KR20070022387A - 환상육아종 또는 유육종의 치료용 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 환상육아종 또는 유육종 질병을 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 LFA-1 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 환상육아종 또는 유육종 질병을 완화시키는 방법에 관한 것이다.

환상육아종, 유육종, LFA-1 길항제, 안티-LFA-항체, 안티-CD11a 항체, 에팔리주마브, 초기 컨디쇼닝 용량

Description

환상육아종 또는 유육종의 치료방법{METHOD OF TREATING GRANULOMA ANNULARE OR SARCOID}

본 발명은 환상육아종 (granuloma annulare) 및 유육종 (sarcoid)에 대한 치료방법에 관한 것이다.

환상육아종은 국재화, 산재성 (범발화), 피하, 및 천공성 타입을 포함하는 육아종성 질병의 희귀한 양성군을 포함한다. 대략 10％ 내지 15％의 환자는 주로 성인에게서 나타나며, 환상 또는 비환상 배열을 갖는 다수의 이산적 또는 융합성 구진을 특징으로 하는 산재된 환상육아종 (disseminated granuloma annulare; DGA, 또한 GGA라고도 불림)을 갖는다.^1-3 DGA는 주로 체간 (trunk) 및 근위단 (proximal extremities)에 나타나며, DGA를 갖는 환자는 수백의 병변과 함께 나타날 수 있다. 대략 1/3의 증례에서 환자들은 소양증이나 작열감의 증상을 보고한다.² 조직학적으로, DGA는 일반적으로 관병식상 배열된 염증세포에 의해서 둘러싸인 중앙 및 상부 진피에서의 콜라겐 변질 및 탄성섬유 변성 영역을 특징으로 하며; 표피는 정상으로 나타난다.^3-6 DGA에서 염증성 침윤물은 주로 조직구 (대식세포) 및 림프구의 혼합 물로 구성된다⁴.

환상육아종의 원인을 설명하기 위해서 다수의 이론이 제안되었지만, 이 피부 질병의 병인론은 아직 명확하지 않다. 가설에는 맥관염, 외상-유도된 원발성 괴사생성, 괴사생성성 변성을 야기하는 라이소좀 효소의 단핵세포성 방출, 및 림프구-매개된 지연된 과민반응이 포함된다 (Smith et al, 1997년에 검토됨)⁷. 몇가지 라인의 증거는 환상육아종의 병인론에서 T-세포-매개된 과정들에 대한 역할을 시사한다. 주로 헬퍼 (helper) T (Th) 세포 표현형인 활성화된 T 림프구는 환상육아종 침윤물에서 우성 (dominant) 림프구로 확인되었다.^8-11 활성화된 Th 세포는 인터로이킨, 인터페론-γ (IFN-γ), 및 종양괴사인자-α (TNF-α)¹²를 포함하는 (이들은 모두 환상육아종 병소에서 검출된다) 다양한 염증유발성 (proinflammatory) 사이토킨을 분비한다.^11,13 미소한 항원-특이적 T-세포 집단의 초기 침윤 (미지의 피부-특이적 항원의 존재에 의해서 유도됨)에 이어서는 비특이적 염증성 사이토킨 및 케모킨 생성에 의해서 다수의 비특이적 T 세포의 보충이 이루어지는 것으로 시사되었다.¹⁴

환상육아종 병변은 일반적으로 3 내지 4년 동안 지속되며, 병변의 자발적인 소산 (resolution)에 이어서 재발이 일어날 수 있다.³ 환상육아종을 갖는 환자를 관리하는데 이용되는 표준 치료 요법 또는 접근법은 없다. 더구나, 장기간의 통상 적인 치료에 대한 반응은 일반적으로 열등하며, 대부분의 경우에 심각한 독성의 위험은 치료의 이점보다 더 크다.² 그러나, DGA는 미용적으로 모양을 손상시킬 수 있고, 병변은 무한하게 지속될 수 있기 때문에,¹⁵ 사이클로스포린,^16,17 이소트레티노인,^18-20 에트레티네이트,²¹ 국소 및 전신적 코르티코스테로이드,^22,23 푸마르산 에스테르,²⁴ 프소랄렌 + 자외선 A (PUVA),^25,26 요오드화칼륨,^27,28 펜톡시필린,²⁹ 국소용 비타민 E,³⁰ 하이드록시클로로퀸,³¹ 댑손,^19,32,33 나이아신아미드,³⁴ 저용량 클로람부실,^35,36 클로파지민,³⁷ 및 5-리폭시게나제 억제제 + 비타민 E³⁸을 포함하는 다수의 상이한 치료법들이 시도되어 다양한 성공을 거두어 왔다. 이들 치료방법의 대부분은 잠재적으로 유해한 부작용과 연관되어 있으며, 임상적 및 실험적 모니터링을 필요로 하고; 이들의 누적독성으로 인하여 이들 치료방법의 대부분은 만성적으로 투여될 수는 없다.

따라서, 환상육아종을 치료하는 더 우수한 방법이 필요하다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시키며, 이하의 기술내용으로부터 명백한 그 밖의 다른 이점을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 환상육아종 상태 또는 유육종 질병을 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 LFA-1 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 환상육아종 상태 또는 유육종 질 병을 완화시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 질병의 빠른 개선 및 소산, 및 질병에 대한 통상적인 치료법과 연관된 부작용의 감소를 달성할 수 있는 이점을 갖는다. 예를 들어, 사이클로스포린에 의한 통상적인 치료법은 신장 기능부전의 위험을 수반하며, 설사는 클로파지민 치료방법에 의한 부작용일 수 있다. 본 발명의 방법은 LFA-1 길항제에 의한 치료법을 개시한 지 2개월 이내에 환상육아종을 소산시키는데 효과적이다.

