KR20090024248A

KR20090024248A - Ｃｘｃｒ2의 선택적 길항제 또는 ｃｘｃｒ1과 ｃｘｃｒ2 둘다의 선택적 길항제의 약제학적 제형 및 조성물, 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 사용방법

Info

Publication number: KR20090024248A
Application number: KR1020097000469A
Authority: KR
Inventors: 짐 에이치. 코우; 조나단 디. 에이크만
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2009-03-06
Also published as: PE20080368A1; AR061448A1; NZ573566A; BRPI0713647A2; CO6180501A2; AU2007258325B2; NO20090145L; TW200811123A; WO2007146296A1; MX2008016016A; AU2007258325A1; CL2007001714A1; CN101500544B; CN101500544A; TWI351399B; CA2654990A1; US8183287B2; JP2009539990A; US20080021100A1; EP2026770A1

Abstract

본 발명은 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 CXCR2의 선택적 길항제 또는 CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제를 기본으로 하는 조성물 뿐만 아니라 키트 및 방법을 제공한다.

염증성 질환, CXCR1 및/또는 CXCR2의 선택적 길항제, 습윤제, 결합제, 희석제, 윤활제, 활주제.

Description

ＣＸＣＲ2의 선택적 길항제 또는 ＣＸＣＲ1과 ＣＸＣＲ2 둘 다의 선택적 길항제의 약제학적 제형 및 조성물, 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 사용방법 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND COMPOSITIONS OF A SELECTIVE ANTAGONIST OF EITHER CXCR2 OR BOTH CXCR1 AND CXCR2 AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING INFLAMMATORY DISORDERS}

본 발명은 염증성 질환(예를 들면, 급성 염증성 통증, 관절염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선, 천식(호중구성 천식 포함))를 치료하는 데 유용한 CXCR2의 선택적 길항제 또는 CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제를 기본으로 하는 조성물 뿐만 아니라 키트(kit) 및 방법을 제공한다.

다형핵(PMN) 백혈구, 주로 호중구성 과립구는 가장 많은 백혈구 세포이며, 염증 부위로 보충되는 최초의 세포로서, 염증 부위에서 이들은 프로테아제, 반응성 산소 종 및 강력한 염증 매개인자를 방출한다. ELRCXC 모티프(motif)를 갖는 케모카인이 호중구 화학주성의 주요 매개인자이며 두 개의 독특한 수용체, 즉 CXCR1 및 CXCR2를 공유한다. 따라서, CXCR1 및 CXCR2 중의 하나 또는 둘 다의 선택적 길항 제는 최신 치료법과 관련된 불리한 부작용없이 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 판명될 수 있다.

CXCR1 및 CXCR2 중의 하나 또는 둘 다의 선택적 길항제의 조성물이 요구된다. 예를 들면, 대규모 가공할 수 있고 즉시방출 용해 프로파일 뿐만 아니라 색 안정성을 포함한 특정의 목적하는 특징을 갖는 조성물이 요구된다.

발명의 요지

본 발명은 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 CXCR2의 선택적 길항제를 기본으로 하는 조성물 뿐만 아니라 키트 및 이의 사용방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제를 기본으로 하는 조성물 뿐만 아니라 키트 및 이의 사용방법을 제공한다. 일반적으로, CXCR2의 선택적 길항제 또는 CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제의 사용은 CXCR1 및/또는 CXCR2의 비-선택적 길항제와 관련된 불리한 부작용을 감소시킬 것이다. 특히, 대규모 가공할 수 있고 유리한 용해 프로파일 뿐만 아니라 색 안정성(color stability)을 포함한 특정의 특징을 갖는 조성물이 제공된다.

바람직한 양태에서, CXCR2의 선택적 길항제 또는 CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제는 다음의 화학식으로 나타내어지며 본원에서 화합물 I이라고 하는 2-하이드록시-N,N-디메틸-3-[[2-[[1(R)-5-메틸-2-푸라닐)프로필]아미노]-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일]아미노]벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 가지 양태에서, 화합물 I은 일수화물이다. 한 가지 양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 CXCR2를 선택적으로 길항시키는 치료학적 유효량으로 투여된다. 바람직한 한 가지 양태에서, CXCR2를 선택적으로 길항시키는 화합물 I의 치료학적 유효량은 1일 약 3mg 내지 1일 약 50mg의 범위이다. 또 다른 양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 CXCR1과 CXCR2 둘 다를 선택적으로 길항시키는 치료학적 유효량으로 투여된다.

바람직한 양태에서, 화합물 I의 약제학적으로 허용되는 염은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토펜산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로부터 제조된다.

본 발명은 CXCR2의 선택적 길항제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 패들 속도를 75RPM으로 설정하여 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산나트륨 완충액으로 완충된 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트 용액으로 이루어진 용해 매질 900mL로 충전된 USPII 패들 교반기 장치(Paddle Stirrer apparatus)를 사용하여 시험하는 경우 5분내에 화합물 I 약 83% 이상의 방출을 제공하는, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 15분내에 화합물 I 약 99% 이상의 방출을 제공한다.

한 가지 양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제(들), 하나 이상의 희석제(들) 또는 하나 이상의 붕해제(들)이다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제(들), 하나 이상의 희석제(들) 및 하나 이상의 붕해제(들)이다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 습윤제, 결합제, 희석제 또는 붕해제, 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물이다.

한 가지 양태에서, 조성물은 화합물 I, 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제(들), 하나 이상의 희석제(들) 및 하나 이상의 붕해제(들)를 유동상에서 블렌딩한 후에 취한 제1 샘플의 색을, 70℃의 유입구 공기 온도하에 4% 이하의 건조감량(loss on drying)에 도달한 다음, 70℃의 유입구 공기 온도하에 80분 이상 동안 계속 건조한 후에 취한 제2 샘플과 비교함으로써 평가한 색 안정성이다.

조성물의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 습윤제(들)는 약 0.1 내지 8% (w/w)로 존재한다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 습윤제(들)는, 나트륨 라우렐 설페이트 대 화합물 I이 약 1:10의 비율로 존재하는 나트륨 라우렐 설페이트이다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 습윤제(들)는 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 범위로 존재하는 나트륨 라우렐 설페이트이다. 바람직하게는, 하나 이상의 습윤제(들)는 약 0.1% 내지 약 2% (w/w); 보다 바람직하게는 약 1.5% (w/w)의 범위로 존재하는 나트륨 라우렐 설페이트이다.

