JP2002539257A - 薬剤の脳内生物学的利用率の増加 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 目的の組成物を投与すると同時に、脳内NO濃度を増加させ、血液中の組成物の脳内生物学的利用率を増加する方法および組成の提供を目的とする。このNO濃度の増加は、特にL-アルギニンなどによってeNOSによるNO生成の増加を刺激するか、ecNOS非依存性NO増加剤又はこれらの併用を投与することで達成される。NOの増加に応じて脳血流量は結果的に増加し、また血流中の薬剤は、増加した血流とともに脳組織内に伝達される。血流量が増加することによって、作用部位はより多くの薬剤分子に暴露する。NO生成の増加が刺激されることによって、脳に容易に導入されない薬剤の投与が促進され、また/あるいは望ましい生理学的効果を得るために必要な血清濃度は低下する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 脊椎動物の血流中を循環する化合物は、血液脳関門のため脳組織に大量に拡散
することはできない。この脳関門は脳を外因性の影響から保護する点で有効であ
る。しかし、脳の作用部位で薬剤による治療的処置が必要な状況では、その薬剤
が脳関門を容易に通過できず、この有利な役割が有害となる可能性がある。例え
ば、望ましい効果を得るために必要な脳血中濃度を得るために、薬剤の全身の血
中濃度を増加させることができない場合がある。これは、脳に投与する必要のあ
る薬剤が身体の他の部分に対して毒性又は好ましくない副作用を有する場合であ
る。治療を必要とする状態が虚血性卒中又は心血管障害で、血圧や脳への血流の
低下を生じる場合、特にこの問題は悪化する。

【０００２】 先進国における第3の死因として、しばしば引用される脳卒中は、1つ以上の頭
蓋内又は頭蓋外の血管が関与する様々の病理的変化によって突然生じる脳機能障
害であると定義される。全ての脳卒中の約80%は虚血性の発作であり、血流が抑
制された結果生じる。このように、脳卒中で苦しむ患者は、血流増加と抗脳卒中
薬および/又は神経保護作用薬の伝達の向上によって特に利益を受ける。

【０００３】 興奮毒性およびアポトーシスのメカニズムは脳虚血の病態生理学に関与してい
る。MK-801、グルタミン酸拮抗剤（非競合的NMDAチャネル遮断薬）は、ラットの
脳が虚血性細胞損傷を生じるのを防ぎ、また、虚血性損傷に対する抵抗力を高め
る神経保護作用薬のプロトタイプである。神経保護作用薬は治験には成功してい
ないが、これは一部には、適切な脳血中濃度が得られなかったため又は毒性があ
ったためである。

【０００４】 したがって、薬剤、特にMK-801のような親油性薬剤の脳組織への取り込みにお
いて、脳血流量の減少が大きな要因となっていると考える。虚血や、顕著に血流
が減少した状態の下では、このような薬剤の取込みは大きく減少することが判明
している。特に、神経保護薬が脳内で治療可能な濃度を得る能力は、発作状態下
では大きく減少すると考える。したがって、脳血流量を増加し、薬剤伝達を向上
する能力は、特に発作状態の下では極めて望ましい。

【０００５】 発明の要約 薬剤の脳内生物学的利用率を増加する方法を提供することがこの発明の目的で
ある。

【０００６】 増加された脳血流量に応じて薬剤の脳内生物学的利用率を増加する方法を提供
することがこの発明の目的である。 NOは身体の正常組織では末梢血管系の血管拡張剤として働くことが示されてい
る。驚くことに、本発明者では、内皮性NO合成酵素（以下eNOS）の生成および/
又は非ecNOS依存性メカニズムによって増加したNO濃度は、脳組織中の血管系に
影響を及ぼし、血圧の低下を伴わずに血管拡張を生じることを発見した。その結
果、脳血管内のNOの放出によって脳組織の血流量が増加するが、これは血圧増加
によるものでない。本発明では、脳組織中の血流量増加において、血中の薬剤の
脳内生物学的利用率を増加するために血圧に依存しない方法を利用する。

【０００７】 本発明は目的の組成物を投与し、同時に、脳NO濃度を増加することによって、
血液中組成物の脳内生物学的利用率の増加を提供する。このNO濃度の増加は、特
にL-アルギニンなどを投与しeNOSによってNO生成を刺激し増加するか、ecNOS非
依存性NO増加剤の投与によってNO生成を刺激増加するか、これらの併用治療によ
って達成する。NOの増加に応じて脳血流量は増加し、また血流中の薬剤は、増加
した血流とともに脳組織内に伝達される。血流量が増加されることによって、作
用部位はより多くの薬剤分子に暴露される。NO生成の増加が刺激されることによ
って、脳に容易に導入されない薬剤の投与は促進され、また/あるいは望ましい
生理学的効果を得るために必要な血清濃度を低下することができる。

【０００８】 重要な実施例において、本発明では目的の薬剤（「第2の薬剤」又は「生理学
的活性組成物（又は薬剤）」ともよぶ）を投与し、脳内のNO濃度を増加すること
によって、脳組織への薬剤伝達の向上を提供する。このNO濃度の増加は、特にL-
アルギニンなどを投与しeNOSによってNO生成を刺激し増加するか、ecNOS非依存
性NO増加剤の投与によってNO生成を刺激増加するか、これらの併用治療によって
達成する。好ましくは、これらの薬剤はNO濃度および/又は脳血流量を増加する
ために効果的な量を投与する。NOの増加に応じて脳血流量は増加し、また血流中
の薬剤は増加した血流とともに脳組織内に伝達される。増加した血流によって、
作用部位はより多くの薬剤分子に暴露する。NO生成の増加を刺激することによっ
て、脳に容易に導入されない薬剤の投与が容易になり、また/あるいは望ましい
生理学的効果を得るために必要な血清濃度は低下する。

【０００９】 １つの好ましい実施例では、本発明は、血流中のL-アルギニン量を高めながら
、実質的に同時に組成物を血流に導入することによって、望ましい組成物の脳組
織への伝達を向上させる方法を提供する。

【００１０】 もう１つの好ましい実施例では、本発明は、血流中のL-アルギニンおよび/又
はecNOS非依存性NO増加剤の用量を高めながら、実質的に同時に組成物を血流に
導入することによって、望ましい組成物の脳組織への伝達を向上させる方法を提
供する。

【００１１】 好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害剤、rho-GTPアーゼ阻害剤、およびアクチン
細胞骨格組織阻害剤などは、本発明の方法では投与せず、又本発明が提供する組
成物にも含まれていない。さらに好ましくはプロテインキナーゼC阻害剤、イソ
キノリンスルフォニル化合物およびH-7やH-8などのこれに限定しないその誘導体
は、本発明の方法では投与せず、また本発明による組成物には含まれていない。
ある実施例では、サイクロスポリン-A（Cs-A）は、本発明による方法では投与せ
ず、また、本発明による組成物にも含まれていない。

【００１２】 実施態様の詳細な説明 本発明は薬剤の脳内生物学的利用率を増加することが望ましい場合に常時有効
である。本発明で使用する被験動物には人、他のの霊長類、犬、猫、ヒツジ、ヤ
ギ、牛、豚、馬および齧歯類が含まれる。したがって、本発明は治療、動物実験
などの研究、医学、生理学的、代謝経路およびその状態のインビトロモデルを目
的としても有用である。

【００１３】 一酸化窒素（NO）は、心血管系、神経系および免疫系において多くの生理学的
役割を有する優れたメッセンジャー分子として知られている（Griffith, TM et
al., J Am Coll Cardiol, 1988, 12:797-806）. NOは血管の弛緩、神経伝達およ
び病原体の抑制の媒介を行う。NOはNO合成酵素によってL-アルギニンのグアニジ
ノ窒素から生成される（Moncada, S and Higgs, EA, Eur J Clin Invest, 1991,
21（4）:361-374）。哺乳動物では、NO合成酵素のイソエンザイムが少なくとも
、３種見つかっている。そのうち２つは、ニューロン（神経細胞）（nNOS）又は
内皮細胞（タイプIII-ecNOS）で発現し、３つ目はカルシウム非依存性で（タイ
プII-iNOS）、マクロファージやサイトカイン誘導後の他の細胞で発現する（Bre
dt, DS and Snyder, SH, Proc Natl Acad Sci USA, 1990, 87:682-685, Janssen
s, SP et al., J Biol Chem, 1992, 267:22964, Lyons, CR et al., J Biol Che m , 1992, 267:6370-6374）。 名前のとおり、タイプIIIイソ型とよばれる内皮性
一酸化窒素合成酵素は内皮中に見られる。NOの様々な生理学的、病理学的効果は
、その反応性および異なる生成経路や代謝経路から説明できる。

【００１４】 本発明では、脳血流量を増加することによって薬剤の脳内生物学的利用率が増
加することを発見した。特に、本発明者は脳NO濃度を増加することによって生じ
る脳血流量の増加により、薬剤の脳内生物学的利用率が増加することを発見した
。

【００１５】 本発明者による研究は、薬剤、特に親油性薬剤の脳内生物学的利用率は、L-ア
ルギニン、ecNOSによってNO生成を増加する薬剤、および/又はecNOS 非依存性NO
増加剤と実質的に同時に目的の薬剤を投与することによって増加するとする考え
を裏付けるものである。好ましくは、これらの薬剤を、NO濃度および/又は脳血
流量を増加する効果的な量で投与する。同様に、脳卒中、他の脳外傷および他の
脳疾患の危険性が極めて高い場合に予防的に使用する場合は、本発明の組成物を
投与することによって目的の薬剤の脳、特に虚血下における脳内生物学的利用率
が向上される。最後に、本発明による組成物を急性、慢性又は予防的に併用投与
すると、脳卒中、他の脳障害又は脳損傷の治療において目的の薬剤の脳への取り
込みが促進される。