환상육아종은 국재화, 산재성 (범발화; DGA), 피하, 또는 천공성 타입일 수 있다. 특정한 구체예에서, 환상육아종은 산재된 환상육아종 (DGA, 또한 GGA라고도 불림)이다.

본 발명의 방법 중의 어떤 것에서 특정한 구체예에서는, LFA-1 길항제가 안티-LFA-항체 또는 안티-ICAM 1 항체이다. 한가지 구체예에서, LFA-1 길항제는 안티-CD11a 항체이다. 한가지 구체예에서, 안티-CD11a 항체는 에팔리주마브 (efalizumab)이다.

본 발명의 완화방법에서 부작용, 특히 초기 투약시의 주입반응 (infusion reactions)을 최소화하기 위하여 환자들에게는 길항제 화합물 또는 항체를 치료학적 용량으로 투여하기 전에 초기 컨디쇼닝 (conditioning) 용량으로 투여할 수 있으며, 여기에서 컨디쇼닝 용량은 치료학적 용량보다 더 작다. LFA-1 길항제가 에팔리주마브인 경우에 항체는 0.3 ㎎/㎏ 내지 4 ㎎/㎏의 투약량으로 투여될 수 있다. 한가지 구체예에서, 에팔리주마브 항체는 매주 1 ㎎/㎏으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 에팔리주마브는 매주 2 ㎎/㎏으로 투여된다. 사용된 LFA-1 길항제 가 에팔리주마브인 경우에 한가지 구체예에서 환자에게는 0.7 ㎎/㎏으로 에팔리주마브의 컨디쇼닝 용량이 투여된다. 추가의 구체예에서, 항체는 처음 일주일 동안은 0.7 ㎎/㎏의 초기 컨디쇼닝 용량으로 투여되고, 이어서 적어도 4주일 동안 매주 1 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 별도의 구체예에서, 환자에게는 8주일, 11주일 또는 24주일 동안 1 ㎎/㎏ 또는 2 ㎎/㎏의 주간 치료학적 용량이 투여된다.

질병을 완화시키는 본 발명의 방법의 어떤 구체예에서라도, 바람직한 구체예에서는 LFA-1 길항제가 피하로 투여된다. 또 다른 구체예에서, LFA-1 길항제는 정맥내로 투여된다.

환상육아종 및 유육종을 완화시키는 방법의 어떤 구체예에서라도, LFA-1 길항제는 또 다른 치료법, 제 2 치료제 또는 면역억제제와 함께 투여될 수 있다. 제 2 치료제는 사이클로스포린, 이소트레티노인, 에트레티네이트, 국소 및 전신적 코르티코스테로이드, 푸마르산 에스테르, 프소랄렌 + 자외선 A (PUVA), 요오드화칼륨, 펜톡시필린, 국소용 비타민 E, 하이드록시클로로퀸, 댑손, 나이아신아미드, 저용량 클로람부실, 클로파지민, 및 5-리폭시게나제 억제제 + 비타민 E로 구성된 군으로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 제 2 치료제는 클로파지민 또는 사이클로스포린이다. 또 다른 제 2 치료제는 면역접합체 (immunoadhesin), 특히 엔브렐 (Enbrel; 등록상표) 또는 아메바이브 (Amevive; 등록상표)이다.

제 2 치료제 및 LFA-1 길항제는 어떤 순서로든지 연속적으로, 순차적으로, 또는 둘 다의 조합으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법의 또 다른 관점은 환상육아종 또는 유육종의 재발이 있는 환 자 또는 이들 질병을 치료하기 위해서 사용된 다른 치료법에 대해서 무반응성인 환자에게서 이들 질병을 완화시키는 것이다.

한가지 구체예에서, 질병을 갖는 환자는 사이클로스포린 또는 클로파지민 치료에 대하여 부적절한 반응을 경험하거나, 무반응성이다.

본 발명에 의해 또한, 에팔리주마브 조성물을 함유하는 용기, 및 조성물이 산재된 환상육아종을 치료하기 위해서 사용될 수 있음을 나타내는 제품설명서 (package insert)를 포함하는 제품이 제공된다.

도 1A 및 1B는 환자의 오른쪽 손등의 사진 (여기에서, 미리 DGA가 침범한 스포트는 탁월한 제거 (clearance)를 나타낸다)이며, 안티-CD11a 항체에 의한 치료에 대한 환자의 전반적인 반응의 대표적인 것이다. 도 1B는 도 1A를 근접 촬영한 것이다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

환상육아종은 국재화, 산재성 (범발화), 피하, 및 천공성 타입을 포함하는 육아종성 질병의 희귀한 양성군을 포함한다. 대략 10％ 내지 15％의 환자는 주로 성인에게서 나타나며, 환상 또는 비환상 배열을 갖는 다수의 이산적 또는 융합성 구진을 특징으로 하는 산재된 환상육아종 (DGA)을 갖는다. DGA는 주로 체간 및 근위단에 나타나며, DGA를 갖는 환자는 수백의 병변과 함께 나타날 수 있다. 대략 1/3의 증례에서 환자들은 소양증이나 작열감의 증상을 보고한다. 조직학적으로, DGA는 일반적으로 관병식상 배열된 염증세포에 의해서 둘러싸인 중앙 및 상부 진피 에서의 콜라겐 변질 및 탄성섬유 변성 영역을 특징으로 하며; 표피는 정상으로 나타난다. DGA에서 염증성 침윤물은 주로 조직구 (대식세포) 및 림프구의 혼합물로 구성된다.

