ES2331643T3 - Tratamiento de trastornos asociados con lfa-1 con dosis crecientes de antagonista de lfa-1. - Google Patents
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Abstract
Uso de un anticuerpo anti-CD11a de longitud completa de la subclase IgG1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis cuyo tratamiento comprende administrar a un mamífero una primera dosis de acondicionamiento del anticuerpo seguida de una segunda dosis terapéutica del anticuerpo, en el que la segunda dosis terapéutica es superior a la primera dosis, y en el que el anticuerpo es el anticuerpo hu1124 que tiene secuencias V de cadena ligera y pesada como se muestran en las figuras 7A y 7B respectivamente.
Description
Tratamiento de trastornos asociados con
LFA-1 con dosis crecientes de antagonista de
LFA-1.
La administración de muchos agentes terapéuticos
induce rápidamente efectos secundarios adversos, o acontecimientos,
que incluyen, pero no se limitan a, fiebre, cefalea, náuseas,
vómitos, dificultades respiratorias y cambios en la tensión
arterial. Estos acontecimientos adversos limitan la cantidad que
puede administrarse de un fármaco o compuesto terapéutico, que a su
vez limita la eficacia terapéutica que podría lograrse con dosis
mayores del fármaco. Existe una necesidad continua de desarrollar
técnicas que limiten la toxicidad de dosis mayores de fármaco de
manera que pueda mejorarse la eficacia terapéutica. Esta necesidad
existe tanto para compuestos polipeptídicos como no
polipeptídicos.
Los anticuerpos son un tipo de compuesto
polipeptídico para los que frecuentemente se producen
acontecimientos adversos con la administración que limitan la dosis
del compuesto que puede administrarse. Un compuesto asociado a
efectos secundarios adversos es el anticuerpo monoclonal murino
OKT3. El OKT3 se une al complejo de proteína CD3 que está asociado
al receptor de células T (TCR) encontrado sobre la superficie de
todos los linfocitos T. La administración de OKT3 a seres humanos
reduce rápidamente el número de células T en circulación (por
ejemplo, el OKT3 es un compuesto que destruye células) y reduce la
cantidad de TCR en la superficie de la célula encontrada sobre las
células T que quedan (Cosimi y col. 1981 N Engl J Med,
305(6), 308-314). Los efectos
inmunosupresores de OKT3 han sido terapéuticamente útiles en el
tratamiento de rechazo de trasplante renal (Goldstein & Group
1985 M Engl J Med, 313(6), 337-342). Sin
embargo, la administración de OKT3 induce varios efectos
secundarios adversos que incluyen fiebre, escalofríos, náuseas,
vómitos y opresión de pecho. Se cree que estos efectos secundarios
se producen por la liberación de citocinas de las células T debido a
la activación inducida por OKT3 (Abramowicz y col. 1989
Transplantation. 47(4), 606-608) y la
activación del complemento (Raasveld y col. 1993 Kidney
International, 43, 1140-1149).
Se han desarrollado varias estrategias para
reducir los efectos secundarios inducidos por OKT3. Se ha mostrado
que los esteroides antiinflamatorios atenúan la liberación de
citocinas inducida por OKT3 (Goldman y col. 1989 Lancet, ii (8666),
802) (Chatenoud y col. 1990 Transplantation. 49(4),
697-702) y la indometacina puede reducir la
respuesta febril (First, Schroeder, Hariharan, Alexander &
Weiskittel, 1992 Transplantation, 53.(I). 91-94).
Una dosis habitual de 5 mg de OKT3 administrado como una infusión de
2 horas en lugar de la inyección en bolo usual fue mejor tolerada y
redujo la activación del complemento, pero no la liberación de
citocinas (ten Berge, Buysmann, van Diepen, Surachno & Hack,
1996 Transplant Proc. 28 (6), 3217-3220). Los
acontecimientos adversos inducidos por OKT3 son los más
significativos después de la primera dosis. Mientras que la dosis
inicial (normalmente 5 mg) induce la liberación de citocinas y
activa el complemento, también elimina las células T diana. Con
menos células T y una densidad de TCR reducida de las que quedan,
dosis posteriores de OKT3 inducen menos liberación de citocinas
(Chatenoud y col. 1989 N Engl J Med, 320 (21),
1420-1421). Un grupo encontró que después de cuatro
dosis diarias de 5 mg, la dosificación podría aumentarse con
seguridad a 10, 15 y 25 mg durante los 3 días siguientes (Woodle y
col. 1996 Clin Transplantation, 10,389-395).
Los acontecimientos adversos también se han
asociado a la administración inicial de anticuerpos monoclonales
dirigidos a otras moléculas de la superficie de la célula. Un
anticuerpo monoclonal anti-CD4 humanizado indujo
fiebre, escalofríos, hipotensión y opresión de pecho cuando se
administró intravenosamente a pacientes con psoriasis y artritis
reumatoide (Isaacs y col. 1997 Clin Exp Immunol, 110,
158-166). Este tratamiento moduló por disminución
la expresión de CD4 y produjo una reducción en el número de células
T positivas para CD4 en circulación, y pero no era completamente
destructor. Se mostró que anticuerpos biespecíficos que
interactuaban con la molécula CD64, un receptor para la región
constante de la inmunoglobulina (Fc gamma RI) y moléculas asociadas
a tumores (receptor del factor de crecimiento epidérmico
MDX-447, o HER2/neu MDX-H210)
producían síntomas similares a los de la gripe tales como fiebre y
escalofríos después de la primera dosis (Cumow, 1997, Cancer
Immunol Immunother, 45, 210-215). Similar al efecto
de OKT3 en células T, estos anticuerpos produjeron una disminución
en el número de monocitos en circulación, que expresan CD64, y
estimularon aumentos en las citocinas en plasma. Una dosis única de
otro anticuerpo monoclonal dirigido a CD64 (MDX-33)
moduló por disminución la expresión de CD64 en monocitos y también
produjo escalofríos, febrícula, cefalea y dolores muscula-
res.
res.
La interacción de linfocitos T con células
presentadoras de antígeno (CPA) es una de las etapas iniciales en
la activación de una respuesta inmunológica a lo que es percibido
por el sistema inmunitario como un xenoantígeno. Aunque se ha
centrado mucha atención en la interacción primaria del receptor de
células T con el antígeno de MHC en la CPA, varios otros
componentes de la superficie de la célula también participan en la
activación de células T. Estos pares de ligandos localizados sobre
la superficie de la célula T y la CPA incluyen:
LFA-1/ICAM-1 (también
ICAM-2 y ICAM-3), CD28/B7,
CD2/LFA-3, CD4/MHC clase 11 y CD8/MHC clase 1. La
interferencia con la unión de cualquiera de estos pares de ligandos
(por ejemplo, con el uso de moléculas de unión tales como
anticuerpos monoclonales) puede disminuir, inhibir o suspender las
respuestas de células T (de Fourgerolles y col. 1994, J. Exp. Med.
179:619-29; Dustin, ml y col., 1986, J Immunol,
137:245-54).
\newpage
La interacción de LFA-1
(constituido por subunidades CD1 la y CD18) con ICAM es necesaria
para la destrucción de células T, respuestas de células T
auxiliares y de células B, la destrucción natural y la citotoxicidad
dependiente de anticuerpos. Además, las interacciones
LFA-1/ICAM participan en la adherencia de los
leucocitos a células endoteliales, fibroblastos y células
epiteliales, facilitando la migración de leucocitos de la
vasculatura a los sitios de inflamación (Collins, T. 1995, Science
and Medicine, 28-37; Dustin, ML y col. 1991, Annual
Rev Immunology,
9:27-66).
9:27-66).
