第一回目の投薬後に最も顕著であった。第
一回目の投薬量（典型的には５ｍｇ）はサイトカイン放出を誘発し補体を活性化
するが、また標的Ｔ細胞を排除する。Ｔ細胞が少なくなり残っているものの上の
ＴＣＲ密度が減少すると、ＯＫＴ３の次の投薬がより少ないサイトカイン放出を
誘発する（Chatenoud等, 1989 N Engl J Med, 320(21), 1420-1421）。あるグル
ープは、４回の５ｍｇの毎日の投与の後に、投薬を次の３日間に対して１０、１
５及び２５ｍｇと安全に段階的に増加させることができることを見出した（Wood
le等, 1996 Clin Transplantation, 10, 389-395）。
き気、嘔吐、呼吸困難及び血圧変化を含む有害な副作用又は事象を急速に誘発す
る。これらの有害事象は与えることができる薬物又は治療化合物の量を制限し、
これが次に高投薬量の薬物によって達成されうる治療効果を制限する。治療効果
を改善できるようにより大なる投薬量の毒性を制限する技術の開発については継
続して必要性が存在している。 抗体は、投与することができる化合物の投薬量を制限する投与時に有害事象が
頻繁に生じるポリペプチド化合物の一タイプである。有害な副作用を伴うある化
合物はマウスモノクローナル抗体ＯＫＴ３である。ＯＫＴ３は全てのＴリンパ球
の表面に見出されるＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク複合
体に結合する。ヒトへのＯＫＴ３の投与は循環Ｔ細胞の数を急速に低減させ（す
なわち、ＯＫＴ３は細胞枯渇性(depleting)化合物）、残ったＴ細胞上に見出さ
れる細胞表面ＴＣＲの量を減少させる（Cosimi等, 1981 N Engl J Med, 305(6),
308-314）。ＯＫＴ３の免疫抑制効果は腎臓移植拒絶反応の治療に治療的に有用
である（Goldstein及びGroup, 1985 M Engl J Med, 313(6), 337-342）。しかし
、ＯＫＴ３の投与は、発熱、悪寒、吐き気、嘔吐及び胸部圧迫感を含む多くの有
害な副作用を誘発する。これらの副作用は、ＯＫＴ３誘発活性化（Abramowicz等
, 1989 Transplantation, 47(4), 606-608）と補体活性化（Raasveld等, 1993 K
idney International, 43, 1140-1149）によるＴ細胞からのサイトカイン放出に
より引き起こされると信じられている。 ＯＫＴ３誘発副作用を減少させるために幾つかの方策が開発されている。抗炎
症性ステロイドはＯＫＴ３誘発サイトカイン放出を弱毒化することが示されてお
り（Goldman等, 1989 Lancet, ii (8666), 802）（Chatenoud等, 1990 Transpla
ntation, 49(4), 697-702）、インドメタシンは発熱性反応を減じることができ
る（First, Schroeder, Hariharan, Alexander, & Weiskittel, 1992 Transplan
tation, 53(1), 91-94）。通常の大量瞬時投与の代わりに２時間の注入により投
与したＯＫＴ３の標準的な５ｍｇの投薬量が更に耐容性があり低減された補体活
性化を示したが、サイトカイン放出はそうではなかった（ten Berge, Buysmann,
van Diepen, Surachno, Hack, 1996 Transplant Proc. 28(6), 3217-3220）。
ＯＫＴ３により誘発された有害事象は第一回目の投薬後に最も顕著であった。第
一回目の投薬量（典型的には５ｍｇ）はサイトカイン放出を誘発し補体を活性化
するが、また標的Ｔ細胞を排除する。Ｔ細胞が少なくなり残っているものの上の
ＴＣＲ密度が減少すると、ＯＫＴ３の次の投薬がより少ないサイトカイン放出を
誘発する（Chatenoud等, 1989 N Engl J Med, 320(21), 1420-1421）。あるグル
ープは、４回の５ｍｇの毎日の投与の後に、投薬を次の３日間に対して１０、１
５及び２５ｍｇと安全に段階的に増加させることができることを見出した（Wood
le等, 1996 Clin Transplantation, 10, 389-395）。
【０００３】 有害事象はまたその他の細胞表面分子に対するモノクローナル抗体の最初の投
与にも付随している。ヒト化抗ＣＤ４モノクローナル抗体は、乾癬及び関節リウ
マチの患者に静脈内に与えられたときに発熱、悪寒、低血圧及び胸部圧迫感を誘
発した（Isaacs等, 1997 Clin Exp Immunol, 110, 158-166）。この治療はＣＤ
４の発現を下方調節し、循環ＣＤ４陽性Ｔ細胞の数の減少を引き起こしたが、完
全には枯渇性ではなかった。ＣＤ６４分子、つまり免疫グロブリンの定常領域の
レセプター（ＦｃガンマＲＩ）と腫瘍関連分子（上皮成長因子レセプターＭＤＸ
-４４７又はＨＥＲ２／ｎｅｕＭＤＸ-Ｈ２１０）と相互作用する二重特異性抗体
は第一回目の投薬後に発熱と悪寒のようなインフルエンザ様症状を引き起こすこ
とが分かった（Curnow, 1997, Cancer Immunol Immunother, 45, 210-215）。Ｔ
細胞へのＯＫＴ３の効果と同様に、これらの抗体は、ＣＤ６４を発現する循環し
ている単球の数の減少を引き起こし、血漿サイトカインの増加を刺激した。ＣＤ
６４に対する別のモノクローナル抗体（ＭＤＸ-３３）の一回の投薬が単球上で
のＣＤ６４の発現を下方調節し、また悪寒、軽度の悪寒、頭痛及び筋肉痛を引き
起こした。 抗原提示細胞（ＡＰＣｓ）とのＴリンパ球の相互作用は、免疫系が外来性抗原
であると認知するものへの免疫応答の活性化の初期段階の一つである。ＡＰＣ上
のＭＨＣ抗原とのＴ細胞レセプターの主要な相互作用に多くの注目が当てられた
が、幾つかの他の細胞表面成分もまたＴ細胞活性化に関連している。Ｔ細胞とＡ
ＰＣの細胞表面上に位置するこれらのリガンド対には、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１
（またＩＣＡＭ-２とＩＣＡＭ-３も）、ＣＤ２８／Ｂ７、ＣＤ２／ＬＦＡ-３、
ＣＤ４／ＭＨＣクラスＩＩ、及びＣＤ８／ＭＨＣクラスＩが含まれる。これらの
リガンド対の何れかの結合による干渉（例えばモノクローナル抗体のような結合
分子の使用による）がＴ細胞応答を減少させ、阻害し、又は中断させる（de Fou
rgerolles等, 1994, J.Exp.Med., 179:619-29; Dustin, ML等, 1986, J Immunol
, 137:245-54）。 ＬＦＡ-１（ＣＤ１１ａサブユニットとＣＤ１８サブユニットからなる）のＩ
ＣＡＭとの相互作用はＴ細胞の死滅、Ｔヘルパー及びＢ細胞応答、自然死滅、及
び抗体依存性細胞毒性に必要である。また、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ相互作用は白
血球の内皮細胞、線維芽細胞、及び上皮細胞への付着に関与し、脈管構造から炎
症部位への白血球の移動を容易にする（Collins, T., 1995, Science and Medic
ine, 28-37; Dustin, ML.等, 1991, Annual Rev Immunology, 9:27-66）。
与にも付随している。ヒト化抗ＣＤ４モノクローナル抗体は、乾癬及び関節リウ
マチの患者に静脈内に与えられたときに発熱、悪寒、低血圧及び胸部圧迫感を誘
発した（Isaacs等, 1997 Clin Exp Immunol, 110, 158-166）。この治療はＣＤ
４の発現を下方調節し、循環ＣＤ４陽性Ｔ細胞の数の減少を引き起こしたが、完
全には枯渇性ではなかった。ＣＤ６４分子、つまり免疫グロブリンの定常領域の
レセプター（ＦｃガンマＲＩ）と腫瘍関連分子（上皮成長因子レセプターＭＤＸ
-４４７又はＨＥＲ２／ｎｅｕＭＤＸ-Ｈ２１０）と相互作用する二重特異性抗体
は第一回目の投薬後に発熱と悪寒のようなインフルエンザ様症状を引き起こすこ
とが分かった（Curnow, 1997, Cancer Immunol Immunother, 45, 210-215）。Ｔ
細胞へのＯＫＴ３の効果と同様に、これらの抗体は、ＣＤ６４を発現する循環し
ている単球の数の減少を引き起こし、血漿サイトカインの増加を刺激した。ＣＤ
６４に対する別のモノクローナル抗体（ＭＤＸ-３３）の一回の投薬が単球上で
のＣＤ６４の発現を下方調節し、また悪寒、軽度の悪寒、頭痛及び筋肉痛を引き
起こした。 抗原提示細胞（ＡＰＣｓ）とのＴリンパ球の相互作用は、免疫系が外来性抗原
であると認知するものへの免疫応答の活性化の初期段階の一つである。ＡＰＣ上
のＭＨＣ抗原とのＴ細胞レセプターの主要な相互作用に多くの注目が当てられた
が、幾つかの他の細胞表面成分もまたＴ細胞活性化に関連している。Ｔ細胞とＡ
ＰＣの細胞表面上に位置するこれらのリガンド対には、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１
（またＩＣＡＭ-２とＩＣＡＭ-３も）、ＣＤ２８／Ｂ７、ＣＤ２／ＬＦＡ-３、
ＣＤ４／ＭＨＣクラスＩＩ、及びＣＤ８／ＭＨＣクラスＩが含まれる。これらの
リガンド対の何れかの結合による干渉（例えばモノクローナル抗体のような結合
分子の使用による）がＴ細胞応答を減少させ、阻害し、又は中断させる（de Fou
rgerolles等, 1994, J.Exp.Med., 179:619-29; Dustin, ML等, 1986, J Immunol
, 137:245-54）。 ＬＦＡ-１（ＣＤ１１ａサブユニットとＣＤ１８サブユニットからなる）のＩ
ＣＡＭとの相互作用はＴ細胞の死滅、Ｔヘルパー及びＢ細胞応答、自然死滅、及
び抗体依存性細胞毒性に必要である。また、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ相互作用は白
血球の内皮細胞、線維芽細胞、及び上皮細胞への付着に関与し、脈管構造から炎
症部位への白血球の移動を容易にする（Collins, T., 1995, Science and Medic
ine, 28-37; Dustin, ML.等, 1991, Annual Rev Immunology, 9:27-66）。
【０００４】 ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ相互作用と干渉する抗体を用いると、Ｔ細胞の活性化及
び／又は白血球の血管外遊走を阻止することにより炎症過程を減少又は阻害する
。インビトロにおいてＬＦＡ-１に対するモノクローナル抗体又はそのリガンド
はＴ細胞活性化（Kuypers, T.及びRoos, D., 1989, Researxh in Immunogy, 140
:461-86; Springer, TA, 1987, Annual Rev Immunogy, 5:223-52）、Ｔ細胞依存
性Ｂ細胞増殖（Fischer, A.等, 1986, J Immunol, 136:3198-203）、標的細胞溶
解（Krensky, A.等, 1983, J Immunol, 131:6711-6）、及び血管内皮へのＴ細胞
の付着（Dustin, ML.等, 1988, Journal of Cell Biology, 107:321-31）を阻害
した。マウスでは、抗ＣＤ１１ａ抗体はタンパク抗原に対して寛容性を誘発し（
Benjamin, R.等, 1988, European Journal of Immunology, 18:1079-88; Tanaka
, Y等, 1995, European Journal of Immunology, 25:1555-8）、実験的自己免疫
脳脊髄炎を発病を遅延させ危篤度を減少させ（Gordon, EJ等, 1995, Journal of
Neuroimmunology, 62:153-60）、ループス関連自己抗体産生を阻害し、また幾
つかのタイプの組織移植の生存を長くした（Cavazzana-Calco MS, Sarnacki S,
Haddad E等, Transplantation 1995;59(11):1576-82; Nakakura EK, McCabe SM,
Zheng B, Shorthouse RA等, Transplantation 1993;55(2):412-7; Connolly MK
, Kitchens EA, Chan B等, Clinical Immunogy and Immunopathology 1994:72(2
):198-203; He Y, Mellon J, Apte R, Niederkorn J., Investigative Ophthalm
ology and Visual Science 1994;35(8):3218-25; Isobe M. Yagita H. Okumura
K, Ihara A., Science 1992;255:1125-7; Kato Y, Yamataka A, Yagita H等, An
n Surg 1996;223(1):94-100; Nishihara M, Gotoh M, Fukuzaki T等, Transplan
tation Proceedings 1995;27(1):372; Talento A, Nguyen M, Blake T等, Trans
plantation 1993;55(2):418-22; van Dijken PJ, Ghayur T, Mauch P等, Transp
lantation 1990;49(5):882-6）。ヒトの臨床実験では、マウス抗ＣＤ１１ａモノ
クローナル抗体は骨髄移植の後の移植不全を防止するのに役立つことが示されて
いる（Cavazzana-Calco MS, Bordigoni P, Michel G等, British Journal of Ha
ematology 1996;93:131-8; Fischer A, Friedrich W, Fasth A., Blood 1991;77
(2):249-56; Stoppa AM, Maraninchi D, Blaise D, Viens P等,Transplant Inte
rnational 1991;4:3-7）及び腎臓移植（Hourmant M, Le Mauff B, Le Meur Y,等
,Transplantation 1994;58(3):377-80; Hourmant M, Bedrossian J, Durand D等
, Transplantation 1996;62(11):1565-70; Le Mauff B, Hourmant M, Rougier J
P等, Transplantation 1991:52(2):291-6）。寛容性誘発の可能性をもって最小
毒性で長期の生存を促進しながら急性移植拒絶反応と遅延移植機能の双方の発生
を減少させうる免疫抑制薬は腎臓移植の分野で大きな恩恵をもたらす。 副作用を減少させ治療化合物の効能を増加させる治療化合物の新規な投与用法
に対する必要性が継続して存在している。
び／又は白血球の血管外遊走を阻止することにより炎症過程を減少又は阻害する
。インビトロにおいてＬＦＡ-１に対するモノクローナル抗体又はそのリガンド
はＴ細胞活性化（Kuypers, T.及びRoos, D., 1989, Researxh in Immunogy, 140
:461-86; Springer, TA, 1987, Annual Rev Immunogy, 5:223-52）、Ｔ細胞依存
性Ｂ細胞増殖（Fischer, A.等, 1986, J Immunol, 136:3198-203）、標的細胞溶
解（Krensky, A.等, 1983, J Immunol, 131:6711-6）、及び血管内皮へのＴ細胞
の付着（Dustin, ML.等, 1988, Journal of Cell Biology, 107:321-31）を阻害
した。マウスでは、抗ＣＤ１１ａ抗体はタンパク抗原に対して寛容性を誘発し（
Benjamin, R.等, 1988, European Journal of Immunology, 18:1079-88; Tanaka
, Y等, 1995, European Journal of Immunology, 25:1555-8）、実験的自己免疫
脳脊髄炎を発病を遅延させ危篤度を減少させ（Gordon, EJ等, 1995, Journal of
Neuroimmunology, 62:153-60）、ループス関連自己抗体産生を阻害し、また幾
つかのタイプの組織移植の生存を長くした（Cavazzana-Calco MS, Sarnacki S,
Haddad E等, Transplantation 1995;59(11):1576-82; Nakakura EK, McCabe SM,
Zheng B, Shorthouse RA等, Transplantation 1993;55(2):412-7; Connolly MK
, Kitchens EA, Chan B等, Clinical Immunogy and Immunopathology 1994:72(2
):198-203; He Y, Mellon J, Apte R, Niederkorn J., Investigative Ophthalm
ology and Visual Science 1994;35(8):3218-25; Isobe M. Yagita H. Okumura
K, Ihara A., Science 1992;255:1125-7; Kato Y, Yamataka A, Yagita H等, An
n Surg 1996;223(1):94-100; Nishihara M, Gotoh M, Fukuzaki T等, Transplan
tation Proceedings 1995;27(1):372; Talento A, Nguyen M, Blake T等, Trans
plantation 1993;55(2):418-22; van Dijken PJ, Ghayur T, Mauch P等, Transp
lantation 1990;49(5):882-6）。ヒトの臨床実験では、マウス抗ＣＤ１１ａモノ
クローナル抗体は骨髄移植の後の移植不全を防止するのに役立つことが示されて
いる（Cavazzana-Calco MS, Bordigoni P, Michel G等, British Journal of Ha
ematology 1996;93:131-8; Fischer A, Friedrich W, Fasth A., Blood 1991;77
(2):249-56; Stoppa AM, Maraninchi D, Blaise D, Viens P等,Transplant Inte
rnational 1991;4:3-7）及び腎臓移植（Hourmant M, Le Mauff B, Le Meur Y,等
,Transplantation 1994;58(3):377-80; Hourmant M, Bedrossian J, Durand D等
, Transplantation 1996;62(11):1565-70; Le Mauff B, Hourmant M, Rougier J
P等, Transplantation 1991:52(2):291-6）。寛容性誘発の可能性をもって最小
毒性で長期の生存を促進しながら急性移植拒絶反応と遅延移植機能の双方の発生
を減少させうる免疫抑制薬は腎臓移植の分野で大きな恩恵をもたらす。 副作用を減少させ治療化合物の効能を増加させる治療化合物の新規な投与用法
に対する必要性が継続して存在している。
【０００５】 （発明の概要） 本発明の一目的は治療化合物の改善された投与方法を提供することである。こ
の目的と以下の実施可能な実施態様の説明から明らかになる他の目的は、本発明
の方法によって達成された。 本発明の一側面は、治療化合物のそれを必要とする哺乳動物への投与に付随す
る発熱、頭痛、吐き気及び／又は嘔吐の出現を低減する方法において、標的哺乳
動物細胞上の細胞表面レセプターに結合する非標的細胞枯渇性化合物を第１の順
化投与量で哺乳動物に投与し、化合物を第２の治療投与量で投与し、第２の投与
量が第１の投与量よりも大である方法である。 本発明の更なる側面は、ＬＦＡ-１媒介疾患の治療方法であって、リンパ球表
面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物を第１の順化（条件付け）投与量でそ
れを必要とする哺乳動物に投与し、化合物を第２の治療投与量で投与し、第２の
投与量が第１の投与量よりも大である方法である。考えられるＬＦＡ-１媒介疾
患としては、乾癬、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症及び移植拒絶が含まれる
。特定の実施態様では、移植（グラフト又はトランスプラント）は腎移植である
。 本発明の更なる側面は、高投与量の治療化合物に耐えるように哺乳動物を順化
させる方法であって、標的哺乳動物細胞上の細胞表面レセプターに結合する非標
的細胞枯渇性化合物を第１の順化投与量で哺乳動物に投与し、化合物を第２の治
療投与量で投与し、第２の投与量が第１の投与量よりも大である方法である。 本発明の別の側面は、哺乳動物の細胞集団中の細胞表面レセプターを下方調節
する方法であって、レセプター分子に結合し標的哺乳動物細胞の集団を枯渇させ
ない第１の用量のリガンドに、その表面上にレセプター分子を提示する標的哺乳
動物細胞を接触させ、更に標的哺乳動物細胞の集団を、第２の用量のリガンドに
接触させ、ここで第２の用量が第１の用量よりも大である方法である。
の目的と以下の実施可能な実施態様の説明から明らかになる他の目的は、本発明
の方法によって達成された。 本発明の一側面は、治療化合物のそれを必要とする哺乳動物への投与に付随す
る発熱、頭痛、吐き気及び／又は嘔吐の出現を低減する方法において、標的哺乳
動物細胞上の細胞表面レセプターに結合する非標的細胞枯渇性化合物を第１の順
化投与量で哺乳動物に投与し、化合物を第２の治療投与量で投与し、第２の投与
量が第１の投与量よりも大である方法である。 本発明の更なる側面は、ＬＦＡ-１媒介疾患の治療方法であって、リンパ球表
面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物を第１の順化（条件付け）投与量でそ
れを必要とする哺乳動物に投与し、化合物を第２の治療投与量で投与し、第２の