본 발명의 방법과 관련하여 "완화시키는"은 목적이 병리학적 상태 또는 장애를 감소시키는 것인 치료학적 치료를 나타낸다. 본 발명의 방법에 따라 본 발명의 LFA-1 길항제의 치료학적 양을 투여한 후에, 개체가 치료를 받기 전의 기준선에 비해서 질병의 하나 이상의 징후 또는 증상의 존재 또는 부재에서 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소를 나타낸다면 개체는 환상육아종 질병이 성공적으로 "완화된" 것이다. 측정가능한 징후 또는 증상은 예를 들어, 피부 병변의 크기 및 수이다. 질병의 하나 이상의 증상의 감소는 또한 환자에 의해서 감지될 수도 있다. 완화는 모든 징후 또는 증상의 소실로 정의되는 완전한 반응 또는 소산, 또는 부분적 반응을 달성할 수 있다. 환자가 치료를 받은 후에 측정가능한 징후 및 증상이 완전히 소실되지 않는다면, 바람직하게는 환자는 질병의 징후, 증상에 있어서 기준선 측정치에 비해서 적어도 20％, 더욱 바람직하게는 적어도 40％, 더 더욱 바람직하게는 적어도 50％, 더욱 바람직하게는 70％ 또는 75％, 가장 바람직하게는 90％ 또는 그 이상, 예를 들어, 95％까지의 개선을 나타낸다. 질병의 성공적인 치료 및 개선을 평가하는 이들 파라메터는 본 기술분야에서 적절히 숙련된 의사에게 친숙한 일상적 과정에 의해서 쉽게 측정할 수 있다.

"만성적" 투여는 장기간 동안 초기 치료학적 효과 (활성)가 유지되도록, 급성적 모드와는 반대로 연속적 모드로 약제(들)를 투여하는 것을 의미한다. "간헐 적" 투여는 중단이 없이 연속적으로 하는 것이 아니라, 오히려 성질상 주기적인 치료이다.

"컨디쇼닝 용량"은 치료학적 화합물의 투여와 연관된 일차 투약의 유해한 부작용의 빈도 또는 중증도를 약화시키거나 감소시키는 용량이다. 컨디쇼닝 용량은 치료학적 용량, 치료-미만 용량 (sub-therapeutic dose)일 수 있다. 치료학적 용량은 환자에게서 치료학적 효과를 나타내는 용량이고, 치료-미만 용량은 치료되는 환자에게서 치료학적 효과를 나타내지 않는 용량이다.

"치료학적 유효량"은 환상육아종 장애의 결과로 나타나는 병리학적 증상을 적어도 약화 (예를 들어, 검출가능한/측정가능한 개선을 야기, 유도 또는 제공; 증상의 중증도, 정도 또는 기간을 감소시킴)시키는데 효과적인, 포유동물에게 투여되는 LFA-1 길항제의 최소 농도 (양)를 나타낸다. 증상은 환상육아종의 타입에 따라서 달라질 수 있으나, 특정 환상육아종 장애의 증상 및 증상, 예를 들어, 피부 병변의 크기 및 수에서의 개선을 검출 또는 측정하는 방법은 본 기술분야에서 숙련된 의사에게 친숙할 것이다.

LFA-1 (백혈구 기능 연관된 항원 (leukocyte function associated antigen))은 세포 부착 상호작용에 연루된 인테그린 수용체이다. LFA-1은 α 서브유니트 (subunit) CD11a 및 β 서브유니트 CD18로 구성된다. LFA-1은 모든 백혈구 상에서 발현된다.

용어 "LFA-1 길항제"는 일반적으로 CD11a 또는 CD18 또는 둘 다에 대해서 지시된 항체를 의미하며, ICAM-1, ICAM-1의 가용성 형태 (예를 들어, 면역글로불린 서열과 융합되거나 단독으로 된 ICAM-1 세포외 영역), ICAM-1에 대한 항체, 및 그의 단편, 또는 LFA-1과 ICAM-1의 상호작용을 억제할 수 있는 그 밖의 다른 분자를 포함한다.

적합한 LFA-1 길항제는 LFA-1과 그에 대한 수용체의 상호작용을 억제하는 모든 화합물, 특히 ICAM-1을 포함한다. LFA-1 길항제는 예를 들어, 소분자, 펩타이드, 단백질, 면역접합체, 안티-LFA-1 항체, 또는 그의 단편일 수 있다. 이들 용어는 CD11a 또는 CD18 또는 둘 다에 대해서 지시된 항체를 의미한다. 바람직하게는, 길항제는 유니트로서의 CD11a 서브유니트 또는 LFA-1에 대해서 지시되거나, 이들에 결합한다. 안티-CD11a 항체에는 예를 들어, MHM24 [Hildreth et al., Eur . J. Immunol ., 13: 202-208 (1983)], R3.1 (IgG1) [R. Rothlein, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT], 25-3 (또는 25.3), 이뮤노테크 (Immunotech, France)로부터 입수할 수 있는 IgG1 [Olive et al., in Feldmann, ed., Human T cell Clones . A new Approach to Immune Regulation, Clifton, NJ, Humana, 1986 p. 173], KBA (IgG2a) [Nishimura et al., Cell . Immunol ., 107: 32 (1987); Nishimura et al., ibid, 94: 122 (1985)], M7/15 (IgG2b) [Springer et al., Immunol . Rev ., 68: 171 (1982)], IOT16 [Vermot Desroches et al., Scand . J. Immunol ., 33: 277-286 (1991)], SPVL7 [Vermot Desroches et al ., supra], 및 ATCC (하이브리도마 기탁번호 TIB-217)로부터 입수할 수 있는 랫트 안티-쥐 CD11a 항체로서 M17/4로도 불리우는 M17 (IgG2a)가 포함된다. 바람직한 안티-CD11a 항체는 인간화된 항체인 에팔리주마브 (랩티바 (Raptiva™); Genentech, CA)이다. 그 밖의 다른 바람직한 안티-CD11a 항체는 미국 특허 제 6,037,454 호에 기술된 인간화된 항체이다. 또한, 일반적으로 안티-CD11a 항체는 T-세포 고갈성 항체가 아닌 것이 바람직하며, 즉 안티-CD11a 항체의 투여는 순환 T-세포의 레벨을 감소시키지 않는 것이 바람직하다.