El uso de anticuerpos que interfieren con las
interacciones LFA-1/ICAM disminuye o inhibe el
proceso inflamatorio bloqueando la activación de células T y/o la
extravasación de leucocitos. In vitro, los anticuerpos
monoclonales contra LFA-1 o sus ligandos han
inhibido la activación de células T (Kuypers, T. y Roos, D. 1989,
Research in Immunology, 140:461-86; Springer, TA,
1987, Annual Rev Immunology, 5:223-52), la
proliferación de células B dependiente de células T (Fischer, A. y
col. 1986, J Immunol, 136:3198-203), la lisis de
células diana (Krensky, A. y col. 1983, J Immunol,
131:6711-6) y la adhesión de células T a endotelio
vascular (Dustin, ML. y col. 1988, Journal of Cell Biology,
107:321-31). En ratones, los anticuerpos
anti-CD11a han inducido tolerancia a antígenos de
proteína (Benjamin, R. y col., 1988, European Journal of Immunology,
18:1079-88: Tanaka, Y. y col. 1995, European
Journal of Immunology, 25:1555-8), retardado la
aparición y reducido la gravedad de encefalomielitis autoinmune
experimental (Gordon, EJ y col. 1995, Journal of Neuroimmunology,
62:153-60), inhibido la producción de
autoanticuerpos asociada a lupus y prolongado la supervivencia de
varios tipos de injertos de tejido (Cavazzana-Calco
MS, Sarnacki S, Haddad E y col. Transplantation
1995;59(11):1576-82; Nakakura EK, McCabe SM.
Zheng B, Shorthouse RA y col. Transplantation 1993;
55(2):412-7; Connolly MK, Kitchens EA, Chan
B y col., Clinical Immunology and Immunopathology
1994;72(2):198-203; He Y, Mellon J, Apte R,
Niederkom J. Investigative Oftalmology and Visual Science
1994;35(8):3218-25; Isobe M, Yagita H,
Okumura K, Ihara A. Science 1992;255:1125-7; Kato
Y, Yamataka A, Yagita H y col. Ann Surg 1996;
223(1):94-100; Nishihara M, Gotoh M,
Fukuzaki T y col. Transplantation Proceedings 1995;
27(1):372; Talento A, Nguyen M, Blake T y col.,
Transplantation 1993; 55(2):418-22; van
Dijken PJ, Ghayur T, Mauch P y col. Transplantation 1990;
49(5):882-6). En estudios clínicos en seres
humanos se ha mostrado que anticuerpos monoclonales murinos
anti-CD11a ayudan a prevenir el fracaso de injerto
tras el trasplante de médula ósea (Cavazzana-Calco
MS, Bordigoni P, Michel G y col. British Journal of Haematology
1996; 93:131-8; Fischer A, Friedrich W, Fasth A.
Blood 1991; 77(2):249-56; Stoppa AM,
Maraninchi D, Blaise D, Viens P y col. Transplant International
1991; 4:3-7) y trasplante renal (Horamant M, Le
Mauff B, Le Meur Y y col. Transplantation 1994;
58(3):377-80; Horamant M, Bedrossian J,
Durand D y col. Transplantation 1996;
62(11):1565-70; Le Mauff B, Horamant M,
Rougier JP y col. Transplantation 1991;
52(2):291-6). Un fármaco inmunosupresor que
podría reducir la incidencia de tanto rechazo de injerto agudo como
de función de injerto retardada, a la vez que promueve la
supervivencia a largo plazo con toxicidad mínima con el potencial
de inducción de tolerancia, proporcionaría grandes beneficios al
campo del trasplante
renal.
renal.
Continúa existiendo la necesidad de nuevos
procedimientos de administración de compuestos terapéuticos que
reduce los efectos secundarios y que aumenta la eficacia del
compuesto terapéutico.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar usos relacionados con un procedimiento mejorado de
administración de un compuesto terapéutico. Este y otros objetos
serán evidentes de la siguiente descripción de permitir
realizaciones que han sido conseguidas por la invención.
La invención se refiere a un procedimiento para
tratar un trastorno mediado por LFA-1 administrando
a un mamífero en necesidad del mismo una primera dosis de
acondicionamiento o un compuesto que se une al receptor de la
superficie de los linfocitos LFA-1; y luego
administrar al menos una segunda dosis terapéutica del compuesto,
en el que la segunda dosis es superior a la primera dosis. La
invención proporciona compuestos para uso en un procedimiento tal,
y usos relacionados, como se definen en las reivindicaciones. El
trastorno mediado por LFA-1 es psoriasis, y el
compuesto es un anticuerpo anti-CD11a de longitud
completa de la subclase IgG1, como se define en las
reivindicaciones.
Otros aspectos de la invención serán evidentes a
partir de la siguiente descripción de realizaciones preferidas que
no pretenden ser limitantes de la invención.
La Figura 1 muestra el programa de dosificación
usado en el estudio del Ejemplo 1. A indica el tiempo de la
evaluación global del médico y PASI, y biopsia de piel.
La Figura 2 muestra los cambios en los
resultados de la puntuación PASI por grupo de dosis para el estudio
del Ejemplo 1. Es un resumen del cambio en porcentaje de la media
(+/- DE) en puntuaciones PASI desde el nivel inicial hasta los Días
28 y 56. *El sujeto 015 retiró el consentimiento el Día 7 y no hay
ningún dato para los Días 28 y
56.
56.
La Figura 3 muestra la reducción de la respuesta
a dosis en los resultados de la puntuación PASI para el estudio del
Ejemplo 1.
La Figura 4 muestra la modulación de los niveles
de CD11a en linfocitos y hu1124 en plasma para cada uno de los
grupos A-E, para el estudio del Ejemplo 1.
La Figura 5 resume datos histológicos del
Ejemplo 1. Se muestran pruebas histológicas de disminución de
ICAM-1, queratina 16 (Ker 16) y expresión de CD11a
en placas psoriásicas.
La Figura 6 muestra la disminución en
acontecimientos adversos agudos con el tiempo conseguida en el
Ejemplo 1 usando el procedimiento de la invención. Un
acontecimiento adverso agudo es uno o más de fiebre (leve), cefalea
(leve), náuseas o vómitos en el plazo de 24 horas desde la
dosificación. Un único paciente puede haber tenido más de un
acontecimiento.
La Figura 7A muestra la secuencia de aminoácidos
de la cadena ligera de hu1124 como se muestra en la Fig 1A del
documento WO98/23761.
La Figura 7B muestra la secuencia de aminoácidos
de la cadena pesada de hu1124 como se muestra en la Fig 1B del
documento WO98/23761.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "anticuerpo monoclonal" según se
usa en este documento se refiere a un anticuerpo obtenido a partir
de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es
decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son
idénticos excepto por posibles mutaciones que se producen
naturalmente que pueden estar presentes en cantidades menores. Los
anticuerpos monoclonales son altamente específicos, estando
dirigidos contra un único sitio antigénico. Además, a diferencia de
preparaciones de anticuerpos convencionales (policlonales) que
normalmente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra
diferentes determinantes (epítopes), cada anticuerpo monoclonal se
dirige contra un único determinante sobre el antígeno. Además de su
especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque
se sintetizan mediante cultivo de hibridomas sin contaminar por
otras inmunoglobulinas. El modificador "monoclonal" indica que
el carácter del anticuerpo se ha obtenido a partir de una población
de anticuerpos sustancialmente homogénea, y no debe interpretarse
como que requiere la producción del anticuerpo por cualquier
procedimiento particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales
que van a usarse según la presente invención pueden prepararse
mediante el procedimiento de hibridomas descrito primero por Kohler
& Milstein, Nature, 256:495 (1975), o puede prepararse por
procedimientos de ADN recombinante (véase, por ejemplo, la patente
de EE.UU. nº 4.816.567 (Cabilly y col.)).
En los anticuerpos "quiméricos"
(inmunoglobulinas), una parte de la cadena pesada y/o ligera es
idéntica a u homóloga a secuencias correspondientes en anticuerpos
derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o
subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de
la(s) cadena(s) es idéntica a u homóloga a secuencias
correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que
pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpos, siempre que
presenten la actividad biológica deseada, por ejemplo, uniéndose a
un receptor de la superficie de la célula (patente de EE.UU. nº
4.816.567 (Cabilly y col.); y Morrison y col. Proc: Natl. Acad Sci.