또한, 본 발명은 패들 속도를 75RPM으로 설정하여 37℃±0.5℃에서 pH 7.4 인산나트륨 완충액으로 완충된 0.2% SLS 용액으로 이루어진 용해 매질 900mL로 충전된 USPII 패들 교반기를 사용하여 시험하는 경우 15분내에 화합물 I 약 92% 이상의 방출을 제공하는, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 30분내에 화합물 I 약 96% 이상의 방출을 제공한다.

조성물의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제 (들), 하나 이상의 희석제(들) 및 하나 이상의 붕해제(들)는 유동상에서 블렌딩된다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 습윤제(들)는, 폴록사머 대 화합물 I이 약 0.3:1 내지 약 1.2:1의 비로 존재하는 폴록사머이다. 바람직하게는, 폴록사머 대 화합물 I의 비는 약 1.2:1이다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 습윤제(들)는 약 0.1 내지 8% (w/w)로 존재하는 폴록사머이다.

한 가지 양태에서, 하나 이상의 결합제(들)는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)로 존재한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 하나 이상의 결합제(들)는, 포비돈 대 화합물 I이 약 0.18:1 내지 약 1.8:1의 비로 존재하는 포비돈이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 포비돈 대 화합물 I의 비는 약 0.66:1이다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 결합제(들)는 약 0.3% 내지 약 5% (w/w)로 존재하는 포비돈이다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 결합제(들)는 약 2% 내지 약 3% (w/w)로 존재하는 포비돈이다.

한 가지 양태에서, 조성물은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 포장하는 경우 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 6개월 이상 동안 안정하다. 바람직하게는, 조성물은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 포장하는 경우 25℃/60% RH에서 18개월 이상 동안 안정하다.

한 가지 양태에서, 하나 이상의 결합제(들)는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)로 존재하는 예비젤라틴화 전분이다. 한 가지 바람직한 양태에서, 예비젤라틴화 전분은, 예비젤라틴화 전분 대 화합물 I이 약 0.3:1 내지 약 1.2:1의 비로 존재한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 예비젤라틴화 전분은 약 6% 내지 약 7% (w/w)로 존재 한다.

한 가지 양태에서, 하나 이상의 희석제(들)는 약 10% 내지 약 90% (w/w)로 존재한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 하나 이상의 희석제(들)는 미세결정성 셀룰로즈 및 락토즈이다.

한 가지 양태에서, 하나 이상의 붕해제(들)는 약 2% 내지 약 30% (w/w)로 존재한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 하나 이상의 붕해제(들)는 크로스포비돈이다.

한 가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 활주제(들)를 추가로 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 하나 이상의 활주제(들)는 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)로 존재한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 하나 이상의 활주제(들)는 이산화규소이다.

한 가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 윤활제(들)를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 윤활제(들)는 약 0.2% 내지 약 5% (w/w)로 존재한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 하나 이상의 윤활제(들)는 스테아르산마그네슘이다.

또한, 본 발명은 다음의 성분들을 포함하는 조성물을 제공한다:

성분	조성물의 단위 용량당 mg
화합물 I	3
락토즈 일수화물	115.72
미세결정성 셀룰로즈	35.2
크로스포비돈	16.5
포비돈	5.28
나트륨 라우릴 설페이트	0.3

한 가지 양태에서, 조성물은 다음의 성분들을 추가로 포함한다:

성분	조성물의 단위 용량당 mg
미세결정성 셀룰로즈	24.2
크로스포비돈	16.5

성분	조성물의 단위 용량당 mg
이산화규소	2.2
스테아르산마그네슘	1.1

성분	조성물의 단위 용량당 mg
화합물 I	10
락토즈 일수화물	108.02
미세결정성 셀룰로즈	35.2
크로스포비돈	16.5
포비돈	5.28
나트륨 라우릴 설페이트	1

성분	조성물의 단위 용량당 mg
화합물 I	30
락토즈 일수화물	86.02
미세결정성 셀룰로즈	35.2
크로스포비돈	16.5
포비돈	5.28
나트륨 라우릴 설페이트	3

성분	조성물의 단위 용량당 mg
화합물 I	1
락토즈 일수화물	5.64
미세결정성 셀룰로즈	2.8
크로스포비돈	2.8
폴록사머 188	1.2
포비돈	0.66
이산화규소	0.1

성분	조성물의 단위 용량당 mg
락토즈 일수화물	50.6
미세결정성 셀룰로즈	120
크로스포비돈	12.2

성분	조성물의 단위 용량당 mg
이산화규소	2
스테아르산마그네슘	1

성분	조성물의 단위 용량당 mg
화합물 I	10
락토즈 일수화물	56.4
미세결정성 셀룰로즈	28
크로스포비돈	28
폴록사머 188	12
포비돈	6.6
이산화규소	1

성분	조성물의 단위 용량당 mg
락토즈 일수화물	58
미세결정성 셀룰로즈	8
크로스포비돈	10

성분	조성물의 단위 용량당 mg
이산화규소	1
스테아르산마그네슘	1

성분	조성물의 단위 용량당 mg
화합물 I	10
락토즈 일수화물	57.5
미세결정성 셀룰로즈	28.8
크로스포비돈	28
예비젤라틴화 전분	12
폴록사머 188	12

성분	조성물의 단위 용량당 mg
미세결정성 셀룰로즈	28.8
크로스포비돈	8
예비젤라틴화 전분	12

성분	조성물의 단위 용량당 mg
화합물 I	50
락토즈 일수화물	55.3
미세결정성 셀룰로즈	25.1
크로스포비돈	32.5
예비젤라틴화 전분	15
폴록사머 188	15

성분	조성물의 단위 용량당 mg
미세결정성 셀룰로즈	25.1
크로스포비돈	12.5
예비젤라틴화 전분	15

성분	조성물의 단위 용량당 mg
이산화규소	3
스테아르산마그네슘	1.5

한 가지 양태에서, 조성물은 화합물 I 30mg을 사람에게 단일 용량 경구 투여한 후 약 484ng.hr/ml 내지 약 489ng.hr/ml의 화합물 I의 평균 AUC를 나타낸다. 한 가지 양태에서, 조성물은 화합물 I 30mg을 사람에게 단일 용량 경구 투여한 후 약 122ng/ml 내지 약 147ng/ml의 화합물 I의 평균 Cmax를 나타낸다. 한 가지 양태에서, 조성물은 사람에게 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 2시간의 화합물 I의 메디안 Tmax를 나타낸다.