投与量が第１の投与量よりも大である方法である。考えられるＬＦＡ-１媒介疾
患としては、乾癬、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症及び移植拒絶が含まれる
。特定の実施態様では、移植（グラフト又はトランスプラント）は腎移植である
。 本発明の更なる側面は、高投与量の治療化合物に耐えるように哺乳動物を順化
させる方法であって、標的哺乳動物細胞上の細胞表面レセプターに結合する非標
的細胞枯渇性化合物を第１の順化投与量で哺乳動物に投与し、化合物を第２の治
療投与量で投与し、第２の投与量が第１の投与量よりも大である方法である。 本発明の別の側面は、哺乳動物の細胞集団中の細胞表面レセプターを下方調節
する方法であって、レセプター分子に結合し標的哺乳動物細胞の集団を枯渇させ
ない第１の用量のリガンドに、その表面上にレセプター分子を提示する標的哺乳
動物細胞を接触させ、更に標的哺乳動物細胞の集団を、第２の用量のリガンドに
接触させ、ここで第２の用量が第１の用量よりも大である方法である。
【０００６】 次の好適な実施態様は上記の本発明の方法の全てに当てはまる。好適な実施態
様では、治療化合物はレセプター分子の細胞外ドメインに結合するポリペプチド
を含んでなる。好適なポリペプチドは抗体又はその断片である。一実施態様では
、標的哺乳動物細胞はリンパ球、例えばＴリンパ球である。ヒト化抗ＣＤ１１ａ
抗体ｈｕ１１２４を含む、Ｔ細胞上のＣＤ１１ａ又はＣＤ１８細胞表面レセプタ
ーに結合する非Ｔ細胞枯渇性化合物又は抗体が特に考えられる。 治療化合物の静脈内又は皮下による投与形態が考えられる。特定の実施態様で
は、投与は週一回以下である。上記方法の各々の更なる実施態様では、方法は更
に第３の治療投与量を投与することを更に含み、ここで第３の投与量は第２の投
与量より大である。また更なる実施態様は、第４の治療投与量を投与することを
更に含み、ここで第４の投与量は第３の投与量に等しいかより大である。 また、ＬＦＡ-１媒介疾患の治療の活性な製薬薬剤としての使用のための、Ｃ
Ｄ１１ａ抗体又はその断片と、製薬的な担体とを含有する組成物であって、上記
抗体が非標的細胞枯渇性抗体であり、組成物が哺乳動物に、第１の順化投与量に
続いて第２の治療投与量で投与され、ここで第２の治療投与量が第１の投与量よ
りも大である組成物が提供される。別の側面は、ＬＦＡ-１媒介疾患の治療のた
めの医薬の調製における、リンパ球表面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物
の使用であって、該治療が、第１の順化投与量の化合物に続いて第２の治療投与
量の化合物の哺乳動物への投与を含み、ここで第２の治療投与量が第１の投与量
よりも大である使用である。 本発明の他の側面は、本発明を限定することを意図するものではない次の好適
な実施態様の説明から明らかになるであろう。
様では、治療化合物はレセプター分子の細胞外ドメインに結合するポリペプチド
を含んでなる。好適なポリペプチドは抗体又はその断片である。一実施態様では
、標的哺乳動物細胞はリンパ球、例えばＴリンパ球である。ヒト化抗ＣＤ１１ａ
抗体ｈｕ１１２４を含む、Ｔ細胞上のＣＤ１１ａ又はＣＤ１８細胞表面レセプタ
ーに結合する非Ｔ細胞枯渇性化合物又は抗体が特に考えられる。 治療化合物の静脈内又は皮下による投与形態が考えられる。特定の実施態様で
は、投与は週一回以下である。上記方法の各々の更なる実施態様では、方法は更
に第３の治療投与量を投与することを更に含み、ここで第３の投与量は第２の投
与量より大である。また更なる実施態様は、第４の治療投与量を投与することを
更に含み、ここで第４の投与量は第３の投与量に等しいかより大である。 また、ＬＦＡ-１媒介疾患の治療の活性な製薬薬剤としての使用のための、Ｃ
Ｄ１１ａ抗体又はその断片と、製薬的な担体とを含有する組成物であって、上記
抗体が非標的細胞枯渇性抗体であり、組成物が哺乳動物に、第１の順化投与量に
続いて第２の治療投与量で投与され、ここで第２の治療投与量が第１の投与量よ
りも大である組成物が提供される。別の側面は、ＬＦＡ-１媒介疾患の治療のた
めの医薬の調製における、リンパ球表面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物
の使用であって、該治療が、第１の順化投与量の化合物に続いて第２の治療投与
量の化合物の哺乳動物への投与を含み、ここで第２の治療投与量が第１の投与量
よりも大である使用である。 本発明の他の側面は、本発明を限定することを意図するものではない次の好適
な実施態様の説明から明らかになるであろう。
【０００７】 （定義） 「抗体」という用語は最も広義に使用され、特に単一のモノクローナル抗体、
ポリエピトープ特異性を持つ抗体組成物、並びにそれらが所望の生物活性を示す
限りは抗体断片(例えばＦａｂ、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ及びＦｖ)を包含する。 ここで使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体
の集団から得られる抗体を意味する、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、
少量で存在しうる自然に生じる可能な突然変異を除いて同一である。モノクロー
ナル抗体は高度に特異的であり、一つの抗原部位に対するものである。更に、異
なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的に含む通常の(ポリクロー
ナル)抗体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に
対している。その特異性に加えて、モノクローナル抗体はそれらが他の免疫グロ
ブリンに汚染されないハイブリドーマ培養により合成される点で有利である。「
モノクローナル」という形容詞は、実質的に均一な抗体集団から得られていると
いう抗体の性質を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを
意味するものではない。例えば、本発明において使用されるモノクローナル抗体
は、Kohler & Milstein, Nature, 256:495 (1975)に最初に記載されたハイブリ
ドーマ法によって作ることができ、あるいは組換えＤＮＡ法によって作ることが
できる（例えば米国特許第４８１６５６７号(Cabilly等)を参照）。 ここでのモノクローナル抗体は、特に、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の
種から由来するか、特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配
列と同一か相同である一方、鎖の残りが、他の種から由来するか、他の抗体クラ
ス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一か相同である「キメラ」抗
体(免疫グロブリン)、並びにそれらが所望の生物活性を示す限りはそのような抗
体の断片を含む(米国特許第４８１６５６７号(Cabilly等)；及びMorrison等, Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。
ポリエピトープ特異性を持つ抗体組成物、並びにそれらが所望の生物活性を示す
限りは抗体断片(例えばＦａｂ、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ及びＦｖ)を包含する。 ここで使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体
の集団から得られる抗体を意味する、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、
少量で存在しうる自然に生じる可能な突然変異を除いて同一である。モノクロー
ナル抗体は高度に特異的であり、一つの抗原部位に対するものである。更に、異
なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的に含む通常の(ポリクロー
ナル)抗体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に
対している。その特異性に加えて、モノクローナル抗体はそれらが他の免疫グロ
ブリンに汚染されないハイブリドーマ培養により合成される点で有利である。「
モノクローナル」という形容詞は、実質的に均一な抗体集団から得られていると
いう抗体の性質を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを
意味するものではない。例えば、本発明において使用されるモノクローナル抗体
は、Kohler & Milstein, Nature, 256:495 (1975)に最初に記載されたハイブリ
ドーマ法によって作ることができ、あるいは組換えＤＮＡ法によって作ることが
できる（例えば米国特許第４８１６５６７号(Cabilly等)を参照）。 ここでのモノクローナル抗体は、特に、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の
種から由来するか、特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配
列と同一か相同である一方、鎖の残りが、他の種から由来するか、他の抗体クラ
ス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一か相同である「キメラ」抗
体(免疫グロブリン)、並びにそれらが所望の生物活性を示す限りはそのような抗
体の断片を含む(米国特許第４８１６５６７号(Cabilly等)；及びMorrison等, Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。
【０００８】 非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンから誘
導された最小配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はその断片
(例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２あるいは抗体の他の抗原結合サ
ブ配列)である。大部分において、ヒト化抗体はヒト免疫グロブリン(レシピエン
ト抗体)であって、そのレシピエントの相補性決定領域(ＣＤＲ)が、マウス、ラ
ット、ウサギなどのヒト以外の種のＣＤＲ(ドナー抗体)に由来する所望の特異性
、親和性及び容量を持つ残基で置換されている。ある場合は、ヒト免疫グロブリ
ンのＦｖフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基で置換される。更に、ヒト
化抗体は、レシピエント抗体にも、移入ＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見ら
れない残基を含んでもよい。これらの修飾は、抗体の性能をさらに精密かつ最適
化するために施される。一般にヒト化抗体は、ＣＤＲの全て又は実質上全てが非
ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質上全てがヒト免疫グロ
ブリン配列のものである少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質
的に全部を含有するであろう。また最適には、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定
常領域(Ｆｃ)、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含有す
るであろう。更なる詳細については、Jones等, Nature 321: 522 -525 (1986)；
Reichmann等, Nature 332: 323-329 (1988)；及びPresta, Curr. Op. struct. B
iol. 2: 593 -596 (1992)を参照のこと。 「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを
含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。一般に、Ｆｖポリ
ペプチドはＶＨ及びＶＬドメイン間にｓＦｖが抗原結合に望まれる構造を形成す
るのを可能にするポリペプチドリンカーを更に含む。ｓＦｖの概説については、
Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenbur
g及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照のこと
。 「ダイアボディ」なる用語は、二つの抗原結合部位を持つ小抗体断片を指し、
その断片は同一のポリペプチド鎖(ＶＨ及びＶＬ)内で軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)に
重鎖可変ドメイン(ＶＨ)が結合してなる。非常に短いために同一鎖上で二つのド
メインの対形成を可能にするリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメ
インと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を創製する。ダイアボディーは
、例えば、欧州特許第４０４０９７号；ＷＯ９３／１１１６１；及びHollinger
等, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:6444-6448 (1993)に更に詳細に記載されてい
る。 この出願を通して用いられる場合の「直鎖状抗体」なる表現は、Zapata等, Pr
otein Eng. 8(10):1057-1062 (1995)に記載された抗体を指す。簡単に言えば、
これらの抗体は一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｄセグメント(
ＶＨ-ＣＨ１-ＶＨ-ＣＨ１)を含む。直鎖状抗体は二重特異性又は単一特異性とす
ることができる。
導された最小配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はその断片
(例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２あるいは抗体の他の抗原結合サ
ブ配列)である。大部分において、ヒト化抗体はヒト免疫グロブリン(レシピエン
ト抗体)であって、そのレシピエントの相補性決定領域(ＣＤＲ)が、マウス、ラ
ット、ウサギなどのヒト以外の種のＣＤＲ(ドナー抗体)に由来する所望の特異性
、親和性及び容量を持つ残基で置換されている。ある場合は、ヒト免疫グロブリ
ンのＦｖフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基で置換される。更に、ヒト
化抗体は、レシピエント抗体にも、移入ＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見ら
れない残基を含んでもよい。これらの修飾は、抗体の性能をさらに精密かつ最適
化するために施される。一般にヒト化抗体は、ＣＤＲの全て又は実質上全てが非
ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質上全てがヒト免疫グロ
ブリン配列のものである少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質
的に全部を含有するであろう。また最適には、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定
常領域(Ｆｃ)、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含有す
るであろう。更なる詳細については、Jones等, Nature 321: 522 -525 (1986)；
Reichmann等, Nature 332: 323-329 (1988)；及びPresta, Curr. Op. struct. B
iol. 2: 593 -596 (1992)を参照のこと。 「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを
含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。一般に、Ｆｖポリ
ペプチドはＶＨ及びＶＬドメイン間にｓＦｖが抗原結合に望まれる構造を形成す
るのを可能にするポリペプチドリンカーを更に含む。ｓＦｖの概説については、
Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenbur
g及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照のこと
。 「ダイアボディ」なる用語は、二つの抗原結合部位を持つ小抗体断片を指し、
その断片は同一のポリペプチド鎖(ＶＨ及びＶＬ)内で軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)に
重鎖可変ドメイン(ＶＨ)が結合してなる。非常に短いために同一鎖上で二つのド
メインの対形成を可能にするリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメ
インと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を創製する。ダイアボディーは
、例えば、欧州特許第４０４０９７号；ＷＯ９３／１１１６１；及びHollinger
等, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:6444-6448 (1993)に更に詳細に記載されてい
る。 この出願を通して用いられる場合の「直鎖状抗体」なる表現は、Zapata等, Pr
otein Eng. 8(10):1057-1062 (1995)に記載された抗体を指す。簡単に言えば、
これらの抗体は一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｄセグメント(
ＶＨ-ＣＨ１-ＶＨ-ＣＨ１)を含む。直鎖状抗体は二重特異性又は単一特異性とす
ることができる。
【０００９】 「変異」抗体は、「親」抗体のアミノ酸配列とは、親抗体配列の一又は複数の
アミノ酸残基の付加、欠失及び／又は置換によってアミノ酸配列が異なっている
分子を意味する。好ましい実施態様では、変異体は親抗体の１又は複数の高度可
変領域で１又は複数のアミノ酸置換を含んでなる。例えば、変異体は親抗体の一
又は複数の高度可変領域に少なくとも一つ、約１から約１０、好ましくは約２か
ら約５のアミノ酸置換を含んでいてもよい。通常は、変異体は親抗体重鎖又は軽
鎖可変ドメイン配列と少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好
ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、好ましくは９５
％のアミノ酸配列同一性を持つ。この配列に関する同一性及び相同性は、配列を
整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入した
後の、親抗体残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとしてこ
こに定義される。抗体配列へのＮ末端、Ｃ末端、又は内部の伸展、欠失、又は挿
入は、配列同一性又は相同性に影響しないと解釈される。変異体は、レセプター
に結合する能力を保持し、好ましくは親抗体より優れた特性を有する。例えば、
変異体はより高い結合親和性を有していてもよく、レセプター等を活性化する能
力を増強させる。そのような特性を分析するには、変異体のＦａｂ形態を、親抗
体のＦａｂ形態に対して、又は変異体の全長形態を、親抗体の全長形態に対して
比較するべきであり、例えば、それは抗体の様式がここに記載する生物活性アッ
セイにおける活性に影響することが分かったからである。ここで特に興味深い変
異抗体は、親抗体と比較した場合に、生物活性が少なくとも１０倍、好ましくは
少なくとも約２０倍、最も好ましくは少なくとも約５０倍の向上を示すものであ
る。 「細胞表面レセプターを下方調節する」という用語は、そのプロセス又は方法
が実施される前に、レセプターの分子数に対して細胞型の表面のレセプターの分
子数を減少させるプロセス又は方法を意味する。例えば、細胞表面上のレセプタ
ー分子の数が化合物の投与前よりも投与後の方が少ない場合には、細胞表面レセ
プターに結合する治療化合物の投与はレセプターを下方調節する。細胞表面レセ
プター分子の数は、既知の染色及び計数法を用いて組織学的に測定することがで
きる。
アミノ酸残基の付加、欠失及び／又は置換によってアミノ酸配列が異なっている
分子を意味する。好ましい実施態様では、変異体は親抗体の１又は複数の高度可
変領域で１又は複数のアミノ酸置換を含んでなる。例えば、変異体は親抗体の一
又は複数の高度可変領域に少なくとも一つ、約１から約１０、好ましくは約２か
ら約５のアミノ酸置換を含んでいてもよい。通常は、変異体は親抗体重鎖又は軽
鎖可変ドメイン配列と少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好
ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、好ましくは９５
％のアミノ酸配列同一性を持つ。この配列に関する同一性及び相同性は、配列を
整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入した
後の、親抗体残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとしてこ
こに定義される。抗体配列へのＮ末端、Ｃ末端、又は内部の伸展、欠失、又は挿
入は、配列同一性又は相同性に影響しないと解釈される。変異体は、レセプター
に結合する能力を保持し、好ましくは親抗体より優れた特性を有する。例えば、
変異体はより高い結合親和性を有していてもよく、レセプター等を活性化する能