USA, 81:6851-6855 (1984)). El anticuerpo hu1124 es
un anticuerpo humanizado. Formas "humanizadas" de anticuerpos
no humanos (por ejemplo, murinos) son inmunoglobulinas quiméricas,
cadenas de inmunoglobulina o fragmentos de las mismas (tales como
Fv, Fab, Fab', F(ab')_{2} u otras subsecuencias de
anticuerpos de unión al antígeno) que contienen una secuencia mínima
derivada de inmunoglobulina no humana. En su mayor parte, los
anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo
receptor) en las que los residuos de una región determinante de la
complementariedad (CDR) del receptor están sustituidos por residuos
de una CDR de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como
ratón, rata o conejo que tiene la especificidad, afinidad y
capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la región
estructural Fv de la inmunoglobulina humana están sustituidos por
residuos no humanos correspondientes. Además, el anticuerpo
humanizado puede comprender residuos que no se encuentran ni en el
anticuerpo receptor ni en la CDR importada o secuencias de la
región estructural. Estas modificaciones se hacen para refinar y
optimizar adicionalmente el rendimiento del anticuerpo. En general,
el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de al
menos uno, y normalmente dos, dominios variables, en el que todas o
sustancialmente todas las regiones CDR se corresponden con las de
una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las
regiones FR son las de una secuencia consenso de inmunoglobulina
humana. Para más detalles véanse: Jones y col. Nature,
321:522-525 (1986); Reichmann y col. Nature,
332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct.
Biol. 2:593-596
(1992)).
(1992)).
Los fragmentos de anticuerpo "Fv de cadena
única" o "sFv" comprenden los dominios V_{H} y V_{L} de
anticuerpo, en los que estos dominios están presentes en una única
cadena de polipéptidos. Generalmente, el polipéptido Fv comprende
además un ligador de polipéptido entre los dominios V_{H} y
V_{L} que permite que el sFv forme la estructura deseada para la
unión al antígeno. Para una revisión de sFv véase Pluckthun in The
Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore
eds. Springer-Verlag, Nueva York, pág.
269-315 (1994).
El término "diacuerpos" se refiere a
pequeños fragmentos de anticuerpos con dos sitios de unión al
antígeno cuyos fragmentos comprenden un dominio variable de cadena
pesada (V_{H}) conectado a un dominio variable de cadena ligera
(V_{L}) en la misma cadena de polipéptidos (V_{H} y V_{L}).
Usando un ligador que es demasiado corto para permitir el
apareamiento entre los dos dominios en la misma cadena se fuerza a
que los dominios se apareen con los dominios complementarios de
otra cadena y creen dos sitios de unión al antígeno. Los diacuerpos
se describen más completamente en, por ejemplo, los documentos EP
404,097; WO 93/11161; y Hollinger y col. Proc. Natl. Acad Sci. USA
90:6444-6448 (1993).
La expresión "anticuerpos lineales" cuando
se usa en toda esta solicitud se refiere a los anticuerpos descritos
en Zapata y col. Protein Eng.
8(10):1057-1062 (1995). Brevemente, estos
anticuerpos comprenden un par de segmentos Fd en tándem
(V_{H}-C_{H}1-V_{H}-C_{H}1)
que forman un par de regiones de unión al antígeno. Los anticuerpos
lineales pueden ser biespecíficos o monoespecíficos.
Un anticuerpo "variante" se refiere en este
documento a una molécula que se diferencia en la secuencia de
aminoácidos de una secuencia de aminoácidos del anticuerpo
"principal" en virtud de la adición, deleción y/o sustitución
de uno o más residuo(s) de aminoácido en la secuencia del
anticuerpo principal. En la realización preferida, la variante
comprende una o más sustitución(ones) de aminoácidos en una o
más región(ones) hipervariable(s) del anticuerpo
principal. Por ejemplo, la variante puede comprender al menos una,
por ejemplo de aproximadamente una a aproximadamente diez, y
preferentemente de aproximadamente dos a aproximadamente cinco,
sustituciones en una o más regiones hipervariables del anticuerpo
principal. Generalmente, la variante tendrá una secuencia de
aminoácidos que tiene al menos el 75% de identidad de secuencias de
aminoácidos con las secuencias de dominio variable de la cadena
pesada o ligera del anticuerpo principal, más preferentemente al
menos el 80%, más preferentemente al menos el 85%, más
preferentemente al menos el 90%, y lo más preferentemente al menos
el 95%. La identidad u homología con respecto a esta secuencia se
define en este documento como el porcentaje de residuos de
aminoácido en la secuencia candidata que son idénticos a los
residuos del anticuerpo principal, después de alinearse las
secuencias e introducirse espacios, si fuera necesario, para lograr
la máxima identidad de secuencias en porcentaje. Ninguno del
extremo N, extremo C o extensiones, deleciones o inserciones
internas en la secuencia del anticuerpo debe interpretarse como que
afecta la identidad u homología de la secuencia. La variante
conserva la capacidad de unir el receptor y preferentemente tiene
propiedades que son superiores a las del anticuerpo principal. Por
ejemplo, la variante puede tener una afinidad de unión más fuerte,
capacidad potenciada para activar el receptor, etc. Para analizar
tales propiedades debe compararse, por ejemplo, una forma Fab del
anticuerpo variante con una forma Fab del anticuerpo principal o una
forma de longitud completa del anticuerpo variante respecto a una
forma de longitud completa del anticuerpo principal ya que se ha
encontrado que la forma del anticuerpo afecta a su actividad en el
ensayo de actividad biológica desvelado en este documento. El
anticuerpo variante de interés particular en este documento es uno
que muestra al menos aproximadamente 10 veces, preferentemente al
menos aproximadamente 20 veces, y lo más preferentemente al menos
aproximadamente 50 veces, de mejora en la actividad biológica
cuando se compara con el anticuerpo
principal.
principal.
El término "modular por disminución un
receptor de la superficie de la célula" significa un
procedimiento o método que reduce el número de moléculas del
receptor sobre la superficie de un tipo de célula respecto al
número de moléculas del receptor antes de que se realice el
procedimiento o método. Por ejemplo, la administración de un
compuesto terapéutico que se une a un receptor de la superficie de
la célula regulará por disminución el receptor si el número de
moléculas de receptor sobre la superficie de la célula es menor
después de la administración que antes de la administración del
compuesto. El número de moléculas de receptor de la superficie de
la célula puede medirse histológicamente usando procedimientos de
tinción y recuento conocidos.
Una "dosis de acondicionamiento" es una
dosis que atenúa o reduce la frecuencia o la gravedad de los efectos
secundarios adversos de la primera dosis asociados a la
administración de un compuesto terapéutico. La dosis de
acondicionamiento puede ser una dosis terapéutica, una dosis
subterapéutica, una dosis sintomática o una dosis subsintomática.
Una dosis terapéutica es una dosis que presenta un efecto
terapéutico sobre el paciente y una dosis subterapéutica es una
dosis que no presenta un efecto terapéutico sobre el paciente
tratado. Una dosis sintomática es una dosis que induce al menos un
efecto adverso con la administración y una dosis subsintomática es
una dosis que no induce un efecto adverso.
El término "receptor de la superficie de la
célula" como se usa en este documento significa cualquier
molécula mostrada sobre la superficie de una célula y disponible
para unirse mediante compuestos terapéuticos que se ponen en
contacto con la superficie de la célula. Una molécula de la
superficie de la célula tal es un "receptor" para el compuesto
terapéutico.
El término "compuesto destructor de células no
diana" o un compuesto o ligando que "no destruye" una
población de células significa un compuesto que se une a una
molécula de receptor de la superficie de la célula, pero que
sustancialmente no reduce el número de células en la población de
células. Un compuesto no destructor, por ejemplo, reducirá el
número de células en una población de células aproximadamente el 50%
o menos, preferentemente aproximadamente el 30% o menos, más
preferentemente aproximadamente el 20% o menos, respecto al número
de células diana en la población de células antes del contacto o
tratamiento con el compuesto.