한가지 구체예에서, 인간화된 안티-CD11a 항체는 하기 서열 1의 VL 서열 및 하기 서열 2의 VH 서열을 포함하는 것이다:

또 다른 구체예에서, 안티-CD11a 항체는 하기 서열 3의 MHM24 VL 서열 및 하기 서열 4의 MHM24 VH 서열을 포함하는 것이다:

안티-CD18 항체의 예로는 MHM23 [Hildreth et al ., supra], M18/2 (IgG2a) [Sanches-Madrid et al., J. Exp . Med ., 158: 586 (1983)], H52 [Fekete et al ., J. Clin . Lab Immunol ., 31: 145-149 (1990)], Mas191c [Vermot Desroches et al ., supra], IOT18 [Vermot Desroches et al ., supra], 60.3 [Taylor et al., Clin . Exp . Immunol ., 71: 324-328 (1988)], 및 60.1 [Campana et al ., Eur . J. Immunol ., 16: 537-542 (1986)]이 포함된다. 또한, US 5,997,867을 참고로 한다.

항체를 포함하는 적합한 LFA-1 결합성 분자의 그 밖의 다른 예는 문헌 (Hutchings et al ., supra), WO 98/51343, WO 91/18011, WO 91/16928, WO 91/16927, 캐나다 특허출원 제 2,008,368 호, WO 90/15076, WO 90/10652, WO 90/13281, WO 93/06864, WO 93/21953, EP 387,668, EP 379,904, EP 346,078, US 5,932,448, US 5,622,700, US 5,597,567, U.S. 5,071,964, U.S. 5,002,869, US 5,730,983, 오스트레일리아 특허출원 제 8815518 호, FR 2700471A, EP 289,949, EP 362526, 및 EP 303,692에 기술되어 있다.

"소분자"는 본 명세서에서 약 600 달톤 이하의 분자량을 갖는 것으로 정의되며, 일반적으로 유기화합물이다.

"에팔리주마브" (랩티바 (Raptiva; 등록상표))는 인간 CD11a에 결합하는 재조합 인간화 IgG1 카파 이소타입 모노클로날 항체이다 (미국 특허 제 6,037,454 호). 제넨텍, 인코포레이티드 (Genentech, Inc.)로부터의 시판품을 이용할 수 있는 랩티바는 건선 치료를 위한 FDA 인증약물이다. 에팔리주마브는 T 세포의 표면 상의 백혈구 기능-연관된 항원 (LFA-1)의 α 서브유니트인 CD11a에 대하여 높은 특이성 및 친화성을 가지고 결합함으로써 LFA-1이 그의 리간드 중의 하나인 세포내 부착 분자-1 (ICAM-1)과 결합하는 것을 방지하고 다수의 T-세포 상호작용을 억제한다. LFA-1과 ICAM-1 사이의 상호작용은 T-림프구의 활성화, 내피세포에 대한 T-림프구의 부착, 및 T-림프구의 건선성 및 육아종성 피부를 포함하는 염증 부위로의 이동을 포함하는 다수의 과정을 개시하고 유지하는데 기여한다.

랩티바(등록상표)(에팔리주마브)는 피하 (SC) 주사를 위한 일회용 유리 바이 알 내의 멸균, 동결건조된 분말로 공급된다. 1.3 ㎖의 공급된 주사용 멸균수에 의한 일회용 바이알의 재구성은 100 ㎎/㎖의 랩티바를 제공한다. 랩티바의 각각의 일회용 바이알은 150 ㎎의 에팔리주마브, 123.2 ㎎의 슈크로즈, 6.8 ㎎의 L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 4.3 ㎎의 L-히스티딘 및 3 ㎎의 폴리소르베이트 20을 함유하며, 1.25 ㎖ 내에서 125 ㎎의 에팔리주마브를 송달하도록 디자인된다.

"엔브렐 (Enbrell)" (에타너셉트 (etanercept); Amgen, CA)은 인간 IgG1의 Fc 부분에 연결된 인간 75 킬로달톤 (p75) 종양괴사인자 수용체 (TNFR)의 세포외 리간드-결합부분으로 구성된 다이머성 융합단백질이다. 에타너셉트의 Fc 성분은 CH2 도메인, CH3 도메인 및 힌지 (hinge) 영역을 함유하지만, IgG1의 CH1 도메인을 갖지 않는다. 에타너셉트는 종양괴사인자 (TNF)에 특이적으로 결합하여, 세포표면 TNF 수용체와 그의 상호작용을 차단한다. 이것은 TNF의 활성을 억제한다.

용어 "항체"는 가장 넓은 개념으로 사용되며, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 (full length) 모노클로날 항체), 다중특이성 (multispecific) 항체 (예를 들어, 이중특이성 항체), 및 원하는 생물학적 활성 또는 기능을 나타내는 경우의 항체 단편을 포함한다.

"항체 단편"은 전장 항체의 일부분, 일반적으로 그의 항원 결합성 또는 가변성 영역을 포함한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')₂ 및 Fv 단편; 디아바디 (diabodies); 선형 항체; 단일-쇄 항체분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이성 항체가 포함된다.

본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 나타내며, 즉 이 집단을 구성하는 개개 항체는 미량으로 존재할 수 있는 천연적으로 존재가능한 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 매우 특이적으로 단일 항원부위에 대해서 지시된다. 더구나, 일반적으로 상이한 결정자 (determinant)(에피토프 (epitope))에 대해서 지시된 상이한 항체를 포함하는 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제와는 반대로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정자에 대해서 지시된다. 수식어구 (modifier) "모노클로날"은 항체의 실질적으로 균일한 집단으로부터 수득되는 항체의 특징을 나타내며, 어떤 특정한 방법에 의해서 항체를 생산하는 것을 필요로 하는 것으로 이해되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라서 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 (Kohler et al ., Nature 256:495 (1975))에 최초로 기술된 하이브리도마 방법에 의해서 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법 (참조예: 미국 특허 제 4,816,567 호)에 의해서 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어, 문헌 (Clackson et al ., Nature 352:624-628 (1991), 및 Marks et al ., J. Mol . Biol .222:581-597 (1991))에 기술된 기술을 사용하여 파아지 항체 라이브러리 (phage antibody libraries)로부터 단리될 수도 있다.