力を増強させる。そのような特性を分析するには、変異体のＦａｂ形態を、親抗
体のＦａｂ形態に対して、又は変異体の全長形態を、親抗体の全長形態に対して
比較するべきであり、例えば、それは抗体の様式がここに記載する生物活性アッ
セイにおける活性に影響することが分かったからである。ここで特に興味深い変
異抗体は、親抗体と比較した場合に、生物活性が少なくとも１０倍、好ましくは
少なくとも約２０倍、最も好ましくは少なくとも約５０倍の向上を示すものであ
る。 「細胞表面レセプターを下方調節する」という用語は、そのプロセス又は方法
が実施される前に、レセプターの分子数に対して細胞型の表面のレセプターの分
子数を減少させるプロセス又は方法を意味する。例えば、細胞表面上のレセプタ
ー分子の数が化合物の投与前よりも投与後の方が少ない場合には、細胞表面レセ
プターに結合する治療化合物の投与はレセプターを下方調節する。細胞表面レセ
プター分子の数は、既知の染色及び計数法を用いて組織学的に測定することがで
きる。
【００１０】 「順化投与量」は、治療化合物の投与に伴う最初の投薬の副作用の頻度又は重
症度を減弱するか減少させる投与量である。順化投与量は、治療投与量、補助治
療投与量（sub-therapeutic dose）、対症投与量（symptomatic dose）又は補助
対症投与量（sub-symptomatic dose）であってもよい。治療投与量は患者に治療
効果を与える投与量であり、補助治療投与量は治療された患者に治療効果をもた
らさない投与量である。対症投与量は投与の際に少なくとも一つの有害な作用を
引き起こす投与量であり、補助対症投与量は有害な作用を引き起こさない投与量
である。 ここで使用される「細胞表面レセプター」という用語は、細胞の表面に見られ
、細胞の表面に接する治療化合物による結合に利用される任意の分子を意味する
。そのような細胞表面分子は治療化合物の「レセプター」である。これらに限定
されないがＣＤ２、ＣＤ２９、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ-ｄ及びＣＤ５８を含むヒ
ト白血球表面マーカーは、本発明の細胞表面レセプターでありうる。また好適な
細胞表面レセプターは、ヘテロ二量体表面レセプター分子である白血球インテグ
リンＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８及び
ＣＤ１１ｄ／ＣＤ１８のような細胞接着分子を含む。治療化合物はヘテロ二量体
対の何れかのメンバーと結合してもよい。細胞表面レセプターは、治療化合物と
結合するのに利用される細胞外ドメイン並びに膜貫通及び細胞内ドメインを有し
うる。レセプターの他の例には、チロシンのリン酸化を通じて細胞内シグナル伝
達の能力を持つプロテインキナーゼレセプター等を含む。 「非標的細胞枯渇性化合物」又は細胞集団を「枯渇させない」化合物又はリガ
ンドという用語は、細胞表面レセプター分子に結合するが、細胞集団の細胞数を
実質的に減少しない化合物を意味する。非-枯渇性化合物は、例えば、化合物と
の接触又は化合物での処理の前に、細胞集団の標的細胞の数に対して約５０％以
下に、好ましくは約３０％以下に、より好ましくは約２０％以下に細胞集団の細
胞数を減少させる。
症度を減弱するか減少させる投与量である。順化投与量は、治療投与量、補助治
療投与量（sub-therapeutic dose）、対症投与量（symptomatic dose）又は補助
対症投与量（sub-symptomatic dose）であってもよい。治療投与量は患者に治療
効果を与える投与量であり、補助治療投与量は治療された患者に治療効果をもた
らさない投与量である。対症投与量は投与の際に少なくとも一つの有害な作用を
引き起こす投与量であり、補助対症投与量は有害な作用を引き起こさない投与量
である。 ここで使用される「細胞表面レセプター」という用語は、細胞の表面に見られ
、細胞の表面に接する治療化合物による結合に利用される任意の分子を意味する
。そのような細胞表面分子は治療化合物の「レセプター」である。これらに限定
されないがＣＤ２、ＣＤ２９、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ-ｄ及びＣＤ５８を含むヒ
ト白血球表面マーカーは、本発明の細胞表面レセプターでありうる。また好適な
細胞表面レセプターは、ヘテロ二量体表面レセプター分子である白血球インテグ
リンＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８及び
ＣＤ１１ｄ／ＣＤ１８のような細胞接着分子を含む。治療化合物はヘテロ二量体
対の何れかのメンバーと結合してもよい。細胞表面レセプターは、治療化合物と
結合するのに利用される細胞外ドメイン並びに膜貫通及び細胞内ドメインを有し
うる。レセプターの他の例には、チロシンのリン酸化を通じて細胞内シグナル伝
達の能力を持つプロテインキナーゼレセプター等を含む。 「非標的細胞枯渇性化合物」又は細胞集団を「枯渇させない」化合物又はリガ
ンドという用語は、細胞表面レセプター分子に結合するが、細胞集団の細胞数を
実質的に減少しない化合物を意味する。非-枯渇性化合物は、例えば、化合物と
の接触又は化合物での処理の前に、細胞集団の標的細胞の数に対して約５０％以
下に、好ましくは約３０％以下に、より好ましくは約２０％以下に細胞集団の細
胞数を減少させる。
【００１１】 「ＬＦＡ-１媒介疾患」という用語は、白血球上のＬＦＡ-１レセプターを含む
細胞接着相互作用により引き起こされる病理状態を意味する。そのような疾患の
例は、Ｔ細胞炎症性反応、例えば乾癬を含む炎症性皮膚疾患；炎症性腸疾患(例
えばクローン病及び潰瘍性大腸炎)に伴う反応；成人呼吸窮迫症候群；皮膚炎；
髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎(uveitic)；湿疹及び喘息のようなアレルギー症状及
びＴ細胞の浸潤及び慢性的炎症反応を含む他の状態；皮膚過敏性反応(ツタウル
シ及び有毒オークを含む)；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全；自己免
疫疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、真性糖尿病、
多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的アレルギー性脳脊
髄炎、シジョルゲン(Sjorgen's)症候群、若年型糖尿病、及び結核、サルコイド
ーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び血管炎に典型的に見られるサイトカイン及び
Ｔリンパ球に媒介される遅発過敏症に伴う免疫反応；悪性貧血；白血球血管外遊
出に関わる疾患；敗血症又はトラウマの二次的なＣＮＳ炎症疾患、多発性臓器障
害症候群；自己免疫性溶血性貧血；重症筋無力症(myasthmia gravis)；抗原抗体
複合体媒介疾患；移植片に対するホスト又はホストに対する移植の疾患を含む移
植拒絶反応の全てのタイプ；等々を含む。 疾病、疾患、症状又は細胞集団を「治療する」とは、急性短期ベース及び慢性
長期ベースでの治療的及び予防的処置を含む。 「哺乳動物」という用語は、ヒト、家庭及び農業用動物、動物園、スポーツ、
又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む哺乳類に分類される
任意の動物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。 細胞の表面にあるレセプター分子と結合する「リガンド」又は「化合物」はレ
セプター分子に結合することのできる任意の化合物でありうる。治療化合物は、
例えば、小有機分子(好ましくは約１０００ｇ／モル以下の分子量を有する)又は
ポリペプチドでありうる。適したポリペプチド化合物又はリガンドは当該分野で
既知の方法によって、例えば、ファージディスプレイ法を用いて表面分子に対し
て高い結合親和性を有するペプチド又はタンパク質を単離することにより、調製
することができる。ファージディスプ法は、例えば米国特許第５７５０３７３号
；同第５８２１０４７号；同第５７８０２７９号；同第５４０３４８４号；同第
５２２３４０９号；同第５５７１６９８号などに記載されている。これらの方法
において、ファージの表面にディスプレイされるペプチド又はタンパク質の大き
なライブラリーが作成され、固体支持体に一般に固定されている標的分子に強く
結合するライブラリーのメンバーを選択するためにスクリーニングされ又はまか
れる。これらの方法は、標的分子として細胞表面レセプターを用いてファージデ
ィスプレイライブラリーをスクリーニングすることにより細胞表面レセプターに
結合するペプチド又はタンパク質を選択するのに使用される。高い結合親和性を
有する結合剤の選択と分離を繰り返して行うことにより、細胞表面レセプターに
結合することのできるポリペプチド化合物を生成する。 「治療」化合物は哺乳動物を治療するのに使用される任意の化合物である。
細胞接着相互作用により引き起こされる病理状態を意味する。そのような疾患の
例は、Ｔ細胞炎症性反応、例えば乾癬を含む炎症性皮膚疾患；炎症性腸疾患(例
えばクローン病及び潰瘍性大腸炎)に伴う反応；成人呼吸窮迫症候群；皮膚炎；
髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎(uveitic)；湿疹及び喘息のようなアレルギー症状及
びＴ細胞の浸潤及び慢性的炎症反応を含む他の状態；皮膚過敏性反応(ツタウル
シ及び有毒オークを含む)；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全；自己免
疫疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、真性糖尿病、
多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的アレルギー性脳脊
髄炎、シジョルゲン(Sjorgen's)症候群、若年型糖尿病、及び結核、サルコイド
ーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び血管炎に典型的に見られるサイトカイン及び
Ｔリンパ球に媒介される遅発過敏症に伴う免疫反応；悪性貧血；白血球血管外遊
出に関わる疾患；敗血症又はトラウマの二次的なＣＮＳ炎症疾患、多発性臓器障
害症候群；自己免疫性溶血性貧血；重症筋無力症(myasthmia gravis)；抗原抗体
複合体媒介疾患；移植片に対するホスト又はホストに対する移植の疾患を含む移
植拒絶反応の全てのタイプ；等々を含む。 疾病、疾患、症状又は細胞集団を「治療する」とは、急性短期ベース及び慢性
長期ベースでの治療的及び予防的処置を含む。 「哺乳動物」という用語は、ヒト、家庭及び農業用動物、動物園、スポーツ、
又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む哺乳類に分類される
任意の動物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。 細胞の表面にあるレセプター分子と結合する「リガンド」又は「化合物」はレ
セプター分子に結合することのできる任意の化合物でありうる。治療化合物は、
例えば、小有機分子(好ましくは約１０００ｇ／モル以下の分子量を有する)又は
ポリペプチドでありうる。適したポリペプチド化合物又はリガンドは当該分野で
既知の方法によって、例えば、ファージディスプレイ法を用いて表面分子に対し
て高い結合親和性を有するペプチド又はタンパク質を単離することにより、調製
することができる。ファージディスプ法は、例えば米国特許第５７５０３７３号
；同第５８２１０４７号；同第５７８０２７９号；同第５４０３４８４号；同第
５２２３４０９号；同第５５７１６９８号などに記載されている。これらの方法
において、ファージの表面にディスプレイされるペプチド又はタンパク質の大き
なライブラリーが作成され、固体支持体に一般に固定されている標的分子に強く
結合するライブラリーのメンバーを選択するためにスクリーニングされ又はまか
れる。これらの方法は、標的分子として細胞表面レセプターを用いてファージデ
ィスプレイライブラリーをスクリーニングすることにより細胞表面レセプターに
結合するペプチド又はタンパク質を選択するのに使用される。高い結合親和性を
有する結合剤の選択と分離を繰り返して行うことにより、細胞表面レセプターに
結合することのできるポリペプチド化合物を生成する。 「治療」化合物は哺乳動物を治療するのに使用される任意の化合物である。
【００１２】 「白血球表面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物」という用語は、一般に
、ＬＡＦ-１の成分の何れかに結合可能な任意の化合物を意味する。化合物はＬ
ＦＡ-１を認識し、それに結合するタンパク質、例えば、結合タンパク質、ＣＤ
１１ａ又はＣＤ１８又は両方の何れかに対する抗体のみならず、ＩＣＡＭ-１、
ＩＣＡＭ-１の可溶形態(例えば単独又は免疫グロブリンの配列と融合したＩＣＡ
Ｍ-１細胞外ドメイン)、ＩＣＡＭ-１の抗体、及びその断片、あるいはＬＦＡ-１
及びＩＣＡＭ-１の相互作用を阻害可能な他の分子を含む。 「抗ＬＦＡ-１抗体」又は「抗ＬＦＡ-１ＭＡｂ」という用語はＣＤ１１ａ又は
ＣＤ１８又は両方の何れかに対する抗体を指す。抗ＣＤ１１ａ抗体は、例えばＭ
ＨＭ２４[Hildreth等, Eur. J. Immunol.,13: 202-208(1983)]、Ｒ３．１(Ｉｇ
Ｇ１)[R. Rothlein, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefiel
d, CT]、２５-３(又は２５．３)、Immunotech、フランスから入手できるＩｇＧ
１[Olive等, Feldmann編, Human T cell Clones. A new Approach to Immune Re
gulation, Clifton, NJ, Human, 1986 p. 173]、ＫＢＡ(ＩｇＧ２ａ)[Nishimura
等, Cell. Immunol., 107: 32(1987); Nishimura等, 同上, 94: 122(1985)]、Ｍ
７/１５(ＩｇＧ２ｂ)[Springer等, Immunol. Rev., 68: 171(1982)]、ＩＯＴ１
６[Vermot Desroches等, Scand. J. Immunol., 33: 277-286(1991)]、ＳＰＶＬ
７[上掲のVermot Desroches等]、及びＡＴＣＣから入手でき、ラット抗マウスＣ
Ｄ１１ａ抗体であるＭ１７(ＩｇＧ２ａ)を含む。好適な抗ＣＤ１１ａ抗体は国際
公開ＷＯ９８／２３７６１号に記載されたヒト化抗体である。 抗ＣＤ１８抗体の例は、ＭＨＭ２３[上掲のHildreth等]、Ｍ１８/２(ＩｇＧ２
ａ)[Sanches-Madrid等, J. Exp. Med., 158: 586(1983)]、Ｈ５２[Fekete等, J.
Clin. Lab Immunol., 31:145-149(1990)]、Ｍａｓ１９１ｃ[上掲のVermot Desro
ches等]、ＩＯＴ１８[上掲のVermot Desroches等]、６０．３[Taylor等Clin. Ex
p. Immunol., 71: 324-328(1998)]、及び６０．１[Campana等, Eur. J. Immunol
.,16: 537-542(1986)]を含む。
、ＬＡＦ-１の成分の何れかに結合可能な任意の化合物を意味する。化合物はＬ
ＦＡ-１を認識し、それに結合するタンパク質、例えば、結合タンパク質、ＣＤ
１１ａ又はＣＤ１８又は両方の何れかに対する抗体のみならず、ＩＣＡＭ-１、
ＩＣＡＭ-１の可溶形態(例えば単独又は免疫グロブリンの配列と融合したＩＣＡ
Ｍ-１細胞外ドメイン)、ＩＣＡＭ-１の抗体、及びその断片、あるいはＬＦＡ-１
及びＩＣＡＭ-１の相互作用を阻害可能な他の分子を含む。 「抗ＬＦＡ-１抗体」又は「抗ＬＦＡ-１ＭＡｂ」という用語はＣＤ１１ａ又は
ＣＤ１８又は両方の何れかに対する抗体を指す。抗ＣＤ１１ａ抗体は、例えばＭ
ＨＭ２４[Hildreth等, Eur. J. Immunol.,13: 202-208(1983)]、Ｒ３．１(Ｉｇ
Ｇ１)[R. Rothlein, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefiel
d, CT]、２５-３(又は２５．３)、Immunotech、フランスから入手できるＩｇＧ
１[Olive等, Feldmann編, Human T cell Clones. A new Approach to Immune Re
gulation, Clifton, NJ, Human, 1986 p. 173]、ＫＢＡ(ＩｇＧ２ａ)[Nishimura
等, Cell. Immunol., 107: 32(1987); Nishimura等, 同上, 94: 122(1985)]、Ｍ
７/１５(ＩｇＧ２ｂ)[Springer等, Immunol. Rev., 68: 171(1982)]、ＩＯＴ１
６[Vermot Desroches等, Scand. J. Immunol., 33: 277-286(1991)]、ＳＰＶＬ
７[上掲のVermot Desroches等]、及びＡＴＣＣから入手でき、ラット抗マウスＣ
Ｄ１１ａ抗体であるＭ１７(ＩｇＧ２ａ)を含む。好適な抗ＣＤ１１ａ抗体は国際
公開ＷＯ９８／２３７６１号に記載されたヒト化抗体である。 抗ＣＤ１８抗体の例は、ＭＨＭ２３[上掲のHildreth等]、Ｍ１８/２(ＩｇＧ２
ａ)[Sanches-Madrid等, J. Exp. Med., 158: 586(1983)]、Ｈ５２[Fekete等, J.
Clin. Lab Immunol., 31:145-149(1990)]、Ｍａｓ１９１ｃ[上掲のVermot Desro
ches等]、ＩＯＴ１８[上掲のVermot Desroches等]、６０．３[Taylor等Clin. Ex
p. Immunol., 71: 324-328(1998)]、及び６０．１[Campana等, Eur. J. Immunol
.,16: 537-542(1986)]を含む。
【００１３】 抗体を含む好適なＬＦＡ-１結合分子の他の例は、上掲のHutchings等、１９９
１年１１月２８日に公開された国際公開ＷＯ９１／１８０１１、１９９１年１１
月１４日に公開の国際公開ＷＯ９１／１６９２８、１９９１年１１月１４日に公
開の国際公開ＷＯ９１／１６９２７、１９９１年６月１３日に公開のカナダ特許
出願第２００８３６８号、１９９０年１２月１３日に公開の国際公開ＷＯ９０／
１５０７６、１９９０年９月２０日に公開の欧州特許出願３８７６６８、１９９
０年８月１日に公開の欧州特許出願３７９９０４、１９８９年１２月１３日に公
開の欧州特許出願３４６０７８、米国特許第５０７１９６４号、同第５００２８
６９号、１９８８年１１月１０日に公開のオーストラリア特許出願第８８１５５
１８号、１９８８年１１月９日公開の欧州特許出願２８９９４９、及び１９８９
年２月２２日に公開の欧州特許出願３０３６９２に記載されている。 抗体は、適切には例えばニワトリ及び哺乳動物、例えば齧歯類、ヤギ、霊長類
、及びヒトを含む任意の供給源に由来する。好ましくは、抗体は治療される種と
同じ種に由来し、より好ましくは、抗体はヒト又はヒト化されたものであり、宿
主はヒトである。抗体はポリクローナル又はモノクローナル抗体であってよいが
、好ましくはモノクローナル抗体で、一般的な技術で調製することができるもの
である。抗体は、ＩｇＧ-１、-２、-３又は-４、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、Ｉｇ
Ｄ、又は一つのクラスに由来するＦｖ又はＣＤＲが他のクラスに置換されたクラ
ス内キメラである。抗体は、エフェクター機能の能力のあるＦｃドメインを有し
ていてもよく、又は補体に結合する又はＡＤＣＣに関与する能力がなくてもよい
。
１年１１月２８日に公開された国際公開ＷＯ９１／１８０１１、１９９１年１１
月１４日に公開の国際公開ＷＯ９１／１６９２８、１９９１年１１月１４日に公
開の国際公開ＷＯ９１／１６９２７、１９９１年６月１３日に公開のカナダ特許
出願第２００８３６８号、１９９０年１２月１３日に公開の国際公開ＷＯ９０／
１５０７６、１９９０年９月２０日に公開の欧州特許出願３８７６６８、１９９
０年８月１日に公開の欧州特許出願３７９９０４、１９８９年１２月１３日に公
開の欧州特許出願３４６０７８、米国特許第５０７１９６４号、同第５００２８
６９号、１９８８年１１月１０日に公開のオーストラリア特許出願第８８１５５
１８号、１９８８年１１月９日公開の欧州特許出願２８９９４９、及び１９８９
年２月２２日に公開の欧州特許出願３０３６９２に記載されている。 抗体は、適切には例えばニワトリ及び哺乳動物、例えば齧歯類、ヤギ、霊長類
、及びヒトを含む任意の供給源に由来する。好ましくは、抗体は治療される種と
同じ種に由来し、より好ましくは、抗体はヒト又はヒト化されたものであり、宿
主はヒトである。抗体はポリクローナル又はモノクローナル抗体であってよいが
、好ましくはモノクローナル抗体で、一般的な技術で調製することができるもの
である。抗体は、ＩｇＧ-１、-２、-３又は-４、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、Ｉｇ
Ｄ、又は一つのクラスに由来するＦｖ又はＣＤＲが他のクラスに置換されたクラ
ス内キメラである。抗体は、エフェクター機能の能力のあるＦｃドメインを有し
ていてもよく、又は補体に結合する又はＡＤＣＣに関与する能力がなくてもよい
。
【００１４】 （好適な実施態様の詳細な記述） 標的哺乳動物細胞上の細胞表面レセプターに結合する非標的細胞枯渇性化合物
の第１の順化投与量の後に該化合物のより大なる第２の投与量を投与する投薬計
画が治療化合物のより増加した又は高い投与量に耐えるように哺乳動物を順化す
るのに有効であることが今発見された。この投薬計画により、治療化合物の最初
の投与と続いての投与から生じる有害な影響の発生を低減することができる。つ
まり、本発明の方法は最初の投与の有害な投与の影響を減少させ、哺乳動物を更
なる高い投与量に順化させる。発熱、頭痛、吐き気、嘔吐、呼吸困難、筋肉痛、
悪寒及び血圧変化のような幾つかの有害な影響が尚も観察されるが、これらの有