El término "trastornos mediados por
LFA-1" se refiere a estados patológicos
producidos por interacciones de adherencia de células que implican
el receptor de LFA-1 sobre los linfocitos. La
invención se limita a psoriasis, pero otros ejemplos de tales
trastornos incluyen respuestas inflamatorias de células T tales como
enfermedades inflamatorias de la piel aparte de psoriasis;
respuestas asociadas a enfermedad inflamatoria del intestino (tal
como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); síndrome disneico del
adulto; dermatitis; meningitis; encefalitis; uveítis; afecciones
alérgicas tales como eczema y asma y otras afecciones que implican
infiltración de células T y respuesta inflamatoria crónica;
reacciones de hipersensibilidad de la piel (incluyendo dermatitis y
urticaria); aterosclerosis; deficiencia de adhesión de leucocitos;
enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico (LES), diabetes mellitus, esclerosis múltiple,
síndrome de Reynaud, tiroiditis autoinmunitaria, encefalomielitis
autoinmune experimental, síndrome de Sjorgen, diabetes de tipo I y
respuesta inmunitaria asociada a hipersensibilidad retardada
mediada por citocinas y linfocitos T normalmente encontrados en
tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis y
vasculitis; anemia perniciosa, enfermedades que implican diapedesis
de leucocitos; trastorno inflamatorio del SNC, síndrome de lesión
multiorgánica secundaria a septicemia o traumatismo; anemia
hemolítica autoinmune; miastenia grave; enfermedades mediadas por el
complejo antígeno-anticuerpo; todos los tipos de
rechazo de trasplante que incluyen enfermedad de injerto contra
huésped o huésped contra injerto;
etc.
etc.
"Tratar" una enfermedad, trastorno,
afección o población de células incluye terapia y tratamiento
profiláctico durante un corto periodo de tiempo agudo y durante un
largo periodo de tiempo crónico.
El término "mamífero" se refiere a
cualquier animal clasificado como un mamífero que incluye seres
humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico,
de deporte o mascotas tales como perros, caballos, gatos, vacas,
etc. Preferentemente, el mamífero en este documento es humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto ahora que un programa de
dosificación en el que una primera dosis de acondicionamiento de
anticuerpo hu1124 va seguida de una segunda dosis mayor del
anticuerpo es eficaz en el acondicionamiento de un mamífero para
tolerar dosis crecientes o mayores del anticuerpo terapéutico. Este
programa de dosificación permite reducir la aparición de efectos
adversos que se producen a partir de la administración inicial y
administraciones posteriores del anticuerpo terapéutico, es decir,
la invención reduce los efectos adversos de la administración de la
primera dosis y acondiciona al mamífero para dosis mayores
adicionales. Aunque se observarán algunos efectos adversos tales
como fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, dificultades respiratorias,
mialgia, escalofríos y cambios en la tensión arterial, la
frecuencia y/o gravedad de estos efectos adversos se reduce
sorprendentemente respecto a la administración usando programas de
dosificación convencionales tales como administración diaria de
dosis iguales de un compuesto terapéutico. Por tanto, el
procedimiento de la presente invención permite aumentar las dosis
posteriores y obtener los beneficios terapéuticos de dosis mayores
del anticuerpo terapéutico mientras que, al mismo tiempo, se
minimiza la aparición de efectos secundarios adversos.
En la invención, los efectos secundarios
adversos se reducen proporcionando un medicamento para administrar
a un mamífero una primera dosis de acondicionamiento de anticuerpo
hu1124 seguida de una dosis terapéutica. El término
"terapéutico" en este contexto significa que los compuestos se
unen a la superficie de la célula diana y producen un cambio en los
síntomas o afección asociada a la enfermedad o afección que está
tratándose. Es suficiente que una dosis terapéutica produzca un
cambio con incrementos en los síntomas o afecciones asociados a la
enfermedad; no se requiere una cura o remisión completa de los
síntomas. Un experto en esta materia puede determinar fácilmente si
una dosis es terapéutica estableciendo criterios para medir cambios
en síntomas o afecciones de la enfermedad que está tratándose y
luego controlando los cambios en estos criterios según
procedimientos conocidos. Las afecciones físicas externas, el
examen histológico de tejidos afectados en pacientes o la presencia
o ausencia de células o compuestos específicos, que incluyen una
lesión, asociados a una enfermedad pueden proporcionar criterios
objetivos para evaluar el efecto terapéutico. La invención se usa
para tratar psoriasis en la que el efecto terapéutico se determina
por una evaluación global del médico (EGM) del paciente y por
puntuaciones del índice de gravedad y área de la psoriasis (PASI):
una disminución en la puntuación PASI indica un efecto terapéutico.
La actividad de la enfermedad psoriásica también puede determinarse
basándose en la escala de gravedad global de las lesiones (GGL),
porcentaje del área superficial total del cuerpo (ASC) afectada por
la psoriasis y espesor de las placas de
psoriasis.
psoriasis.
En la invención, la primera dosis va seguida de
una segunda dosis que es superior a la primera dosis, es decir,
contiene una mayor cantidad de anticuerpo terapéutico. La primera
dosis sirve para acondicionar el mamífero para tolerar la segunda
dosis terapéutica mayor. De esta forma, el mamífero puede tolerar
dosis mayores del anticuerpo terapéutico de las que podrían
administrarse inicialmente. Por tanto, dentro del alcance de la
presente invención están dosis adicionales que pueden administrarse
después de la segunda dosis. Por ejemplo, dentro del uso de la
presente invención se contemplan una tercera dosis adicional que es
superior a o igual a la segunda dosis y una cuarta dosis adicional
que es superior a o igual a la segundo o tercera dosis.
En otra realización, la primera dosis puede
repetirse una o más veces antes de administrarse la segunda dosis
mayor. La primera dosis puede administrarse, por ejemplo, una, dos o
tres veces, lo más preferentemente sólo una vez antes de
administrarse la segunda dosis mayor.
Las dosis pueden administrarse según cualquier
programa temporal que sea apropiado para el tratamiento de la
enfermedad o afección. Por ejemplo, las dosificaciones pueden
administrarse diaria, semanal, bisemanal o mensualmente con el fin
de lograr el efecto terapéutico deseado y la reducción de los
efectos adversos. Las dosificaciones pueden administrarse antes,
durante o después del desarrollo del trastorno. Por ejemplo, para
prevenir el rechazo de huésped frente a injerto o de injerto frente
a huésped, la dosis de acondicionamiento inicial puede
administrarse antes, durante o después de que se produzca el
trasplante. El programa temporal específico puede determinarse
fácilmente por un médico experto en la administración del anticuerpo
terapéutico mediante ajustes rutinarios del programa de
dosificación dentro del procedimiento de la presente invención. El
tiempo de administración de la primera y segunda dosificaciones,
además de las dosificaciones posteriores, se ajustará para
minimizar los efectos adversos, a la vez que se mantiene un efecto
terapéutico máximo. La aparición de efectos adversos puede
controlarse mediante entrevistas rutinarias con el paciente y
ajustarse para minimizar la aparición de efectos secundarios, en
particular, fiebre, cefalea, náuseas y/o vómitos ajustando el
tiempo de dosificación. Se considera que cualquier tiempo de
dosificación está dentro del alcance de la presente invención
siempre que la primera dosis de acondicionamiento del anticuerpo se
administre seguida de una segunda dosis mayor del anticuerpo. Por
ejemplo, las dosis adicionales pueden ser en un programa diario o
semanal, seguidas por dosis bisemanales o mensuales
posteriores.
posteriores.
La cantidad de dosificación puede determinarse
fácilmente usando técnicas de ajuste de la dosificación conocidas
por un médico experto en el tratamiento de la enfermedad o afección.
La cantidad de dosificación se encontrará generalmente en una
ventana terapéutica establecida para el compuesto terapéutico que
proporcionará un efecto terapéutico a la vez que minimiza la
morbilidad y mortalidad adicionales. Normalmente, los compuestos
terapéuticos se administrarán en una dosificación que oscila entre
los 0,001 mg/kg y los aproximadamente 100 mg/kg por dosis,
preferentemente 0,1-20 mg/kg. La dosis preferida de
aproximadamente 0,1 - 20 mg/kg es particularmente útil para los
anticuerpos.