본 발명의 길항제 항체의 "기능적 단편"은 LFA-1, CD11a, 또는 이들이 유도되고 생물학적 활성을 나타내는 온전한 전장 분자와 실질적으로 동일한 친화성을 갖는 그들의 리간드에 대한 결합을 유지하는 단편이다.

"키메릭 (chimeric)" 항체 (면역글로불린)는 특정한 종으로부터 유도되거나 특정한 항체 클래스 (class) 또는 서브클래스 (subclass)에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그 서열과 상동성인 중쇄 및/또는 경쇄의 부분을 갖는 반면에, 쇄(들)의 나머지 부분은 또 다른 종으로부터 유도되거나 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 경우의 이러한 항체의 단편 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그와 상동성이다 (미국 특허 제 4,816,567 호; 및 Morrison et al ., Proc . Natl. Acad. Sci . USA 81:6851-6855 (1984)). 본 명세서에서 사용된 것으로서 인간화된 항체는 키메릭 항체의 서브세트 (subset)이다.

비-인간 (예를 들어, 쥐) 항체의 "인간화된 (humanized)" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유도된 최소의 서열을 함유하는 키메릭 항체이다. 대부분, 인간화된 항체는 수용주 (recipient)의 초가변성 영역 잔기가 마우스, 랫트, 토끼 또는 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 비인간 영장류와 같은 비-인간 종 (공여주 (donor) 항체)으로부터 유도된 초가변성 영역 잔기에 의해서 치환된 인간 면역글로불린 (수용주 또는 어셉터 (acceptor) 항체)이다. 일부의 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해서 대체된다. 더구나, 인간화된 항체는 수용주 항체에서 또는 공여주 항체에서 존재하지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 결합 친화성과 같은 항체 성능을 더 순화시키기 위해서 만들어진다. 일반적으로, 인간화된 항체는 실질적으로 적어도 하나, 일반적으로는 두개의 가변성 도메인을 모두 포함할 수 있으며, 여기에서 초가 변성 루프 (loop)의 모두 또는 실질적으로 모두는 비-인간 면역글로불린의 것에 상응하며, FR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 서열의 부분이지만 FR 영역은 결합 친화성을 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 일반적으로 H 쇄에서는 6 이하이고, L 쇄에서는 3 이하이다. 인간화된 항체는 또한, 임의로 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 일반적으로는 인간 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 더 상세한 사항은 문헌 (Jones et al ., Nature 321:522-525 (1986); Reichmann et al ., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr . Op. Struct. Biol . 2:593-596 (1992))을 참고로 한다.

"단리된" 항체는 그의 천연 환경의 성분으로부터 확인되고 단리되고/되거나 회수된 것이다. 그의 천연 환경의 오염성분은 항체에 대한 진단적 또는 치료학적 사용을 저해하는 물질이며, 효소, 호르몬 및 그 밖의 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 항체는 (1) 로우리 (Lowry) 방법에 의해 측정된 것으로 95 중량％ 초과, 가장 바람직하게는 99 중량％ 초과로, (2) 스피닝컵 시쿼네터 (spinning cup sequenator)를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15 개의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 (Coomassie blue), 또는 바람직하게는 은 염색을 사용한 환원 또는 비환원 조건 하에서의 SDS-PAGE에 의해 균질성으로 정제할 수 있다. 단리된 항체는 재조합 세포 내의 원래의 항체를 포함하는데, 이는 항체의 천연 환경에서 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 수 있기 때문이다. 그러나, 통상적으로 단리된 항체는 적어도 하나의 정제단계에 의해서 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법

한가지 구체예에 따르면, LFA-1 길항제는 면역접합체, 예를 들어, 아메바이브 (Amevive(등록상표); Biogen, Boston, MA)이다.

본 발명의 치료방법에서, LFA-1 길항제는 만성적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다.

환자는 하나 이상의 치료제와 함께 LFA-1 길항제로 치료될 수 있다. 환상육아종의 치료에 유용한 제 2 치료제에는 다음의 약제가 포함된다: 사이클로스포린, 이소트레티노인, 에트레티네이트, 국소 및 전신적 코르티코스테로이드, 푸마르산 에스테르, 프소랄렌 + 자외선 A (PUVA), 요오드화칼륨, 펜톡시필린, 국소용 비타민 E, 하이드록시클로로퀸, 댑손, 나이아신아미드, 저용량 클로람부실, 클로파지민, 및 5-리폭시게나제 억제제 + 비타민 E.