【００１６】 L-アルギニンは内皮性一酸化窒素合成酵素（eNOS）の基質である。L-アルギニ
ンを投与すると、一酸化窒素（NO）の生成が質量作用によって増加する。L-アル
ギニンを投与すると、数分以内に脳血流量が増加する。一般に、10〜15分以内に
いくらかの増加が見られ、20〜60分以内に最大の増加が見られる。最大効果の時
間は、投与速度とクリアランス速度の関数である。投与速度がクリアランス速度
より高い間は、投与の終った時点でもL-アルギニンの最高濃度が得られる。

【００１７】 本発明では脳NO濃度を増加することによって脳血流量を増加させながら、目的
の薬剤を投与し、その薬剤の脳内生物学的利用率を高める。このNO濃度の増加は
、特にL-アルギニンなどを投与しeNOSによってNO生成を刺激し増加するか、ecNO
S非依存性NO増加剤の投与によってNO生成を刺激増加するか、これらの併用治療
によって達成する。好ましくは、これらの薬剤は脳NO濃度および/又は脳血流量
を増加するために効果的な量を投与する。NOが増加すると、結果的に脳血流量が
増加し、血流中の薬剤は増加した血流量とともに脳組織へ伝達される。血流量が
増加されることによって作用部位はより多くの薬剤分子に暴露される。NO生成の
増加が刺激されることによって、薬剤、特に脳に容易に導入されない薬剤の脳へ
の投与が容易になり、および/また、望ましい生理学的効果を得るために必要な
血清濃度を低下することができる。

【００１８】 細胞又は組織中のNO濃度は様々の方法で測定できる。本発明の技術で使用した
１つの表現型の測定は、NO濃度によって影響されるアセチルコリンに応答する内
皮依存性弛緩を検出することである。試料に存在するNOの濃度は一酸化窒素メー
ターを用いて測定する。前述の全ての技術および追加の技術は、一般の当業者に
よく知られるものである。

【００１９】 本発明ではNOの正常なベースライン濃度を再び確立できる上に、正常ベースラ
イン以上のNO濃度の増加を評価することができる。正常ベースライン濃度とは、
健常者の対照群の値で、年令を調整し、またNO濃度の変化を示すような症状（低
酸素症、高脂血症など）を有さない群の濃度を意味する。それから、実際のNO濃
度は、選定する特定の年令、および活性の測定に使用する測定方法によって異な
るであろう。例えば、脳卒中のような異常状態においては、NO濃度は正常濃度以
下に下がる。驚くことに、本発明の方法および組成物を用いると、そのような異
常状態においても、正常ベースライン濃度へ回復するだけでなく、NO濃度はNO濃
度のベースラインをはるかに望ましく上回った。したがって、本発明で、「NO濃
度を増加させる」とは、NO濃度が正常ベースライン濃度に戻ると同時に、NO濃度
を正常ベースライン濃度より増加させることも意味する。

【００２０】 発明の１つの重要な実施態様は、虚血性卒中の治療である。虚血性卒中（虚血
性脳梗塞）とは、脳血管の血流量の減少から生じる急性の神経損傷である。虚血
性卒中は（脳）血栓と（脳）塞栓の２つの広範なカテゴリーに分けられる。

【００２１】 虚血性卒中の治療に関して意外な結果が発見された。特に、本発明による治療
によって、虚血性卒中時および卒中後でさえも、脳への血流量を増加することが
可能であることが判明した。本発明の実験において、本発明に従って治療した動
物の脳血流量は対照群に比して良好であった。前述の好ましい結果はNO濃度の増
加によるものであると考える。

【００２２】 本発明の重要な実施態様は、虚血性卒中の危険性が異常に高い被験者の治療で
ある。ここに示す、虚血性卒中の危険性が異常に高い被験者とは、従来の医療技
術にしたがって診断された被験者であり、従来の医療診断で脳卒中の既知の危険
因子を持つ、又は脳血管イベントの危険性が高いと診断されたものである。一般
に、心疾患に関連する危険因子は脳卒中に関連する因子と同じである。主な危険
因子には、高血圧、高コレステロール血症、および喫煙が含まれる。さらに、心
房細動又は最近の心筋梗塞歴は重要な危険因子である。

【００２３】 ここで述べる虚血性卒中の危険が異常に高い被験者とは、頸動脈内膜摘除、脳
血管造影、血管を圧迫又は閉塞する神経外科的手術、心臓カテーテル法、バルー
ン血管形成術、冠血管バイパス手術又などの治療手術や診断的治療によって梗塞
、血圧の低下、脳への血流量減少を生じる危険性のある者が含まれる。又、虚血
性卒中の危険が異常に高い被験者には、心房細動、心室性頻脈、拡張型心筋症お
よび他の抗凝固を必要とする心臓疾患で脳への血流量の減少につながる可能性の
ある者が含まれる。虚血性卒中の危険が異常に高い被験者には、またCADASIL症
候群、片頭痛、特に長期発症などの先天性の血管疾患である狼瘡によって生じる
ような動脈症、脳血管炎を含む状態を有する個人も含まれる。本発明のある実施
態様では、被験者は高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症ではない、
又はそのいずれでもない（即ち、非高脂血症）。

【００２４】 本発明による脳卒中の治療は、脳卒中を経験した患者又はその予防的治療に有
用である。短期の予防的治療は、塞栓症、血圧低下又は脳への血流量減少の危険
性のある手術または診断的治療の結果生じる虚血現象による損傷を低下させる目
的で適応する。長期的又は慢性的予防的治療は、脳血流量の減少の原因となる心
臓疾患、又は脳血管系に直接影響する疾患を有する被験者に適応される。予防的
使用の場合は、治療は前述のような虚血性卒中の危険が異常に高い被験者用であ
る。被験者が脳卒中を経験している場合には、治療は急性的治療となる。脳卒中
の急性的治療とは、好ましくは、症状が発現又は現存の症状に大きな変化が見ら
れた時点において、又は、既存状態の症状において実質的変化の開始された時点
で本発明に従う併用投与を行うことを意味する。

【００２５】 本発明のもう１つの重要な実施態様は、神経変性疾患の被験者の治療である。
「神経変性疾患」という用語はパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハ
イマー病および筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含む神経変性に関する病理学的状
態を含むことを意味する。好ましい実施態様において、神経変性疾患はアルツハ
イマー病である。アルツハイマー病は記憶や言語のような認識機能の喪失を生じ
る、脳の一部の領域に神経細胞死が生じる進行性の神経変性疾患である。神経細
胞死の原因は未だ判明していないが、この細胞死は、神経細胞の異常ならせん状
プロテイン・フィラメント（神経原線維変化）の発現、特に前頭葉および側頭葉
における脳の皮質域の変性を特徴とする。本発明が提供するところの、目的の薬
剤の脳内生物学的利用率の増加は、アルツハイマー病のような神経変性疾患に苦
しむ被験者に対して有益である。

【００２６】 本発明者における実施態様において、薬剤、特に親油性薬剤の脳内生物学的利
用率の増加は、特にL-アルギニンなどを投与しecNOSによってNO生成を刺激し増
加するか、ecNOS非依存性NO増加剤の投与をほぼ同時に投与して達成する。好ま
しくは、これらの薬剤は脳のNO濃度および/又は脳血流量を増加するために効果
的な量を投与する。同様に、予防的な使用の場合は、脳卒中又は他の脳損傷や疾
患の危険性が極めて高い場合に、本発明による組成物の投与によって脳、特に虚
血脳において生物学的利用率が向上する。最後に、本発明による組成物の慢性（
長期的）又は予防的併用投与によって、脳卒中、他の脳障害又は脳損傷の治療に
おいて薬剤の取り込みが促進される。

【００２７】 本発明は、本発明の組成を投与し、脳内のNO濃度を増加して脳血流量を増加す
ることによって、目的の薬剤の脳内生物学的利用率の増加を提供する。このNO濃
度の増加は、特にL-アルギニンなどを投与しeNOSによってNO生成を刺激し増加す
るか、ecNOS非依存性NO増加剤の投与によってNO生成を刺激増加するか、これら
の併用治療によって達成する。これらの薬剤は脳のNO濃度および/又は脳血流量
を増加するために効果的な量を投与することが望ましい。NOの増加に応じて脳血
流量は結果的に増加し、又血流中の薬剤は、増加した血流とともに脳組織内に伝
達される。血流量の増加によって、脳の作用部位はより多くの薬剤分子に暴露さ
れる。NOの生成の増加を刺激することによって、脳に容易に導入されない薬剤の
投与が容易になり、又/あるいは望ましい生理学的効果を得るために必要な薬剤
の血清濃度を低下させることができる。

【００２８】 NO濃度を増加するために、既在のecNOSによってecNOS生成を増加する薬剤（好
ましくはL-アルギニン）又は、ecNOS非依存性NO増加剤を、目的の薬剤の伝達向
上が必要な被験者に投与する。既存のecNOS（好ましくはL-アルギニン）によっ
てecNOS生成を増加する薬剤とecNOS非依存性NO増加剤を組み合わせた投与を本発
明では「NO増加カクテル剤」呼ぶ。これらの薬剤の各々を個別に「NO増加剤」（
NO-increasing agent）と呼ぶ。これらの薬剤を一緒にして複数形で「NO増加剤
」（NO-increasing agents）と呼ぶ。