바람직한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:

ㆍ 치료학적 유효량의 CXCR2의 선택적 길항제 또는 CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제를 갖는 용기;

ㆍ 염증성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 지침서.

키트의 한 가지 양태에서, CXCR1과 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 키트의 또 다른 양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 3mg, 약 10mg 또는 약 30mg을 함유하는 단위 투여 형태로 존재한다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 조성물을 투여함을 포함하여 염증성 질환을 앓고 있는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 염증성 질환은 급성 염증성 통증, 관절염, COPD, 건선 및 천식으로부터 선택된다. 한 가지 바람직한 양태에서, 염증성 질환은 COPD이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 염증성 질환은 건선이다. 또 다른 바람직한 예에서, 염증성 질환은 천식이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 염증성 질환은 호중구성 천식이다.

한 가지 양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학 적 유효량은 1일 약 3mg 내지 약 200mg이다. 또 다른 양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량은 1일 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 3mg 내지 약 50mg이다. 또 다른 양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 3mg, 약 10mg 또는 약 30mg을 함유하는 단위 투여 형태로 경구 투여된다.

도 1은 캡슐에 위치한 과립 제형 1, 2 및 3의 용해로부터 방출된 화합물 I(%) 대 시간을 나타낸다. 상세한 설명에 대해서는 하기 실시예 3을 참조한다.

도 2는 10, 50, 100, 150(단독으로 또는 필그라스팀(filgrastim)(사람 G-CSF)과 동시투여) 또는 200mg의 화합물 I을 건강한 대상체에 단일 경구 용량 투여한 후의 화합물 I(제형 1을 함유하는 캡슐 형태로)의 평균 혈장 농도를 나타낸다. 특히, 도 2A는 로그-선형 플롯을 나타내고, 도 2B는 선형-선형 플롯을 나타낸다. 명백히, 오차 막대는 ±1 표준 편차를 나타낸다. 상세한 설명에 대해서는 실시예 4를 참조한다.

도 3은 건강한 대상체에서 2-부분, 무작위화, 개방-표지, 크로스오버 연구를 기초로 하여 제형 2 및 제형 3의 상대적 생체이용효율을 입증하기 위한 임상 연구의 개략도를 나타낸다.

도 4는 중등도 내지는 중증 COPD를 앓고 있는 대상체에서 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 임상 연구의 개략도를 나타낸다. 특히, 도 4A 및 도 4B는 각각 이러한 임상 연구의 부분 1(코호트(cohort) 1-3 포함) 및 부분 2(코호트 4 포함)를 나타낸다.

도 5는 중증 호중구성 천식을 앓고 있는 대상체에서 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 임상 연구의 개략도를 나타낸다. 특히, 도 5A는 이 연구의 단계 1 및 2를 나타내고, 도 5B는 이 연구의 단계 1 내지 3을 나타낸다.

도 6은 중증 건선을 앓고 있는 대상체에서 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 임상 연구의 개략도를 나타낸다. 특히, 도 6A는 부분 1 및 2를 나타내고, 도 6B는 이 연구의 진행을 나타낸다.

본원에서 사용되는 다음의 용어들은 아래에 기재된 정의를 갖는다.

본원에서 사용되는 문구 "CXCR2의 선택적 길항제"는 하나 이상의 다른 케모카인보다 약 10배 이상의 효능으로 CXCR2 시그널링을 억제하는 제제를 의미한다. 유사하게, 문구 "CXCR1와 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제"는 하나 이상의 다른 케모카인보다 약 10배 이상의 효능으로 CXCR1와 CXCR2 시그널링을 억제하는 제제를 의미한다.

화합물 I은 클로닝된 수용체, 호중구 막 및 손상되지 않은 호중구를 사용한 광범위한 시험관내 분석을 기초로 하여 사람 CXCR1(Kd=4nM) 및 사람 CXCR2(Kd=0.05 nM)의 매우 선택적이고 강력하며 비-경쟁적이고 가역적인 이중 길항제이다. 경구 투여된 화합물 I은 LPS, 바나듐 펜톡사이드, 항원 및 기계적 자극을 포함한 다양한 공격에 대한 반응으로 원숭이, 쥐 및 마우스의 폐 및 쥐와 마우스의 흉막강으로의 호중구 보충을 효과적으로 차단한다. 화합물 I은 쥐에서 카라기난-유도된 발 부종을 억제하는 이의 능력에 있어서 NSAID와 매우 유리하게 비교된다. 화합물 I을 사용한 연장된 치료는 쥐 및 마우스에서의 폐 점액소 생산 뿐만 아니라 쥐의 관절염 관절에서의 조직학적 변화를 차단한다. 화합물 I의 이러한 활성 프로파일은 염증성 질환의 신규하면서도 효과적인 치료제로서의 이의 효용을 나타낸다. 국제 공개공보 제WO 02/083624호에는 이러한 화합물(실시예 360.31 및 405로서), 이의 제조방법 뿐만 아니라 이를 사용한 케모카인-관련 질환 및 암의 치료에 대해 기재되어 있다. 마찬가지로, 국제 공개공보 제WO 03/080053호에는 이러한 화합물을 사용한 케모카인-관련 질환의 치료에 대해 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 2004/094398호에는 이러한 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법이 기재되어 있고, 국제 공개공보 제WO 2005/075447호에는 이러한 화합물의 다형체 형태 I 내지 IV 뿐만 아니라 이의 제조방법이 기재되어 있다. 한 가지 양태에서, 다형체 형태 III이 바람직하다. 또 다른 양태에서, 다형체 형태 IV가 바람직하다.