Normalmente, el anticuerpo terapéutico usado en
esta invención se formula mezclándolo a temperatura ambiente al pH
apropiado y al grado de pureza deseado con vehículos
fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que son no tóxicos
para los receptores a las dosificaciones y concentraciones
empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso
particular y la concentración de antagonista, pero preferentemente
oscila en cualquier parte entre aproximadamente 3 y aproximadamente
8. Una realización adecuada es la formulación a pH
6,0.
6,0.
El anticuerpo anti-CD11a para
uso en este documento es preferentemente estéril. La esterilidad
puede conseguirse fácilmente mediante esterilización por filtración
a través de membranas (0,2 micrómetros). Preferentemente, los
péptidos y las proteínas terapéuticos se almacenan como disoluciones
acuosas, aunque son aceptables formulaciones liofilizadas para
reconstitución.
El anticuerpo terapéutico puede formularse,
dosificarse y administrarse en un modo coherente con la buena
práctica médica. Los factores a considerar en este contexto incluyen
el trastorno particular que está tratándose, el mamífero particular
que está tratándose, el cuadro clínico del paciente individual, la
causa del trastorno, el sitio de liberación del agente, el
procedimiento de administración, el programa temporal de
administración y otros factores conocidos para los médicos
generales. La "cantidad terapéuticamente eficaz" del anticuerpo
terapéutico que va a administrarse estará gobernada por tales
consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para prevenir,
mejorar o tratar la psoriasis. Tal cantidad es preferentemente
inferior a la cantidad que es tóxica para el huésped o hace que el
huésped sea significativamente más susceptible a infecciones.
El anticuerpo terapéutico puede administrarse
mediante cualquier medio adecuado que incluye administración
parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intranasal e
intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración
intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o
subcutánea. Preferentemente, la dosificación se administra mediante
inyecciones, lo más preferentemente inyecciones intravenosas o
subcutáneas, dependiendo en parte de si la administración es breve
o crónica.
La invención se refiere al tratamiento de
psoriasis administrando a un mamífero, preferentemente un paciente
humano, en necesidad de tal un tratamiento una primera dosis de
acondicionamiento de un anticuerpo anti-CD11a; y
administrando una segunda dosis terapéutica del anticuerpo, siendo
la segunda dosis superior a la primera dosis. La invención
proporciona un compuesto relacionado y uso, como se define en las
reivindicaciones. Este aspecto de la invención es diferente de los
procedimientos de dosificación convencionales para el tratamiento
de tales enfermedades que generalmente se tratan con dosis uniformes
regularmente espaciadas de un compuesto terapéutico. Por ejemplo,
la inmunoadhesina LFA-3TIP, que es una proteína
dimérica recombinante constituida por el primer dominio
extracelular de LFA-3 humano fusionado con la
bisagra y las regiones de IgG humana CH2 y CH3, se ha administrado
en dosis semanales iguales de 0,005 mg/kg, 0,025 mg/kg, 0,050 mg/kg
o 0,075 mg/kg. En un segundo estudio, los pacientes recibieron
0,05, 0,10 ó 0,15 mg/kg en dosis iguales cada cuatro semanas
(Kruegar y col.). A diferencia, la invención proporciona una primera
dosis de acondicionamiento y luego una segunda dosis
terapéutica
mayor.
mayor.
Este procedimiento de programación de dosis
acondiciona al paciente para tolerar dosis mayores del anticuerpo
terapéutico que serían toleradas por el paciente, particularmente
cuando hay efectos adversos en los pacientes debido a la
administración del anticuerpo terapéutico. La primera dosis baja del
procedimiento de la invención es útil para reducir la fiebre,
cefalea, náuseas, vómitos etc., que frecuentemente acompañan a una
administración inicial de un anticuerpo fármaco. Sin embargo, es
posible preparar el medicamento para administrar una primera dosis
baja, dentro del alcance de la invención, a pacientes que no
experimentan efectos adversos con la primera adminis-
tración.
tración.
La primera dosis acondiciona al paciente para
recibir una segunda dosis mayor con una reducción en los efectos
adversos que pueden observarse con dosis mayores de anticuerpo
terapéutico. Generalmente, a medida que aumenta la cantidad de
dosificación, también aumenta el número de efectos adversos. La
invención permite la administración de dosis terapéuticas mayores
más rápidamente y con menores efectos adversos. Esto mejora la
eficacia de la terapia ya que el paciente puede tolerar dosis
mayores y durante un tiempo más largo ya que hay menores efectos
secundarios desagradables.
Como se describe anteriormente, la cantidad de
dosificación puede determinarse fácilmente usando técnicas de
ajuste de la dosificación conocidas por un médico experto en el
tratamiento de estas enfermedades. La cantidad de dosificación se
encontrará generalmente dentro de una ventana terapéutica
establecida para el compuesto terapéutico que proporcionará un
efecto terapéutico a la vez que minimiza la morbilidad y mortalidad
adicionales. Normalmente, los compuestos terapéuticos se
administrarán en una dosificación que oscila entre los 0,001 mg/kg
y los aproximadamente 100 mg/kg por dosis, preferentemente
0,1-20 mg/kg. La dosis preferida es particularmente
útil para compuestos que contienen anticuerpos.
El compuesto terapéutico para el tratamiento de
una enfermedad mediada por LFA-1 puede administrarse
mediante cualquier medio adecuado que incluye administración
parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intranasal
e intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración
intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o
subcutánea. Preferentemente, la dosificación se administra mediante
inyecciones, lo más preferentemente inyecciones intravenosas o
subcutáneas, dependiendo en parte de si la administración es breve
o crónica. Como se describe anteriormente en más detalle, el
compuesto terapéutico para el tratamiento de una enfermedad mediada
por LFA-1 puede formularse, dosificarse y
administrarse en un modo coherente con la buena práctica
médica.
médica.
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria
caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos y la
acumulación de células T activadas en la epidermis y la dermis de
lesiones psoriásicas. La regulación por incremento de
ICAM-1 en queratinocitos y su interacción con
LFA-1 de células T en piel lesional indican que el
tratamiento con un anticuerpo anti-CD11a puede
interferir con el proceso de enfermedad en la psoriasis.
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El procedimiento de la invención se ejemplifica
por el tratamiento de psoriasis (una enfermedad mediada por
LFA-1) con un compuesto terapéutico (un anticuerpo)
que se une a un receptor de la superficie de la célula (CD11a).
Estos ejemplos también proporcionan un ejemplo representativo de
modular por disminución un receptor de la superficie de la célula
en una población de células de mamífero, reducir los efectos
secundarios y de acondicionar un mamífero para tolerar dosis altas
de un compuesto terapéutico.
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Ejemplo
1
El fármaco en estudio, hu1124, es un anticuerpo
anti-cD11a humanizado conocido [véanse el documento
WO 98/23761 (humanized MHM24(Fab)-8);
Werther WA y col. Humanization of an anti lymphocyte
function-associated antigen (LFA)-1
monoclonal antibody and re-engineering of the
humanized antibody for binding to rhesus LFA-1. J
Immunol 1996; 157:4986-95). hut1124 es una versión
de IgG1 humanizada de un anticuerpo monoclonal
anti-CD1124a murino, MHM24, que reconoce CD11a
humano y de chimpancé. La humanización de MHM24 se realizó
injertando la complementariedad murina que determina regiones
(región hipervariable) en secuencias consenso de cadena pesada y
ligera IgG1/\kappa humanas. Para las secuencias V de la cadena H
y L de hu 1124 se hace referencia al número de registro de GenBank
P_W62013 y P_W62017, respectivamente; las secuencias también se
muestran en la figura 1 en Werther y col. 1996, y en la Fig. 1A y
1B en el documento WO98/23761, incorporado en este documento por
referencia.
El fármaco en estudio, hu1124, se suministró
como una disolución apirógena, estéril, incolora, transparente, de
un solo uso y en un vial de vidrio. Cada vial contuvo 10 ml de
disolución a una concentración de 4 mg/ml en acetato sódico 10 mM,
pH 5,0, con polisorbato 20 al 0,02%, acetato sódico trihidratado al
0,1% y manitol al 4%. No se añadió conservante a la disolución.