본 명세서에서 사용된 것으로 "면역억제제"는 환자의 면역계를 억제하거나 차폐하는 작용을 하는 물질을 의미한다. 이러한 약제에는 사이토킨 생산을 억제하거나, 자가-항원 발현을 하향 조절 또는 억제하거나, MHC 항원을 차폐하는 물질이 포함된다. 이러한 약제의 예로는 글루코코르티코스테로이드와 같은 스테로이드, 예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 및 덱사메타손; 2-아미노-6-아릴-5-치환된 피리미딘 (참조: 미국 특허 제 4,665,077 호), 아자티오프린 (또는 아자티오프린에 대한 부작용이 있는 경우에는 사이클로포스파마이드); 브로모크립틴; 글루타르알데히드 (미국 특허 제 4,120,649 호에 기술된 바와 같이 MHC 항원을 차폐함 ); MHC 항원 및 MHC 단편에 대한 안티-이티오타입 (idiotypic) 항체; 사이클로스포린 A; 안티-인터페론-γ, -β 또는 -α 항체를 포함하는 사이토킨 또는 사이토킨 수용체 길항제; 항-종양괴사인자-α 항체; 항-종양괴사인자-β 항체; 안티-인터로이킨-2 항체 및 안티-IL-2 수용체 항체; 안티-L3T4 항체; 이종 항-림프구 글로불린; pan-T 항체, 바람직하게는 안티-CD3 또는 안티-CD4/CD4a 항체; LFA-3 결합 도메인을 함유하는 가용성 펩타이드 (7/26/90에 공개된 WO 90/08187); 스트렙토키나제; TGF-β; 스트렙토도나제; 숙주로부터의 RNA 또는 DNA; FK506; RS-61443; 데옥시스페르구알린; 라파마이신; T-세포 수용체 (미국 특허 제 5,114,721 호); T-세포 수용체 단편 (Offner et al ., Science 251:430-432 (1991); WO 90/11294; 및 WO 91/01133); 및 T10B9와 같은 T 세포 수용체 항체 (EP 340,109)가 포함된다. 본 명세서에서 면역억제제는 제 2 치료제와 중복될 수 있다.

투약 ( dosing )

본 발명의 방법에서, 본 발명의 길항제 및 항체는 독성 및 부작용을 최소화하면서 환상육아종 또는 유육종 질병을 치료하는데 효과적인 투약량으로 투여될 수 있다.

LFA-1 항체는 약 1 ㎎/㎏ 내지 20 ㎎/㎏의 투약량 범위로 환자에게 투여될 수 있다. 상이한 구체예에서, 투약량 범위는 1-15 ㎎/㎏, 1-10 ㎎/㎏, 2-10 ㎎/㎏, 3-10 ㎎/㎏이다. 에팔리주마브 항체는 적어도 4주일 동안, 1주일에 적어도 한번, 0.3 ㎎/㎏ 내지 4 ㎎/㎏의 투약량 범위로 투여될 수 있다.

일차 컨디쇼닝 용량 (0.7 ㎎/㎏)에 이어서 10주일 동안 SC로 4 ㎎/㎏/wk 이 하의 에팔리주마브의 용량이 관찰된 급성 독성의 증가가 없이 투여된다.

한가지 구체예에서, 에팔리주마브는 환자에게 0.7 ㎎/㎏의 초기 컨디쇼닝 용량에 이어서 11주일 동안 매주 1 ㎎/㎏/wk의 SC (피하) 용량으로 피하로 투여된다. 초기의 더 적은 컨디쇼닝 용량은 임의의 것이며; 환자는 대신에 12주일 동안 매주 1 ㎎/㎏/wk의 용량을 투여받을 수 있다.

질병의 치료시에, 본 발명의 LFA-1 길항제는 질병에 숙련된 의사에 의해서 결정된 바와 같이, 환자에게 만성적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다.

정맥내 주입에 의해서 또는 피하로 약물이 투여된 환자는 발열, 오한, 작열감, 무력증 및 두통과 같은 부작용을 경험할 수 있다. 이러한 부작용을 완화시키거나 최소화시키기 위하여 환자는 항체의 초기 컨디쇼닝 용량(들)을 투여받은 후에 이어서 치료학적 용량을 투여받을 수 있다. 컨디쇼닝 용량(들)은 치료학적 용량보다 더 작을 수 있으며, 환자를 조절하여 더 많은 투약량을 견디도록 한다.

"초기" 투약은 치료시에 투여된 마지막 투약이 아닌 투약을 의미한다. 초기 투약은 단일 용량일 필요는 없지만, 마지막 용량은 아니다. "후속" 투약은 초기 투약 이후의 투약이고, 치료를 위해서 투여된 마지막 용량을 포함한다.

투여 경로

본 발명의 방법에서 사용된 길항제 및 항체뿐만 아니라 제 2 치료제 및 면역억제제는 예를 들어, 볼루스 (bolus)로서 정맥내 투여에 의해서, 또는 일정 시간에 걸친 연속적 주입에 의해서, 피하, 국소, 근육내, 동맥내, 폐내, 관절내, 활액낭내, 초내, 병소내, 또는 흡입경로 (예를 들어, 비내)에 의해서, 일반적으로는 피 하, 정맥내 또는 국소투여에 의해서와 같은 의사에게 공지된 방법에 따라서 인간 환자에게 투여된다.

LFA-1 길항제, 제 2 치료제 및 면역억제제는 전신적으로 또는 국소적으로 제공될 수 있다. 한가지 구체예에서, LFA-1 길항제는 국소적으로 투여된다.

약제학적 제제

본 발명에 따라서 사용된 길항제 및 항체의 치료학적 제제는 저장을 위해서, 원하는 정도의 순도를 갖는 화합물 또는 항체를 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합시킴으로써 동결건조된 제제 또는 수용액의 형태로 제조된다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투약량 및 농도에서 수용주에게 비독성이며, 포스페이트, 시트레이트, 및 그 밖의 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르빈산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (잔기 약 10 개 미만) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 글루코즈, 만노즈 또는 덱스트린과 같은 모노사카라이드, 디사카라이드 및 그 밖의 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 슈크로즈, 만니톨, 트레할로즈 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염-형성 반대이온; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 트윈 (Tween™), 플루로닉스 (Pluronics™) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)와 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다.

본 발명의 방법에서 유용한 LFA-1 길항제는 지속-방출성 제제 (extended release formulation)로 제공될 수 있다.