CXCR2의 선택적 길항제 또는 CXCR1와 CXCR2 둘 다의 선택적 길항제와 관련하여 본원에서 사용되는 문구 "치료학적 유효량"은 상기한 염증성 질환(예를 들면, 급성 염증성 통증, 관절염, COPD, 건선, 천식(호중구성 천식 포함))의 치료 또는 관리에 있어서 치료학적 이익을 제공하는 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기(무기 산 또는 염기, 또는 유기 산 또는 염기 포함)로부터 제조되는 비독성 염을 나타낸다. 이러한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들면, 유기 산의 지방족, 방향족, 카복실산 및 설폰산류로부터 선택될 수 있으며, 유기 산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 스테아르산, 설파닐산, 알겐산 및 갈락투론산이다. 이러한 무기 염기의 예는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속성 염을 포함한다. 적합한 유기 염기는, 예를 들면, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인(N-메틸글루카인), 리신 및 프로카인으로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 문구 "염증성 질환"는 CXCR1 및/또는 CXCR2를 통한 시그널링을 포함하는 염증성 질환을 나타낸다. 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 급성 염증성 통증, 관절염, COPD, 건선 및 천식(호중구성 천식 포함)을 치료하는 데 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "치료"는 사람과 같은 포유동물에서 염증성 질환(예를 들면, 급성 염증성 통증, 관절염, COPD, 건선 및 천식(호중구성 천식 포함)을 진정시키거나 완화시키는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "캡슐"은 본 발명의 조성물 및 담체를 포함하는 조성물을 보유하거나 또는 함유하기 위한 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 또는 변성된 젤라틴 또는 전분으로 이루어진 특수 용기 또는 봉입체(enclosure)를 나타낸다. 연질 쉘 겔 캡슐과 경질 쉘 겔 캡슐이 있다. 연질 쉘 겔 캡슐과 달리, 경질 쉘 겔 캡슐은 통상적으로 비교적 높은 겔 강도의 뼈와 돼지 피부 젤라틴의 블렌드(blend)로 이루어진다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 유백화제, 가소제 및 방부제를 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "정제"는 본 발명의 조성물 및 담체와 적합한 희석제를 포함하는 조성물을 함유하는 경구 붕해성 정제를 나타낸다. 정제는 혼합물의 연질 압축 또는 과립화에 의해 또는 동결건조에 의해 제조할 수 있다.

본원에서 사용되는 문구 "경구 겔"은 친수성 반-고체 매트릭스 속에 분산되거나 가용화된 본 발명의 조성물 및 담체를 포함하는 조성물을 나타낸다.

본원에서 사용되는 문구 "경구 소모성 필름(orally consumable film)"은 본 발명의 조성물 및 식용 필름 담체를 포함하는 조성물을 나타낸다.

본원에서 사용되는 문구 "구성용 산제"는 물 또는 주스속에 현탁시킬 수 있는 본 발명의 조성물 및 담체와 적합한 희석제를 포함하는 조성물을 함유하는 분말 블렌드를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 통상적으로 조성물의 대부분을 구성하는 물질을 나타낸다. 적합한 희석제는 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당; 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 기원한 전분; 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈를 포함한다. 조성물 중의 희석제의 양은 총 조성물의 약 10 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 90중량%, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 80중량%, 심지어 보다 바람직하게는 약 65 내지 약 80중량%의 범위일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "붕해제"는 조성물에 가해져서 이것이 파괴되어(붕해되어) 의약(들)을 방출하도록 돕는 물질을 나타낸다. 적합한 붕해제는 전분; 나트륨 카복시메틸 전분과 같은 "냉수 가용성" 개질된 전분; 로커스트 콩(locust bean), 카라야, 구아, 트라가칸트 및 아가와 같은 천연 및 합성 검; 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체; 나트륨 크로스카멜로즈와 같은 미세결정성 셀룰로즈 및 가교-결합된 미세결정성 셀룰로즈; 알긴산 및 나트륨 알기네이트와 같은 알기네이트; 벤토나이트와 같은 점토; 비등성 혼합물; 및 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 크로스카멜로즈 나트륨과 같은 초-붕해제를 포함한다. 조성물 중의 붕해제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 30중량%, 바람직하게는 약 4 내지 약 22중량%, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 17중량%, 심지어 보다 바람직하게는약 4 내지 약 15중량%의 범위일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "결합제"는 분말을 함께 결합시키거나 "접착"시켜 과립을 형성하여, 조성물에서 "접착제"로 작용됨으로써 이들에게 접착력이 있도록 하는 물질을 나타낸다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제(bulking agent) 속에서 이미 유용한 응집 강도를 부가한다. 적합한 결합제는 슈크로즈와 같은 당; 예비젤라틴화 전분을 포함한 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 기원한 전분; 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연 검; 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 해조류의 유도체; 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈성 물질; 폴리비닐피롤리디논; 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 무기물을 포함한다. 조성물 중의 결합제의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 10중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 5중량%, 심지어 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 3중량%의 범위일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "윤활제"는 조성물에 가해져서 압축된 후 과립 등이 마찰 또는 마모(wear)를 감소시킴으로써 주형 또는 다이로부터 방출될 수 있도록 하는 물질을 나타낸다. 적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산칼륨과 같은 금속성 스테아레이트; 스테아르산; 고 융점 왁스; 및 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 d,l-류이신과 같은 수용성 윤활제를 포함한다. 윤활제는 과립의 표면에 및 이들과 정제 프레스의 일부 사이 속에 존재하여야 하므로, 통상적으로 압축전 맨마지막 단계에서 가해진다. 조성물 중의 윤활제의 양은 조성물의 약 0.2 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5중량%의 범위일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "활주제"는 케이킹(caking)을 방지하고 과립화의 유동 특성을 개선시킴으로써 유동이 부드럽고 균일하도록 하는 물질을 나타낸다. 적합한 활주제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물 중의 활주제의 양은 총 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 2중량%의 범위일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "습윤제"는 표면 장력을 감소시킴으로써 조성물을 습윤되도록 하는 물질을 나타낸다. 습윤제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 습윤제는 도쿠세이트 나트륨, 유화성 왁스 BP, 자기-유화성 글리세릴 모노올레에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 나트륨 라우릴 설페이트 비상용성, 클로르헥시딘 활성, 유화성 왁스, 부틸파라벤, 유화성 왁스 USP, 에틸파라벤, 글리세릴 모노올레에이트, 메틸파라벤, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트 80, 프로필파라벤, 소르브산, 소르비탄 에스테르 및 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 습윤제의 양은 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 8중량%, 보다 바람직하게는 0.1중량% 내지 약 5중량%, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1중량%의 범위일 수 있다.