Todo el fármaco en estudio se almacenó a 2-8ºC
(35,6-46,4ºF). El fármaco en estudio se administró
a sujetos mediante infusión intravenosa continua durante 90 minutos
en una vena periférica. La cantidad de fármaco que se administró se
basó en el peso y el grupo de dosificación del sujeto al que se
asignó el
sujeto.
sujeto.
La seguridad se evaluó por los acontecimientos
adversos, evaluaciones de laboratorio clínico y constantes vitales
pre y postratamiento. La actividad inmunológica se controló probando
los efectos sobre reacciones de inmunidad mediada por células
(hipersensibilidad retardada), respuestas de anticuerpos del tétanos
y subpoblaciones de linfocitos (citometría de flujo). La eficacia
se controló por cambios en los signos y síntomas clínicos de la
enfermedad (incluyendo el índice de gravedad y área de la psoriasis.
Puntuaciones PASI) y cambios globales comparados con la afección de
nivel inicial. Las biopsias de piel se estudiaron para los efectos
de hu1124 sobre linfocitos dentro de lesiones psoriásicas. La
farmacocinética del fármaco en estudio se evaluó controlando en
serie muestras de plasma para hu 1124 durante los 98 días tras el
inicio del estudio.
Treinta y nueve sujetos con psoriasis en placas
moderada a grave se incluyeron en ocho centros de estudio. Los
sujetos incluyeron sujetos caucásicos, negros, asiáticos e hispanos.
La edad de los sujetos oscilaba entre los 26 y los 73 años, con
sólo un sujeto de más de 70. El peso de los sujetos osciló entre los
65 y los 122 kg. Entre el 15 y el 72%, con una mediana global del
33%, del área de la superficie corporal era psoriásica en los
sujetos incluidos en este estudio. Las puntuaciones PASI de nivel
inicial oscilaron entre 15 y 42, con una mediana global de 23 para
los 39 sujetos en este estudio. Cada uno de los 39 sujetos recibió
dosis múltiples de hu1124 que oscilaban entre los 0,1 y los 1,0
mg/kg administradas por infusión intravenosa. De los 39 sujetos, 10
se incluyeron en uno de los grupos de dosis de 0,1 mg/kg (cuatro en
el grupo de dosis de 0,1 mg/kg administrada cada dos semanas y seis
en el grupo de dosis 0,1 mg/kg/semana), 17 se incluyeron en el
grupo de dosis de 0,3 mg/kg/semana, seis se incluyeron en el grupo
de dosis de 0,3-0,6 mg/kg/semana y seis se
incluyeron en el grupo de dosis de 0,3-1,0
mg/kg/semana. Todos excepto cinco sujetos completaron el estudio.
Todos los sujetos se evaluaron para seguridad y eficacia. La
siguiente tabla muestra el programa de tratamiento y el número de
pacientes en cada brazo del
estudio.
estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los acontecimientos adversos agudos de la
primera dosis fueron principalmente fiebre (informada por 17/39 o
el 44% de los sujetos), cefalea (informada por 7/39 o el 18% de los
sujetos), náuseas (informada por 5/39 o el 13% de los sujetos) y
vómitos (2/39 o el 5% de los sujetos). Los acontecimientos adversos
agudos (en el plazo de 48 horas después de la dosificación) de
fiebre, cefalea o vómitos después de la primera dosis no se
informaron en sujetos que recibieron 0,1 mg/kg cada dos semanas o
cada semana. La mayoría de los acontecimientos adversos agudos
fueron de gravedad leve. Y lo que es más importante, la frecuencia
de los acontecimientos adversos agudos disminuyó con las dosis
posteriores en cada grupo de dosis.
Las infusiones múltiples de hul 124 fueron
seguras y bien toleradas por los sujetos en este estudio. La
incidencia de la disminución global de los acontecimientos adversos
agudos después de la primera dosis en cada grupo de dosis indica
que los acontecimientos adversos agudos son el resultado de la
exposición inicial al fármaco y no del nivel absoluto de fármaco,
que a su vez indica una respuesta de adaptación o acondicionamiento
al programa de dosificación "desensibilizante" o
"acondicionador" de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El pico medio y los niveles en el plasma de hul
124 parecieron ser dependientes de la dosis y aumentaron a medida
que aumentó el nivel de dosis de la medicación en estudio. No se
observó acumulación de hul 124 en los grupos de dosis menores y se
observó un pequeño grado de acumulación después de infundirse las
dosis máximas en los grupos de dosis mayores. Se observó una
disminución en la expresión de CD11a en el plazo de
2-4 horas después de la administración de la
medicación estudio en todos los grupos de dosis, notándose una
recuperación completa antes de la siguiente dosis en los grupos de
dosis menores y en el plazo de 7-10 días después de
que los niveles de hu1124 disminuyeran a niveles de detección bajos.
En los dos grupos de dosis más altas, los sitios de unión a hul 124
permanecieron saturados durante el transcurso del tratamiento.
Se observó un aumento reversible en el número
promedio de linfocitos en los grupos de dosis mayores después del
Día 7 con una vuelta a los números de pretratamiento después de
completarse la dosificación. Con ninguna dosis se observaron
efectos en la distribución de los subtipos T y B o disminuciones en
las subclases de células T.
Los resultados de la prueba de anticuerpos del
tétanos indicaron que una respuesta de anticuerpos humorales
establecidos, especialmente una respuesta de anticuerpos mediada por
una IgG de un segundo conjunto, puede persistir en presencia de
dosis múltiples de hu 1124. La respuesta de anticuerpos se evaluó en
36 de los 39 pacientes mediante un ELISA tipo sándwich de doble
antígeno. No se detectó respuesta de anticuerpos
anti-hu 1124 humanos hasta el Día 98 después de
dosis múltiples semanales.
\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia se basó en la evaluación global de
mejoría, puntuaciones PASI y análisis histológicos de biopsias de
piel. Se observó alguna mejoría clínica (\geq escasa mejoría) en
el 76% (29/38) de los sujetos en el Día 56. De los sujetos que
recibieron al menos 0,3 mg/kg/semana, el 64% (18/28) experimentó una
mejoría clínica de al menos pasable. Cinco sujetos experimentaron
una excelente mejoría (es decir, el 75-90% de
mejoría desde el nivel inicial), observándose mayores velocidades
de mejoría clínica a medida que aumentaba la dosis del fármaco en
estudio. La mejoría continua en el Día 70 se observó en seis sujetos
en los grupos de dosis mayores. Los sujetos infundidos con las
dosis mayores de hu1124 tuvieron una mayor disminución en sus
puntuaciones PASI en comparación con los sujetos infundidos con las
dosis menores. Diez sujetos tuvieron una disminución del 50% en sus
puntuaciones PASI. Se observó una respuesta a dosis como se
determina por la disminución de puntuaciones PASI en los grupos de
dosis mayores en el Día 28; sin embargo, el Día 56 no se detectaron
diferencias sustanciales entre los grupos de dosis mayores. Los
análisis histológicos de las biopsias de piel revelaron una
reducción significativa en el espesor epidérmico y la infiltración
de células T con efectos antiinflamatorios claros e inversión de la
hiperplasia epidérmica patológica en sujetos tratados con al menos
0,3 mg/kg/semana.
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Las conclusiones de este estudio de infusiones
múltiples en aumento de hu1124 en sujetos con psoriasis en placas
moderada a grave son del siguiente modo:
- (a)
- hu1124 era seguro y muy tolerado en sujetos que recibieron dosis múltiples infundidas en aumento que oscilaban entre los 0,1 mg/kg/cada dos semanas y los 1,0 mg/kg/semana;
- (b)
- hu1124 proporcionó mejoría clínica en la mayoría de los sujetos como se mide por evaluaciones globales, puntuaciones PASI e histología;
- (c)
- hu1124 redujo los niveles de CD11a en linfocitos en circulación;
- (d)
- h1124 no afectó una respuesta de anticuerpos humorales establecidos y no provocó una respuesta inmunitaria;
- (e)
- hu1124 no redujo los recuentos de linfocitos; los recuentos de linfocitos aumentaron durante el tratamiento con dosis mayores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Este estudio evaluó la seguridad,
farmacocinética y farmacodinámica y la actividad biológica de hu1124
administrado por inyección subcutánea en una dosis única y en dosis
múltiples a sujetos con psoriasis en placas moderada a grave.