【００２９】 本出願中で用いられる、「NO増加カクテル剤」と「NO増加剤」には、HMG-CoA
還元酵素阻害剤、rho-GTPアーゼ阻害剤、およびアクチン細胞骨格機構（組織）
阻害剤などの薬剤は含まれない。さらに、これに該当する薬剤の詳細な定義は、
本出願にに参照として示すWO 99/18952, WO 99/47153およびWO 00/03746に記載
されている。また、本出願で用いているように、「NO増加カクテル剤」と「NO増
加剤」には、プロテインキナーゼC阻害剤、サイクロスポリン-A（Cs-A）、イソ
キノリンスルフォニル化合物やこれには限定しないがH-7やH-8などのその誘導体
は含まれない。

【００３０】 NO増加剤あるいはカクテルは、第2の薬剤（伝達を高めたい薬剤）とほぼ同時
に投与する。NO増加カクテル剤を、L-アルギニンおよび少なくとも1つのecNOS非
依存性NO増加剤から構成するのが好ましい実施法である。

【００３１】 NO増加カクテル剤の各成分は、両剤ともほぼ同時に投与するのが好ましい。以
下にさらに示すが、「ほぼ同時に投与」とは広義に解釈すべきであり、多様な投
与法を含むものである。NO増加カクテル剤の組成に関し、「ほぼ同時に」という
のは、被験者の身体内または被験者の特定の組織内でNO濃度の大幅な増加が相乗
作用で得られるよう、各成分を投与する大体のタイミングを調整することを意味
する。

【００３２】 本発明中で使用した薬剤は、『NO増加カクテル剤』とみなされるために、1つ
の調合薬、1回分の投与または複数回分の投与を行う必要はなく、むしろ、この
用語は、併合した1回分の投与、1つの調合薬、別々な併用投与または調合薬、さ
らに異なる経路で投与した複数の薬剤、（例 NO増加カクテル剤には、吸入ある
いは経口で服用する1つの薬剤とともに点滴で投与する薬剤を含むこともある）
も含むものである。

【００３３】 ecNOSによってNO産生を刺激し増加させるには、薬の伝達を高めるためにecNOS
活性成分（または薬剤）を被験者に投与する。「ecNOSによりNO産生を増加させ
る薬剤」および「既存のecNOSによってNO産生を増加させる薬剤」という語は、
置き換え可能であり、ecNOS活性薬剤をも示す。「既存のecNOSによってNO産生を
増加させる薬剤」とは、これらの薬剤の投与中や投与後に産生されたecNOSによ
ってNO産生を増加できないという意味ではなく、むしろ、「既存の」という言葉
は、これらの薬剤自体がecNOSの発現を増大したり増強したりすることはできな
いことを示すものである。

【００３４】 活性成分は、伝達を高めたい薬剤とほぼ同時に投与する。eNOS活性成分として
好ましいのは、NO産生の増加を促進するL-アルギニンなどのeNOS基質である。代
替eNOS活性成分には、NADPHやテトラヒドロビオプテリンなどのeNOS補助因子が
ある。

【００３５】 既存のecNOSによってNO産生を増加させる成分は、いくつかの異なる機序を介
してそのように作用していると考えられる。L-アルギニンなどのecNOS基質は、
質量作用によってNO産生を増加させる。NADPHやテトラヒドロビオプテリンなど
の補助因子は、ecNOSが基質をNOに変換する触媒能力を増強することによってNO
産生を増加させる。ecNOS基質（例 L-アルギニン）および補助因子（例 NADPH
やテトラヒドロビオプテリンなど）は、天然のものでも合成したものでもよい。
既存のecNOSによってNO産生を増加させる成分は、ecNOS非依存性のNO増加の機序
（例、ecNOS非依存性NO増加システム）を通じて、NO値を高める薬剤と共働的、
付加的あるいは相乗的に作用すると考えられる。

【００３６】 L-アルギニンは、血管内皮型 一酸化窒素合成酵素 （ecNOS） の基質である。
L-アルギニンを投与すると、質量作用により一酸化窒素 （NO）の増加が増加す
る。L-アルギニンを投与すると、数分で脳の血流が増加する。通常、10〜15分の
間に増加が見られ、20〜60分の間に増加が最大に達すると考えられる。最大効果
時は、投与速度とクリアランス速度の両者の関数である。 投与速度がクリアラ
ンス速度より速い限り、投与終了時にL-アルギニンの最高濃度が得られる。

【００３７】 本明細書全体で用いているように、「ecNOS活性成分」という語には、HMG-CoA
還元酵素阻害薬、 rho-GTPアーゼ阻害薬、アクチン細胞骨格形成阻害薬などの薬
剤は含まない。これら薬剤についてのさらに詳しい定義は、本明細書中に参考文
献として引用した、WO 99/18952、WO 99/47153およびWO 00/03746の中に示され
ている。また、本明細書全体が述べる「ecNOS活性成分」という言葉には、プロ
テインキナーゼC阻害薬、 サイクロスポリンA （Cs-A）、あるいはイソキノリン
スルホン酸化合物とH-7およびH-8を含むがそれに限定されないその誘導体は、本
発明による方法では投与しておらず、本発明による組成にも含まれていない。

【００３８】 NO供与剤とは、生物体に投与または用いたときに、NOを放出または産生するか
、ecNOSに依存することなくNO関連作用を起こす化合物である。Feelisch （1998
年） Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 358（1）: 113-22。 NO供与剤の例
は、本発明の技術においてよく知られており、下記にさらに詳しく記述する。NO
の吸入によっても被験者のNO濃度を増加することができる。

【００３９】 ecNOS非依存性NO増加剤は、ecNOSや他のNO生成系に依存せずに被験者、 組織
およびまたは細胞のNO濃度を直接増加させる。本発明によれば、「ecNOS非依存
性NO増加剤」は、被験者に投与したとき、その被験者のNO濃度をecNOSに依存す
ることなく増加させる化合物である。NOは被験者に直接吸入投与することも可能
である。また、NOは、NO供与剤として患者に投与することもできる。「ecNOS非
依存性NO増加剤」という用語には、NOならびにNO供与剤の両方を含む。

【００４０】 本明細書全体が示す「ecNOS非依存性NO増加剤」という用語には、HMG-CoA還元
酵素阻害薬、 rho-GTPアーゼ阻害薬、アクチン細胞骨格形成阻害薬などの薬剤は
含まれない。これら薬剤についてのさらに詳しい定義は、本明細書中の参考文献
へ引用されているWO 99/18952、WO 99/47153およびWO 00/03746の中に記述され
ている。また、本明細書全体で用いる「ecNOS非依存性NO増加剤」という用語に
は、プロテインキナーゼC阻害薬、 サイクロスポリンA （Cs-A）、イソキノリン
スルホン酸化合物またはH-7およびH-8を含むがそれに限定されないその誘導体は
含まず、本発明による方法では投与しておらず、本発明によるは組成には含めて
いない。

【００４１】 当業者にとって、本発明の方法および組成の使用に適切な吸入NOの投与量なら
びに投与方法の選択は、通常の最適化の問題である。吸入した場合のNOの作用な
らびに特性は当業者には周知である。ヒト被験者へのNO吸入投与については、少
なくともHoeperら、 Abmanら、Carrierら、Kinsellaら、およびKuhlenらによる
文献に記述がある。例は、Hoeperら （1999） のRespir Med. 93（1）: 62-4、
Abmanら （1994）J. Pediatr. 124（6）: 881-8、Carrierら （1999）の18（7）
: 664-7、Kinsellaら （1993） のJ. Pediatr. 122（5 Pt 1）: 803-6、および
Kuhlenら （1999） Intensive Care Med. 25（7）: 752-4の文献よりテキストを
本明細書中に参照として引用した。

【００４２】 NOの有毒酸化物であるNO₂生成の化学的動態およびその蓄積を減らす方法につ
いては、複数のグループが吸入NOの体内伝達について記述している。 例えば、
Tsukaharaら （1999） の一酸化窒素 3（3）: 191-8 および Lindbergら （1998
） のBr. J. Anaesth 80（2） 213-7の文献よりテキストを本明細書中に参照と
して引用した。吸入NOの伝達および観察の技術もまた、複数のグループが記述し
ている。 例えば、 Kirmseら（1998）の Chest 113（6）: 1650-7、 Shibata （
1996）の Acta Paediatr Jpn 38（2）: 143-6、 Youngら （1996）の Intensive Care Med. 22（1）: 77-86、 およびHessら （1997）の Respir Care Clin N A m 3（3）: 371-410の文献よりテキストを本明細書中に参照として引用した。NO
ガス濃度をはじめとする技術的見解については、当該技術において記述されてい
る。 例えば、Kinsellaら （1999） のCurr Opin Pediatr 11（2）: 121-5、 Fo
ubertら （1999）の Anaesthesia 54（3）: 220-5、 Breuerら （1997） のEur. .J. Pediatr. 156（6）: 460-2、Moonら （1997）の Biomed Instrum Technol
31（2）: 164-8、 およびHart （1999） Chest 115（5）: 1407-17の文献よりテ
キストを本明細書中に参照して引用した。