한 가지 양태에서, 본 발명의 조성물 및 키트는 경구 투여용이다. 경구 제제의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체(희석제, 부형제 또는 담체 물질 포함)가 또한 조성물에 존재한다. 담체는 의도된 투여 형태, 즉, 경구 캡슐(고체-충전되거나, 반-고체 (겔) 충전되거나 액체 충전됨), 구성용 산제, 경구 겔, 경구 붕해성 정제, 경구 소모성 필름, 일릭서제, 시럽제, 현탁액 등에 대해 통상의 약제학적 실시와 일치하도록 적합하게 선택된다. 예를 들면, 캡슐 형태로 경구 투여시, 약제학적 활성제는 경구 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈, 전분, 슈크로즈, 셀룰로즈, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 에틸 알콜(액체 형태) 등과 배합될 수 있다. 더욱이, 경우에 따라 또는 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 살균제 및 착색제가 또한 혼합물로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 적합한 윤활제는 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아 검 등을 포함한다. 적합한 살균제는 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함한다. 감미제, 방향제 및 방부제가 또한 경우에 따라 포함될 수 있다.

추가로, 본 발명의 조성물 및 키트는 하나 이상의 약제학적 활성제의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과를 최적화하도록 서방출 형태로 제형화될 수 있다. 서방출에 적합한 조성물은 함침되거나 캡슐화된 다공성 중합체성 매트릭스를 함유하는 캡슐로 성형된 층상 캡슐(예를 들면, 의약에 함침되는 다양한 붕해 속도 또는 제어 방출 중합체성 매트릭스의 층을 함유함)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 키트는 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내, 종양내, 피하 또는 근육내 투여용이다.

따라서, 비경구 주사용 수용액을 제조하기 위해서는, 공-용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에탄올 또는 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 또는 글리세린, 및 임의로 친수성 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween)^R 80을 사용할 수 있다. 근육내 주사 가능한 유성 용액은, 예를 들면, 활성 성분을 트리글리세라이드 또는 글리세롤 에스테르로 가용화시켜 제조할 수 있다. 실질적으로 비수성 담체(부형제)는 생체적합성이고 체온에서 충분히 액체 또는 연질인 물질일 수 있다. 담체는 통상적으로 소수성이고 일반적으류 유기물, 예를 들면, 식물성, 동물성, 광물성 또는 합성 기원 또는 유도의 오일 또는 지방이다. 바람직하게는, 담체는 "지방" 화합물로 분류되는 종류의 하나 이상의 화학적 잔기, 예를 들면, 지방 산, 알콜, 에스테르 등, 즉 탄화수소 쇄, 에스테르 결합 또는 이들 둘 다를 포함하지만, 이것이 필수적인 것은 아니다. 이러한 문맥에서 "지방" 산은 아세트산, 프로피온산 및 부티르산을 포함하지만, 30개 또는 그 이상까지의 탄소원자를 함유한다.

바람직하게는, 담체는 수 혼화성이고/이거나 지방 용매로서 통상적으로 공지된 물질에 가용성이다. 담체는 이러한 "지방" 화합물 또는 화합물들과 하이드록시 화합물과의 반응 생성물, 예를 들면, 1가, 2가, 3가 또는 기타의 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤, 프로판디올, 라우릴 알콜, 폴리에틸렌 또는 -프로필렌 글리콜 등에 상응할 수 있다. 이러한 화합물은 지용성 비타민, 예를 들면, 토코페롤 및 이의 에스테르, 예를 들면, 때때로 토코페롤을 안정화시키도록 제조된 아세테이트를 포함한다. 때때로, 경제적인 이유로, 담체는 바람직하게는 천연 비개질 식물성 오일, 예를 들면, 호마유, 대두유, 땅콩유, 팜유 또는 비개질 지방을 포함할 수 있다. 대안적으로, 식물성 오일 또는 지방은 수소화 또는 본 발명과 양립할 수 있는 기타의 화학적 수단에 의해 개질될 수 있다. 합성 수단에 의해 제조된 소수성 물질의 적당한 사용이 또한 계획된다.

비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 주사용 멸균수 중의 적합한 완충제, 예를 들면, 트리스-HCl, 아세테이트 또는 포스페이트, 예를 들면, 2가 인산나트륨/1가 인산나트륨 완충제, 및 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들면, 슈크로즈), 담체(예를 들면, 사람 혈청 알부민), 독성제(toxicity agent)(예를 들면, NaCl), 방부제(예를 들면, 티메로솔, 크레솔 또는 베닐알콜) 및 계면활성제(예를 들면, 트윈 또는 폴리소르베이트)를 사용하여 제형화될 수 있다.

전형적인 적합한 시린지는 펜-타입 시린지(pen-type syringe)에 부착된 예비충전된 바이알을 포함하는 시스템, 예를 들면, 노볼렛 노보 펜(NOVOLET Novo Pen, 제조원; Novo Nordisk) 뿐만 아니라 사용자로 하여금 용이하게 자기-주사할 수 있도록 하는 예비충전된 펜-타입 시린지를 포함한다. 기타의 시린지 시스템은 희석제 및 동결건조된 분말을 별도의 구획에 함유하는 유리 카트리지를 포함하는 펜-타입 시린지를 포함한다.

일반적으로, CXCR1 및 CXCR2 중의 하나 또는 둘 다의 선택적 길항제의 투여량은 담당의에 의해 개별적으로 결정된다. 지침으로서, 적당한 용량을 설정할 때에는 다른 인자들 중에서 염증성 질환의 정도, 환자의 체중 및 연령을 고려해야 할 것이다.