害な影響の頻度及び／又は重症度は等投与量の治療化合物を毎日投与するような
一般的な投薬計画を使用する投与に対して驚くべき程に減少する。従って、本発
明の方法により、有害な副作用の出現を最小にしながら、同時に引き続く投与量
を増加させ、治療化合物のより高い投与量の治療的恩恵を得ることができるよう
になる。 本発明の投薬計画を使用して投与される治療化合物は標的細胞上の細胞表面レ
セプターに結合する非標的細胞枯渇性化合物である。そのような化合物は細胞集
団中の細胞数を実質的には減少させない。例えば、標的細胞がリンパ球である場
合、本発明の投薬計画に従う非リンパ球細胞枯渇性化合物の投与は、リンパ球細
胞表面レセプターに化合物を結合させる結果となるが、治療化合物の投与の過程
にわたって循環するリンパ球の数を減少させる結果にはならない。治療化合物の
投与は、ある場合には、細胞集団中の標的細胞の数を増加させる結果となると考
えられるが、そのような効果は本発明の範囲内であると考えられるべきである。
の第１の順化投与量の後に該化合物のより大なる第２の投与量を投与する投薬計
画が治療化合物のより増加した又は高い投与量に耐えるように哺乳動物を順化す
るのに有効であることが今発見された。この投薬計画により、治療化合物の最初
の投与と続いての投与から生じる有害な影響の発生を低減することができる。つ
まり、本発明の方法は最初の投与の有害な投与の影響を減少させ、哺乳動物を更
なる高い投与量に順化させる。発熱、頭痛、吐き気、嘔吐、呼吸困難、筋肉痛、
悪寒及び血圧変化のような幾つかの有害な影響が尚も観察されるが、これらの有
害な影響の頻度及び／又は重症度は等投与量の治療化合物を毎日投与するような
一般的な投薬計画を使用する投与に対して驚くべき程に減少する。従って、本発
明の方法により、有害な副作用の出現を最小にしながら、同時に引き続く投与量
を増加させ、治療化合物のより高い投与量の治療的恩恵を得ることができるよう
になる。 本発明の投薬計画を使用して投与される治療化合物は標的細胞上の細胞表面レ
セプターに結合する非標的細胞枯渇性化合物である。そのような化合物は細胞集
団中の細胞数を実質的には減少させない。例えば、標的細胞がリンパ球である場
合、本発明の投薬計画に従う非リンパ球細胞枯渇性化合物の投与は、リンパ球細
胞表面レセプターに化合物を結合させる結果となるが、治療化合物の投与の過程
にわたって循環するリンパ球の数を減少させる結果にはならない。治療化合物の
投与は、ある場合には、細胞集団中の標的細胞の数を増加させる結果となると考
えられるが、そのような効果は本発明の範囲内であると考えられるべきである。
【００１５】 本発明の方法に従って投与される非標的細胞枯渇性化合物は細胞表面レセプタ
ーに結合可能な任意の非枯渇性治療化合物でありうる。選択細胞表面マーカー又
はレセプターに結合することにより治療効果を奏する多くの治療化合物がよく知
られている。これらの治療化合物は当業者には明らかであり、本発明の方法にお
いて使用することができる。好適な治療化合物には、非ペプチド有機化合物で、
好ましくは約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは約６００ｇ／ｍｏｌ未満
の分子量を有するもの；一般に８から約２００、好ましくは約１５から約１５０
、より好ましくは約２０から約１００のアミノ酸残基を含むペプチド治療化合物
；及び一般に二次、三次又は場合によっては四次構造を持つタンパク質治療化合
物が含まれる。好適なペプチド化合物は当該分野においてよく知られている組換
えＤＮＡ技術又は固相合成法により調製することができる。 非枯渇性ペプチド化合物を選択する特に好適な方法はファージディスプレイ法
の使用による。既知のファージディスプレイ法を使用して、個々のペプチド又は
タンパク質の一又は複数のコピーがバクテリオファージ粒子の表面にディスプレ
イされるペプチド又はタンパク質のライブラリーを調製する。特定のペプチド又
はタンパク質をコードするＤＮＡはファージ粒子内にある。表面ディスプレイペ
プチド又はタンパク質は９６ウェルプレート又はクロマトグラフィーカラム支持
体材料のような固体支持体上に一般に固定化される標的分子との相互作用と結合
に対して利用できる。選択されたスクリーニング条件下でのディスプレイされた
ペプチド又はタンパク質の標的分子との結合及び／又は相互作用により、選択さ
れた条件下で標的分子に結合又は反応するライブラリーのメンバーを選択するこ
とが可能になる。例えば、特定のｐＨ又はイオン条件で結合するペプチドが選択
できる。あるいは、標的細胞集団を既知の方法を用いて固体表面上に固定化する
ことができ、ペプチド又はタンパク質ファージライブラリーは、標的細胞集団上
の細胞表面レセプターに結合するペプチド又はタンパク質を選択するために固定
化された細胞に対してまくことができる。ファージディスプレイ法は例えば米国
特許第５７５０３７３号；同第５８２１０４７号；同第５７８０２７９号；同第
５４０３４８４号；同第５２２３４０７号；同第５５７１６９８号その他に開示
されている。
ーに結合可能な任意の非枯渇性治療化合物でありうる。選択細胞表面マーカー又
はレセプターに結合することにより治療効果を奏する多くの治療化合物がよく知
られている。これらの治療化合物は当業者には明らかであり、本発明の方法にお
いて使用することができる。好適な治療化合物には、非ペプチド有機化合物で、
好ましくは約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは約６００ｇ／ｍｏｌ未満
の分子量を有するもの；一般に８から約２００、好ましくは約１５から約１５０
、より好ましくは約２０から約１００のアミノ酸残基を含むペプチド治療化合物
；及び一般に二次、三次又は場合によっては四次構造を持つタンパク質治療化合
物が含まれる。好適なペプチド化合物は当該分野においてよく知られている組換
えＤＮＡ技術又は固相合成法により調製することができる。 非枯渇性ペプチド化合物を選択する特に好適な方法はファージディスプレイ法
の使用による。既知のファージディスプレイ法を使用して、個々のペプチド又は
タンパク質の一又は複数のコピーがバクテリオファージ粒子の表面にディスプレ
イされるペプチド又はタンパク質のライブラリーを調製する。特定のペプチド又
はタンパク質をコードするＤＮＡはファージ粒子内にある。表面ディスプレイペ
プチド又はタンパク質は９６ウェルプレート又はクロマトグラフィーカラム支持
体材料のような固体支持体上に一般に固定化される標的分子との相互作用と結合
に対して利用できる。選択されたスクリーニング条件下でのディスプレイされた
ペプチド又はタンパク質の標的分子との結合及び／又は相互作用により、選択さ
れた条件下で標的分子に結合又は反応するライブラリーのメンバーを選択するこ
とが可能になる。例えば、特定のｐＨ又はイオン条件で結合するペプチドが選択
できる。あるいは、標的細胞集団を既知の方法を用いて固体表面上に固定化する
ことができ、ペプチド又はタンパク質ファージライブラリーは、標的細胞集団上
の細胞表面レセプターに結合するペプチド又はタンパク質を選択するために固定
化された細胞に対してまくことができる。ファージディスプレイ法は例えば米国
特許第５７５０３７３号；同第５８２１０４７号；同第５７８０２７９号；同第
５４０３４８４号；同第５２２３４０７号；同第５５７１６９８号その他に開示
されている。
【００１６】 好適なペプチド非枯渇性化合物の一カテゴリーは、抗体又は細胞表面レセプタ
ーを免疫学的に認識し結合するその断片を含む化合物である。特異的細胞表面レ
セプターに対する抗体を調製する方法は当該分野においてよく知られており、長
年の間実施されてきている。好適な抗体は一般的なハイブリドーマ法を使用して
又は組換えＤＮＡ法により調製することができる。好適な抗体は非ヒト抗体のヒ
ト化型である。あるいは、抗体は例えば米国特許第５５６５３３２号；同第５８
３７２４２号；同第５８５８６５７号；同第５８７１９０７号；同第５８７２２
１５号；同第５７３３７４３号その他に記載された方法を使用して抗体ファージ
ライブラリーから調製することができる。好適な化合物には、全長抗体並びに抗
体断片、例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'及びＦ(ａｂ')２断片が含まれ、これは既
知の方法によって全長抗体を再編成することによって調製することができる。 更なる好適なポリペプチド治療か化合物はハイブリッド免疫グロブリンとして
も知られているイムノアドヘシン分子である。これらのポリペプチドは細胞接着
分子及びリガンドとして有用であり、また治療又は診断組成物及び方法において
有用である。イムノアドヘシンは典型的には免疫グロブリンの定常領域配列にそ
のＣ末端からＮ末端で融合したリガンド結合パートナータンパク質のアミノ酸配
列を含む。好適なイムノアドヘシンはヒトＩｇＧ定常領域のヒンジ及びＣＨ２及
び／又はＣＨ３配列に融合した、白血球インテグリン分子の細胞外ドメイン、例
えばＬＦＡ-１、ＬＦＡ-２、ＬＦＡ-３、ＭＡＣ-１、ｐ１５０，９５，ａＤｂ２
等々を含みうる。イムノアドヘシン及びその調製方法は、米国特許第５４２８１
３０号；同第５７１４１４７号；同第４４２８１３０号；同第５２２５５３８号
；同第５１１６９６４号；同第５０９８８３３号；同第５３３６６０３号；同第
５５６５３３５号等々に記載されている。
ーを免疫学的に認識し結合するその断片を含む化合物である。特異的細胞表面レ
セプターに対する抗体を調製する方法は当該分野においてよく知られており、長
年の間実施されてきている。好適な抗体は一般的なハイブリドーマ法を使用して
又は組換えＤＮＡ法により調製することができる。好適な抗体は非ヒト抗体のヒ
ト化型である。あるいは、抗体は例えば米国特許第５５６５３３２号；同第５８
３７２４２号；同第５８５８６５７号；同第５８７１９０７号；同第５８７２２
１５号；同第５７３３７４３号その他に記載された方法を使用して抗体ファージ
ライブラリーから調製することができる。好適な化合物には、全長抗体並びに抗
体断片、例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'及びＦ(ａｂ')２断片が含まれ、これは既
知の方法によって全長抗体を再編成することによって調製することができる。 更なる好適なポリペプチド治療か化合物はハイブリッド免疫グロブリンとして
も知られているイムノアドヘシン分子である。これらのポリペプチドは細胞接着
分子及びリガンドとして有用であり、また治療又は診断組成物及び方法において
有用である。イムノアドヘシンは典型的には免疫グロブリンの定常領域配列にそ
のＣ末端からＮ末端で融合したリガンド結合パートナータンパク質のアミノ酸配
列を含む。好適なイムノアドヘシンはヒトＩｇＧ定常領域のヒンジ及びＣＨ２及
び／又はＣＨ３配列に融合した、白血球インテグリン分子の細胞外ドメイン、例
えばＬＦＡ-１、ＬＦＡ-２、ＬＦＡ-３、ＭＡＣ-１、ｐ１５０，９５，ａＤｂ２
等々を含みうる。イムノアドヘシン及びその調製方法は、米国特許第５４２８１
３０号；同第５７１４１４７号；同第４４２８１３０号；同第５２２５５３８号
；同第５１１６９６４号；同第５０９８８３３号；同第５３３６６０３号；同第
５５６５３３５号等々に記載されている。
【００１７】 本発明の方法において、有害な副作用は、標的細胞上の細胞表面レセプターに
結合する非標的細胞枯渇性化合物を、第１の順化投与量とそれに続く治療投与量
で哺乳動物に投与することにより低減される。この意味での「治療」という用語
は、化合物が標的細胞の表面に結合し、治療されている疾患又は症状に伴う徴候
又は状態に変化をつくりだすことを意味する。治療投与は疾患に伴う徴候又は症
状が改善する方向へ進めば十分である；症状の治癒又は完全な軽減は必要とされ
ない。当該分野における通常の技術を有する者であれば治療されている疾患の兆
候又は症状の変化を測定する基準を確立し、既知の方法に従ってこれらの基準の
変化をモニターすることにより投与量が治療的であるかどうかを容易に決定でき
るであろう。外的身体状態、患者の病気に冒されている組織の組織学的検査又は
疾患に関連した病巣を含む特定の細胞もしくは化合物の有無は、治療効果を評価
するための客観的判定基準となりうる。一例では、本発明の方法は、乾癬を治療
するのに使用することができ、その場合は、治療効果は患者の医師全体評価（ph
ysician's global assessment）（ＰＧＡ）又は乾癬領域重症度指数（Psoriases Area and Severity Index）（ＰＡＳＩ）スコアによって決定される。ＰＡＳＩ
スコアの減少は治療効果を示す。乾癬疾患活性はまた総括損傷重症度（Overall
Lesion Severity）（ＯＬＳ）スケール、乾癬に罹患した全体表面積（ＢＳＡ）
のパーセント、及び乾癬プラーク厚に基づいてもまた決定される。喘息に対して
は、治療効果の一つの指標は、本発明の方法による治療時における、メタコリン
チャレンジ（基礎及びアレルゲン後；実施例を参照されたい）に対する非特異的
気道反応性亢進の減少である。気道反応性亢進はＦＥＶ１（１秒に肺から強制的
に排出されうる空気の容積）により測定できる。移植（トランスプラント又はグ
ラフト）生存及び機能に対しては、治療効果は、実施例に記載されているように
、例えば急性移植拒絶反応の発生、移植機能、及び移植生存の長さにより測定す
ることができる。治療効果の他の指標は当業者であれば直ぐに分かり、投薬量の
効能を確立するために使用することができる。 本発明の方法では、第１の投与量に、該第１の投与量よりも高い、つまりより
多量の治療化合物を含む第２の投与量が続く。第１の投与量はより高い第２の治
療投与量に耐えるように哺乳動物を順化させるものである。このようにして、哺
乳動物は最初に投与され得たよりも高い投与量の治療化合物に耐えることができ
る。また本発明の範囲にあるものは、第２の投与の後に投与されうる更なる投与
である。例えば、第２の投与量に等しいかそれより高い第３の投与量と、第２又
は第３の投与量に等しいかそれより高い更なる第４の投与量が本発明の方法にお
いて考えられる。 更なる実施態様では、第１の投与量は第２の投与量が投与される前に一又は複
数回繰り返されうる。第１の投与量は、第２の高い投与量が投与される前に、例
えば１回、２回又は３回、最も好ましくは１回だけ投与されうる。
結合する非標的細胞枯渇性化合物を、第１の順化投与量とそれに続く治療投与量
で哺乳動物に投与することにより低減される。この意味での「治療」という用語
は、化合物が標的細胞の表面に結合し、治療されている疾患又は症状に伴う徴候
又は状態に変化をつくりだすことを意味する。治療投与は疾患に伴う徴候又は症
状が改善する方向へ進めば十分である；症状の治癒又は完全な軽減は必要とされ
ない。当該分野における通常の技術を有する者であれば治療されている疾患の兆
候又は症状の変化を測定する基準を確立し、既知の方法に従ってこれらの基準の
変化をモニターすることにより投与量が治療的であるかどうかを容易に決定でき
るであろう。外的身体状態、患者の病気に冒されている組織の組織学的検査又は
疾患に関連した病巣を含む特定の細胞もしくは化合物の有無は、治療効果を評価
するための客観的判定基準となりうる。一例では、本発明の方法は、乾癬を治療
するのに使用することができ、その場合は、治療効果は患者の医師全体評価（ph
ysician's global assessment）（ＰＧＡ）又は乾癬領域重症度指数（Psoriases Area and Severity Index）（ＰＡＳＩ）スコアによって決定される。ＰＡＳＩ
スコアの減少は治療効果を示す。乾癬疾患活性はまた総括損傷重症度（Overall
Lesion Severity）（ＯＬＳ）スケール、乾癬に罹患した全体表面積（ＢＳＡ）
のパーセント、及び乾癬プラーク厚に基づいてもまた決定される。喘息に対して
は、治療効果の一つの指標は、本発明の方法による治療時における、メタコリン
チャレンジ（基礎及びアレルゲン後；実施例を参照されたい）に対する非特異的
気道反応性亢進の減少である。気道反応性亢進はＦＥＶ１（１秒に肺から強制的
に排出されうる空気の容積）により測定できる。移植（トランスプラント又はグ
ラフト）生存及び機能に対しては、治療効果は、実施例に記載されているように
、例えば急性移植拒絶反応の発生、移植機能、及び移植生存の長さにより測定す
ることができる。治療効果の他の指標は当業者であれば直ぐに分かり、投薬量の
効能を確立するために使用することができる。 本発明の方法では、第１の投与量に、該第１の投与量よりも高い、つまりより
多量の治療化合物を含む第２の投与量が続く。第１の投与量はより高い第２の治
療投与量に耐えるように哺乳動物を順化させるものである。このようにして、哺
乳動物は最初に投与され得たよりも高い投与量の治療化合物に耐えることができ
る。また本発明の範囲にあるものは、第２の投与の後に投与されうる更なる投与
である。例えば、第２の投与量に等しいかそれより高い第３の投与量と、第２又
は第３の投与量に等しいかそれより高い更なる第４の投与量が本発明の方法にお
いて考えられる。 更なる実施態様では、第１の投与量は第２の投与量が投与される前に一又は複
数回繰り返されうる。第１の投与量は、第２の高い投与量が投与される前に、例
えば１回、２回又は３回、最も好ましくは１回だけ投与されうる。
【００１８】 投与量は疾患又は症状の治療に適切な任意の時間計画に従って投与されうる。
例えば、投薬は所望の治療効果と有害な効果の低減を達成するために毎日、毎週
、２週毎に又は月基準で投与することができる。投薬量は疾患の発達の前、最中
又は後に投与することができる。例えば、宿主対移植又は移植対宿主拒絶反応を
防止するために、最初の順化投与量を移植が生じる前、最中又は後で投与するこ
とができる。特定の時間計画は本発明の方法において投薬計画の日常的な調整に
より治療化合物を投与する際に通常の技量を有する医師が容易に決定することが
できる。第１と第２の投与量の投与並びに続いての投与の時間は最大の治療効果
を維持しながら有害な影響を最小にするように調節される。有害な影響の発生は
日常の患者との面接によりモニターされ、副作用、特に発熱、頭痛、吐き気及び
／又は嘔吐の発生を投与時間を調節することにより最小にすることができる。如
何なる投与時間も、非枯渇性化合物の第１の順化投与量が投与された後に化合物
の第２のより高い投与量が投与される限りは本発明の範囲内にあると考えられる
べきである。例えば、更なる投与は毎日又は毎週の計画でなされて、それに２週
又は毎月の投与が続いてもよい。 投与量は治療される特定の疾患又は症状に依存し、その疾患又は症状の治療に
おいて通常の技量を有する医師により既知の投薬調節技術を使用して容易に決定
されうる。投与量は、一般には、更に罹患率又は死亡率を最小にしながら、治療
効果をもたらす治療化合物のための確立された治療濃度域にある。典型的には、
治療化合物は一投薬当たり０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される。約０．１−２０ｍ
ｇ・ｋｇの好適な投与が抗体又はその断片を含む非細胞枯渇性化合物には特に有
用である。 典型的には、この発明の方法において使用される治療化合物は、適切なｐＨと
所望の純度で雰囲気温度でそれを生理的に許容可能な担体、すなわち用いられる
用量と濃度においてレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤
化される。製剤のｐＨは特定の用途とアンタゴニストの濃度に主に依存するが、
好ましくは約３から約８の何れかの範囲である。ｐＨ５でのアセテートバッファ
ーでの製剤が好適な実施態様である。治療化合物が抗ＬＦＡ-１抗体（例えばｈ
ｕ１１２４）である場合には、好適な実施態様はｐＨ６．０の製剤である。
例えば、投薬は所望の治療効果と有害な効果の低減を達成するために毎日、毎週
、２週毎に又は月基準で投与することができる。投薬量は疾患の発達の前、最中
又は後に投与することができる。例えば、宿主対移植又は移植対宿主拒絶反応を
防止するために、最初の順化投与量を移植が生じる前、最中又は後で投与するこ
とができる。特定の時間計画は本発明の方法において投薬計画の日常的な調整に
より治療化合物を投与する際に通常の技量を有する医師が容易に決定することが
できる。第１と第２の投与量の投与並びに続いての投与の時間は最大の治療効果
を維持しながら有害な影響を最小にするように調節される。有害な影響の発生は
日常の患者との面接によりモニターされ、副作用、特に発熱、頭痛、吐き気及び
／又は嘔吐の発生を投与時間を調節することにより最小にすることができる。如
何なる投与時間も、非枯渇性化合物の第１の順化投与量が投与された後に化合物
の第２のより高い投与量が投与される限りは本発明の範囲内にあると考えられる
べきである。例えば、更なる投与は毎日又は毎週の計画でなされて、それに２週
又は毎月の投与が続いてもよい。 投与量は治療される特定の疾患又は症状に依存し、その疾患又は症状の治療に
おいて通常の技量を有する医師により既知の投薬調節技術を使用して容易に決定
されうる。投与量は、一般には、更に罹患率又は死亡率を最小にしながら、治療
効果をもたらす治療化合物のための確立された治療濃度域にある。典型的には、
治療化合物は一投薬当たり０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される。約０．１−２０ｍ
ｇ・ｋｇの好適な投与が抗体又はその断片を含む非細胞枯渇性化合物には特に有
用である。 典型的には、この発明の方法において使用される治療化合物は、適切なｐＨと
所望の純度で雰囲気温度でそれを生理的に許容可能な担体、すなわち用いられる
用量と濃度においてレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤
化される。製剤のｐＨは特定の用途とアンタゴニストの濃度に主に依存するが、
好ましくは約３から約８の何れかの範囲である。ｐＨ５でのアセテートバッファ
ーでの製剤が好適な実施態様である。治療化合物が抗ＬＦＡ-１抗体（例えばｈ
ｕ１１２４）である場合には、好適な実施態様はｐＨ６．０の製剤である。
【００１９】 ここで用いられる治療化合物、例えば抗ＬＦＡ-１抗体は好ましくは無菌であ
る。無菌性は膜（０．２ミクロン）を通しての殺菌濾過によって容易に達成する
ことができる。好ましくは、治療ペプチド及びタンパク質は水溶液として保存さ
れるが、再構成される凍結乾燥製剤も許容できる。 治療化合物は、適切な医療行為に従った形で製剤され、用量が決められ、投与
されうる。この文脈において考慮される要因には、治療されている特定の疾患、