【００４３】 本明細書中で用いているように、「NO供与剤」という語は、 大幅に異なる特
性を有するが、生物体へ投与または使用された時に、ecNOSに依存することなく
、そのすべてがNOを放出、産生またはNO関連作用を起こす大きなクラスの分子を
指す。Feelisch （1998） Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 358（1）: 11
3-22よりテキストを本明細書中に参照として引用した。これらの化合物は、当業
者には周知である。 NO供与剤の例には、ニトログリセリン、一酸化窒素／求核
付加物 （NONOates）、ジエチルアミン／NO複合塩（Dea/NO）およびスペルミン
／NO複合塩、また、NO＋等価物とも呼ばれる、S-ニトロソ-L-グルタチオン （GS
NO）およびS-ニトロソ-N-アセチル-D、L-ペニシラミン （SNAP）などのS-ニトロ
ソチオール、そして、ニトロシル化ウシ血清アルブミン（BSA）などのニトロシ
ル化タンパクがある。 例えば、Ewingら, （1997） のJ. Pharmacol. Exp. Ther . 283（2）:947-54、 Vidwansら （1999） のJ. Neurochem 72（5）:1843-52の
文献よりテキストを本明細書中に参照として引用した。SPM5185は、生理的環境
に曝されると生体内変化し、NOを放出する有機システイン含有薬である。 例え
ば、Vinten-Johansenら （1995）のInt. J. Cardiol. 50（3）: 273-81よりテキ
ストを本明細書中に参照として引用した。ニトロプルシドナトリウム（SNP）は
、また別のNO供与剤であり、ヒトの治療に使われている。 Thomasら （1999）の Neurosurgery 44（l）:48-57, 57-8、Thomasら （1999） のStroke 30（7）: 14
09-16よりテキストを参照として引用した。他のNO供与剤例には、SIN-lなどの正
中複素環化合物や、フロキサンカルボキサミドなどの複素環窒素酸化物を含む、
NOを放出する複素環化合物がある。 Schonafinger （1999）のFarmaco 54（5）:
316-20およびHouら（1999）のCurr. Pharm. Des. 5（6）:417-41よりテキストを
本明細書中に参照として引用した。他のNO供与剤については、Keeferらへの米国
特許5,910,316から、Keeferらへの米国特許5,525,357、 Loscalzoらへの米国特
許5,356,890、 そしてStamlerらへの米国特許5,863,890に記述があり、その開示
内容は本明細書中に引用している。

【００４４】 本発明の方法および組成による使用に適切なNO供与剤の選択は、当業者にとっ
ては、通常の最適化の問題である。また、当業者にとっては、本発明の方法およ
び組成の、適切な投与量ならびに投与方法の選択も、通常の最適化の問題である
。NO供与剤の作用および特性は当該技術において周知である。例えば、Schmidt
らが、供与剤化合物が時間の経過ともに放出するNOの濃度を予測する、ある数学
的モデルを開発している。Schmidtら （1997） Naunyn Schmiedebergs Arch Pha rmacol 355（4）: 457-62の文献よりテキストを本明細書中に参照として引用し
た。Morley および Keefer はNONOatesに関する深い考察を行っている。 又、Ka
lらはニトログリセリンを患者に投与する詳細な投与方法を説明している。Morle
yら, （1993） J. Cardiovasc. Pharmacol. 22 Suppl. 7: S3-9; Kalら （1999
） Anesth. Analg. 88（2）: 271-8の文献よりテキストを本明細書中に参照とし
て引用した。

【００４５】 エストロゲンならびにACE阻害薬でも、NO濃度は増加する。エストロゲンなら
びにACE阻害薬は、本発明による方法と組成において用いることができるが、こ
れらの薬剤は、「既存のecNOSによってNO産生を増加させる薬剤」、「NO増加化
合物」、「NO増加カクテル剤」、 「ecNOS非依存性NO増加剤」あるいは「ecNOS
活性成分」という語には含まれない。エストロゲンは、当業者には、明確に定義
されている分子のカテゴリーであり、ここではさらに説明しない。すべてが高い
構造の類似性を共有している。ACE阻害薬も、すべてが構造的相同性を共有する
わけではないにせよ、その特性は明確に表わされている。

【００４６】 アンジオテンシン変換酵素いわゆるACEは、アンジオテンシンIのアンジオテン
シンIIへの変換反応を触媒作用により促進する酵素である。ACE阻害薬には、ア
ミノ酸ならびにその誘導体、ジペプチドやトリペプチドならびにACEの作用を阻
害することで昇圧物質アンジオテンシンIIの生成を減少または排除し、レニン・
アンジオテンシン系に干渉するACE抗体を含むペプチドなどがある。ACE阻害薬は
、高血圧、鬱血性心不全、 心筋梗塞および腎臓疾患の治療に用いられている。A
CE阻害薬としての有用性が知られる化合物のクラスには、カプトプリル（米国特
許番号4,105,776）およびゾフェノプリル（米国特許番号4,316,906）などのアシ
ルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン、エナラプリル（米国特許
番号4,374,829）、リシノプリル（米国特許番号4,374,829）、キナプリル（米国
特許番号4,344,949）、ラミプリル（米国特許番号4,587,258）、 ペリンドプリ
ル（米国特許番号4,508,729）、などのカルボキシアルキルジペプチド、シラザ
プリル（米国特許番号4,512,924）やベナザプリル（米国特許番号4,410,520）な
どのカルボキシアルキルジペプチドミミック、フォシノプリル（米国特許番号4,
337,201）やトランドロプリルなどのホスフィニルアルカノイルプロリンなどが
ある。

【００４７】 重要な実施態様では、もう第2の薬剤 （例、その伝達を高めたい薬剤） を、
その薬剤で治療可能な疾患をもつ被験者に治療効果量で併用投与し、本発明を組
み合わせた（少なくとも1つのecNOS非依存性NO増加剤と、少なくとも1つのecNOS
発現を増大する薬剤との組み合わせ、 また選択的に、ここに述べるようなNO濃
度を増加させる他の化合物とも組み合わせた）投与によって血流が増加すること
で、被験者の組織へのその薬剤の伝達が高められる。

【００４８】 もう第2の薬剤は、いかなる薬物または診断薬でもよい。好ましい薬剤は、脳
内に作用部位がある薬剤である。 該当する薬剤には、興奮剤、鎮痛剤、麻酔剤
、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬、アミノ酸、拮抗薬、解毒剤、抗
不安薬、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、抗うつ剤、制吐薬、抗てんかん薬、抑制薬
、抗線維素溶解薬、抗高脂血症薬、偏頭痛薬、抗悪心薬、抗腫瘍薬（脳腫瘍）、
抗肥満薬、パーキンソン病治療薬、抗精神病薬、食欲抑制剤、血糖調整剤、向知
性補助薬、向知性薬、ドーパミン作動薬、吐薬、活性酸素捕捉剤、グルココルチ
コイド、低コレステロール血症治療薬、低脂血症治療薬、ヒスタミンH2受容拮抗
剤、免疫抑制剤、阻害薬、記憶増進剤、精神活動増進剤、MAO阻害薬、気分調整
剤、散瞳薬、神経筋遮断薬、神経保護薬、神経精神障害薬、NMDA拮抗剤、卒中後
および頭部外傷後の治療薬、向精神薬、鎮静薬、鎮静催眠薬、選択性セロトニン
取り込み阻害薬、セロトニン阻害薬、精神安定剤、脳虚血治療薬、カルシウムチ
ャネル遮断薬、フリーラジカル捕捉剤・抗酸化剤、GABA作動薬、グルタミン酸塩
拮抗薬、AMPA拮抗薬、カイネート拮抗薬、競合的および非競合的NMDA拮抗薬、成
長因子、オピオイド拮抗薬、ホスファチジクロリン前駆物質、セロトニン拮抗薬
、ナトリウムおよびカルシウムチャネル遮断薬、 リンチャネル開放薬を含む。