화합물 I의 예시적인 조성물이 아래 표 1 내지 4에 상세하게 기재되어 있다. 화합물 I을 함유하는 제형 1 캡슐이 표 1에 상세하게 기재되어 있다:

캡슐당 양(mg)

성분 10mg 50mg 화합물 I 캡슐 화합물 I 캡슐

화합물 I 10 50

락토즈 일수화물 57.5 55.3

미세결정성 셀룰로즈 28.8 25.1

크로스포비돈 28 32.5

예비젤라틴화 전분 12 15

폴록사머 188 12 15

정제수 USP ---^a ---^a

총 과립 중량 124.3 162.9

캡슐 충전물

일수화물 과립 124.3 162.9

미세결정성 셀룰로즈 28.8 25.1

크로스포비돈 8 12.5

예비젤라틴화 전분 12 15

이산화규소 2 3

스테아르산마그네슘 1 1.5

캡슐 충전물 중량 176 220

캡슐 외피

경질 젤라틴 캡슐, No.2 60 --- Blue Opaque^b

경질 젤라틴 캡슐, No.1 --- 75 Blue Opaque^c

총 충전된 캡슐 중량 236 295

a: 제조 공정 동안 증발 b: 0.8867% FD&C Blue #2, 1.4393% 이산화티탄 및 100%로 되도록 하는 잔여량의 젤라틴 함유 c: 0.8867% FD&C Blue #1, 1.4393% 이산화티탄 및 100%로 되도록 하는 잔여량의 젤라틴 함유

제형 1 캡슐은 저전단 혼합 공정을 사용한 습식 과립화, 건조, 밀링(milling), 블렌딩(blending) 및 경질 젤라틴 캡슐 속에서의 캡슐화를 통해 제조하였다. 이러한 캡슐은, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 포장하는 경우, 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 6개월 이상 동안 안정하고, 25℃/60% RH에서 18개월 이상 동안 안정한 것으로 밝혀졌다.

그러나, 제형 1은 대규모 가공에는 비실용적인 저전단 혼합 공정으로 인해 대규모 가공할 수는 없었다. 습식 과립화 방법을 사용하여 공정 규모 증가를 촉진하기 위해, 저전단 혼합 공정을 유동상 공정(fluidized bed process)으로 대체하였다. 그러나, 제조에 있어서의 이러한 변화는 제형 1에서 사용된 결합제인 예비젤라틴화 전분이 채택된 유동상 공정과는 비상용성이기 때문에 제형에서 개질을 필요로 하였다. 따라서, 유동상 공정과 화합물 I 둘 다와 상용성인 또 다른 결합제가 필요하였다. 이후에, 포비돈이 적합한 결합제로 확인되었으며, 전적으로 다른 농도에서 예비젤라틴화 전분 대신에 사용되었다. 화합물 I 뿐만 아니라 포비돈을 함유하는 제형 2가 표 2에 상세하게 기재되어 있다:

캡슐당 양(mg)

성분 1mg 10mg 화합물 I 캡슐 화합물 I 캡슐

일수화물 과립

화합물 I 1 10

락토즈 일수화물 5.64 56.4

미세결정성 셀룰로즈 2.8 28

크로스포비돈 2.8 28

폴록사머 188 1.2 12

포비돈 0.66 6.6

이산화규소 0.1 1

정제수 USP ---^a ---^a

총 과립 중량 14.2 142

캡슐 충전물

일수화물 과립 14.2 142

락토즈 일수화물 50.6 58

미세결정성 셀룰로즈 120 8

크로스포비돈 12.2 10

이산화규소 2 1

스테아르산마그네슘 1 1

캡슐 충전물 중량 200 220

캡슐 외피

경질 젤라틴 캡슐, No.2 60 60 Blue Opaque^b

총 충전된 캡슐 중량 260 280

a: 제조 공정 동안 증발 b: 0.8867% FD&C Blue #2, 1.4393% 이산화티탄 및 100%로 되도록 하는 잔여량의 젤라틴 함유

제형 2 캡슐은 유동상을 사용한 습식 과립화, 건조, 밀링, 블렌딩 및 경질 젤라틴 캡슐 속에서의 캡슐화를 통해 제조하였다. 제형 2 캡슐은, 대규모 가공할 수 있지만, 제조 동안 변색되는 것으로 밝혀졌다.

습식 과립화에 의해 대규모 가공할 수 있으며 보다 색 안정한 생성물을 야기하는 제형을 제공하기 위해, 화합물 I과 함께 개별적인 부형제의 색 안정성을 아래 실시예 1에 상세하게 기재되어 있는 바와 같이 조사하였다. 이러한 분석으로부터의 결과를 기초로 하여, 상이한 농도의 습윤제 폴록사머(즉 3% 또는 8%) 또는 전적으로 상이한 농도(즉, 1.5%)에서의 전적으로 상이한 습윤제, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)를 사용하는 기타의 제형을 개발하였다. 폴록사머 또는 SLS를 사용하는 예시적인 제형이 표 3에 제공되어 있다:

캡슐당 양(mg)
성분	제형 A	제형 B
화합물 I (다형체 형태 III), 미분됨	30	30
락토즈 일수화물 NF	80.9	129
미세결정성 셀룰로즈 NF (Avicel PH 102)	13.4	20
크로스포비돈 NF	15.7	10
포비돈 K29/32	7.4	8
폴록사머 188 NF	12.8	---
SLS	---	3
총	160	200mg

폴록사머 또는 SLS를 사용하는 제형의 색 안정성을 아래 실시예 2에 상세하게 기재되어 있는 바와 같이 조사하였다. 3% 또는 8%의 폴록사머 대신에 1.5%의 SLS를 습윤제로서 사용하는 예시적인 제형 B의 증가된 색 안정성을 기초로 하여, 화합물 I 및 SLS를 함유하는 제형 3이 개발되었다. 제형 3이 표 4에 상세하게 기재되어 있다:

캡슐당 양(mg)

성분 3mg 10mg 30mg 화합물 I 화합물 I 화합물 I 캡슐 캡슐 캡슐

일수화물 과립

화합물 I 3 10 30

락토즈 일수화물 115.72 108.02 86.02

미세결정성 셀룰로즈 35.2 35.2 35.2

크로스포비돈 16.5 16.5 16.5

포비돈 5.28 5.28 5.28

나트륨 라우릴 설페이트 0.3 1 3

정제수 USP ---^a---^a---^a

총 과립 중량 176 176 176

캡슐 충전물

일수화물 과립 176 176 176

미세결정성 셀룰로즈 24.2 24.2 24.2

크로스포비돈 16.5 16.5 16.5

이산화규소 2.2 2.2 2.2

스테아르산마그네슘 1.1 1.1 1.1

캡슐 충전물 중량 220 220 220

캡슐 외피

경질 젤라틴 캡슐, 60 60 60 No.2 Blue Opaque^b

총 충전된 캡슐 중량 280 280 280

제형 3은 유동상을 사용한 습식 과립화, 건조, 밀링, 블렌딩 및 캡슐화를 통해 제형 2와 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 1 - 개별적인 부형제와 화합물 I의 색 안정성을 평가하기 위한 연구

화합물 I과 함께 개별적인 부형제의 색 안정성을 아래에 상세하게 기재된 세 가지 실험으로 조사하였다.