治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床条件、疾患の原因、薬剤の送
達部位、投与方法、投与の時間計画の決定、及び医療実務家に知られている他の
要因が含まれる。投与される治療化合物の「治療的有効量」はそのような検討要
因に支配され、関節リウマチ、感染、多発性硬化症、喘息の治療、又は移植され
た移植片の生存の延長化を含む、疾患、例えばＬＦＡ-１媒介疾患を防止し、回
復させ又は治療するのに必要な最小量である。そのような量は、好ましくは宿主
に毒性であるか宿主を顕著に感染により罹りやすくする量以下である。 治療化合物は、非経口的、皮下的、腹腔内、肺内、鼻孔内、及び病巣内投与を
含む任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入は、筋肉内、
静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。好ましくは、投薬は、部分的に
は投与が短期のものか慢性的かどうかに依存して、注射によって、最も好ましく
は静脈内注射又は皮下注射によってなされる。
る。無菌性は膜（０．２ミクロン）を通しての殺菌濾過によって容易に達成する
ことができる。好ましくは、治療ペプチド及びタンパク質は水溶液として保存さ
れるが、再構成される凍結乾燥製剤も許容できる。 治療化合物は、適切な医療行為に従った形で製剤され、用量が決められ、投与
されうる。この文脈において考慮される要因には、治療されている特定の疾患、
治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床条件、疾患の原因、薬剤の送
達部位、投与方法、投与の時間計画の決定、及び医療実務家に知られている他の
要因が含まれる。投与される治療化合物の「治療的有効量」はそのような検討要
因に支配され、関節リウマチ、感染、多発性硬化症、喘息の治療、又は移植され
た移植片の生存の延長化を含む、疾患、例えばＬＦＡ-１媒介疾患を防止し、回
復させ又は治療するのに必要な最小量である。そのような量は、好ましくは宿主
に毒性であるか宿主を顕著に感染により罹りやすくする量以下である。 治療化合物は、非経口的、皮下的、腹腔内、肺内、鼻孔内、及び病巣内投与を
含む任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入は、筋肉内、
静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。好ましくは、投薬は、部分的に
は投与が短期のものか慢性的かどうかに依存して、注射によって、最も好ましく
は静脈内注射又は皮下注射によってなされる。
【００２０】 本発明の他の態様においては、哺乳動物の細胞集団の細胞表面レセプターを下
方調節する方法は、レセプター分子に結合し、哺乳動物細胞集団を枯渇しないリ
ガンドの第１の投与量にその表面のレセプター分子を提示する標的哺乳動物細胞
を接触させ；次いで、リガンドの第２の投与量に哺乳動物細胞集団を更に接触さ
せることにより提供され、ここで第２の投与量は最初の投与量よりも大である。
細胞表面レセプターに対するリガンドの結合は、たとえ細胞の数が実質的に減少
しなくとも、細胞の表面のレセプターの数を減少させる。表面レセプターのこの
減少は、発熱頭痛、吐き気及び／又は嘔吐の減少のような副作用軽減を伴う。 この方法で使用される非細胞枯渇性化合物又はリガンドは前記したものと同一
であってもよく、前記したものと同一の投与方法で、同一の投与計画を用いて、
同一の投与量で哺乳動物に与えてもよい。 本発明の他の側面は、リンパ球表面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物の
第１の順化投与量を、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒト患者へ投与し
；該化合物の第２の治療投与量を投与することによるＬＦＡ-１媒介疾患の治療
であり、ここで第２の投与量は第１の投与量よりも大である。本発明のこの態様
は、一般に規則的な間隔で、治療化合物の一様な投与量で治療するそのような疾
患の治療に対する一般的な投与方法とは異なる。例えば、ヒンジとＣＨ２及びＣ
Ｈ３ヒトＩｇＧ領域に融合したヒトＬＦＡ-３の第１の細胞外ドメインからなる
組換え二量体タンパク質であるイムノアドヘシンＬＦＡ-３ＴＩＰは、各週０．
００５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ又は０．０７
５ｍｇ／ｋｇの同じ投与量で投与されている。第２の研究においては、患者は４
週間毎に同じ投与量で０．０５、０．１０又は０．１５ｍｇ／ｋｇを投与された
(Krueger等)。対照的に、本発明の方法は、第１の順化投与量と次の第２のより
大である治療投与量を提供する。
方調節する方法は、レセプター分子に結合し、哺乳動物細胞集団を枯渇しないリ
ガンドの第１の投与量にその表面のレセプター分子を提示する標的哺乳動物細胞
を接触させ；次いで、リガンドの第２の投与量に哺乳動物細胞集団を更に接触さ
せることにより提供され、ここで第２の投与量は最初の投与量よりも大である。
細胞表面レセプターに対するリガンドの結合は、たとえ細胞の数が実質的に減少
しなくとも、細胞の表面のレセプターの数を減少させる。表面レセプターのこの
減少は、発熱頭痛、吐き気及び／又は嘔吐の減少のような副作用軽減を伴う。 この方法で使用される非細胞枯渇性化合物又はリガンドは前記したものと同一
であってもよく、前記したものと同一の投与方法で、同一の投与計画を用いて、
同一の投与量で哺乳動物に与えてもよい。 本発明の他の側面は、リンパ球表面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物の
第１の順化投与量を、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒト患者へ投与し
；該化合物の第２の治療投与量を投与することによるＬＦＡ-１媒介疾患の治療
であり、ここで第２の投与量は第１の投与量よりも大である。本発明のこの態様
は、一般に規則的な間隔で、治療化合物の一様な投与量で治療するそのような疾
患の治療に対する一般的な投与方法とは異なる。例えば、ヒンジとＣＨ２及びＣ
Ｈ３ヒトＩｇＧ領域に融合したヒトＬＦＡ-３の第１の細胞外ドメインからなる
組換え二量体タンパク質であるイムノアドヘシンＬＦＡ-３ＴＩＰは、各週０．
００５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ又は０．０７
５ｍｇ／ｋｇの同じ投与量で投与されている。第２の研究においては、患者は４
週間毎に同じ投与量で０．０５、０．１０又は０．１５ｍｇ／ｋｇを投与された
(Krueger等)。対照的に、本発明の方法は、第１の順化投与量と次の第２のより
大である治療投与量を提供する。
【００２１】 好ましくは特に治療化合物の投与により患者に副作用がある場合、この投与計
画の方法は、患者を順化させ、患者が、患者に許容される治療用化合物のより大
である投与量に耐えるようにする。本発明の方法の少ない第１の投与量は、薬剤
化合物の最初の投与にしばしば伴う発熱、頭痛、吐き気、嘔吐等を軽減するのに
役立つ。しかしながら、第１の投与で有害な作用を経験しない患者に対しても、
本発明の範囲内で、低い第１の投与量を与えることが可能である。 第１の投与量は、より大である投与量の治療化合物で観察されうる有害な作用
が軽減されて第２の大である投与量を受けられるように患者を順化する。一般に
、投与量の増大に伴い、副作用の数も増える。本発明の方法は、より大である治
療投与量をより早く及びより少ない副作用で投与することを可能にする。これは
、好ましくない副作用が減って、患者がより大である投与量をより長い間許容で
きるので、治療の効果を改善する。 リンパ球表面レセプターＬＦＡ-１に結合し、ＬＦＡ-１媒介疾患に付随する徴
候又は状態の重症度を軽減する任意の化合物が本発明のこの実施態様で使用され
うる。好ましい化合物はペプチド又はタンパク質化合物であり、より好ましくは
抗体又はその断片であるか又はそれらを含み、又はイムノアドヘシンのような抗
体断片に融合している化合物である。好ましくは、好適な化合物は、抗ＣＤ１１
ａ抗体又はその断片を含む化合物である。
画の方法は、患者を順化させ、患者が、患者に許容される治療用化合物のより大
である投与量に耐えるようにする。本発明の方法の少ない第１の投与量は、薬剤
化合物の最初の投与にしばしば伴う発熱、頭痛、吐き気、嘔吐等を軽減するのに
役立つ。しかしながら、第１の投与で有害な作用を経験しない患者に対しても、
本発明の範囲内で、低い第１の投与量を与えることが可能である。 第１の投与量は、より大である投与量の治療化合物で観察されうる有害な作用
が軽減されて第２の大である投与量を受けられるように患者を順化する。一般に
、投与量の増大に伴い、副作用の数も増える。本発明の方法は、より大である治
療投与量をより早く及びより少ない副作用で投与することを可能にする。これは
、好ましくない副作用が減って、患者がより大である投与量をより長い間許容で
きるので、治療の効果を改善する。 リンパ球表面レセプターＬＦＡ-１に結合し、ＬＦＡ-１媒介疾患に付随する徴
候又は状態の重症度を軽減する任意の化合物が本発明のこの実施態様で使用され
うる。好ましい化合物はペプチド又はタンパク質化合物であり、より好ましくは
抗体又はその断片であるか又はそれらを含み、又はイムノアドヘシンのような抗
体断片に融合している化合物である。好ましくは、好適な化合物は、抗ＣＤ１１
ａ抗体又はその断片を含む化合物である。
【００２２】 前記したように、投与量は、治療される特異的ＬＦＡ-１媒介疾患に依存し、
これらの疾患の治療において通常の技量を有する医師により既知の投与調整技術
を用いて容易に決定することができる。投与量は、一般に、更に羅患率及び死亡
率を最小限にしながら、治療効果のある治療化合物の確立された治療濃度域の範
囲内にある。典型的には、治療化合物は、一投薬当たり０．００１ｍｇ／ｋｇか
ら約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投
与される。およその好適な投与が、特に抗体又はその断片を含む化合物に対して
有用である。 ＬＦＡ-１媒介疾患の治療のための治療化合物は、非経口、皮下、腹膜内、肺
内、鼻腔内、及び病巣内投与を含む任意の好適な手段によって投与されうる。非
経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与を含む。好ましく
は、投与は注射、最も好ましくは静脈内又は皮下注射により与えられ、部分的に
は投与が短期か又は長期であるかによる。更に詳しく上記したように、ＬＦＡ-
１媒介疾患の治療の治療化合物は、良好な医療実務に従った形で処方され、用量
を決定され、投与されうる。 乾癬は、ケラチノサイトの過剰増殖と乾癬病変の表皮と真皮の活性化Ｔ細胞の
蓄積によって特徴づけられる。ケラチノサイトのＩＣＡＭ-１の上方制御及びそ
れと損傷皮膚のＴ細胞ＬＦＡ-１との相互作用は、抗ＣＤ１１ａ抗体での治療が
乾癬の疾病過程を妨げうることを示している。 アレルギー喘息は、気道炎症、可逆性気道障害、反応性亢進の基本特性により
特徴づけられる。アレルギー喘息を有する人々では、リンパ球は、吸引したアレ
ルゲンに対する喘息炎症反応の中心的役割を果たしていると考えられている。慢
性喘息の症状は、永続的なアレルゲン(例えば、イエダニ、イヌのふけ、又はネ
コの毛)に対する慢性的な暴露肺リンパ球の断続的な活性化、又は患者が反応性
である季節的なアレルゲンに対する連続的な暴露によるものである。
これらの疾患の治療において通常の技量を有する医師により既知の投与調整技術
を用いて容易に決定することができる。投与量は、一般に、更に羅患率及び死亡
率を最小限にしながら、治療効果のある治療化合物の確立された治療濃度域の範
囲内にある。典型的には、治療化合物は、一投薬当たり０．００１ｍｇ／ｋｇか
ら約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投
与される。およその好適な投与が、特に抗体又はその断片を含む化合物に対して
有用である。 ＬＦＡ-１媒介疾患の治療のための治療化合物は、非経口、皮下、腹膜内、肺
内、鼻腔内、及び病巣内投与を含む任意の好適な手段によって投与されうる。非
経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与を含む。好ましく
は、投与は注射、最も好ましくは静脈内又は皮下注射により与えられ、部分的に
は投与が短期か又は長期であるかによる。更に詳しく上記したように、ＬＦＡ-
１媒介疾患の治療の治療化合物は、良好な医療実務に従った形で処方され、用量
を決定され、投与されうる。 乾癬は、ケラチノサイトの過剰増殖と乾癬病変の表皮と真皮の活性化Ｔ細胞の
蓄積によって特徴づけられる。ケラチノサイトのＩＣＡＭ-１の上方制御及びそ
れと損傷皮膚のＴ細胞ＬＦＡ-１との相互作用は、抗ＣＤ１１ａ抗体での治療が
乾癬の疾病過程を妨げうることを示している。 アレルギー喘息は、気道炎症、可逆性気道障害、反応性亢進の基本特性により
特徴づけられる。アレルギー喘息を有する人々では、リンパ球は、吸引したアレ
ルゲンに対する喘息炎症反応の中心的役割を果たしていると考えられている。慢
性喘息の症状は、永続的なアレルゲン(例えば、イエダニ、イヌのふけ、又はネ
コの毛)に対する慢性的な暴露肺リンパ球の断続的な活性化、又は患者が反応性
である季節的なアレルゲンに対する連続的な暴露によるものである。
【００２３】 エアロゾル化したアレルゲンに吸引暴露したすぐ後に、アレルギー喘息を有す
る患者は直ぐに反応が起こり(即時型喘息反応又はＥＡＲ)、それは０−２時間以
上、１秒間に肺から強制的に排気されうる空気量(ＦＥＶ１)の減少によって特徴
づけられる。多くの場合、このＦＥＶ１の減少はβ-アゴニスト気管支拡張剤を
用いた治療により回復する。この患者の約５０％が、続けて最初のアレルゲン暴
露の後３−７時間でＦＥＶ１の二次減少(遅発型喘息反応又はＬＡＲ)を経験する
ことになる。ＬＡＲは、更に著しい気道炎症を伴い、非特異的刺激に対する気管
支の反応性が増す。低レベルのメタコリンに対する反応における気道の反応性亢
進は、ＦＥＶ１の減少によって認識され、アレルゲン、ウィルス感染、又は物理
的刺激に対する気道の暴露によって悪化しうる。エアロゾル化アレルゲン気管支
誘発、又は気管支吸入誘発は、アレルギー喘息を有する患者で研究室において実
験することができ、抗喘息薬剤の研究のモデルとして適しており、利用される(C
rescioli等 1991 Ann Allergy 66:245-51; Cockcroft等, 1987, Am Rev Respir
Dis 135:264-267; Ward等 1993, Am Rev Respir Dis 147:518-523)。喘息に対応
する証明された効果を有する多くの薬剤は、アレルゲン気管支チャレンジにおい
て投与された吸引アレルゲンに対する気管支反応(ＥＡＲ及び／又はＬＡＲ)を和
らげる。 インターロイキン(ＩＬ-５、ＩＬ-３)及び顆粒球／マクロファージコロニー刺
激因子は好酸球の分化、成熟、付着、活性化及び脱顆粒に重要であることが知ら
れている。これらのサイトカインは、喘息を有する患者から単離されたＴ細胞に
より産生される(Walker等, 1991, J. Immunol. 146:1829-35)。Ｔ細胞産物ＩＬ-
４及びＩＬ-１３は、炎症の重要なメディエーターで、ＩｇＥレベルを増加する
。活性化Ｔ細胞は、末梢血、肺胞洗浄液、及び喘息を有する患者の気管支バイオ
プシー標本で増加する(Azzawi等, 1990, Am Rev Resp Dis 142:1407-13; Corrig
an & Kay 1990, Am Rev Respir Dis 141:970-7)。リンパ球は、喘息を有する患
者から得られた粘膜下バイオプシーの形態計測研究で同定された顕著な細胞タイ
プである(Djukanovic等, 1992, Am Rev Respir Ds 145:669-74)。
る患者は直ぐに反応が起こり(即時型喘息反応又はＥＡＲ)、それは０−２時間以
上、１秒間に肺から強制的に排気されうる空気量(ＦＥＶ１)の減少によって特徴
づけられる。多くの場合、このＦＥＶ１の減少はβ-アゴニスト気管支拡張剤を
用いた治療により回復する。この患者の約５０％が、続けて最初のアレルゲン暴
露の後３−７時間でＦＥＶ１の二次減少(遅発型喘息反応又はＬＡＲ)を経験する
ことになる。ＬＡＲは、更に著しい気道炎症を伴い、非特異的刺激に対する気管
支の反応性が増す。低レベルのメタコリンに対する反応における気道の反応性亢
進は、ＦＥＶ１の減少によって認識され、アレルゲン、ウィルス感染、又は物理
的刺激に対する気道の暴露によって悪化しうる。エアロゾル化アレルゲン気管支
誘発、又は気管支吸入誘発は、アレルギー喘息を有する患者で研究室において実
験することができ、抗喘息薬剤の研究のモデルとして適しており、利用される(C
rescioli等 1991 Ann Allergy 66:245-51; Cockcroft等, 1987, Am Rev Respir
Dis 135:264-267; Ward等 1993, Am Rev Respir Dis 147:518-523)。喘息に対応
する証明された効果を有する多くの薬剤は、アレルゲン気管支チャレンジにおい
て投与された吸引アレルゲンに対する気管支反応(ＥＡＲ及び／又はＬＡＲ)を和
らげる。 インターロイキン(ＩＬ-５、ＩＬ-３)及び顆粒球／マクロファージコロニー刺
激因子は好酸球の分化、成熟、付着、活性化及び脱顆粒に重要であることが知ら
れている。これらのサイトカインは、喘息を有する患者から単離されたＴ細胞に
より産生される(Walker等, 1991, J. Immunol. 146:1829-35)。Ｔ細胞産物ＩＬ-
４及びＩＬ-１３は、炎症の重要なメディエーターで、ＩｇＥレベルを増加する
。活性化Ｔ細胞は、末梢血、肺胞洗浄液、及び喘息を有する患者の気管支バイオ
プシー標本で増加する(Azzawi等, 1990, Am Rev Resp Dis 142:1407-13; Corrig
an & Kay 1990, Am Rev Respir Dis 141:970-7)。リンパ球は、喘息を有する患
者から得られた粘膜下バイオプシーの形態計測研究で同定された顕著な細胞タイ
プである(Djukanovic等, 1992, Am Rev Respir Ds 145:669-74)。
【００２４】
本発明の方法は、細胞表面受容体（ＣＤ１１ａ）に結合する治療化合物（抗体
）を用いての乾癬、喘息、及び腎臓移植拒否反応（ＬＦＡ-１を介した疾患）の
治療により実証される。また、これらの実施例は、哺乳動物細胞の集団における
細胞表面受容体の活性を低下させるように調節し、副作用を軽減し、哺乳動物を
治療化合物の高度な投与量に対して耐性な状態にする代表的な実施例である。 実施例１ 中程度から重篤な乾癬を持つ患者に対するｈｕ１１２４の効果に関する、第I
相の複数回投与量、投与量の段階的増量の実験（ＨＵＰＳ２４９） 検査薬剤、ｈｕ１１２４は公知のヒト化抗-ＣＤ１１ａ抗体である［国際公開
ＷＯ９８／２３７６１号（ヒト化ＭＨＭ２４（Ｆａｂ）-８）；Werther WA等、H
umanization of an anti lymphocyte function-associated antigen (LFA)-1 mo
noclonal antibody and re-engineering of the humanized antibody for bindi
ng to rhesus LFA-1. J Immunlo 1996; 157:4986-95 を参照のこと]。ｈｕ１１
２４は、マウス抗-ＣＤ１１ａモノクローナル抗体、ＭＨＭ２４のヒト化ＩｇＧ
１種であり、ヒト及びチンパンジーのＣＤ１１ａを認識する。ＭＨＭ２４ａのヒ
ト化は、マウスの補体決定領域（高可変領域）をヒトＩｇＧ１/κ重鎖-及び軽鎖
のコンセンサス配列に移植することにより作製された。ｈｕ１１２４のＨ鎖及び
Ｌ鎖のＶ配列については、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号P_W62013及びP_W62017をそれ
ぞれ参照のこと；配列に関しては、参考文献としてここに取り込まれるWerther
等、1996,のＦｉｇ１と、国際公開ＷＯ９８/２３７６１号のＦｉｇ１Ａ及びＦｉ
ｇ１Ｂにも示してある。 検査薬剤、ｈｕ１１２４は一回使い切りで、透明、無色、滅菌済み、非発熱性
溶液としてガラスバイアルにて供給された。各バイアルは、０．０２％ポリソル
ベート２０、０．１％ 酢酸ナトリウム三水和物及び４％ マンニトールを含む１
０ｍＭ酢酸ナトリウム(ｐＨ５．０)溶液中、４ｍｇ／ｍＬの濃度となるような１
０ｍｌの溶液を含んでいる。溶液には防腐剤は添加されていなかった。全ての検
査薬剤は２−８℃（３５．６−４６．４°F）で保存した。検査薬剤は、被検者
に対して静脈内注入により９０分以上かけて抹消血管に投与された。与えられる
薬物の量は、被検者の体重及び被検者が割り当てられる服用量別のグループに基
づいて決定した。
）を用いての乾癬、喘息、及び腎臓移植拒否反応（ＬＦＡ-１を介した疾患）の
治療により実証される。また、これらの実施例は、哺乳動物細胞の集団における
細胞表面受容体の活性を低下させるように調節し、副作用を軽減し、哺乳動物を
治療化合物の高度な投与量に対して耐性な状態にする代表的な実施例である。 実施例１ 中程度から重篤な乾癬を持つ患者に対するｈｕ１１２４の効果に関する、第I
相の複数回投与量、投与量の段階的増量の実験（ＨＵＰＳ２４９） 検査薬剤、ｈｕ１１２４は公知のヒト化抗-ＣＤ１１ａ抗体である［国際公開
ＷＯ９８／２３７６１号（ヒト化ＭＨＭ２４（Ｆａｂ）-８）；Werther WA等、H
umanization of an anti lymphocyte function-associated antigen (LFA)-1 mo
noclonal antibody and re-engineering of the humanized antibody for bindi
ng to rhesus LFA-1. J Immunlo 1996; 157:4986-95 を参照のこと]。ｈｕ１１
２４は、マウス抗-ＣＤ１１ａモノクローナル抗体、ＭＨＭ２４のヒト化ＩｇＧ
１種であり、ヒト及びチンパンジーのＣＤ１１ａを認識する。ＭＨＭ２４ａのヒ