El fármaco en estudio, hu 1124, fue el mismo que
se usó en el Ejemplo 1. Se suministró como viales de un solo uso
que contenían 100 miligramos de medicamento liofilizado libre de
pirógeno estéril que contenía anticuerpo hu1124 a una concentración
de 100 mg/ml y 0,02 mmol de L-histidina, y 0,96 mmol
de \beta,\beta-trehalosa, pH 6,0, cuando se
reconstituyó con 1,0 ml de agua estéril para inyección.
Veintiséis sujetos recibieron hu1124
subcutáneamente. Los sujetos en el Grupo A (n = 2) recibieron una
única inyección de 0,3 mg/kg de hu1124. Los sujetos en los Grupos B
a E (n = 24) recibieron ocho inyecciones semanalmente en dosis que
oscilaban entre los 0,5 y los 2,0 mg/kg de hu1124.
\newpage
La siguiente Tabla 2 muestra el programa de
tratamiento y el número de pacientes en cada brazo del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los acontecimientos adversos se informaron y se
evaluaron de un modo similar al Ejemplo 1. Los acontecimientos
adversos agudos incluyeron cefalea, fiebre, escalofríos, mialgia,
náuseas y vómitos. Ninguno de estos acontecimientos adversos que se
produjeron en el plazo de 48 horas desde el tiempo de inyección con
hu1124 se consideró agudo. La seguridad se evaluó mediante exámenes
pre y postratamiento (incluyendo mediciones de las constantes
vitales), evaluaciones de laboratorio clínico (incluyendo análisis
bioquímicos de la sangre, hematología y análisis de orina),
mediante examen de acontecimientos clínicos adversos informados y
mediante una evaluación auditiva. La evaluación de la eficacia se
basó en los niveles de EGM de mejorías, cambios en las puntuaciones
PASI y análisis histológicos de biopsias de piel en el Día 56.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración subcutánea de hu1124 ha sido
muy bien tolerada. No se ha observado reacción cutánea local.
Pareció que la incidencia de reacciones adversas agudas (que se
produjeron en el plazo de 48 horas) que se vieron previamente,
después de la administración intravenosa (Ejemplo 1, HUPS249), había
disminuido aproximadamente el 50%. La baja incidencia de cefalea
(leve) en ocho de 26 sujetos (31%) y fiebre (febrícula) en dos de 26
sujetos (8%) era notable. El uso del programa de dosificación
"desensibilizante" o "acondicionador" de la invención
para la administración de dosis ha permitido la administración
segura de hasta 2 mg/kg con acontecimientos adversos agudos
mínimos.
\vskip1.000000\baselineskip
La población en estudio se definió como sujetos
que tenían una historia de y/o se consideraron para la terapia
sistémica para psoriasis de tipo placas crónica de moderada a grave
(BSA > 15% y PASI > 12) que habían sido diagnosticados
durante al menos seis meses y habían estado estables durante al
menos tres meses.
Basándose de la evaluación global del médico
(EGM) y las disminuciones en la puntuación del índice de gravedad y
área de la psoriasis (PASI) se observó una claro beneficio del
tratamiento con hu1124.
La mejoría en la psoriasis como se juzgó por la
EGM sugiere una respuesta a dosis. En el Grupo A [grupo de dosis
única (0,3 mg/kg)] no se observó mejoría, como se esperaba. Los
sujetos en los Grupos B, C y D mostraron algo de mejoría en el Día
56. Las mejorías fueron del siguiente modo: en el Grupo B (0,5
mg/kg), 1 Excelente (75-99% de mejoría respecto al
nivel inicial), 1 Ligera (1-24% de mejoría), 2
Retirada; en el Grupo C (0,5-1,0 mg/kg), 2 Buena
(50-74% mejoría), 1 Pasable (25-49%
de mejoría), 3 Ligera; en el Grupo D (0,7-1,5
mg/kg), 1 Buena, I Pasable, 4 Ligera. Los sujetos en el Grupo E
muestran el mayor grado de mejoría. En este grupo fueron 1
Excelente, 2 Buena, 2 Pasable, 2 Ligera, y I Retirada. La respuesta
en el Grupo E indica que todos los sujetos dosificados con hu1124
mostraron algo de mejoría (un sujeto se retiró en el Día 7).
Las puntuaciones del índice de gravedad y área
de la psoriasis (PASI) disminuyeron un promedio del 10,9% en el
grupo de dosis única de 0,3 mg/kg, del 47,1% en el grupo de 0,5
mg/kg, del 36,3% en el grupo de 0,5-1,0 mg/kg, del
33,2% en el grupo de 0,7-1,5 mg/kg y del 35,6% en el
grupo de 1,0-2,0 mg/kg. En general, cuanto mayor
sea la EGM, mayor será la reducción en la puntuación PASI.
Este estudio se amplió posteriormente para
añadir 15 sujetos más al Grupo C y 16 más al Grupo E. Por tanto, el
Grupo C tenía una inclusión final de 21 sujetos y el Grupo E tenía
24 sujetos sumando un total de 55 sujetos incluidos en 10 centros
de estudio (se suspendió el estudio del Grupo A).
Los datos generados a partir del conjunto total
de 55 sujetos de los grupos de dosis múltiples mostraron los
siguientes resultados y observaciones. Se observaron mejorías
sustanciales en EGM y las puntuaciones PASI en el Día 56. De los 55
sujetos en los grupos de dosis múltiples, el 45% experimentó
mejorías buenas o mejores en EGM (definidas como una mejoría de
\geq 50% de todos los signos y síntomas clínicos de psoriasis en
comparación con el nivel inicial) y el 47% experimentó al menos una
disminución del 50% en puntuaciones PASI. Además, el 18% de estos
sujetos experimentó al menos una reducción del 75% en puntuaciones
PASI en el Día 56 y se categorizaron como pacientes que responden
al tratamiento. Entre los grupos de dosis múltiples, mayores
proporciones de sujetos en los grupos de 0,5-1,0
mg/kg y 1,0-2,0 mg/kg experimentaron mejorías buenas
o mejores en EGM. De mencionar, un sujeto en el grupo de
1,0-2,0 mg/kg experimentó una completa resolución de
los síntomas de enfermedad como se evaluaron por EGM. Las mayores
proporciones de sujetos en estos dos grupos de dosis también
experimentaron reducciones de al menos el 50% en puntuaciones PASI
en comparación con sujetos en los otros grupos de
dosis.
dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración de una formulación subcutánea
de hu1124 fue bien tolerada en el sitio de inyección. Los
beneficios clínicos se observaron claramente con respuestas
Pasables, Buenas y Excelentes (EGM) observadas en varios grupos de
dosificación. Los beneficios más significativos se observaron en
particular en el Grupo E (1,0-2,0 mg/kg), en el que
todos los sujetos dosificados (se retiró un sujeto) mostraron
mejoría ya en los Días 28-42 de
terapia.
terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En este estudio, dos grupos de tratamiento
reciben dosis múltiples intravenosas de hu1124 de 0,3 mg/kg a 1,0
mg/kg durante 12 semanas. Cada dosis de hu1124 se administrará una
vez a la semana durante un periodo de 90 minutos. Tres grupos de
tratamiento reciben dosis múltiples subcutáneas de hu1124 de 0,7 a
4,0 mg/kg, inyectadas una vez a la semana durante 12 semanas.
Para la administración intravenosa, el fármaco
en estudio, hu1124, se suministra como una disolución sin pirógeno,
estéril, incolora, transparente, de un solo uso en un vial de
vidrio. Cada vial contiene 10 ml de disolución a una concentración
de 4 mg/ml en acetato sódico 10 mM, pH 5,0, con polisorbato 20 al
0,02%, acetato sódico trihidratado al 0,1% y manitol al 4%. No se
añade conservante a la disolución. Todo el fármaco en estudio se
almacena a 2-8ºC (35,6-46,4ºF). Para
la administración subcutánea, el fármaco en estudio se suministra
como viales de un solo uso que contienen 100 miligramos de
medicamento liofilizado libre de pirógeno estéril y que contiene
anticuerpo hu1124 a una concentración de 100 mg/ml y 0,02 mmol de
L-histidina, y 0,96 mmol de
\beta,\beta-trehalosa, pH 6,0, cuando se
reconstituye con 1,0 ml de agua estéril para inyección.