실험 A - 60℃ 항온처리

화합물 I과 부형제를 함유하거나(혼합된 웰) 또는 부형제만을 함유하는 캡이 없는 바이알을 60℃ 오븐에서 6시간 동안 두었다. 실험한 바이알 중의 각각의 성분의 중량이 표 5에 기재되어 있다:

샘플 화합물 I SLS 폴록사머 락토즈 Avicel PVP 크로스포비돈 (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) A1 90.3 91.3 A2 91.2 90.3 A3 90.7 91.3 A4 91.4 90.4 A5 90.2 90.8 A6 91.1 91.0 A7 90.9 A8 92.0 A9 91.4 A10 90.3 A11 90.4 A12 A13 90.7

60℃에서 6시간 후, 바이알을 제거하고, 캡을 바이알 위에 두고, 육안 관찰 결과를 기록하였다. 각 샘플에 대한 육안 관찰 결과가 아래 표 6에 요약되어 있다:

샘플	육안 관찰 결과
A1	백색 내지 약간 회백색 분말
A2	실온(RT)에서 고화되는 회백색 분말
A3	백색 내지 회백색 분말
A4	백색 분말
A5	백색 분말
A6	백색 내지 약간 회백색
A7	백색 내지 약간 회백색
A8	백색 분말
A9	RT에서 고화되는 투명 액체
A10	백색 분말
A11	회백색 내지 백색 분말
A12	백색 분말
A13	백색/회백색 분말

실험 B - 70℃ 항온처리

화합물 I과 부형제를 함유하거나(혼합된 웰) 또는 부형제만을 함유하는 캡이 없는 바이알을 70℃ 오븐에서 6시간 동안 두었다. 실험한 바이알 중의 각각의 성분의 중량이 표 7에 상세히 기재되어 있다:

샘플	화합물 I (mg)	SLS (mg)	폴록사머 (mg)	락토즈 (mg)	Avicel (mg)	PVP (mg)	크로스포비돈(mg)
A1	90.4	91.3
A2	91.2		91.1
A3	90.6			91.4
A4	90.7				92.5
A5	91.0					91.2
A6	90.9						90.4
A7	91.1
A8		91.3
A9			90.2
A10				92.1
A11					90.4
A12						91.3
A13							92.5

70℃에서 6시간 후, 바이알을 제거하고, 캡을 바이알 위에 두고, 육안 관찰 결과를 기록하였다. 각 샘플에 대한 육안 관찰 결과가 아래 표 8에 요약되어 있다:

샘플	육안 관찰 결과
B1	백색 내지 약간 회백색 분말
B2	오븐으로부터 처음 인출시 황색 액체. RT에서 고화됨(회백색 내지 약간 황색으로 됨)
B3	백색 분말
B4	백색 분말
B5	백색 분말
B6	백색 내지 약간 회백색 분말
B7	백색 분말
B8	백색 분말
B9	RT에서 고화되는 투명 액체
B10	백색 분말
B11	백색 내지 약간 회백색 분말
B12	백색 분말
B13	백색 내지 약간 회백색 분말

실험 C - 70℃ 항온처리 (물 사용)

화합물 I과 부형제 및 물을 함유하거나(혼합된 웰) 또는 부형제와 물을 함유하는 캡이 있는 바이알을 70℃ 오븐에서 6시간 동안 두었다. 실험한 바이알 중의 각각의 성분의 중량이 표 9에 기재되어 있다:

샘플	화합물 I (mg)	SLS (mg)	폴록사머 (mg)	물 (mg)	총 (mg)
C1	95.5			117.0	212.5
C2	91.3	90.6		219.3	401.2
C3	92.1		91.6	205.3	389.0
C4		94.0		152.5	246.5
C5			91.3	107.2	198.5

약 70℃에서 6시간 후, 바이알을 제거하고, 육안 관찰 결과를 기록하였다. 각 샘플에 대한 육안 관찰 결과가 아래 표 10에 요약되어 있다:

샘플	육안 관찰 결과
C1	백색 분말 현탁액
C2	백색 현탁액
C3	백색 현탁액
C4	투명 액체(겔형)
C5	투명 액체(겔형)

실험 A, B 및 C의 관찰 사항을 기초로 하여, 습윤제 폴록사머가 색 안정성의 추가의 조사를 위해 선택되었다. 폴록사머 또는 상이한 습윤제인 나트륨 라우렐 설페이트를 함유하는 제형이 아래 실시예 2에 상세하게 기재된 바와 같이 조사되었다.

실시예 2 - 화합물 I와 폴록사머 또는 나트륨 라우렐 설페이트를 함유하는 제형의 색 안정성을 평가하기 위한 연구

화합물 I과 폴록사머 또는 SLS를 함유하는 각종 제형(표 3에 상세하게 기재된 제형 A 및 B로서 예시됨)의 캡슐을 제조하고, 50℃, 60℃ 또는 70℃의 유입구 공기 온도하에서 색 안정성에 대해 평가하였다. 간략하게, 화합물 I 및 3% 폴록사머, 8% 폴록사머 또는 1.5% SLS를 함유하는 제형을 사용하여 캡슐 제조 동안 샘플을 취하였다. 샘플을 다양한 시점에서 갈색 유리병에 두었다(2 min = 유동상에서 블렌딩한 후의 초기 샘플; 20 min = 완전히 가한 용액을 과립화한 후 취한 샘플; 30 min = 건조감량(LOD) ≤ 4%; 100, 150 및 220 min = LOD ≤ 4%에 도달하여 계속 건조시킨 후 취한 샘플). 각각의 샘플을 30 메쉬 스크린을 통해 수동 스크리닝하고, 스크리닝된 샘플을 별도의 백색 플라스틱 칭량 디쉬에 두고 색에 대해 육안으로 평가하였다. 이러한 실험의 결과가 아래 표 11에 요약되어 있다:

제형	습윤제	유입구 공기 온도	2min	20min	30min	100min	150min	220min
A	8% 폴록사머	60℃	+	+	+	+++	++++	++++
A	8% 폴록사머	50℃	+	+	+	++	+++	+++
B	1.5% SLS	70℃	+	+	+	+	+	N/A
A	3% 폴록사머	70℃	N/A	+	N/A	++++	N/A	N/A

척도 0 = 백색 + = 약간 회백색 ++ = 회백색 +++ = 약간 황색 ++++ = 황색

SLS를 함유하는 화합물 I의 캡슐이 폴록사머를 함유하는 것보다 색 안정성이 더 큰 것으로 나타났다. 특히, SLS 제형은 70℃의 유입구 공기 온도에서 초기 2분 블렌딩 후 약간 회백색으로 되었으며 그후 시점에서는 색 안정성을 유지하였다. 이와 달리, 폴록사머 제형은 모든 유입구 공기 온도에서 그후 건조 시점(100, 150, 220 min) 동안 약간 황색 내지 황색으로 되었다.