ト化は、マウスの補体決定領域（高可変領域）をヒトＩｇＧ１/κ重鎖-及び軽鎖
のコンセンサス配列に移植することにより作製された。ｈｕ１１２４のＨ鎖及び
Ｌ鎖のＶ配列については、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号P_W62013及びP_W62017をそれ
ぞれ参照のこと；配列に関しては、参考文献としてここに取り込まれるWerther
等、1996,のＦｉｇ１と、国際公開ＷＯ９８/２３７６１号のＦｉｇ１Ａ及びＦｉ
ｇ１Ｂにも示してある。 検査薬剤、ｈｕ１１２４は一回使い切りで、透明、無色、滅菌済み、非発熱性
溶液としてガラスバイアルにて供給された。各バイアルは、０．０２％ポリソル
ベート２０、０．１％ 酢酸ナトリウム三水和物及び４％ マンニトールを含む１
０ｍＭ酢酸ナトリウム(ｐＨ５．０)溶液中、４ｍｇ／ｍＬの濃度となるような１
０ｍｌの溶液を含んでいる。溶液には防腐剤は添加されていなかった。全ての検
査薬剤は２−８℃（３５．６−４６．４°F）で保存した。検査薬剤は、被検者
に対して静脈内注入により９０分以上かけて抹消血管に投与された。与えられる
薬物の量は、被検者の体重及び被検者が割り当てられる服用量別のグループに基
づいて決定した。
【００２５】 安全性は、有害事象、臨床的研究上の評価及び治療前、治療後の生命兆候によ
り判断した。免疫学的活性は、細胞媒介免疫反応（遅延した高感受性）、破傷風
菌抗体応答、リンパ球サブグループ（フローサイトメトリー）に対する影響を調
査することによりモニターされた。有効性は、臨床的兆候及び疾患の症状（乾癬
の領域及び重症性指数、ＰＧＡＩスコアを含む）及び基準状態と比較した全体的
な変化により評価された。皮膚細胞診により、ｈｕ１１２４の乾癬損傷における
リンパ球に対する効果が調べられた。検査薬剤の薬物動態は、研究開始以降９８
日連日に渡り、ｈｕ１１２４に対する血漿サンプル継続的に評価することにより
評定した。 中程度から重篤なプラーク乾癬を持つ３９の被検対象は、８つの研究センター
において登録されていた。被検者には、コーカサス系、黒人系、アジア系及びヒ
スパニック系が含まれていた。被検者は、２６歳から７３歳の範囲で、７０歳異
常は１人である。被検者の体重は、６５ｋｇから１２２ｋｇの範囲内である。本
研究において登録された被検者に関し、体表面の１５％から７２％、平均値とし
て３３％、が乾癬であった。本研究における３９の被検者に関し、基準ＰＡＳＩ
スコアは１５から４２に範囲にあり、全体の中央値は２３であった。各３９の被
検者は、０．１−１．０ｍｇ／ｋｇの範囲でｈｕ１１２４の複数の投与量を受け
、静脈内注入により与薬された。３９の被検者のうち１０人は、０．１ｍｇ／ｋ
ｇ投与量のグループとして登録され（４人は０．１ｍｇ／ｋｇ、２週間毎の投与
量グループで、６人は０．１ｍｇ／ｋｇ、１週間毎の投与量グループであった）
、１７人は、０．３ｍｇ／ｋｇ／週投与量のグループとして、６人は、０．３−
０．６ｍｇ／ｋｇ／週投与量のグループの一人として、６人は０．３−１．０ｍ
ｇ／ｋｇ／週投与量のグループとして登録された。５人を除く全ての被検者が調
査を全て終えた。全ての被検者において、安全性と有効性が評価された。下記の
表は、治療の計画と各研究における人数を示す。
り判断した。免疫学的活性は、細胞媒介免疫反応（遅延した高感受性）、破傷風
菌抗体応答、リンパ球サブグループ（フローサイトメトリー）に対する影響を調
査することによりモニターされた。有効性は、臨床的兆候及び疾患の症状（乾癬
の領域及び重症性指数、ＰＧＡＩスコアを含む）及び基準状態と比較した全体的
な変化により評価された。皮膚細胞診により、ｈｕ１１２４の乾癬損傷における
リンパ球に対する効果が調べられた。検査薬剤の薬物動態は、研究開始以降９８
日連日に渡り、ｈｕ１１２４に対する血漿サンプル継続的に評価することにより
評定した。 中程度から重篤なプラーク乾癬を持つ３９の被検対象は、８つの研究センター
において登録されていた。被検者には、コーカサス系、黒人系、アジア系及びヒ
スパニック系が含まれていた。被検者は、２６歳から７３歳の範囲で、７０歳異
常は１人である。被検者の体重は、６５ｋｇから１２２ｋｇの範囲内である。本
研究において登録された被検者に関し、体表面の１５％から７２％、平均値とし
て３３％、が乾癬であった。本研究における３９の被検者に関し、基準ＰＡＳＩ
スコアは１５から４２に範囲にあり、全体の中央値は２３であった。各３９の被
検者は、０．１−１．０ｍｇ／ｋｇの範囲でｈｕ１１２４の複数の投与量を受け
、静脈内注入により与薬された。３９の被検者のうち１０人は、０．１ｍｇ／ｋ
ｇ投与量のグループとして登録され（４人は０．１ｍｇ／ｋｇ、２週間毎の投与
量グループで、６人は０．１ｍｇ／ｋｇ、１週間毎の投与量グループであった）
、１７人は、０．３ｍｇ／ｋｇ／週投与量のグループとして、６人は、０．３−
０．６ｍｇ／ｋｇ／週投与量のグループの一人として、６人は０．３−１．０ｍ
ｇ／ｋｇ／週投与量のグループとして登録された。５人を除く全ての被検者が調
査を全て終えた。全ての被検者において、安全性と有効性が評価された。下記の
表は、治療の計画と各研究における人数を示す。
【００２６】 安全性評価結果 最初の投与における急性の副作用的症状としては、主に発熱（３９人中１７人
もしくは４４％の被検者により報告された）、頭痛（３９人中７人もしくは１８
％の被検者により報告された）、吐き気（３９人中５人もしくは１３％の被検者
により報告された）及び嘔吐（３９人中２人もしくは５％の被検者により報告さ
れた）であった。最初の投与後の発熱、頭痛、又は嘔吐などの急性（投与後４８
時間以内）の副作用的症状は、０．１ｍｇ／ｋｇを１週間おきに、又は１週間ご
とに投与された被検者においては報告されなかった。急性の副作用的症状の多く
は、重症度に関しては中程度であった。重要なことに、各投与グループにおける
急性の副作用的症状の頻度は、続く投与に伴なって減少した。 ｈｕ１１２４の複数回の注入は安全であり、本研究における被検者により良好
な耐性が示された。各投与グループにおける最初の投与後の急性の副作用的症状
の発生が全体的に減少したことは、急性の副作用的症状が初めて薬剤に暴露され
た結果であって絶対的な薬剤の量によるものではないことを示すものであり、換
言するならば、本発明の投与計画への「脱感作」または「順化」に対する適応も
しくは順化反応を示すものである。
もしくは４４％の被検者により報告された）、頭痛（３９人中７人もしくは１８
％の被検者により報告された）、吐き気（３９人中５人もしくは１３％の被検者
により報告された）及び嘔吐（３９人中２人もしくは５％の被検者により報告さ
れた）であった。最初の投与後の発熱、頭痛、又は嘔吐などの急性（投与後４８
時間以内）の副作用的症状は、０．１ｍｇ／ｋｇを１週間おきに、又は１週間ご
とに投与された被検者においては報告されなかった。急性の副作用的症状の多く
は、重症度に関しては中程度であった。重要なことに、各投与グループにおける
急性の副作用的症状の頻度は、続く投与に伴なって減少した。 ｈｕ１１２４の複数回の注入は安全であり、本研究における被検者により良好
な耐性が示された。各投与グループにおける最初の投与後の急性の副作用的症状
の発生が全体的に減少したことは、急性の副作用的症状が初めて薬剤に暴露され
た結果であって絶対的な薬剤の量によるものではないことを示すものであり、換
言するならば、本発明の投与計画への「脱感作」または「順化」に対する適応も
しくは順化反応を示すものである。
【００２７】 薬物動態学／薬学的結果 ｈｕ１１２４の血漿中における増減値は、投与量依存している様で、増量した
検査投与量として増加した。低濃度投与グループにおいて、ｈｕ１１２４の蓄積
は観察されず、高濃度投与グループにおいて最大量が注入された後は、少量の蓄
積が観察された。ＣＤ１１ａの発現減少は、全ての投与量のグループにおいて検
査投与後２−４時間以内に観察され、低濃度グループにおいては次回の投与前に
は完全に回復しており、７−１０日後以内には、ｈｕ１１２４の量は検出限界下
まで減少した。２の最も高い濃度の投与グループにおいて、ｈｕ１１２４結合部
位は治療の間、飽和したままであった。 リンパ球の平均数における可逆的な増加は、最も高い濃度の投与グループにお
いて観察され、投与完了後７日後に処理前の数に戻った。Ｔ及びＢサブタイプの
分布もしくはＴ細胞のサブクラスの減少に対する影響は、如何なる投与量におい
ても観察されなかった。 破傷風菌抗体試験結果は、確証されている体液中の抗体反応、特に第二のグル
ープであるＩｇＧが仲介する抗体反応が、ｈｕ１１２４の数通りの投与量の存在
下において持続し得ることを示した。抗体反応は、二重抗原サンドイッチＥＬＩ
ＳＡにより、３９人中３６人の患者において評価された。複数回にわたる毎週の
投与後９８日には、ヒト抗ｈｕ１１２４抗体の反応は検出されなくなった。
検査投与量として増加した。低濃度投与グループにおいて、ｈｕ１１２４の蓄積
は観察されず、高濃度投与グループにおいて最大量が注入された後は、少量の蓄
積が観察された。ＣＤ１１ａの発現減少は、全ての投与量のグループにおいて検
査投与後２−４時間以内に観察され、低濃度グループにおいては次回の投与前に
は完全に回復しており、７−１０日後以内には、ｈｕ１１２４の量は検出限界下
まで減少した。２の最も高い濃度の投与グループにおいて、ｈｕ１１２４結合部
位は治療の間、飽和したままであった。 リンパ球の平均数における可逆的な増加は、最も高い濃度の投与グループにお
いて観察され、投与完了後７日後に処理前の数に戻った。Ｔ及びＢサブタイプの
分布もしくはＴ細胞のサブクラスの減少に対する影響は、如何なる投与量におい
ても観察されなかった。 破傷風菌抗体試験結果は、確証されている体液中の抗体反応、特に第二のグル
ープであるＩｇＧが仲介する抗体反応が、ｈｕ１１２４の数通りの投与量の存在
下において持続し得ることを示した。抗体反応は、二重抗原サンドイッチＥＬＩ
ＳＡにより、３９人中３６人の患者において評価された。複数回にわたる毎週の
投与後９８日には、ヒト抗ｈｕ１１２４抗体の反応は検出されなくなった。
【００２８】 有効性の結果 有効性はＰＡＳＩスコア及び皮膚細胞診の組織学的分析など、改善の全体的な
評価に基づいて判断された。ある臨床的改善（わずかな改善（poor improvement
）以上のもの）が、被検者の７６％（３８人中２９人）に５６日目に観察された
。少なくとも、０．３ｍｇ／ｋｇ/週の投与を受けた被検者のうち、６４％（２
８人中１８人）は少なくとも公正な臨床的改善を体験した。５人被検者は、検査
薬剤の投与量が増すに従って、顕著は臨床的改善の高い確率を伴なう、優れた改
善（即ち、基準値から７５-９０％の改善）を体験した。持続的な改善が７０日
目においても、高濃度投与グループにおいて６人の被検者に観察された。高濃度
のｈｕ１１２４を注入された被検者は、低濃度で注入された被検者と比較してＰ
ＡＳＩスコアが著しく減少した。１０人の被検者がＰＡＳＩスコアに関して５０
％の減少を示した。ＰＡＳＩスコアを減少させることにより決定される投与量に
対する反応は、高濃度投与グループにの２８日目において顕著であった；しかし
ながら、５６日目まで、高濃度投与グループ間における差異は検出されなかった
。皮膚細胞診の組織学的分析により、上皮細胞の厚み及び明らかな抗炎症性効果
を伴なうＴ細胞の浸潤の有意な減少、及び少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ／週の投
与を受けた被検者において病理学的な上皮性の過形成の逆転が明らかになった。
評価に基づいて判断された。ある臨床的改善（わずかな改善（poor improvement
）以上のもの）が、被検者の７６％（３８人中２９人）に５６日目に観察された
。少なくとも、０．３ｍｇ／ｋｇ/週の投与を受けた被検者のうち、６４％（２
８人中１８人）は少なくとも公正な臨床的改善を体験した。５人被検者は、検査
薬剤の投与量が増すに従って、顕著は臨床的改善の高い確率を伴なう、優れた改
善（即ち、基準値から７５-９０％の改善）を体験した。持続的な改善が７０日
目においても、高濃度投与グループにおいて６人の被検者に観察された。高濃度
のｈｕ１１２４を注入された被検者は、低濃度で注入された被検者と比較してＰ
ＡＳＩスコアが著しく減少した。１０人の被検者がＰＡＳＩスコアに関して５０
％の減少を示した。ＰＡＳＩスコアを減少させることにより決定される投与量に
対する反応は、高濃度投与グループにの２８日目において顕著であった；しかし
ながら、５６日目まで、高濃度投与グループ間における差異は検出されなかった
。皮膚細胞診の組織学的分析により、上皮細胞の厚み及び明らかな抗炎症性効果
を伴なうＴ細胞の浸潤の有意な減少、及び少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ／週の投
与を受けた被検者において病理学的な上皮性の過形成の逆転が明らかになった。
【００２９】 結論 中程度から重篤なプラーク乾癬をもつ被検者へのｈｕ１１２４の複数回にわた
る、増量を伴なう注入の本研究から得られる結論は、以下の通りである （ａ）ｈｕ１１２４は安全であり、複数回にわたり、２週間毎に０．１ｍｇ／ｋ
ｇの量から毎週１．０ｍｇ／ｋｇまでの増量を伴なう注入量を受けた被検者にお
いて、良好な耐性が示された； （ｂ）ｈｕ１１２４は、全体的な評価、ＰＡＳＩスコア及び組織学により評定さ
れたように、大多数の被検者において臨床的な改善を提供した； （ｃ）ｈｕ１１２４は、循環性のリンパ球におけるＣＤ１１ａを減少させた； （ｄ）ｈｕ１１２４は、確立した体液抗体反応には影響を与えず、免疫応答を誘
発しない； （ｅ）ｈｕ１１２４は、リンパ球数を枯渇させない；リンパ球の数は高濃度投与
治療の間に増加した。
る、増量を伴なう注入の本研究から得られる結論は、以下の通りである （ａ）ｈｕ１１２４は安全であり、複数回にわたり、２週間毎に０．１ｍｇ／ｋ
ｇの量から毎週１．０ｍｇ／ｋｇまでの増量を伴なう注入量を受けた被検者にお
いて、良好な耐性が示された； （ｂ）ｈｕ１１２４は、全体的な評価、ＰＡＳＩスコア及び組織学により評定さ
れたように、大多数の被検者において臨床的な改善を提供した； （ｃ）ｈｕ１１２４は、循環性のリンパ球におけるＣＤ１１ａを減少させた； （ｄ）ｈｕ１１２４は、確立した体液抗体反応には影響を与えず、免疫応答を誘
発しない； （ｅ）ｈｕ１１２４は、リンパ球数を枯渇させない；リンパ球の数は高濃度投与
治療の間に増加した。
【００３０】 実施例２ 中程度から重篤なプラーク乾癬を示す被検者へのｈｕ１１２４の皮下投与にお
ける安全性、薬物動態、及び生物学的活性の評価に対する単一の投与量及び複数
回にわたる投与量研究（ＨＵＰＳ２５４） 本研究により、中程度から重篤なプラーク乾癬を示す被検者への単一の投与量
及び複数回にわたる投与量の注入により投与されたｈｕ１１２４の安全性、薬物
動態、薬動力学、及び生物学的活性を評価した。 本検査薬物、ｈｕ１１１２４は実施例１において用いられたものと同一のもの
であった。本検査薬物は、１００ｍｇ／ｍＬ濃度のｈｕ１１２４抗体、０．０２
ｍｍｏｌのＬ-ヒスチジン、０．９６ｍｍｏｌのβ,β-トレハロース、を含む滅
菌済み、発熱物質不含有の物で、注射のために滅菌水１．０ｍＬで再構成すると
ｐH６．０となるような凍結乾燥標品１００ミリグラムからなる使い切りのバイ
アルとして供給される。 ２６人の被検者が皮下的にｈｕ１１２４を投与された。グループＡの被検者（
ｎ＝２）はｈｕ１１２４を０．３ｍｇ／ｋｇ一回投与された。グループＢからグ
ループＥの被検者（ｎ＝２４）はｈｕ１１２４を０．５−２．０ｍｇ／ｋｇの範
囲の投与量を８回１週間毎に投与された。下記の表２は、治療の計画と各研究に
おける人数を示す。 副作用的症状が報告され実施例１と類似の方法により評価された。急性の副作
用的症状には、頭痛、発熱、悪寒、筋肉痛、吐き気及び嘔吐が含まれた。ｈｕ１
１２４注射時から４８時間以内に起こったこれら副作用的症状のいくつかの症状
が急性のものと考えられた。安全性は、治療前後における、検査（生物兆候測定
を含む）、臨床的研究上の評価（血液化学、血液学、検尿を含む）により、報告
された副作用的症状の調査により、また問診により評価された。有効性の評価は
、改善のＰＧＡレベル、ＰＡＳＩスコアの変化、５６日目の皮膚細胞診における
組織学的評価に基づいて行われた。
ける安全性、薬物動態、及び生物学的活性の評価に対する単一の投与量及び複数
回にわたる投与量研究（ＨＵＰＳ２５４） 本研究により、中程度から重篤なプラーク乾癬を示す被検者への単一の投与量
及び複数回にわたる投与量の注入により投与されたｈｕ１１２４の安全性、薬物
動態、薬動力学、及び生物学的活性を評価した。 本検査薬物、ｈｕ１１１２４は実施例１において用いられたものと同一のもの
であった。本検査薬物は、１００ｍｇ／ｍＬ濃度のｈｕ１１２４抗体、０．０２
ｍｍｏｌのＬ-ヒスチジン、０．９６ｍｍｏｌのβ,β-トレハロース、を含む滅
菌済み、発熱物質不含有の物で、注射のために滅菌水１．０ｍＬで再構成すると
ｐH６．０となるような凍結乾燥標品１００ミリグラムからなる使い切りのバイ
アルとして供給される。 ２６人の被検者が皮下的にｈｕ１１２４を投与された。グループＡの被検者（
ｎ＝２）はｈｕ１１２４を０．３ｍｇ／ｋｇ一回投与された。グループＢからグ
ループＥの被検者（ｎ＝２４）はｈｕ１１２４を０．５−２．０ｍｇ／ｋｇの範
囲の投与量を８回１週間毎に投与された。下記の表２は、治療の計画と各研究に
おける人数を示す。 副作用的症状が報告され実施例１と類似の方法により評価された。急性の副作
用的症状には、頭痛、発熱、悪寒、筋肉痛、吐き気及び嘔吐が含まれた。ｈｕ１
１２４注射時から４８時間以内に起こったこれら副作用的症状のいくつかの症状
が急性のものと考えられた。安全性は、治療前後における、検査（生物兆候測定
を含む）、臨床的研究上の評価（血液化学、血液学、検尿を含む）により、報告
された副作用的症状の調査により、また問診により評価された。有効性の評価は
、改善のＰＧＡレベル、ＰＡＳＩスコアの変化、５６日目の皮膚細胞診における
組織学的評価に基づいて行われた。
【００３１】 安全性の結果 ｈｕ１１２４の皮下投与は、非常に良好な耐性を示した。局所的な皮膚反応は
観察されなかった。静脈内注入後（実施例１、ＨＳＵ２４９）、既に見られた急
性の副作用的症状の発症（４８時間以内の発症）は、凡そ５０％にまで減少した
ようであった。２６人の被検者中８人（３１％）における頭痛（中程度）、２６
人の被検者中２人（８％）における発熱（低熱）の低い発症は、注目すべき点で
ある。「脱感作」もしくは「順化」を起こすような投与の投与量における本発明
の投与計画を使用することで、急性の副作用的症状を最小限に抑えつつ、２ｍｇ
／ｋｇまでの安全な投与を可能ならしめた。 効能の結果 本研究における個体群は、少なくとも６ヶ月間診断を受け少なくとも３ヶ月間
安定であった慢性で中程度から重症のプラーク型の乾癬（ＢＳＡが１５％以上、
ＰＡＳＩが１２以上）の系統的な治療経過を持つ及び/又は、治療を考慮された
被検者として定義された。 内科医の全体的評価（ＰＧＡ）及び乾癬領域重症度指数（ＰＡＳＩ）の減少に
基づく、明らかなｈｕ１１２４治療の利点が見られた。 ＰＧＡによって判断された乾癬の改善は、投与量に対する反応を示唆する。グ
ループＡ（０．３ｍｇ／ｋｇを一回投与した）では、予想どおり改善は見られな
かった。グループＢ、Ｃ、及びＤにおける被検者は、５６日目にいくらかの改善
を示した。この改善とは、以下に示すようなものであった；グループＢ（０．５
ｍｇ／ｋｇ）において、１例の顕著な改善（７５−９９％、基準値を超えて改善
）、１例の僅かな改善（１−２４％、改善）、２例は中止した；グループＣ（０
．５−１．０ｍｇ／ｋｇ）において、２例良好（５０−７４％、改善）、１例多
少改善（２５−４９％、改善）、３例は僅かに改善；グループＤ（０．７−１．
５ｍｇ／ｋｇ）において、１例良好、１例多少改善、４例僅かに改善した。グル
ープＥにおける被検者は、非常に顕著な改善を示す。このグループにおいては、
１例が顕著な改善、２例が良好、２例多少改善、２例が僅かに改善、１例が治療
中止であった。グループＥにおける反応は、ｈｕ１１２４を投与された全ての被
検者がなんらかの改善（１例が７日目に治療を中止）が認められたことを示す。 乾癬領域及び重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアは平均して０．３ｍｇ／ｋｇの単
一注射投与量グループにおいて１０．９％、０．５ｍｇ／ｋｇのグループにおい
て４７．１％、０．５−１．０ｍｇ／ｋｇのグループにおいて３６．３％、０．
７−１．５ｍｇ／ｋｇのグループにおいて３３．２％、１．０−２．０ｍｇ／ｋ
ｇのグループにおいて３５．６％の減少が見られた。一般に、ＰＧＡが高くなる
程、ＰＡＳＩスコアの減少が大きい。
観察されなかった。静脈内注入後（実施例１、ＨＳＵ２４９）、既に見られた急
性の副作用的症状の発症（４８時間以内の発症）は、凡そ５０％にまで減少した
ようであった。２６人の被検者中８人（３１％）における頭痛（中程度）、２６
人の被検者中２人（８％）における発熱（低熱）の低い発症は、注目すべき点で
ある。「脱感作」もしくは「順化」を起こすような投与の投与量における本発明
の投与計画を使用することで、急性の副作用的症状を最小限に抑えつつ、２ｍｇ
／ｋｇまでの安全な投与を可能ならしめた。 効能の結果 本研究における個体群は、少なくとも６ヶ月間診断を受け少なくとも３ヶ月間
安定であった慢性で中程度から重症のプラーク型の乾癬（ＢＳＡが１５％以上、
ＰＡＳＩが１２以上）の系統的な治療経過を持つ及び/又は、治療を考慮された
被検者として定義された。 内科医の全体的評価（ＰＧＡ）及び乾癬領域重症度指数（ＰＡＳＩ）の減少に
基づく、明らかなｈｕ１１２４治療の利点が見られた。 ＰＧＡによって判断された乾癬の改善は、投与量に対する反応を示唆する。グ
ループＡ（０．３ｍｇ／ｋｇを一回投与した）では、予想どおり改善は見られな
かった。グループＢ、Ｃ、及びＤにおける被検者は、５６日目にいくらかの改善
を示した。この改善とは、以下に示すようなものであった；グループＢ（０．５
ｍｇ／ｋｇ）において、１例の顕著な改善（７５−９９％、基準値を超えて改善
）、１例の僅かな改善（１−２４％、改善）、２例は中止した；グループＣ（０
．５−１．０ｍｇ／ｋｇ）において、２例良好（５０−７４％、改善）、１例多
少改善（２５−４９％、改善）、３例は僅かに改善；グループＤ（０．７−１．
５ｍｇ／ｋｇ）において、１例良好、１例多少改善、４例僅かに改善した。グル