【００４９】 前述の脳対象薬カテゴリーに加え、第2の薬剤として用いることが可能な他の
薬剤カテゴリー例には、以下のものがある。アドレナリン薬、副腎皮質ステロイ
ド、副腎皮質抑制剤、アルコール阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アミノ酸、ア
ンモニア解毒剤、タンパク同化薬、興奮剤、鎮痛剤、アンドロゲン、麻酔剤補助
剤、麻酔剤a、食欲抑制薬、拮抗薬、下垂体前葉抑制剤、駆虫剤、抗にきび薬、
抗アドレナリン作動薬、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン薬、抗
貧血剤、抗狭心症薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗アテローム性動脈硬
化薬、抗生物質、抗胆石症薬、抗胆石生成薬、抗コリン作用薬、抗血液凝固剤、
抗コクシジウム薬、抗痙攣薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、解毒
剤、制吐薬、抗てんかん薬、抗エストロゲン薬、抗線維素溶解薬、抗真菌剤、抗
緑内障薬、抗血友病薬、抗出血薬、抗ヒスタミン剤、抗高脂血症薬、抗高リポタ
ンパク血症薬、降圧剤、抗感染薬、局所的抗感染薬、抗炎症薬、 抗角化薬、抗
マラリア薬、抗菌薬、偏頭痛薬、細胞***抑制薬、抗真菌薬、抗悪心薬、抗腫瘍
薬、好中球減少症治療薬、抗肥満薬、駆虫薬、パーキンソン病治療薬、抗蠕動薬
、ニューモシスティス治療薬、細胞増殖抑制薬、前立腺肥大治療薬、抗原虫薬、
鎮痒薬、抗精神病薬、抗リューマチ剤、抗住血吸虫薬、抗脂漏薬、抗分泌薬、鎮
痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、尿結石治療薬、抗ウイルス薬、食欲抑制剤
、良性前立腺肥大治療薬、血糖調整剤、骨再吸収阻害薬、気管支拡張薬、カーボ
ニックアンヒドラーゼ阻害薬、心抑制薬、心筋保護薬、強心剤、心血管薬、胆汁
分泌促進剤、コリン作用薬、コリン様作用薬、コリンエステラーゼ不活性化剤、
コクシジウム抑制薬、向知性補助薬、向知性薬、降下剤、診断補助薬、利尿剤、
ドーパミン作動薬、外寄生虫撲滅薬、吐薬、酵素阻害薬、エストロゲン、線維素
溶解薬、蛍光剤、活性酸素捕捉剤、胃腸運動エフェクター、グルココルチコイド
、生殖腺刺激成分、育毛促進剤、止血薬、ヒスタミンH2受容拮抗剤、ホルモン、
血中コレステロール降下薬、血糖降下薬、抗脂血薬、降圧剤、造影剤、免疫剤、
免疫修飾剤、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、インポテンス治療補助剤、
阻害薬、角質溶解薬、LNRH作動薬、肝障害治療薬、ルテオリジン、記憶増進剤、
精神活動増進剤、気分調整剤、粘液溶解薬、粘膜保護薬剤、散瞳薬、鼻づまり薬
、神経筋遮断薬、神経保護薬、NMDA拮抗薬、非ホルモン性ステロール誘導体、陣
痛促進剤、プラスミノーゲンアクチベーター、血小板活性化因子拮抗薬、血小板
凝集阻害薬、卒中後および頭部外傷後の治療薬、増強剤、プロゲスチン、プロス
タグランジン、前立腺肥大阻害薬、プロチロトロピン、向精神薬、肺面薬、放射
性薬剤、調整剤、弛緩薬、再分離薬、殺疥癬虫薬、硬化剤、鎮静薬、鎮静催眠薬
、選択性アデノシンAl拮抗薬、セロトニン拮抗薬、セロトニン阻害薬、セロトニ
ン受容体拮抗薬、ステロイト、刺激剤、抑制剤、症候性多発性硬化症薬、協力剤
、甲状腺ホルモン、甲状腺阻害薬、甲状腺ホルモン類似物質、精神安定剤、筋萎
縮性側索硬化症治療薬、脳虚血治療薬、ページェット病治療薬、不安定狭心症治
療薬、尿酸***薬、血管収縮剤、血管拡張剤、傷薬、創傷治癒薬剤、キサンチン
オキシダーゼ阻害薬。

【００５０】 本明細書全体に渡って、「ほぼ同時の投与」、「併用投与」、「ほぼ同時に」
、「ほぼ一斉に」のような用語は、各化合物が付加的あるいは相乗的効果、すな
わちNO値を増加させるか血流を増加させることで第２の薬剤を組織に伝達する効
果を生むよう、各投与化合物を互いと大体同時に被験者に投与することを意味す
るものである。これらの用語は互いに置き換え可能である。

【００５１】 薬剤伝達の向上に関し、「ほぼ同時の投与」とは、第2の薬剤に関係するNO値
の増加（本明細書で述べた）を目的とする併用投与を指しており、NO値の増加に
よる脳内血流量への効果が、第2の薬剤が血清内に高い濃度（すなわち、第２の
薬剤が生理学的効果を持つのに適当な血清濃度）で存在している間に発生する。

【００５２】 NO増加剤およびNO増加カクテル剤の成分に関し、「ほぼ同時に」というのは、
被験者の体内または被験者の特定の組織中で、NO値の大幅な増加が相乗作用によ
って得られるように、各成分の投与の大体のタイミングを調整することを意味す
る。

【００５３】 「ほぼ一斉の投与」とは、薬剤（NO増加カクテル剤と第２の薬剤の両方）を、
１製剤として、または１つに合わせて１回または複数回投与する場合も含む。ま
た『ほぼ一斉の投与』とは、前述のような「ほぼ一斉の投与」としての条件を満
たしている限り、様々な投与形式や製剤および様々な回数での薬剤の投与も含ま
れる。

【００５４】 例えば、NO濃度増加混合薬（本明細書で述べた）と第2の薬剤を１つの混合薬
として点滴注入用に配合し、その混合薬を注入することで、NO増加混合薬（本明
細書で述べた）と第2の薬剤の両方を同時に血液中に送り込むようにしてもよい
。NO値が増加している間にその伝達を高めたい薬剤が血流中にあることが望まし
い。

【００５５】 あるいは、第2の薬剤の経口投与による血流中への吸収度と、NO濃度増加混合
薬（本明細書で述べた）の経口投与による吸収度が同等であれば、二つの成分は
、同一の経口混合薬として配合することができる。第2の薬剤の薬物動態が、数
時間経たないと必要な血清濃度に達しないようなものである場合は、ほぼ同時の
投与とは、NO増加混合薬（本明細書で述べた）を後で投与し、それによって、第
2の薬剤が必要な血清濃度が達するときに、血流が増加するように図ることを意
味する。NO増加混合薬（本明細書で述べた）と第2の薬剤のほぼ同時の投与にお
いて、一方または両方の薬剤が経鼻、塗布、直腸内、筋内または皮下注射、また
は本明細書で開示した他のどのような投与経路を用いるかは、薬理学およびまた
は臨床医学の技術の熟練者にとっては通常の事柄である。

【００５６】 既存のecNOSによってNO産生を増加させる薬剤（L-アルギニンが望ましい）お
よびまたは非ecNOS・NO産生系は、その有効量を投与する。一般的に有効量とは
、脳内または脳への血流を増加させることができる量であり、通常、脳内のNO値
を増加させる効果のある量である。

【００５７】 １つまたは複数の第2の薬剤は、その有効量を投与する。一般的に、そのよう
な薬剤の有効量とは、その薬剤だけか他の薬剤のさらなる投薬または併用投与を
伴うことで望ましい効果が得られる医薬品の量である。これは、病気の進行を永
久に停止させるか、病気の発症を遅らせるあるいは予防するものであることが望
ましいが、病気の進行を一時的に遅らせるのみに留まることもある。そのような
効果は、通常の方法で観察できる。

【００５８】 第2の薬剤の有効量は、投与する薬剤で異なる。試験開始時点では、第2の薬剤
の有効量は、薬理学およびまたは臨床医学の技術の熟練者にとっては周知である
か容易に判定可能である。目的の効果を得るのに必要な第2の薬剤の量を減らす
ことが本発明の目標であるため、第2の薬剤を本発明の方法に従って投与した場
合、有効量は修正されることがある。このような場合には、薬理学およびまたは
臨床医学の技術の熟練者は、通常の実験により新しい有効量を判定することがで
きる。

【００５９】 NO増加剤および第2の薬剤の両方の有効量は、治療する特定の疾患、疾患の重
症度、年齢、実際の疾患、体格や体重、治療期間、同時に受けている治療（ある
場合）、具体的な投与経路などの各患者の背景因子、治療者の知識や専門技術に
おける要素などにより当然異なる。点滴投与のような特定の投与形式を選ぶこと
で、投与量はより減少する。初回投与による被験者への効果が不十分であった場
合は、より多い投与量（または、別のもっと限局的な伝達経路でより効果が高い
量）を患者の許容範囲内で用いることが可能である。化合物の適切な全身濃度を
得るため、１日あたり複数回の投与が考えられる。

【００６０】 NO増加剤またはカクテルについては、一般的に、健全な医学的判断に基づく安
全な最高量である最大投与量を用いるのが望ましい。しかし、当該技術に普通に
習熟している者にはわかることであるが、患者が、医学的理由、心理的理由ある
いはまさにありとあらゆる理由から、より少ない投与量または許容量を主張する
ことがある。

【００６１】 既存のecNOSによってNO産生を増加させる薬剤、NO、NOドナーおよび本発明に
よる他の有用な化合物は、製薬上適当な担体と任意に混合することができる。こ
こで用いた『製薬上適当な担体』という用語は、適合する１つ以上の固体または
液体の増量剤、希釈剤、カプセル原料であり、ヒトへの投与に適したものを示す
。『担体』という用語は、有機または無機、天然または合成のもので、使用しや
すくするため有効成分と混ぜる原料を示す。また、医薬品の成分は、期待される
薬の有効性を大幅に損なうような相互作用が起きないように、本発明の分子やお
互いと混合することも可能なものである。

【００６２】 医薬品には、酢酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩などのような適切な緩
衝剤を含んでもよい。また、医薬品には任意で、塩化ベンザルコニウム、クロロ
ブタノール、パラベンやチメロサールのような適切な保存料を含んでもよい。

【００６３】 多様な投与経路が利用可能である。投与形式は、当然、選択した薬剤、治療す
る疾患の重症度、そしてその薬が有効性を発揮するのに必要な投薬量によって異
なる。一般的に言って、本発明の方法は、医学上適当ないかなる投与形式を用い
ても実施可能であり、これは臨床的に許容できない副作用を起こさずに、有効成
分の有効レベルを得られる形式という意味である。該当する投与形式には、吸入
、経口、直腸、塗布、経鼻、皮内、非経口的経路などがある。『非経口』という
用語には、皮下、静脈内、筋内、注入を含む。静脈内ならびに筋内経路による投
与は、長期治療や予防用にはあまり適していない。

【００６４】 医薬品は、便宜上、投与単位で提供することが可能であり、製薬技術で周知の
方法で調剤することができる。すべての方法には、有効成分を１つ以上の副原料
から成る担体と混ぜ合わせる過程を含む。一般的に医薬品は、有効成分を液状の
担体と粉砕した固体の担体のいずれかまたは両方と均等によく混ぜ合わせ、さら
に必要な場合は塑形して調剤される。