가능한 가장 넓은 개념으로 용어 "지속-방출성" 또는 "서방성 (sustained-release)" 제제는 지속적이거나 연장된 기간 동안, 또는 적어도, 화합물을 천연적이거나 비제제화된 상태로 생체내에서 이용할 수 있도록 만든 경우보다 더 긴 기간 동안 화합물의 방출 또는 활성화를 제공하는 활성 LFA-1 길항제 화합물의 제제를 의미한다. 임의로, 지속-방출성 제제는 일정한 속도로 일어나며/거나, 활성 폴리펩타이드의 지속적이고/이거나 연속적인 농도를 제공한다. 적합한 지속-방출성 제제는 마이크로캅셀화 (microencapsulation), 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스, 생물분해성 중합체, 생물분해성 하이드로젤, 현탁액 또는 에멀젼 (예를 들어, 수중유 또는 유중수)을 포함할 수 있다. 임의로, 지속-방출성 제제는 폴리-락틱-코-글리콜산 (PLGA)을 포함하며, 문헌 (Lewis, "Controlled Release of Bioactive Agents form Lactide/Glycolide polymer," in Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, M. Chasin & R. Langeer, Ed. (Marcel Dekker, New York), pp. 1-41)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 임의로, 지속-방출성 제제는 안정하며, LFA-1 길항제의 활성은 저장기간에 걸쳐서 감지할 수 있을 정도로 감소하지 않는다. 더욱 구체적으로, 이러한 안정성은 수용성 다가 금속염과 같은 안 정화제의 존재에 의해서 증진될 수 있다.

제품 및 키트

본 발명의 또 다른 구체예는 환상육아종 또는 유육종 질병의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제품이다. 제품은 적어도 하나의 용기 및 용기 상의 또는 용기와 결합된 라벨 또는 제품설명서를 포함한다. 적합한 용기에는 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 등이 포함된다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 적어도 하나의 용기는 증상을 치료하는데 효과적인 조성물을 보유하며, 멸균 접근포트 (access port)를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사바늘에 의해서 뚫을 수 있는 스토퍼 (stopper)를 갖는 바이알 또는 정맥내 용액 백일 수 있다). 두가지 치료학적 조성물이 제품에 제공될 수 있다. 첫번째 조성물 내의 적어도 하나의 활성약제는 본 발명의 CD11a 결합 항체이다. 두번째 또는 두번째와 세번째 조성물은 하나 이상의 별도의 용기 내에 보유될 수 있다. 라벨 또는 제품설명서는 조성물이 환상육아종, DGA 또는 유육종의 치료에 사용됨을 나타낸다. 라벨 또는 제품설명서는 환자에게 조성물을 투여하는데 관한 지침을 더 포함할 수 있다. 제품설명서는 치료학적 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투약량, 투여, 배합금기 및/또는 주의사항에 대한 정보를 함유하는, 치료학적 제품의 시판 패키지 내에 통상적으로 포함되는 지침서를 의미한다. 추가로, 제품은 주사용 정균수 (BWFI), 포스페이트-완충된 식염수, 링거용액 및 덱스트로즈 용액과 같은 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 용기를 더 포함할 수 있다. 이것은 또한, 그 밖의 다른 완충제, 희석제, 필터, 주사바늘 및 시린지를 포함한, 상업적 및 사 용자의 관점에서 바람직한 다른 물질을 더 포함할 수 있다.

특정한 구체예에서, 용기는 에팔리주마브 조성물을 함유하며, 제품설명서는 조성물이 산재된 환상육아종 (DGA)을 치료하기 위해서 사용될 수 있음을 나타낸다.

실험 실시예

이 실시예는 신규의 생물학적 T-세포 조절제인 에팔리주마브 (안티-CD11a)에 의한 치료로 소산된 중증의 DGA와 함께 중등도 내지 중증의 건선을 갖는 환자의 증례를 설명하는 것이다.

중등도 내지 중증의 판상 건선의 병력을 갖는 52-세의 남성은 1999년에 최초로 환상육아종으로 진단되었으며, 병변은 초기에 그의 손에 나타났다. 그의 병력을 검토하여 환자가 환상육아종과 연관된 문제를 갖는 질병상태인 진성 당뇨병을 갖지 않았음을 밝혀내었다. 그의 초기 진단으로부터 수개월 내에 병변은 그의 팔, 어깨 및 목까지 확산하였다.

1999년 12월에 DGA 병변을 생검하여 DGA의 진단을 확인하였다. 2000년 3월부터 2002년 10월까지, 이 환자는 그의 판상 건선 및 DGA를 관리하기 위한 시도로 사이클로스포린 및 클로파지민과 같은 전신적 치료법; 병소내 코르티코스테로이드; 프소랄렌 + 자외선 A (PUVA); 및 코르티코스테로이드, 데족시메타손, 타자로텐, 클로베타졸 프로피오네이트 및 타크로리무스 연고와 같은 국소적 치료법 (이들은 모두 다양한 효능 수준으로 사용된다)을 포함한 다수의 약제로 치료되었다. 이 환자의 판상 건선 및 DGA의 조절은 사이클로스포린과 관련된 신장 기능부전 및 클로파 지민-유도된 설사에 대해 이차적인 불내성 (intolerance)의 발생으로 인하여 더 복잡하게 되었다.

2002년 10월에 이 환자는 중등도 내지 중증의 판상 건선을 갖는 환자에 대한 에팔리주마브 III상 임상실험에 참여하였다. 시험약물을 투여하기 전에 4-주일 휴약 기간(washout phase)에 들어갔기 때문에 모든 건선 치료법은 중단되었다. 2002년 11월에 환자는 피하주사에 의해서 12주일 동안, 매주 1 ㎎/㎏의 용량으로 에팔리주마브 치료법 (안티-CD11a 모노클로날 항체)을 시작하였다. 기준선 건선 심각도 지수 (Psoriasis Area and Severity Index; PASI)는 12.6이었다. 시험 치료법의 계획된 지속기간은 12주일이었으며, 이어서 추가로 48주일까지 동안 1 ㎎/㎏/wk의 용량으로 연속 치료하는 연장된 개방형 (open-label) 치료가 계속되었다. 에팔리주마브 치료가 개시된 후에, 환자의 DGA는 빠르게 제거되어 에팔리주마브 치료를 개시한 지 4주일 이내에 현저한 개선이 나타났다. 1월까지 DGA는 소산되었다 (참조: 도 1). 2003년 4월에 클로파지민은 중단되었다. 2003년 7월 현재, DGA는 염증후 색소침착을 제외하고는 소실된 채로 유지되었으며, 환자의 PASI 스코어는 12주일째에 획득된 레벨로 현저하게 개선된 상태로 유지되었고, 이로써 에팔리주마브 치료의 완료시에 획득된 개선의 유지가 입증된다.