ープＥにおける被検者は、非常に顕著な改善を示す。このグループにおいては、
１例が顕著な改善、２例が良好、２例多少改善、２例が僅かに改善、１例が治療
中止であった。グループＥにおける反応は、ｈｕ１１２４を投与された全ての被
検者がなんらかの改善（１例が７日目に治療を中止）が認められたことを示す。 乾癬領域及び重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアは平均して０．３ｍｇ／ｋｇの単
一注射投与量グループにおいて１０．９％、０．５ｍｇ／ｋｇのグループにおい
て４７．１％、０．５−１．０ｍｇ／ｋｇのグループにおいて３６．３％、０．
７−１．５ｍｇ／ｋｇのグループにおいて３３．２％、１．０−２．０ｍｇ／ｋ
ｇのグループにおいて３５．６％の減少が見られた。一般に、ＰＧＡが高くなる
程、ＰＡＳＩスコアの減少が大きい。
【００３２】 本研究は１５人以上の被検者をグループＣに、１６人以上の被検者をグループ
Ｅに追加するように、後に拡張された。従って、グループＣは最終的に２１人の
被検者の登録があり、グループＥには２４人の被検者の登録があり、１０の研究
センターにおいて合計５５人の被検者が追加された（グループＡの研究は中止さ
れた）。 複数回の投与グループの合計５５人の被検者から得られたデータにより、以下
の結果及び知見が示された。ＰＧＡ及びＰＡＳＩスコアにおける本質的な改善は
、５６日目までに観察された。複数回の投与グループにおける５５人の被検者の
うち、４５％がＰＧＡにおいて良好もしくはより改善した状態（基準値と比較し
て臨床的兆候及び乾癬の症状が５０％以上改善したことにより定義される）を経
験し、４７％が少なくともＰＡＳＩスコアにおいて５０％の減少を経験した。さ
らに、これら被検者の１８％が、５６日目のＰＡＳＩスコアにおいて少なくとも
７５％の減少を経験し、治療応答者として分類された。複数回投与グループにお
いて、０．５−１．０ｍｇ／ｋｇ及び１．０−２．０ｍｇ／ｋｇの投与グループ
の被検者の多くの比率が、ＰＧＡにおいて良好もしくはより改善された状態を経
験した。注目すべきは、１．０−２．０ｍｇ／ｋｇのグループ一人の被検者が、
ＰＧＡより評価される疾患症状の完全な回復を経験した。また、他の投与量グル
ープの被検者に比してこれら２の投与量グループにおける被検者の高い割合が、
ＰＡＳＩスコアにおいて少なくとも５０％の減少を経験した。 結果の要旨 ｈｕ１１２４の皮下的製剤の投与は、注射した部位において良好は耐性を示し
た。臨床的は利点が公正さをもって明らかに見られた。良好、及び顕著な反応（
ＰＧＡにおいて）が、いつくかの投与量グループにおいて観察された。最も顕著
な利点は、特に、グループＥ（１．０−２．０ｍｇ／ｋｇ）に見られ、全ての投
与された被検者（一被検者は中止）が治療から２８−４２日目の早い時期におい
て改善を示した。
Ｅに追加するように、後に拡張された。従って、グループＣは最終的に２１人の
被検者の登録があり、グループＥには２４人の被検者の登録があり、１０の研究
センターにおいて合計５５人の被検者が追加された（グループＡの研究は中止さ
れた）。 複数回の投与グループの合計５５人の被検者から得られたデータにより、以下
の結果及び知見が示された。ＰＧＡ及びＰＡＳＩスコアにおける本質的な改善は
、５６日目までに観察された。複数回の投与グループにおける５５人の被検者の
うち、４５％がＰＧＡにおいて良好もしくはより改善した状態（基準値と比較し
て臨床的兆候及び乾癬の症状が５０％以上改善したことにより定義される）を経
験し、４７％が少なくともＰＡＳＩスコアにおいて５０％の減少を経験した。さ
らに、これら被検者の１８％が、５６日目のＰＡＳＩスコアにおいて少なくとも
７５％の減少を経験し、治療応答者として分類された。複数回投与グループにお
いて、０．５−１．０ｍｇ／ｋｇ及び１．０−２．０ｍｇ／ｋｇの投与グループ
の被検者の多くの比率が、ＰＧＡにおいて良好もしくはより改善された状態を経
験した。注目すべきは、１．０−２．０ｍｇ／ｋｇのグループ一人の被検者が、
ＰＧＡより評価される疾患症状の完全な回復を経験した。また、他の投与量グル
ープの被検者に比してこれら２の投与量グループにおける被検者の高い割合が、
ＰＡＳＩスコアにおいて少なくとも５０％の減少を経験した。 結果の要旨 ｈｕ１１２４の皮下的製剤の投与は、注射した部位において良好は耐性を示し
た。臨床的は利点が公正さをもって明らかに見られた。良好、及び顕著な反応（
ＰＧＡにおいて）が、いつくかの投与量グループにおいて観察された。最も顕著
な利点は、特に、グループＥ（１．０−２．０ｍｇ／ｋｇ）に見られ、全ての投
与された被検者（一被検者は中止）が治療から２８−４２日目の早い時期におい
て改善を示した。
【００３３】 実施例３ 中程度から重篤なプラーク乾癬をしめす被検者へのｈｕ１１２４の静脈内及び
皮下投与における安全性、薬物動態、及び生物学的活性の評価に対する拡張され
た持続時間、複数回にわたる投与量研究（ＨＵＰＳ２５６） 本研究において、２の治療グループが１２週間、０．３ｍｇ／ｋｇから１．０
ｍｇ／ｋｇのｈｕ１１２４の複数回静脈内投与量投与を受ける。各ｈｕ１１２４
投与量は、毎週一回９０分間以上投与されるであろう。３つの治療グループが１
２週間、０．７ｍｇ／ｋｇから４．０ｍｇ／ｋｇのｈｕ１１２４の複数回皮下投
与量を受ける。 静脈内投与に関し、検査薬剤、ｈｕ１１２４は、一回使い切りで、透明、無色
、滅菌済み、非発熱性溶液としてガラスバイアルにて供給された。各バイアルは
、０．０２％ポリソルベート２０、０．１％ 酢酸ナトリウム三水和物及び４％
マンニトールを含む１０ｍＭ 酢酸ナトリウム(ｐＨ５．０)溶液中、４ｍｇ／ｍ
Ｌの濃度となるような１０ｍＬの溶液を含んでいる。溶液には防腐剤は添加され
ていなかった。全ての検査薬剤は２−８℃（３５．６−４６．４°F）で保存し
た。皮下投与に関し、検査薬剤は、１００ｍｇ／ｍＬ濃度のｈｕ１１４抗体、０
．０２ｍｍｏｌのＬ-ヒスチジン、０．９６ｍｍｏｌのβ,β-トレハロース、を
含む滅菌済み、発熱物質不含有の物で、注射のために滅菌水１．０ｍＬで再構成
するとｐＨ６．０となるような凍結乾燥標品１００ミリグラムからなる使いきり
のバイアルとして供給される。 下記の表３は、治療の計画と各研究における人数を示す。
皮下投与における安全性、薬物動態、及び生物学的活性の評価に対する拡張され
た持続時間、複数回にわたる投与量研究（ＨＵＰＳ２５６） 本研究において、２の治療グループが１２週間、０．３ｍｇ／ｋｇから１．０
ｍｇ／ｋｇのｈｕ１１２４の複数回静脈内投与量投与を受ける。各ｈｕ１１２４
投与量は、毎週一回９０分間以上投与されるであろう。３つの治療グループが１
２週間、０．７ｍｇ／ｋｇから４．０ｍｇ／ｋｇのｈｕ１１２４の複数回皮下投
与量を受ける。 静脈内投与に関し、検査薬剤、ｈｕ１１２４は、一回使い切りで、透明、無色
、滅菌済み、非発熱性溶液としてガラスバイアルにて供給された。各バイアルは
、０．０２％ポリソルベート２０、０．１％ 酢酸ナトリウム三水和物及び４％
マンニトールを含む１０ｍＭ 酢酸ナトリウム(ｐＨ５．０)溶液中、４ｍｇ／ｍ
Ｌの濃度となるような１０ｍＬの溶液を含んでいる。溶液には防腐剤は添加され
ていなかった。全ての検査薬剤は２−８℃（３５．６−４６．４°F）で保存し
た。皮下投与に関し、検査薬剤は、１００ｍｇ／ｍＬ濃度のｈｕ１１４抗体、０
．０２ｍｍｏｌのＬ-ヒスチジン、０．９６ｍｍｏｌのβ,β-トレハロース、を
含む滅菌済み、発熱物質不含有の物で、注射のために滅菌水１．０ｍＬで再構成
するとｐＨ６．０となるような凍結乾燥標品１００ミリグラムからなる使いきり
のバイアルとして供給される。 下記の表３は、治療の計画と各研究における人数を示す。
【００３４】 安全性は、治療前後における、検査（生物兆候測定を含む）、臨床的研究上の
評価（血液化学、血液学、検尿を含む）により、抗ｈｕ１１２４抗体（ＨＡＨＡ
）により、前述の実施例において報告された副作用の臨床的症状の調査により、
評価される。薬物動態は、様々はエキソビボにおける免疫学的アッセイを使用す
ることで評価される。生物学的活性はＰＡＳＩの変化により評価される。 結果 これまでに、６１人の患者が登録され、研究に用いられた全ての投与量におい
て投与は良好に耐性を示した。局所的皮膚反応による一つの副作用的症状が２．
０ｍｇ／ｋｇまでのＳＣ投与量を受けた４０人の被検者間に報告された。４．０
ｍｇ／ｋｇまでのＳＣ投与量を受けた１８人の被検者の中で、局所的皮膚反応の
副作用症状が報告された者はいなかった。臨床的な利点は、公正さをもって認め
られ、良好性、及び顕著な反応性（ＰＧＡ）が観察された。これまでに、ＳＣ注
射による抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）投与は、安全で、良好な耐性を示し、生
物学的及び臨床的な活性を約束する。
評価（血液化学、血液学、検尿を含む）により、抗ｈｕ１１２４抗体（ＨＡＨＡ
）により、前述の実施例において報告された副作用の臨床的症状の調査により、
評価される。薬物動態は、様々はエキソビボにおける免疫学的アッセイを使用す
ることで評価される。生物学的活性はＰＡＳＩの変化により評価される。 結果 これまでに、６１人の患者が登録され、研究に用いられた全ての投与量におい
て投与は良好に耐性を示した。局所的皮膚反応による一つの副作用的症状が２．
０ｍｇ／ｋｇまでのＳＣ投与量を受けた４０人の被検者間に報告された。４．０
ｍｇ／ｋｇまでのＳＣ投与量を受けた１８人の被検者の中で、局所的皮膚反応の
副作用症状が報告された者はいなかった。臨床的な利点は、公正さをもって認め
られ、良好性、及び顕著な反応性（ＰＧＡ）が観察された。これまでに、ＳＣ注
射による抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）投与は、安全で、良好な耐性を示し、生
物学的及び臨床的な活性を約束する。
【００３５】 実施例４ ３段階：最初の治療、再治療、更なる治療に期間中の中程度から重篤なプラーク
乾癬をもつ被検者におけるｈｕ１１２４の皮下的投与の有効性、安全性及び耐性
に関する第III相研究（ＡＣＤ２０５８ｇ） 被検者は、下記に示す表において概観するように、１２回の毎週の抗ＣＤ１１
ａもしくは偽薬のＳＣ注射による投与を受ける。この投与量は、０．７ｍｇ／ｋ
ｇＳＣの最初の順化投与量及び１．０ｍｇ／ｋｇの毎週のＳＣ投与量もしくはそ
の後に２．０ｍｇ／ｋｇのＳＣ投与量によって構成される。 抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）は、上記実施例２及び３に示したように供給さ
れる。注射のために滅菌水（ＳＷＦＩ）１．０ｍＬで再構成するとき、各バイア
ルは、１００ｍｇ／ｍＬ濃度のｈｕ１１２４抗の他にポリソルベート２０、Ｌ-
ヒスチジン塩酸、及びβ,β-トレハロース、ｐＨ６．０を含む。 第一の有効性決定は、ＦＴ８４日目に行われ、その日は、最初の治療（ＦＴ）
期間の最終日である。ＦＴ８４日目に、被検者は、以下の定義に従って応答者、
部分的応答者、もしくは非応答者として定義される：応答者：ＰＡＳＩがＦＴ０
日に比べ７５％以上減少した場合；部分的応答者：ＰＡＳＩがＦＴ０日に比べ５
０％以上であって７５％以下の減少を示した場合；非応答者：ＰＡＳＩ がＦＴ
０日に比べ５０％以下の減少だった場合。
乾癬をもつ被検者におけるｈｕ１１２４の皮下的投与の有効性、安全性及び耐性
に関する第III相研究（ＡＣＤ２０５８ｇ） 被検者は、下記に示す表において概観するように、１２回の毎週の抗ＣＤ１１
ａもしくは偽薬のＳＣ注射による投与を受ける。この投与量は、０．７ｍｇ／ｋ
ｇＳＣの最初の順化投与量及び１．０ｍｇ／ｋｇの毎週のＳＣ投与量もしくはそ
の後に２．０ｍｇ／ｋｇのＳＣ投与量によって構成される。 抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）は、上記実施例２及び３に示したように供給さ
れる。注射のために滅菌水（ＳＷＦＩ）１．０ｍＬで再構成するとき、各バイア
ルは、１００ｍｇ／ｍＬ濃度のｈｕ１１２４抗の他にポリソルベート２０、Ｌ-
ヒスチジン塩酸、及びβ,β-トレハロース、ｐＨ６．０を含む。 第一の有効性決定は、ＦＴ８４日目に行われ、その日は、最初の治療（ＦＴ）
期間の最終日である。ＦＴ８４日目に、被検者は、以下の定義に従って応答者、
部分的応答者、もしくは非応答者として定義される：応答者：ＰＡＳＩがＦＴ０
日に比べ７５％以上減少した場合；部分的応答者：ＰＡＳＩがＦＴ０日に比べ５
０％以上であって７５％以下の減少を示した場合；非応答者：ＰＡＳＩ がＦＴ
０日に比べ５０％以下の減少だった場合。
【００３６】 治療に対するこの反応は、ＦＴ８４日の評価を終了後、被検者が「観察」（Ｏ
Ｂ）期もしくは「更なる治療」（ＥＴ）期のいずれに分類されるか決定する。応
答者として特徴付けられた被検者は、「観察」（ＯＢ）期に入り、６ヶ月の間も
しくは再発までのどちらかが先に生じるまで見守られる。再発はＦＴ０日から８
４日の間に達成されたＰＡＳＩにおける改善が５０％もしくはそれ以上の低減に
よって定義される（4.5.3ａ節を参照のこと）。再発時に、最初の治療（ＦＴ）
の間に活性のある薬物を投与された被検者は再治療（ＲＴ）期に入る、そして抗
ＣＤ１１ａのグループもしくは偽薬のグループ、それぞれ２：１の割合で、再び
ランダムに振り分けられる。最初の治療期において偽薬を投与され応答者として
認定された被検者は、再治療期の間は抗ＣＤ１１ａの投与をうける。再ランダム
化にも拘わらず、被検者は最初の治療期の間に割あてられた投与量レベルのグル
ープ（低投与量もしくは高投与量）内に留まる。再治療（ＲＴ）期間中、被検者
は１２週毎のＳＣ注射により構成される二段階目の治療コースを受ける。 最初の治療期間の終わりに部分的応答者もしくは非応答者として特徴付けられ
た被検者、更なる治療（ＥＴ）期間へと割り当てられる。抗ＣＤ１１ａを最初の
治療期間中に投与された被検者は、抗ＣＤ１１ａのグループもしくは偽薬のグル
ープ、それぞれ２：１の割合で、再びランダムに振り分けられる。最初の治療期
間中に偽薬の投与を受けた被検者は全て、彼等の投与量レベル内で抗ＣＤ１１ａ
グループに割り当てられる。ＥＴ０日は、ＦＴ８４日と同じ日である：従って、
検査薬剤治療の２過程は２４週間以上連続する。 関連研究（ＡＣＤ２０６２ｇ）において、事前に抗ＣＤ１１ａ抗体を投与され
、抗ＣＤ１１ａ抗体に対する抗体を投与される被検者、及び局所的な乾癬治療も
しくは紫外線Ｂ（ＵＶＢ）光治療を同時に受けている被検者が、前述の表におい
て示したのと同様な投与量方法により治療されている。 有効性、安全性及び耐性について、前述実施例中において記述されているよう
に評価した。 結果 最初に低濃度の順化投与量にて行うような前述投与量方法は良好に耐性を示す
。臨床的利点は、公正さ、良好性、顕著な反応性（ＰＧＡ）を伴なって観察され
る。
Ｂ）期もしくは「更なる治療」（ＥＴ）期のいずれに分類されるか決定する。応
答者として特徴付けられた被検者は、「観察」（ＯＢ）期に入り、６ヶ月の間も
しくは再発までのどちらかが先に生じるまで見守られる。再発はＦＴ０日から８
４日の間に達成されたＰＡＳＩにおける改善が５０％もしくはそれ以上の低減に
よって定義される（4.5.3ａ節を参照のこと）。再発時に、最初の治療（ＦＴ）
の間に活性のある薬物を投与された被検者は再治療（ＲＴ）期に入る、そして抗
ＣＤ１１ａのグループもしくは偽薬のグループ、それぞれ２：１の割合で、再び
ランダムに振り分けられる。最初の治療期において偽薬を投与され応答者として
認定された被検者は、再治療期の間は抗ＣＤ１１ａの投与をうける。再ランダム
化にも拘わらず、被検者は最初の治療期の間に割あてられた投与量レベルのグル
ープ（低投与量もしくは高投与量）内に留まる。再治療（ＲＴ）期間中、被検者
は１２週毎のＳＣ注射により構成される二段階目の治療コースを受ける。 最初の治療期間の終わりに部分的応答者もしくは非応答者として特徴付けられ
た被検者、更なる治療（ＥＴ）期間へと割り当てられる。抗ＣＤ１１ａを最初の
治療期間中に投与された被検者は、抗ＣＤ１１ａのグループもしくは偽薬のグル
ープ、それぞれ２：１の割合で、再びランダムに振り分けられる。最初の治療期
間中に偽薬の投与を受けた被検者は全て、彼等の投与量レベル内で抗ＣＤ１１ａ
グループに割り当てられる。ＥＴ０日は、ＦＴ８４日と同じ日である：従って、
検査薬剤治療の２過程は２４週間以上連続する。 関連研究（ＡＣＤ２０６２ｇ）において、事前に抗ＣＤ１１ａ抗体を投与され
、抗ＣＤ１１ａ抗体に対する抗体を投与される被検者、及び局所的な乾癬治療も
しくは紫外線Ｂ（ＵＶＢ）光治療を同時に受けている被検者が、前述の表におい
て示したのと同様な投与量方法により治療されている。 有効性、安全性及び耐性について、前述実施例中において記述されているよう
に評価した。 結果 最初に低濃度の順化投与量にて行うような前述投与量方法は良好に耐性を示す
。臨床的利点は、公正さ、良好性、顕著な反応性（ＰＧＡ）を伴なって観察され
る。
【００３７】 実施例５ 気管支収縮を引き起こす空気アレルゲンによるアレルギー性喘息の成人において
、抗ＣＤ１１ａ抗体、ｈｕ１１２４の安全性及び有効性を評価するためのＩＩ相
研究（ＡＣＤ２０１７ｇ） 本研究は、軽度から中程度のアレルギー性喘息の成人被検者に対して、ｈｕ１
１２４を２．０ｍｇ／ｋｇまで、８週毎ＳＣ（皮下的）注射する場合の安全性、
許容度、及び有効性について評価する。吸引して空気アレルゲンに対する初期及
び後期喘息反応、及び非特異的、アレルゲン誘導性気道の高感受性の双方へのｈ
ｕ１１２４の効果が評価される。初期は低濃度、０．７ｍｇ／ｋｇの順化投与量
で投与され、続いて２．０ｍｇ／ｋｇで投与される。 １８−６０歳のアレルギー性喘息の３６人の被検者が本研究において治療され
る。持続的なアレルゲンに対する反応（スキンピック試験によりスクリーニング
され、エンドポイント希釈により評価される）が測定され、メタコリン気管支チ
ャレンジが行われる。これらのデータは、経験的に導かれ確証された方法を使用
する、アレルゲン気管支チャレンジにおいて用いる最初のアレルゲン投与量を見
積もるのに利用される。 治療期間中、検査薬剤（ｈｕ１１２４又は偽薬）は、８の投与量で５０日間以
上（１週間あたり１投与量）皮下注射により毎週投与される。検査薬剤の最初の
投与量は０日目に投与される。被検者は、アレルゲン及びメタコリン気管支チャ
レンジを受ける。非特異的気道高感受性を測るメタコリンチャレンジは、アレル
ゲンチャレンジが予定以前の日に行われ、２４時間後、引き続いてアレルゲンチ
ャレンジが開始される。 ｈｕ１１２４抗体は、滅菌的に、発熱物質不含、凍結乾燥薬剤標品として１０
ｍＬのガラスバイアルにて、ジェネンテックにより供給される。注射のために滅
菌水（ＳＷＦＩ）１０ｍＬで再構成するとき、各バイアルは、１００ｍｇ／ｍＬ
濃度のｈｕ１１２４、２０ｍｍｏｌのＬ-ヒスチジン、２４０ｍｍｏｌのβ,β-
トレハロース、０．０４％のポリソルベート２０（ｐＨ６．０）を含む。偽薬製
剤は、同一の組成を有するが、ｈｕ１１２４は含まない。検査薬剤は、ＳＣ注射
により、前腕、大腿、腹部に投与される。投与療法は、下表に示されている。
、抗ＣＤ１１ａ抗体、ｈｕ１１２４の安全性及び有効性を評価するためのＩＩ相
研究（ＡＣＤ２０１７ｇ） 本研究は、軽度から中程度のアレルギー性喘息の成人被検者に対して、ｈｕ１
１２４を２．０ｍｇ／ｋｇまで、８週毎ＳＣ（皮下的）注射する場合の安全性、
許容度、及び有効性について評価する。吸引して空気アレルゲンに対する初期及
び後期喘息反応、及び非特異的、アレルゲン誘導性気道の高感受性の双方へのｈ
ｕ１１２４の効果が評価される。初期は低濃度、０．７ｍｇ／ｋｇの順化投与量
で投与され、続いて２．０ｍｇ／ｋｇで投与される。 １８−６０歳のアレルギー性喘息の３６人の被検者が本研究において治療され
る。持続的なアレルゲンに対する反応（スキンピック試験によりスクリーニング
され、エンドポイント希釈により評価される）が測定され、メタコリン気管支チ
ャレンジが行われる。これらのデータは、経験的に導かれ確証された方法を使用
する、アレルゲン気管支チャレンジにおいて用いる最初のアレルゲン投与量を見
積もるのに利用される。 治療期間中、検査薬剤（ｈｕ１１２４又は偽薬）は、８の投与量で５０日間以
上（１週間あたり１投与量）皮下注射により毎週投与される。検査薬剤の最初の
投与量は０日目に投与される。被検者は、アレルゲン及びメタコリン気管支チャ
レンジを受ける。非特異的気道高感受性を測るメタコリンチャレンジは、アレル
ゲンチャレンジが予定以前の日に行われ、２４時間後、引き続いてアレルゲンチ
ャレンジが開始される。 ｈｕ１１２４抗体は、滅菌的に、発熱物質不含、凍結乾燥薬剤標品として１０
ｍＬのガラスバイアルにて、ジェネンテックにより供給される。注射のために滅
菌水（ＳＷＦＩ）１０ｍＬで再構成するとき、各バイアルは、１００ｍｇ／ｍＬ
濃度のｈｕ１１２４、２０ｍｍｏｌのＬ-ヒスチジン、２４０ｍｍｏｌのβ,β-
トレハロース、０．０４％のポリソルベート２０（ｐＨ６．０）を含む。偽薬製
剤は、同一の組成を有するが、ｈｕ１１２４は含まない。検査薬剤は、ＳＣ注射
により、前腕、大腿、腹部に投与される。投与療法は、下表に示されている。
【００３８】 ｈｕ１１２４の安全性及び有効性は副作用的症状、研究所における試験、生命
兆候、肺活量測定を含む物理的検査、及び基準値、治療中、経過観察期間中にお
けるｈｕ１１２４に対する血清の抗体反応の発生及び重症度により評価される。
聴力における変化の発生及び重要性は、聴力図によって評価される。有効性の評
価には、ＬＡＲ及びＥＡＲにおける変化及びアレルゲン誘導性の気道反応の増加
を決定することを含む。全ての被検者は投与が完結した後、２８日間経過観察さ
れる。 血液及び尿のサンプルは、血液化学、血液学、尿検査による分析のために定期
的に採取される。算定される特定の変数は以下に示す通りである：化学的性質：
ナトリウム、カリウム、塩素、炭酸水素塩、グルコース、血中尿素窒素、クレア
チニン、カルシウム、リン、マグネシウム、全及び直接的ビリルビン、アルブミ
ン、アラニン・アミントランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェ
ラーゼ、アルカリホスファターゼ、尿酸、全タンパク質である。血液学：差動的
な全血球検査及び血小板カウント。尿検査：顕微鏡的観察による検尿。ｈｕ１１
２４に対する血清抗体。薬物動態的評価に対する血清試料。生命兆候測定は、座
位における血圧、呼吸数、脈拍、及び口内測定による体温（℃）が含まれる。 上述の投薬計画は良好な寛容性を示し、喘息の治療に効果を示す。