【００６５】 経口投与に適した医薬品は、カプセル、錠剤、トローチなど、各々あらかじめ
決められた量の有効成分を含む個々の服用単位に分けた形にしてもよい。他の医
薬品には、水性懸濁液またはシロップ、エリキシル剤、乳剤のような非水性液な
どがある。

【００６６】 非経口投与に適した医薬品では、NO増加剤またはカクテルの無菌水性剤がある
が、これは患者の血液と等張であることが望ましい。第2の薬剤もこの形態に配
合するか、別ではあるがほぼ同時に投与することもできる。この水性剤は、既知
の方法に従い適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて製剤化するこ
とができる。無菌注射剤は、無菌注射用溶液、また、例えば1,3-ブタンジオール
溶液のような無毒で非経口用に適した希釈液または溶剤を用いた懸濁液であって
もよい。適当な担体および溶剤として用いることができるものには、水、リンガ
ー液、等張食塩水がある。さらに、溶剤または懸濁剤として無菌の固定油が従来
から用いられている。この目的には、合成のモノまたはジグリセリドなどの、す
べての無菌性固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調剤にはオレイン
酸のような脂肪酸も使用できる。担体製剤は、経口、皮下、静脈内、筋内投与そ
の他に適する。投与法は、ペンシルバニア州イーストンのMack Publishing Co.
発刊のRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照のこと。

【００６７】 他の伝達系には、持効性、遅効性または持続性の伝達系などがある。そのよう
な伝達系では、有効成分の連続投与を避けることができ、被験者と医師に対する
利便性が高い。多様な放出伝達系があり、当該技術に普通に習熟している者に知
られている。これには、ポリ（ラクチド・グリセリド）、コポリオキサレート、
ポリカプロラクトン、ポリアクリレート、ポリエステルアミド、ポリオルトエス
テル、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ無水物のようなポリマーベース系などがある。
薬剤を入れた前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば米国特許5,075,109
に記述がある。伝達系には非ポリマー系もあり、コレステロールのようなステロ
ールを含むリピド、コレステロールエステルおよび脂肪酸、またはモノ、ジ、ト
リグリセリドなどの中性脂肪、ヒドロゲル放出系、セルロース様物質、シラステ
ィック系、ペプチドベース系、蝋被、従来の結合剤や添加剤を用いた圧縮錠、部
分融解インプラントのようなものがある。具体例には、（a）浸食系で、有効成
分を米国特許番号4,452,775、4,675,189および5,736,152に記述される型の中に
内包したもの、および（b）散布系で、米国特許番号3,854,480、5,133,974およ
び5,407,686に記述されるように有効成分がポリマーから浸透する速度が調節さ
れているものを含むが、それらに限定されない。さらに、ポンプ式のハードウェ
アによる伝達を用いることもでき、そのいくつかは埋め込み用である。

【００６８】 長期徐放性インプラントの使用が望ましい。ここで用いられている徐放性とい
うのは、有効成分の薬効量を少なくとも30日間、また望ましくは60日間伝達する
ように構成配置されたインプラントを指す。長期持徐放性インプラントは、当該
技術に普通に習熟している者には周知のことであり、前記のうちのいくつかの徐
放性のものを含む。

【００６９】 特に望ましい実施態様は、１種または複数のNO増加剤、NO増加カクテル剤、第
2の薬剤の混合薬および、それらのうちいずれかを組み合わせたものを、あらか
じめ梱包したものである。特に一層望ましい実施態様は、一種または複数のNO増
加剤、NO増加カクテル剤、第2の薬剤および、それらのうちいずれかを組み合わ
せたものを、以下に述べるような「成形充填密封」技術を用いてあらかじめ梱包
したものである。

【００７０】 成形充填密封技術とは、１つの機械の１回の動作で容器の充填と封を同時に行
う製造行程である（容器形成充填密封と呼ばれることもある）。この行程には、
製造過程を排除し、無菌の機械の中で全行程を１ステップで行うのでオペレータ
ーの干渉が最小限で済むという、従来の成形済容器（プラスチックその他）の無
菌充填を上回るかなりの利点がある（J. R. Sharpによる"Manufacture of Steri
le Pharmaceutical Products Using 'Blow-Fill-Seal' Technology"、Pharm. J.
, 239, 106 （1987）、F. Leoによる"Blow/Fill/Seal Aseptic Packaging Techn
ology in Aseptic Pharmaceutical Technology for the 1990's"、Interpharm P
ress. Prairie View, IL. 1989年、pp. 195-218）。

【００７１】 製造行程はいくつもの段階に分かれている。第１段階では、ポリエチレン樹脂
が高熱と高圧を受け、パリソンと呼ばれる筒状の形に連続的に押し出される。そ
の筒が適当な長さに達すると、型が閉じてパリソンが裁断される。パリソンの底
が挟まれて閉じられ、口が所定の位置に固定される。型はそこで殺菌された機械
の吹込および充填ノズルの下の位置まで運ばれる。第二段階では、吹込充填ノズ
ルが型の首とともに密封状態を作るまでパリソンの中に下ろされる。ろ過された
圧縮空気がパリソンに吹き込まれ、型の空洞の壁に押し付けられて容器が成形さ
れる。圧縮空気はそこで容器から排気され、充填ノズルで容器に無菌の製品が定
量注入される。容器の充填が終ると、ノズルは元の場所に引っ込む。サイクルの
この時点（第三段階）では、パリソンの首の部分は半ば溶けた状態にある。密封
用の別の型が口を成形するために閉じ、容器を密封成形する。容器が密閉された
後、第四段階で型が開く。成形、充填、密封された容器は、機械から運び出され
、型は次のサイクルを開始するための位置に戻る。この時点以前あるいは使用中
いつでも、注入口を使って製品を追加することができる。

【００７２】 好ましい実施態様では、NO供与薬又はそのカクテル薬および第2の薬剤が、本
発明で述べる方法に従い成形／充填／密封容器に前もって充填されている。別の
好ましい実施態様としてNO供与薬又はそのカクテル薬が本発明で述べる方法に従
い成形／充填／密閉容器に前もって充填されている。この実施態様では、患者へ
の投与前又は投与中に、第2又は複数の薬剤を容器に注入することが可能である
。又は、第2の薬剤又は複数の薬剤を注射、舌下を含む経口、吸入など別の方法
で投与することも可能である。

【００７３】 上記実施態様のいずれにおいても、NO供与薬はL-アルギニンであるか、NO供与
カクテル薬にL-アルギニンが含まれることが最も好ましい。 このような充填済みの実施態様では、使用するNO供与薬又はそのカクテル薬の
用量は、被検者の脳のNO値および／又は血流を増加させるのに有効な量であるこ
とが好ましい。充填済薬剤に含まれる又は後に投与又は追加する第2の薬剤は、
好ましい結果が得られる用量であることが好ましい。第2の薬剤は、NO供与薬又
はそのカクテル薬によって生じる血流の増加を考慮し調整することが特に好まし
い。有効量は使用する第2の薬剤の種類によって異なる。

【００７４】 もちろん、当業者には明白であるが、ecNOS非依存性NO増加剤の決定と調合に
おいて考慮すべき点は、ecNOSの発現を抑制する薬剤や、既存のecNOSによってNO
の生産を増加させる薬剤の決定と調合に際して考慮すべき点に類似している。

【００７５】 内皮性一酸化窒素合成酵素（eNOS）とその抑制、L-アルギニンなどのeNOSに作
用する薬剤の調合および投与方法のより詳細な説明は、本発明の参照に示すよう
にWO 99/18952、WO 99/47153およびWW 00/03746に記載されている。

【００７６】

【実施例】

本発明のより完全に理解するため、以下に複数の実施例を示す。しかし、これ
らは説明を意図するもので、本発明の範囲は、以下に示す実施例に開示する実施
例に限定するものではない。

【００７７】 実施例１．大脳の血流におけるL-アルギニンの効果 複数の予備実験において（n=4、データは示さず）、300 mg/kgのL-アルギニン
を静注投与したところ、投与後の大脳血流（rCBF）に局部的な僅かな（10%）で
変則的な増加がみられた。本実験において、野生型マウス、内皮性一酸化窒素合
成酵素に欠ける変異マウス（eNOSヌル型）およびシンバスタチン（2 mg/kg）を
慢性的に毎日投与したマウスへ、450 mg/kgの生理食塩水を100μL／kg／分の一
定速度で15分間にわたり静注投与した。ウレタンで麻酔し、人工呼吸を行ったマ
ウス群の局部的大脳血流（rCBF）を、レーザー・ドップラー流量計によりモニタ
した。マウスの平均動脈血圧（MABP）、心拍数、血液pH、PaO2およびPaCO₂など
の生理学的な変数もモニタした。

【００７８】 ＜結果＞ ウレタンで麻酔し人工呼吸装置をつけ、レーザー・ドップラー流量計で脳血流
量を測定した野生型、eNOSヌル型、およびシンバスタチンを投与したマウス群へ
Ｌ-アルギニン又は生理食塩水を投与した結果の生理学的な変数を表1に示す。各
群のマウス数をかっこの中に示す。数値は平均値±標準誤差の報告である。＊は
eNOSヌル型マウスと比して統計的に有意な差（P<0.05）であり、＃は片側ANOVA
検定とシェッフェ検定によりベースラインと比較して統計的に有意な差（P<0.05
）である。MABPとは動脈血圧の平均値を意味し、simはシンバスタチンを慢性的
に投与したマウスを示す。