La siguiente Tabla 3 muestra el programa de
tratamiento y el número de pacientes en cada brazo del estudio.
La seguridad se evalúa mediante exámenes pre y
postratamiento (incluyendo mediciones de las constantes vitales),
evaluaciones auditivas, evaluaciones de laboratorio clínico
(incluyendo análisis bioquímicos de la sangre, hematología y
análisis de orina), anticuerpo frente a hu1124 (HAHA) y mediante el
examen de acontecimientos clínicos adversos informados como en los
ejemplos previos. La farmacocinética se evalúa usando diversos
ensayos inmunológicos ex viva. La actividad biológica se
evalúa mediante cambios en PASI.
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta la fecha se han incluido 61 pacientes y la
dosificación ha sido bien tolerada en todas las dosis usadas en el
estudio. Se ha informado un acontecimiento adverso de reacción local
de la piel entre los 40 pacientes que han recibido dosis SC de
hasta 2,0 mg/kg. Ninguno de los 18 pacientes que ha recibido dosis
SC de hasta 4,0 mg/kg ha notificado un acontecimiento adverso de
reacción local de la piel. Los beneficios clínicos se observan como
respuestas Pasables, Buenas y Excelentes (EGM). Hasta la fecha, el
anti-CD11a (hu1124) administrado por inyección SC
parece ser seguro, bien tolerado y presenta actividad biológica y
clínica prometedora.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Los sujetos recibieron 12 dosis semanalmente de
anti-CD11a (hu1124) o placebo administrado por
inyección SC como se explica resumidamente en la tabla del programa
de dosificación inmediatamente a continuación. Las dosis están
constituidas por una dosis de acondicionamiento inicial a una
concentración de 0,7 mg/kg SC y semanalmente dosis de 1,0 mg/kg
administradas SC o 2,0 mg/kg SC después de ésta.
Se suministra anti-CD11a
(hu1124) como en los anteriores Ejemplos 2 y 3. Cuando se
reconstituye con 1,0 ml de agua estéril para inyección (SWFI), cada
vial contiene hu1124 a una concentración de 100 mg/ml, además de
polisorbato 20, clorhidrato de L-histidina y
\beta,\beta-trehalosa, a pH 6,0.
Las determinaciones de la eficacia primaria se
hacen en el Día PT 84, que es al final del periodo de primer
tratamiento (PT). En el Día PT 84, los sujetos se definen como
pacientes que responden, pacientes que responden parcialmente o
pacientes que no responden según las siguientes definiciones:
paciente que responde: PASI ha disminuido \geq75% desde el Día PT
0; paciente que responde parcialmente: PASI ha disminuido \geq50%
pero <75% desde el Día PT 0; paciente que no responde: PASI ha
disminuido <50% desde el Día PT 0.
Esta respuesta a la terapia determina si los
sujetos se asignan a un periodo de observación (OB) o de tratamiento
prolongado (TP) después de completarse las evaluaciones del Día PT
84. Los sujetos definidos como pacientes que responden entran al
periodo de observación (OB) y son seguidos bien durante 6 meses o
hasta que recaen, sea cual sea lo que se produzca primero. La
recaída se define como la pérdida del 50% o más de la mejoría en
PASI conseguida entre el Día PT 0 y el Día PT 84 (véase la Sección
4.5.3.a). En el momento de la recaída, los sujetos que recibieron
fármaco activo durante el periodo de primer tratamiento (PT) entran
en el periodo de retratamiento (RT) y se realeatorizan en una
relación de 2:1 respecto a anti-CD11a o placebo,
respectivamente. Los sujetos que recibieron placebo durante el
periodo de primer tratamiento (PT) y se clasificaron como pacientes
que responden reciben anti-CD11a durante el periodo
de retratamiento. A pesar de la realeatorización, los sujetos
permanecen dentro del grupo de nivel de dosis (dosis alta o dosis
baja) asignado durante el periodo de primer tratamiento (PT).
Durante el periodo de retratamiento (RT), los sujetos reciben una
segunda tanda de tratamiento constituida por 12 inyecciones SC
semanalmente.
Los sujetos definidos como pacientes que
responden parcialmente o pacientes que no responden al final del
periodo de primer tratamiento (PT) se asignaron al periodo de
tratamiento prolongado (TP). Los sujetos permanecen dentro de los
niveles de dosis asignados en el periodo de primer tratamiento (PT).
Los sujetos que habían recibido anti-CD11a en el
periodo de primer tratamiento (PT) se realeatorizan 2:1 a
anti-CD11a o placebo, respectivamente. Todos los
sujetos que recibieron placebo en el periodo de primer tratamiento
(PT) se asignan a anti-CD11a dentro de su nivel de
dosis. El Día TP 0 se produce el mismo día que el Día PT 84; de ahí
de los dos transcursos del tratamiento del fármaco en estudio sean
continuos durante un periodo de 24 semanas.
En un estudio relacionado (ACD2062g), los
sujetos que habían recibido antes tratamiento con
anti-CD11a y tenían anticuerpos para
anti-CD11a y los sujetos que están recibiendo
terapia tópica simultánea de la psoriasis o fototerapia con luz
ultravioleta B (UVB) se tratan con la misma pauta de dosificación
que se muestra en la tabla precedente.
La eficacia, seguridad y tolerabilidad se miden
como se describe en los ejemplos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
La pauta de dosificación anterior con dosis de
acondicionamiento inicial menor es muy tolerada. Los beneficios
clínicos se observan con respuestas Pasables, Buenas y Excelentes
(EGM).
El uso de la invención proporciona un mayor
índice terapéutico que la terapia convencional y actual minimizando
la toxicidad y los efectos secundarios adversos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
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Claims (10)
1. Uso de un anticuerpo
anti-CD11a de longitud completa de la subclase IgG1
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
psoriasis cuyo tratamiento comprende administrar a un mamífero una
primera dosis de acondicionamiento del anticuerpo seguida de una
segunda dosis terapéutica del anticuerpo, en el que la segunda
dosis terapéutica es superior a la primera dosis, y en el que el
anticuerpo es el anticuerpo hu1124 que tiene secuencias V de cadena
ligera y pesada como se muestran en las figuras 7A y 7B
respectivamente.
2. Uso de la reivindicación 1, que comprende
además administrar una tercera dosis terapéutica, en el que la
tercera dosis es superior a la segunda dosis.
3. Uso de la reivindicación 2, que comprende
además administrar una cuarta dosis terapéutica, en el que la
cuarta dosis es superior a o igual a la tercera dosis.
4. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que la administración es intravenosa o subcutánea.
5. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que la administración no es más de una vez por
semana.
6. Anticuerpo anti-CD11a de
longitud completa de la subclase IgG1 para uso en un procedimiento
de tratamiento de psoriasis cuyo tratamiento comprende administrar
a un mamífero una primera dosis de acondicionamiento del anticuerpo
seguida de una segunda dosis terapéutica del anticuerpo, en el que
la segunda dosis terapéutica es superior a la primera dosis, y en
el que el anticuerpo es el anticuerpo hu1124 que tiene secuencias V
de cadena ligera y pesada como se muestran en las figuras 7A y 7B
respectivamente.
7. Anticuerpo anti-CD11a de la
reivindicación 6, en el que el tratamiento comprende además
administrar una tercera dosis terapéutica, en el que la tercera
dosis es superior a la segunda dosis.
8. Anticuerpo anti-CD11a de la
reivindicación 7, en el que el tratamiento comprende además
administrar una cuarta dosis terapéutica, en el que la cuarta dosis
es superior a o igual a la tercera dosis.
9. Anticuerpo anti-CD11a de una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la
administración es intravenosa o subcutánea.
10. Anticuerpo anti-CD11a de una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que la
administración no es más de una vez por semana.
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