兆候、肺活量測定を含む物理的検査、及び基準値、治療中、経過観察期間中にお
けるｈｕ１１２４に対する血清の抗体反応の発生及び重症度により評価される。
聴力における変化の発生及び重要性は、聴力図によって評価される。有効性の評
価には、ＬＡＲ及びＥＡＲにおける変化及びアレルゲン誘導性の気道反応の増加
を決定することを含む。全ての被検者は投与が完結した後、２８日間経過観察さ
れる。 血液及び尿のサンプルは、血液化学、血液学、尿検査による分析のために定期
的に採取される。算定される特定の変数は以下に示す通りである：化学的性質：
ナトリウム、カリウム、塩素、炭酸水素塩、グルコース、血中尿素窒素、クレア
チニン、カルシウム、リン、マグネシウム、全及び直接的ビリルビン、アルブミ
ン、アラニン・アミントランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェ
ラーゼ、アルカリホスファターゼ、尿酸、全タンパク質である。血液学：差動的
な全血球検査及び血小板カウント。尿検査：顕微鏡的観察による検尿。ｈｕ１１
２４に対する血清抗体。薬物動態的評価に対する血清試料。生命兆候測定は、座
位における血圧、呼吸数、脈拍、及び口内測定による体温（℃）が含まれる。 上述の投薬計画は良好な寛容性を示し、喘息の治療に効果を示す。
【００３９】 実施例６ 腎臓移植に対する抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）の第Ｉ／ＩＩ相研究 非Ｔ細胞枯渇性、ヒト化、抗ＣＤ１１ａモノクローナル抗体の使用は、現在の
ところ有用な抗Ｔ細胞モノクローナル抗体（ＯＫＴ３）よりも顕著な毒性の減弱
化、感作、及びより特異的な免疫抑制を引き起こすに違いない。 本研究は、最初の屍体からの供与腎臓移植を受けた患者における２通りの投与
量での抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）の皮下投与１２週間の安全性、薬物動態及
び薬動力学（ＰＫ／ＰＤ）、生物活性及び臨床的効果を評価する。患者は１週間
毎の間隔による１２通りの投与量により治療され、１３週間経過観察される。各
々の投与グループは２のアームを有し、そこにおいて、基準となるバックグラウ
ンドの免疫抑制療法が使用されており、以下の検査計画表５にまとめてある。免
疫抑制剤はサイクロスポリン、プレドニゾン、マイコフェノレートモフェティル
（mycophenolate mofetil: ＭＭＦ）及びシロリムスである。各被験者は以下の
表６にまとめられているように、０日の手術前の少なくとも１時間に、服用グル
ープ割り当てに応じて０．５ｍｇ／ｋｇ又は０．７ｍｇ／ｋｇで抗ＣＤ１１ａ（
ｈｕ１１２４）の初期の「順化」投与量を受ける。その後、服用グループに基づ
いて、１１週間の間毎週の来診で各被験者は０．５ｍｇ／ｋｇ又は２．０ｍｇ／
ｋｇで抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）の維持投与量を受ける。
ところ有用な抗Ｔ細胞モノクローナル抗体（ＯＫＴ３）よりも顕著な毒性の減弱
化、感作、及びより特異的な免疫抑制を引き起こすに違いない。 本研究は、最初の屍体からの供与腎臓移植を受けた患者における２通りの投与
量での抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）の皮下投与１２週間の安全性、薬物動態及
び薬動力学（ＰＫ／ＰＤ）、生物活性及び臨床的効果を評価する。患者は１週間
毎の間隔による１２通りの投与量により治療され、１３週間経過観察される。各
々の投与グループは２のアームを有し、そこにおいて、基準となるバックグラウ
ンドの免疫抑制療法が使用されており、以下の検査計画表５にまとめてある。免
疫抑制剤はサイクロスポリン、プレドニゾン、マイコフェノレートモフェティル
（mycophenolate mofetil: ＭＭＦ）及びシロリムスである。各被験者は以下の
表６にまとめられているように、０日の手術前の少なくとも１時間に、服用グル
ープ割り当てに応じて０．５ｍｇ／ｋｇ又は０．７ｍｇ／ｋｇで抗ＣＤ１１ａ（
ｈｕ１１２４）の初期の「順化」投与量を受ける。その後、服用グループに基づ
いて、１１週間の間毎週の来診で各被験者は０．５ｍｇ／ｋｇ又は２．０ｍｇ／
ｋｇで抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）の維持投与量を受ける。
【００４０】 検査薬剤抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）はゾーマ社から滅菌済み、非発熱性凍
結乾燥薬物製品として１０ｍＬのガラスバイアルにて供給され、１．０ｍＬの注
射用の滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成したとき、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＤ
１１ａ（ｈｕ１１２４）、２０ｍｍｏｌのＬ-ヒスチジン、２４０ｍｍｏｌのα,
α-トレハロース、及び０．０４％のポリソルベート２０（ｐＨ６．０）を含む
。バイアルを２℃−８℃（３６°F−４６°F）で冷蔵した。再構成した製品は８
時間までの間、室温で安定である。 安全性は有害事象の発生、生命徴候、規準状態と比較した実験室値の変化（血
液学、化学、尿検査）、乾癬、リンパ腫、急性拒絶反応の発症、遅延移植機能、
移植損失、死亡、ヒト抗ヒト化モノクローナル抗体（ＨＡＨＡ）の出現により評
価される。 各被験者において検査薬剤の最初の投与後に、検査薬剤の薬物動態学的特性が
、研究期間の全体にわたって様々な時点において抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）
の血漿濃度の連続的測定により評価される。Ｔ細胞、Ｔリンパ球サブセット（Ｃ
Ｄ３／ＣＤ４／ＣＤ８）、ＮＫ細胞及びＢリンパ球、加えてＴリンパ球上でのＣ
Ｄ１１ａの発現のフローサイトメトリー分析が実施される。細胞毒性Ｔリンパ球
（パーフォリン、グランザイムＢ、ＦＡＳ Ｌ）における遺伝子活性化及び尿リ
ンパ球（Vasconcellos等, 1998, Transplantation 66:562-566）におけるサイト
カイン遺伝子発現（ＩＬ-１０、ＩＦＮγ、ＩＬ-２、ＴＧＦβ、ＩＬ-１３）が
検査される。加えて、体液性免疫反応がＥＬＩＳＡにより抗ＨＬＡ抗体生産につ
いて末梢血を検査することにより研究される。 生物活性は次のようにして測定される。移植機能の変更は、血清クレアチニン
の連続的な測定、移植後最初の７日間における透析の必要性、尿タンパクの発生
、急性拒否反応の発症、及び高服用量ステロイド療法（血清クレアチニンで測定
）により評価される。移植センターケア標準に従って、移植バイオプシーを、急
性拒否反応の診断を確認する必要があるときは移植時に、あるいは拒絶が生じな
い場合には治療完了後（８４日）１週間で得た。サイトカイン及び細胞毒性Ｔリ
ンパ球ｍＲＮＡ分析、間質線維形成の定量及び慢性同種移植片ネフロパシーの他
の潜在的なマーカー（すなわち、コラーゲン発現）のために得られる。 抗ＣＤ１１ａ抗体の最初の低い順化投与量に続けてより高い治療投与量とする
上記の投薬計画は、急性移植拒否と遅延移植機能の双方の発症を低減させ、等服
用量を続ける投与に比べて、最小の毒性で長期の生存を促進する。
結乾燥薬物製品として１０ｍＬのガラスバイアルにて供給され、１．０ｍＬの注
射用の滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成したとき、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＤ
１１ａ（ｈｕ１１２４）、２０ｍｍｏｌのＬ-ヒスチジン、２４０ｍｍｏｌのα,
α-トレハロース、及び０．０４％のポリソルベート２０（ｐＨ６．０）を含む
。バイアルを２℃−８℃（３６°F−４６°F）で冷蔵した。再構成した製品は８
時間までの間、室温で安定である。 安全性は有害事象の発生、生命徴候、規準状態と比較した実験室値の変化（血
液学、化学、尿検査）、乾癬、リンパ腫、急性拒絶反応の発症、遅延移植機能、
移植損失、死亡、ヒト抗ヒト化モノクローナル抗体（ＨＡＨＡ）の出現により評
価される。 各被験者において検査薬剤の最初の投与後に、検査薬剤の薬物動態学的特性が
、研究期間の全体にわたって様々な時点において抗ＣＤ１１ａ（ｈｕ１１２４）
の血漿濃度の連続的測定により評価される。Ｔ細胞、Ｔリンパ球サブセット（Ｃ
Ｄ３／ＣＤ４／ＣＤ８）、ＮＫ細胞及びＢリンパ球、加えてＴリンパ球上でのＣ
Ｄ１１ａの発現のフローサイトメトリー分析が実施される。細胞毒性Ｔリンパ球
（パーフォリン、グランザイムＢ、ＦＡＳ Ｌ）における遺伝子活性化及び尿リ
ンパ球（Vasconcellos等, 1998, Transplantation 66:562-566）におけるサイト
カイン遺伝子発現（ＩＬ-１０、ＩＦＮγ、ＩＬ-２、ＴＧＦβ、ＩＬ-１３）が
検査される。加えて、体液性免疫反応がＥＬＩＳＡにより抗ＨＬＡ抗体生産につ
いて末梢血を検査することにより研究される。 生物活性は次のようにして測定される。移植機能の変更は、血清クレアチニン
の連続的な測定、移植後最初の７日間における透析の必要性、尿タンパクの発生
、急性拒否反応の発症、及び高服用量ステロイド療法（血清クレアチニンで測定
）により評価される。移植センターケア標準に従って、移植バイオプシーを、急
性拒否反応の診断を確認する必要があるときは移植時に、あるいは拒絶が生じな
い場合には治療完了後（８４日）１週間で得た。サイトカイン及び細胞毒性Ｔリ
ンパ球ｍＲＮＡ分析、間質線維形成の定量及び慢性同種移植片ネフロパシーの他
の潜在的なマーカー（すなわち、コラーゲン発現）のために得られる。 抗ＣＤ１１ａ抗体の最初の低い順化投与量に続けてより高い治療投与量とする
上記の投薬計画は、急性移植拒否と遅延移植機能の双方の発症を低減させ、等服
用量を続ける投与に比べて、最小の毒性で長期の生存を促進する。
【００４１】 本発明の方法は毒性と有害な副作用を最小にすることにより従来の治療法及び
現在の治療法よりもより高い治療係数をもたらす。先に記載した明細書は当業者
が本発明を実施するのに十分であると考えられる。実際、ここに示し記載したも
のに加えて、本発明の様々な変更例が先の説明から当業者には明らかであり、特
許請求の範囲に入るであろう。
現在の治療法よりもより高い治療係数をもたらす。先に記載した明細書は当業者
が本発明を実施するのに十分であると考えられる。実際、ここに示し記載したも
のに加えて、本発明の様々な変更例が先の説明から当業者には明らかであり、特
許請求の範囲に入るであろう。
【図面の簡単な説明】
【Ｆｉｇ１】 実施例１の実験において使用された投薬計画を示す。Ａは医
師の全体的評価及びＰＡＳＩ、及び皮膚生検を示している。
師の全体的評価及びＰＡＳＩ、及び皮膚生検を示している。
【Ｆｉｇ２】 実施例１の実験に対する投薬グループによるＰＡＳＩスコア
の変化の結果を示す。基準値から２８日と５６日までのＰＡＳＩスコアの平均パ
ーセント変化（＋／−ＳＤ）のまとめである。＊患者０１５は７日で承諾を取り
下げ、２８日と５６日のデータはなかった。
の変化の結果を示す。基準値から２８日と５６日までのＰＡＳＩスコアの平均パ
ーセント変化（＋／−ＳＤ）のまとめである。＊患者０１５は７日で承諾を取り
下げ、２８日と５６日のデータはなかった。
【Ｆｉｇ３】 実施例１の実験に対するＰＡＳＩスコアの用量応答性減少の
結果を示す。
結果を示す。
【Ｆｉｇ４Ａ−４Ｅ】 実施例１の実験におけるグループＡ−Ｅの各々に対
するリンパ球ＣＤ１１ａ及び血漿ｈｕ１１２４レベルの調節を示す。
するリンパ球ＣＤ１１ａ及び血漿ｈｕ１１２４レベルの調節を示す。
【Ｆｉｇ５】 実施例１の組織学的データをまとめるものである。乾癬プラ
ークにおいてＩＣＡＭ-１、ケラチン１６（Ｋｅｒ１６）及びＣＤ１１ａの発現
の減少の組織学的証拠が示されている。
ークにおいてＩＣＡＭ-１、ケラチン１６（Ｋｅｒ１６）及びＣＤ１１ａの発現
の減少の組織学的証拠が示されている。
【Ｆｉｇ６】 本発明の方法を使用して実施例１において達成された経時的
な急性有害事象の減少を示す。急性有害事象は投与から２４時間以内における一
又は複数の発熱（穏やかな）、頭痛（穏やかな）、吐き気又は嘔吐の一又は複数
である。一人の患者が一を越える事象を有していてもよい。
な急性有害事象の減少を示す。急性有害事象は投与から２４時間以内における一
又は複数の発熱（穏やかな）、頭痛（穏やかな）、吐き気又は嘔吐の一又は複数
である。一人の患者が一を越える事象を有していてもよい。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月１７日（２００２．４．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ０９／２７３，０４３ (32)優先日 平成11年３月19日(1999．3．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ゾーマ テクノロジー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94710， バークレー，セブンス ストリート 2910，ゾーマ（ユーエス）エルエルシー内 (72)発明者 デッドリック，ラッセル，エル． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94708， ケンジントン，ウェストミニスター アヴ ェニュー 25 (72)発明者 ギャラヴォイ，マーヴィン，アール． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94960， サン アンセルモ，ダッチ バレイ レー ン ９ (72)発明者 クレイマー，スーザン，エム． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94127， サンフランシスコ，サン リアンドロ ウ ェイ 55 (72)発明者 スタルコ，カレン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94010， ヒルズバラ，ベルビュー アヴェニュー 1565 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 BA44 DA58 MA66 NA06 NA14 ZA021 ZA591 ZA891 ZB081 ZB151 ZC212 ZC412 4C085 AA13 BB17 CC03 DD61
Claims (34)
- 【請求項１】 治療化合物のそれを必要とする哺乳動物への投与に付随する
発熱、頭痛、吐き気及び／又は嘔吐の出現を低減する方法において、 標的哺乳動物細胞上の細胞表面レセプターに結合する非標的細胞枯渇性化合物
を第１の順化投与量で哺乳動物に投与し、 上記化合物を第２の治療投与量で投与し、第２の投与量が第１の投与量よりも
大である方法。 - 【請求項２】 治療化合物がレセプター分子の細胞外ドメインに結合するポ
リペプチドを含んでなる請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ポリペプチドが抗体又はその断片である請求項２に記載の方
法。 - 【請求項４】 標的哺乳動物細胞がリンパ球である請求項１ないし３の何れ
か１項に記載の方法。 - 【請求項５】 リンパ球がＴ細胞である請求項４に記載の方法。
- 【請求項６】 Ｔ細胞上の細胞表面レセプターがＣＤ１１ａ又はＣＤ１８で
ある請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 細胞表面レセプターがＣＤ１１ａで、抗体が抗体ｈｕ１１２
４である請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 第３の治療投与量を投与することを更に含み、第３の投与量
が第２の投与量より大である請求項１ないし７の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 投与が静脈内又は皮下による請求項１ないし８の何れか１項
に記載の方法。 - 【請求項１０】 投与が週一回以下である請求項１ないし９の何れか１項に
記載の方法。 - 【請求項１１】 ＬＦＡ-１媒介疾患の治療方法において、 リンパ球表面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物を第１の順化投与量でそ
れを必要とする哺乳動物に投与し、 上記化合物を第２の治療投与量で投与し、第２の投与量が第１の投与量よりも
大である方法。 - 【請求項１２】 上記化合物がレセプター分子の細胞外ドメインに結合する
ポリペプチドを含んでなる請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 ポリペプチドが抗体又はその断片である請求項１２に記載
の方法。 - 【請求項１４】 抗体又はその断片がＣＤ１１ａに結合する請求項１３に記
載の方法。 - 【請求項１５】 抗体が抗体ｈｕ１１２４である請求項１４に記載の方法。
- 【請求項１６】 ＬＦＡ-１媒介疾患が、乾癬、喘息、関節リウマチ、多発
性硬化症、移植の拒絶又は移植による拒絶からなる群から選択される請求項１１
ないし１５の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項１７】 移植が腎移植である請求項１６に記載の方法。
- 【請求項１８】 第３の治療投与量を投与することを更に含み、第３の投与
量が第２の投与量より大である請求項１１ないし１７の何れか１項に記載の方法
。 - 【請求項１９】 第４の治療投与量を投与することを更に含み、第４の投与
量が第３の投与量に等しい又はより大である請求項１１ないし１８の何れか１項
に記載の方法。 - 【請求項２０】 投与が静脈内又は皮下による請求項１１ないし１９の何れ
か１項に記載の方法。 - 【請求項２１】 投与が週一回以下である請求項１１ないし２０の何れか１
項に記載の方法。 - 【請求項２２】 化合物が非リンパ球枯渇性である請求項１１ないし２１の
何れか１項に記載の方法。 - 【請求項２３】 高投与量の治療化合物に耐えるように哺乳動物を順化させ
る方法において、 標的哺乳動物細胞上の細胞表面レセプターに結合する非標的細胞枯渇性化合物
を第１の順化投与量で哺乳動物に投与し、 上記化合物を第２の治療投与量で投与し、第２の投与量が第１の投与量よりも
大である方法。 - 【請求項２４】 哺乳動物の細胞集団中の細胞表面レセプターを下方調節す
る方法において、 レセプター分子に結合し標的哺乳動物細胞の集団を枯渇させない第１の用量の
リガンドに、その表面上にレセプター分子を提示する標的哺乳動物細胞を接触さ
せ、 更に標的哺乳動物細胞の集団を、第２の用量のリガンドに接触させ、ここで第
２の用量が第１の用量よりも大である方法。 - 【請求項２５】 リガンドがレセプター分子の細胞外ドメインに結合するポ
リペプチドを含んでなる請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２６】 ポリペプチドが抗体又はその断片である請求項２５に記載
の方法。 - 【請求項２７】 標的哺乳動物細胞がリンパ球である請求項２４ないし２６
の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項２８】 リンパ球がＴ細胞である請求項２７に記載の方法。
- 【請求項２９】 細胞表面レセプターがＣＤ１１ａであり、リガンドが抗体
ｈｕ１１２４である請求項２８に記載の方法。 - 【請求項３０】 哺乳動物細胞の集団を第３の用量のリガンドに接触させる
ことを更に含み、第３の用量が第２の用量より大である請求項２４ないし２９の
何れか１項に記載の方法。 - 【請求項３１】 接触が哺乳動物への投与によりなされる請求項２４ないし
３０の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項３２】 投与が週一回以下である請求項３１に記載の方法。
- 【請求項３３】 ＬＦＡ-１媒介疾患の治療の活性な製薬薬剤としての使用
のための、ＣＤ１１ａ抗体又はその断片と、製薬的な担体とを含有する組成物で
あって、上記抗体が非標的細胞枯渇性抗体であり、組成物が哺乳動物に、第１の
順化投与量に続いて第２の治療投与量で投与され、ここで第２の治療投与量が第
１の投与量よりも大である組成物。 - 【請求項３４】 ＬＦＡ-１媒介疾患の治療のための医薬の調製における、
リンパ球表面レセプターＬＦＡ-１に結合する化合物の使用であって、該治療が
、第１の順化投与量の化合物に続いて第２の治療投与量の化合物の哺乳動物への
投与を含み、ここで第２の治療投与量が第１の投与量よりも大である使用。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27304399A | 1999-03-19 | 1999-03-19 | |
| US12535199P | 1999-03-19 | 1999-03-19 | |
| US12522899P | 1999-03-19 | 1999-03-19 | |
| US09/273,043 | 1999-03-19 | ||
| US60/125,228 | 1999-03-19 | ||
| US60/125,351 | 1999-03-19 | ||
| PCT/US2000/007189 WO2000056363A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Treatment of lfa-1 associated disorders with increasing doses of lfa-1 antagonist |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000606267A Pending JP2002540078A (ja) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Ｌｆａ−１アンタゴニスト投与量の増加によるｌｆａ−１関連疾患の治療 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| WO (1) | WO2000056363A1 (ja) |
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