【００７９】 前述の報告と同じく、eNOSヌル型のマウスにおいて、動脈血圧の平均値および
心拍数の増加がみられたが、観察期間中これらの数値に同一の群内差はなかった
。全群および群間でも、2つの異なった時点におけるPaCO₂の数値に差はなかった
が、pH値はL-アルギニンの静注投与後に低下が認められた。

【００８０】 ＜＜L-アルギニンに対するrCBFの反応＞＞ 図1は野生型およびeNOSヌル型マウスへ、L-アルギニン（450 mg/kg）を40分間
又は生理食塩水を100μL／kg／分の一定速度で15分間にわたり静注投与後のrCBF
の変化を示す棒グラフである。各群のマウスの数をかっこ内に示す。誤差の棒は
、平均値の標準誤差（SEM）を意味し、アスタリスク（＊）は片側ANOVA検定に続
くフィッシャーの最小2乗差の検定による統計的に有意な差（P<0.05）を意味す
る。

【００８１】 図1（図1）に示すようにL-アルギニンの注入（450 mg/kg、静注投与）によっ
て野生型マウスの脳皮質壁のrCBFが増加した。静注後5〜10分からrCBFの増加が
開始し、10 〜15分で統計的に有意なレベルに到達した。この値は20〜25分後に
最大値に到達し、26%の増加がみられ、その後対照群のレベルに減少した。これ
に対しeNOSヌル型のマウスでは、L-アルギニンによるrCBFの増加はなかった。40
分間の記録期間中、この変異種における値は-4〜+5%の範囲であった。野生型マ
ウスへ生理食塩水を投与してもrCBFの顕著な増加はなかった。

【００８２】 ＜＜L-アルギニンおよびシンバスタチンの投与に対するrCBFの反応＞＞ 図2はシンバスタチン投与型のマウスに同量のL-アルギニン又は生理食塩水を
静注投与した後40分間の局部的大脳血流（CBF）の変化を示す棒グラフである。
各群のマウス数はかっこ内に示され、simはシンバスタチンを示す。誤差の棒は
平均値の標準誤差（SEM）を意味し、アスタリスク（＊）は片側ANOVA検定に続く
フィッシャーの最小2乗差の検定による統計的に有意な差（P<0.05）を意味する
。

【００８３】 毎日シンバスタチンのみを慢性的に投与したマウスでは、rCBFのベースライン
は25%増加した。L-アルギニンを投与すると、rCBFはシンバスタチンのベースラ
インから有意に増加したが、生理食塩水を投与した場合には増加は見られなかっ
た。10〜15分の間に著しい増加が認められた。15〜20分の間に増加の最大値が認
められ、それはベースラインに対し29〜31%であった。これらの増加はさらに20
分間持続したが、これはL-アルギニンによる治療のみの場合と比較して顕著に長
い。シンバスタチンおよびL-アルギニンを投与した場合、最大値の変化は統計的
に有意な増加はみられなかった。しかしL-アルギニンに対する反応はシンバスタ
チン投与をしたマウスの方が持続的であった。投与後30〜40分の間にシンバスタ
チン投与をした対照群のマウスは、投与していない対照群と比較して血流の増加
が大きかった（P<0.05）。

【００８４】

【表１】

【００８５】

【００８６】

【００８７】 実施例２．L-アルギニンおよびシンバスタチンを含む組成 L-アルギニン（1. 0g）、シンバスタチン（0.2 g）、スクロース（2.0 g）お
よび純水（E-Pure、1.5 g）を混合する。この半固体の混合が均質になるまでか
き混ぜた後70°Cで１晩乾燥させる。乾燥した塊を約1 mmの粒子に粉砕する。こ
の粒子の半分をエチルセルロース（Benecel）をメチルアルコールに溶かし4%と
した溶液に浸し空気乾燥する。

【００８８】 この粒子を37°CでpH 7.4のリン酸塩緩衝生理食塩水に入れ、この溶液につい
て、L-アルギニンの放出を決められた時間に分析する。 実施例３．L-アルギニンおよびシンバスタチンを含む他の組成 L-アルギニン（1. g）、シンバスタチン（0.2 g）、エチルセルロース（Benec
el、Hercules社製、0.3 mg）、Avicel（FMC社製、0.5 g）および純水（E-Pure社
製）を混合する。この半固体の混合が均質になるまでかき混ぜた後70°Cで4時間
乾燥させる。乾燥した塊を約1 mmの粒子に粉砕する。この粒子の半分を造粒機で
かき混ぜ、エチルセルロース（Benecel）をメチルアルコールに溶かした4%溶液
を徐々に加え粒子を被膜する。その後粒子を50°Cで空気乾燥する。

【００８９】 この粒子を37°CでpH 7.4のリン酸塩緩衝生理食塩水に入れ、この溶液のL-ア
ルギニンの放出を一定の時間に分析する。 上記2つの実験において、水に対し不溶性の賦形剤（BenecelおよびAvicel）は
水溶性の薬剤の放出速度に影響を与え、この速度はさらに被膜によって影響され
る。このような製剤は徐放性製剤の生産を可能にする。

【００９０】 実施例４．L-アルギニンおよびロトラフィバンを含む組成 Benecel（Hercules社製、0.6 g）、Avicel（FMC社製、0.8 g）、ステアリン酸
マグネシウム（Mallinckrodt社製、0.13 g）を混合し、純水（E-Pure社製、4.9
g）を加えて練り状の混合物を形成する。この混合物にシンバスタチン（1 g）お
よび血小板凝集抑制剤（糖タンパク質IIB/IIIAを阻害剤）であるロトラフィバン
（SmithKline Beecham社製、1 g）を加え、均質な練り状となるまで混合する。
得られた半個体物を粒状化し、粒子を形成する。この粒子にラクトースおよびス
テアリン酸マグネシウムを加え、圧縮して錠剤にする。錠剤は3つの群に分けら
れる：第1群はそのままである；第2群は50% EudradgitRの50%溶液で被膜する；
第3群はエチルセルロース（Benecel）の4%溶液で被膜する。

【００９１】 この例ではシンバスタチンがロトラフィバンの治療指数を向上させる慢性の伝
達プラットフォームを提供している。 実施例５．L-アルギニンおよびクロメチアゾールを含む組成 注射用にL-アルギニン（30 g、 500 mg/kg）と神経保護薬であるクロメチアゾ
ール（Astra社製、4.5 g、75 mg/kg、GABA [ガンマアミノ酪酸]拮抗薬）へ水に
加え（300 mL）、pHを6に調整する。得られた溶液を無菌ろ過し、急性卒中の治
療のため静注経由の投与方法で使用する。

【００９２】 この例では、L-アルギニンがクロメチアゾールの有効性と生物学的利用率を向
上させる迅速な伝達プラットフォームを提供する。 実施例６．生体内薬物伝達プラットフォームとしてのL-アルギニンおよびシン バスタチン 4群のマウスへ３週間にわたりSQ投与で以下に示す治療を行い、続いて22日目
に改良型8-0縫合糸の挿入により誘発したMCA閉塞を外科手術した。15分間の閉塞
の後、トリチウムでラベルしたシゾシルピン（非競合的N-メチル-D-アスパラギ
ン酸（NMDA）チャンネル遮断薬であるグルタミン酸拮抗薬、NeurogardR=AE、MK-
801、Merck社製）を治療的濃度（1〜3 mg/kg）でL-アルギニンを含む場合と含ま
ない場合とで注射する。その後15〜30分後にマウスを屠殺し、脳組織を凍結し、
切開し、その後オートラジオグラフィー法で分析し閉塞側のMCA領域内の同位体
でラベルした物質の量を定量化する。

【００９３】 処置： 1）2群に対し3週間にわたり生理食塩水を皮下注射 a）1群は手術後同位体でラベルしたジゾシルピンを投与する b）1群はL-アルギニン＋同位体でラベルしたジゾシルピンを投与する 2）2群に対し3週間にわたりシンバスタチンを皮下注射 a）1群は手術後同位体でラベルしたジゾシルピンを投与する b）1群はL-アルギニン＋同位体でラベルされたジゾシルピンを投与する 10分間400 mg/kgのL-アルギニンを静注投与。

【００９４】 この調査でL-アルギニンを急性的に受けた群およびシンバスタチンを予防的に
受けた群は潅流不足の脳内で神経保護薬のDizocilpineの摂取がより多く、シン
バスタチンを予防的に受けた群によるDizocilpineの摂取が最も多かった。臨床
体験によるとNMDA薬剤の多くは推定上の神経保護投与量において受け付けが難し
いのでこれは有利であり、より迅速な薬物吸収はNMDA レセプター遮断薬の治療
効果を向上させることになる。これは治療上の窓のためにすべての神経保護薬に
ついても同様に当てはまる。

【００９５】 実施例７ 虚血脳への^[3H]MK-801の摂取 SV-129マウス、雄41匹（20〜25ｇ）を、ハロタンで誘発後、尿素（１g/kg、経
腹腔投与）で麻酔を実施した。通常の動脈血ガスを達成するためマウスには人工
呼吸が施された。大腿動脈カテーテルを挿入し、平均動脈血圧を記録し、サーミ
スタを直腸にセットし中心体温を測り、中側大脳血管閉塞５分前に動脈血ガスを
得た（MCAo）。大腿血管を使用し、トリチウム化MK-801（New England Nuclear
；22.5 Ci／mmol（100μL；1μCi））１回量注射し、L-アルギニン（450 mg／kg
（100μL））を投与した。

【００９６】 8-0モノフィラメントナイロンを中側大脳動脈の開口部を越えて外頚動脈に導
入した後、フィラメント法を用い、MCAを閉塞した。レーザードップラー流量プ
ローブを使用し、フィラメントが適切な場所に確実に挿入されるようにした。