에팔리주마브를 투여한 후 2개월 이내에 환자의 DGA는 소산되었다. 이것은 예시된 LFA-1 길항제인 에팔리주마브에 의한 중증 DGA의 빠르고 성공적인 치료의 첫번째 증례의 보고이다.

참고문헌

특허, 공개된 출원 및 그 밖의 다른 공보를 포함하여 본 출원에서 인용된 문헌들은 참고로 포함된 것이다.

<110> Genentech, Inc. <120> Method of Treating Granuloma Annulare or Sarcoid <130> P2129R1PCT <141> 2005-06-08 <150> US 60/578,768 <151> 2004-06-09 <150> US 60/579,096 <151> 2004-06-10 <160> 4 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> sequence is synthesized <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Thr Ile Ser 20 25 30 Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys 35 40 45 Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 80 85 90 His Asn Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 95 100 105 Ile Lys <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> sequence is synthesized <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 Gly His Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 Glu Trp Val Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Tyr 50 55 60 Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser 65 70 75 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 80 85 90 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Phe Tyr Gly Thr 95 100 105 Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 110 115 120 Ser <210> 3 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Thr Ile Ser Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Thr Ile Ser 20 25 30 Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys 35 40 45 Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln 80 85 90 His Asn Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu 95 100 105 Leu Lys <210> 4 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Met Arg Pro Gly 1 5 10 15 Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 Gly His Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 35 40 45 Glu Trp Ile Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu 50 55 60 Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser 65 70 75 Ser Ser Ser Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp 80 85 90 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Phe Tyr Gly Thr 95 100 105 Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser 110 115 120 Ser

Claims (28)

1. 환상육아종 또는 유육종 질병을 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 LFA-1 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 환상육아종 또는 유육종 질병을 완화시키는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 환상육아종이 국재화, 산재성 (범발화), 피하, 및 천공성 질병 타입으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 환상육아종이 산재된 환상육아종인 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, LFA-1 길항제가 안티-LFA-항체인 방법.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, LFA-1 길항제가 안티-ICAM 1 항체인 방법.
6. 제 4 항에 있어서, 안티-LFA 항체가 안티-CD11a 항체인 방법.
7. 제 6 항에 있어서, 안티-CD11a 항체가 에팔리주마브인 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 항체를 0.3 ㎎/㎏ 내지 4 ㎎/㎏로 투여하는 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 항체를 매주 1 ㎎/㎏으로 투여하는 방법.
10. 제 8 항에 있어서, 항체를 매주 2 ㎎/㎏으로 투여하는 방법.
11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 환자에게 항체를 치료학적 용량으로 투여하기 전에 초기 컨디쇼닝(conditioning) 용량으로 투여하는 방법.
12. 제 11 항에 있어서, 컨디쇼닝 용량이 0.7 ㎎/㎏인 방법.
13. 제 7 항에 있어서, 항체를 처음 일주일 동안 0.7 ㎎/㎏의 초기 컨디쇼닝 용량으로 투여하고, 이어서 적어도 4주일 동안 매주 1 ㎎/㎏의 용량으로 투여하는 방법.
14. 제 13 항에 있어서, 1 ㎎/㎏의 용량을 적어도 11주일 동안 투여하는 방법.
15. 제 1 항에 있어서, LFA-1 길항제를 피하로 투여하는 방법.
16. 제 9 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, LFA-1 길항제를 피 하로 투여하는 방법.
17. 제 1 항에 있어서, LFA-1 길항제를 정맥내로 투여하는 방법.
18. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, LFA-1 길항제를 제 2 치료제 또는 면역억제제와 함께 투여하는 방법.
19. 제 18 항에 있어서, 제 2 치료제가 사이클로스포린, 이소트레티노인, 에트레티네이트, 국소 및 전신적 코르티코스테로이드, 푸마르산 에스테르, 프소랄렌 + 자외선 A (PUVA), 요오드화칼륨, 펜톡시필린, 국소용 비타민 E, 하이드록시클로로퀸, 댑손, 나이아신아미드, 저용량 클로람부실, 클로파지민, 및 5-리폭시게나제 억제제 + 비타민 E로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
20. 제 19 항에 있어서, 제 2 치료제가 클로파지민 또는 사이클로스포린인 방법.
21. 제 19 항에 있어서, 제 2 치료제가 엔브렐 (Enbrel; 등록상표) 또는 아메바이브 (Amevive; 등록상표)인 방법.
22. 제 19 항에 있어서, 제 2 치료제 및 LFA-1 길항제를 동시에 투여하는 방법.
23. 제 19 항에 있어서, 제 2 치료제 및 LFA-1 길항제를 어떤 순서로든 순차적으로 투여하는 방법.
24. 제 19 항에 있어서, 제 2 치료제 및 LFA-1 길항제를 어떤 순서로든 동시적인 방식 및 순차적인 방식의 조합으로 투여되는 방법.
25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 질병의 재발을 앓고 있는 방법.
26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 다른 치료법에 대해서 무반응성인 방법.
27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 환상육아종이 LFA-1 길항제에 의한 치료를 개시한 지 2개월 이내에 소산되는 방법.
28. 에팔리주마브 조성물을 함유하는 용기, 및 산재된 환상육아종을 치료하기 위해서 상기 조성물이 사용될 수 있음을 나타내는 제품설명서(package insert)를 포함하는 제품.

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