【００９７】 プロトコル：（a）ビヒクル、（b）シンバスタチン、（c）L-アルギニン、お
よび（d）シンバスタチンおよびL-アルギニンの４つの群について調べた。群（b
）および（d）のマウスは、閉塞させた日を除き、シンバスタチン（20 mg／kg）
を14日間にわたって投与した。他のマウス群（（a）（c）群）はビヒクルを２週
間受けた（経皮下）。MCAo後の３分間、マウスはL-アルギニンまたはビヒクルを
10分間、静注投与した。MCAoの15分後、マウスは大腿血管よりトリチウム化MK-8
01を投与され、10分後に屠殺した。MCAoから屠殺までの総時間は25分であった。

【００９８】

【化１】

【００９９】 屠殺後、脳を速やかに取り除き、イソペンタンに浸し、ドライアイスにて冷や
した。冷凍された脳を、両側のMCA部から保存試料用（30〜40 mg）に切り取った
。組織試料は、シンチレーション液（10 mL）を加えた後、一晩試料を振り動か
し、50°Cにてシンチジェスト（Fisher Scientific）で一晩温浸した。その後、
液体シンチレーションカウンタで放射能を測定した。（表２）

【０１００】

【表２】

【０１０１】 半分以上のマウスにおいて、全血試料を採取し、それぞれの群内における血中
の^[3H]MK-801レベルを測定した。フィルター紙に全血試料を５秒おきに１分間に
わたりフィルター紙に全血試料を採り、アイソトープ注射後５分後および10分後
にもまた採取した。

【０１０２】 この実験においては、マウスの発作状態における閉塞された中側大脳血管部へ
のMK-801の摂取は、薬剤をL-アルギニンと同時投与した場合、３倍増加した。シ
ンバスタチンおよびL-アルギニンの組み合わせでは、わずかにより有効な効果が
達成された。このような生理学的利用率の増加は、以前には脳の生理学的利用率
が低いために不成功であった治験に対し、特に薬剤が毒性／治療効果率の低い場
合に、神経保護薬の成功度を促進するものである。

【０１０３】 実験を通して分析された血液サンプルからは、治療群間の差は認められなかっ
た。これにより、治療（シンバスタチン；L-アルギニンおよびその組み合わせ）
はMK-801の薬物動態（全血分布）への影響はないことがわかる。

【０１０４】 実施例８：特定の組成の例 ＜実施例８a＞ L-アルギニン30％（w/v）液を0.22μmフィルターにて滅菌濾過する。滅菌濾過
した溶液を、作成したばかりの350 ccポリエチレン容器に挿入口から注ぎ込み計
量する（総量300 ｍL）。その後、容器を密閉する。溶液を脳卒中患者の大脳血
流の増加に使用する。

【０１０５】 ＜実施例８b＞ L-アルギニン（30 g）と神経保護薬--クロメチアゾール（アストラ、4.5 g、7
5 mg／kg、GABA作用薬）を水に加え、注射液（300 mL）を作り、ｐHを６に調整
する。得られた溶液を滅菌濾過し、その場で350 cc作成したポリプロピレンの容
器に挿入口から注ぎ込み、計量する（総量305 ｍL）。その後、容器を密閉する
。得られた滅菌溶液を急性脳卒中の静注投与用として使用する。この実施例では
L-アルギニンは、大脳の生理学的利用を強化するクロメチアゾールの伝達プラッ
トフォームとなる。

【０１０６】 ＜実施例８c＞ L-アルギニン（30 g）と血栓溶解薬--組織プラズミノゲン活性薬（t-PA GENEN
TECH、90 mg）を水に加え、注射液（300 mL）を作成し、ｐHを7.3に調整する。
得られた溶液を滅菌濾過し、その場で350 cc作成したポリエチレンの容器に挿入
口から注ぎ込み、計量する（総量301 ｍL）。その後、容器を密閉する。得られ
た滅菌溶液を急性脳卒中の静注投与用として使用する。この溶液は、最初の１分
に全投与量の10％が経静脈投与で投与できるように、60分以上かけて投与する。
（この実施例では、L-アルギニンは、大脳の生理学的利用率を増加させるt-PAの
伝達プラットフォームとなる。） 理解の明確さを高めるため、前述の発明は、特定の実施例と共に、図や例を伴
い、詳細に説明してある。しかし、本発明が関係するその他の局面、利点、およ
び変更も当業者にとって明らかであろう。前述の説明および例は、例示目的のも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。発明を実施するための上記の
形態の変更は、食物科学、農業工学、食用油加工、および／または関連する分野
の当業者に明らかであり、付録の請求項にのみ限定される特許請求の範囲内で行
われることを意図するものである。本明細書に記載のすべての出版物および特許
出願は、本発明が関係する当業者の技術レベルを表すものとする。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図1はL-アルギニン投与後の野生型マウスおよびeNOSヌル型変異
マウスの局部脳血流量の変化を示す棒グラフである。

【図２】 図2はL-アルギニン投与後のシンバスタチン（抗脂血薬）治療マ
ウスの局部脳血流量（rCBF）の変化を示す棒グラフである。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１０月１５日（２００１．１０．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/366 Ａ６１Ｋ 31/366 (31)優先権主張番号 ６０／１５５，４８５ (32)優先日 平成11年９月23日(1999．9．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロン，エイアル・エス アメリカ合衆国マサチューセッツ州02420， レキシントン，コーチ・ロード ７ (72)発明者 オムステッド，メアリー・ナリン アメリカ合衆国マサチューセッツ州01720， アクトン，ジェイ・レーン ２ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA17 CB09 EA18 MA01 NA05 ZA39 ZA40 ZB21 4C206 AA01 AA02 FA53 MA01 MA04 NA05 ZA39 ZA40 ZB21

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生理的活性成分の大脳における生物学的利用率の増加させる
   方法であり、薬物の到達に必要な個体において、NO増加剤またはその併合薬の投
   与と、その伝達を向上させる生理学的活性成分とがほぼ同時に投与される方法。
2. 【請求項２】 個体における生理学的に活性な組成の大脳の生物学的利用率
   を増加させる方法であって、血流増加に有効な量のL-アルギニンとほぼ同時に目
   的の薬剤を血流へ導入することからなる方法。
3. 【請求項３】 生理学的活性成分の個体における大脳の生物学的利用率を増
   加させる方法であって、既存のecNOSによりNOの生成を増加させる薬剤を、血流
   を増加させるのに有効な量目的の薬剤とほぼ同時に投与する方法。
4. 【請求項４】 生理学的活性成分の個体における大脳の生物学的利用率を増
   加させる方法であって、既存のecNOSによってNOを増加させる組成物と少なくと
   ももう１つのNO増加剤とを、NOの生成を増加させる量でほぼ同時に導入すること
   からなる方法。
5. 【請求項５】 既存のecNOSによりNOの生成を増加する薬剤が、L-アルギニ
   ン、NADPHおよびテトラヒドロビオプテリンを含む群から選択される請求項３ま
   たは４の方法。
6. 【請求項６】 既存のecNOSによってNOの生成を増加する薬剤が、L-アルギ
   ニンである、請求項３または４の方法。
7. 【請求項７】 既存のecNOSによりNOの生成を増加する薬剤の１つが、L-ア
   ルギニンであり、少なくとももう1つのＮＯ増加剤が、既存のecNOSによりNOの生
   成を増加する薬剤とは異なる薬剤である、請求項４の方法。
8. 【請求項８】 既存のecNOSによりNOの生成を増加する薬剤が、L-アルギニ
   ンであり、少なくとももう1つのＮＯ増加剤が、ecNOS非依存性NO増加剤である、
   請求項４の方法。
9. 【請求項９】 薬剤の到達強化剤を必要としている個体が、虚血性の卒中を
   過去に経験した、現在経験している、又は経験する危険性の高い個体で、請求項
   １〜３の何れかの方法。
10. 【請求項１０】 生理学的に活性成分が脳内の活性部位に働く、請求項１〜
    ３の何れかの方法。
11. 【請求項１１】 個体の生理学的活性成分の大脳における生物学的利用率性
    を高める組成であって、血流を増加する量のNO増加剤またはカクテルおよび生理
    学的活性成分からなる成分。
12. 【請求項１２】 NO増加カクテル剤が、既存のecNOSによりNOの生成を増加
    する、請求項11に従う組成。
13. 【請求項１３】 NO増加カクテル剤が、既存のecNOSおよび少なくとも1つの
    その他のNO増加剤によりNOの生成を増加する、請求項11の組成。
14. 【請求項１４】 既存のecNOSによりNOの生成を増加するNO増加カクテル剤
    が、L-アルギニン、NADPHおよびテトラヒドロビオプテリンを含む群からなる、
    請求項12または13の組成。
15. 【請求項１５】 既存のecNOSによりNOの生成を増加するNO増加カクテル剤が、L-アルギニンであ
    る、請求項12または13の組成。
16. 【請求項１６】 L-アルギニン、および既存のecNOSによりNOの生成を増加
    する少なくともその他1つの異なったNO増加剤からなる、請求項13の組成。
17. 【請求項１７】 L-アルギニン、および既存の非ecNOSのNO生成システムで
    ある少なくともその他1つの異なったNO増加剤からなる、請求項13または16の組
    成。
18. 【請求項１８】 生理学的活性成分が脳内で活躍する、請求項11〜13の何れ
    かの組成。
19. 【請求項１９】 成形/注入/密閉技術によって組成が梱包される、請求項11
    〜13の何れかの組成。