실시예 3 - 제형 1, 2 및 3의 용해 프로파일을 입증하기 위한 연구

표 1, 2 및 4에 상세하게 기재된 제형 1, 2 및 3의 10mg 캡슐에 대한 분취량의 과립을 캡슐(추가의 캡슐 충전물 없음)에 넣고, 아래에 기재된 공정에 따라 용해 프로파일을 측정하였다.

제형 1 및 2

사용되는 용해 시험 장치는 pH 7.4 인산나트륨 완충제로 완충된 0.2% SLS 용액으로 이루어진 용해 매질 900mL로 충전된 USPII 장치 패들 교반기(USPII apparatus Paddle Stirrer)이었다. 용해 시험은 37℃±0.5℃에서 수행하였다. 시험은 패들 속도를 75RPM으로 설정하여 시험 온도에서 용해 매질을 안정화시킴으로서 수행하였다. 패들을 가동시켜 캡슐을 용해 매질에 적가하였다. 주기적으로 용해 매질의 분취량 샘플을 회수하고, 1 캡슐의 경우 293nm에서 UV 분광분석법에 의해 및 2 캡슐의 경우 293nm에서의 UV 분광분석법과 293nm에서의 HPLC 둘 다에 의해 화합물 I 함량에 대해 분석하였다(즉, UV 분광법에 의한 분석을 위한 다음의 적가후 시점에서: 15, 30, 45 및 60 min; 및 HPLC에 의한 분석을 위한 다음의 적가후 시점에서: 5, 15, 30, 45 및 60 min). 용해 매질에 존재하는 화합물 I의 총량은 293nm에서 UV 및/또는 HPLC 측정을 기초로 하여 계산하였으며 용해 매질에 용해된 캡슐 중에 초기 함유된 화합물 I의 총량의 %로서 기록하였다. 제형 1 또는 제형 2에 따라 제조된 캡슐의 대표적인 샘플에 대한 용해 데이타가 아래 표 12에 나타나 있다. 구체적으로, 제형 1에 대한 12개의 캡슐 및 제형 2에 대한 12개의 캡슐은 293nm에서 UV 분광법으로 분석하고, 반면에 제형 2에 대한 6개의 캡슐은 293nm에서 HPLC로 분석하였다. 마찬가지로, 제형 1 및 2 캡슐에 대한 용해 프로파일이 도 1에 그래프로 도시되어 있다.

제형 3

사용되는 용해 시험 장치는 pH 6.8 인산나트륨 완충제로 완충된 0.5% SLS 용액으로 이루어진 용해 매질 900mL로 충전된 USPII 장치 패들 교반기이었다. 용해 시험은 37℃±0.5℃에서 수행하였다. 시험은 패들 속도를 75RPM으로 설정하여 시험 온도에서 용해 매질을 안정화시킴으로써 수행하였다. 패들을 가동시켜 캡슐을 용해 매질에 적가하였다. 주기적으로 용해 매질의 분취량 샘플을 회수하고, 화합물 I 함량에 대해 293nm에서 HPLC로 분석하였다(즉, 다음의 적가후 시점에서: 5, 15, 30, 45 및 60 min). 용해 매질에 존재하는 화합물 I의 총량은 HPLC 측정을 기초로 하여 계산하였으며 용해 매질에 용해된 캡슐 중에 초기 함유된 화합물 I의 총량의 %로서 기록하였다. 12개의 제형 3 캡슐의 대표적인 샘플에 대한 용해 데이타가 아래 표 12에 나타나 있다. 마찬가지로, 제형 3 캡슐에 대한 용해 프로파일이 도 1에 그래프로 도시되어 있다:

제형 1 샘플의 개별 샘플의 용해된 화합물 I(%) UV 분석 용해된 적가후 화합물 I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 시간(min) 평균 %
5 - - - - - - - - - - - - -
15 84 83 83 82 84 80 80 86 89 89 86 82 83
30 95 94 93 94 96 92 92 10 99 101 98 93 93
45 98 93 93 93 96 92 93 105 106 105 102 96 97
60 95 92 92 92 95 91 91 98 99 100 99 92 94
제형 2 샘플의 개별 샘플의 용해된 화합물 I(%) UV 분석 용해된 적가후 화합물 I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 시간(min) 평균 %
5 - - - - - - - - - - - - -
15 92 92 92 92 92 91 92 93 94 94 92 92 90
30 96 95 95 95 95 94 96 97 98 98 96 96 94
45 96 95 96 95 94 94 96 98 98 98 97 95 94
60 95 95 95 94 94 93 95 97 97 97 96 94 93
제형 2 샘플의 개별 샘플의 용해된 화합물 I(%) HPLC 분석 용해된 적가후 화합물 I 1 2 3 4 5 6 시간(min) 평균 %
5 79 74 76 86 71 90 77
15 95 96 95 95 93 95 94
30 95 96 95 95 95 95 95
45 94 95 93 95 94 95 94
60 93 94 94 93 94 93 94
제형 3 샘플의 개별 샘플의 용해된 화합물 I(%) HPLC 분석 용해된 적가후 화합물 I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 시간(min) 평균 %
5 83 84 87 43 87 85 87 86 84 87 88 87 85
15 99 98 99 99 98 97 101 98 98 100 101 99 97
30 100 100 100 101 100 98 102 99 99 101 101 100 99
45 100 100 100 100 99 98 102 99 98 101 101 99 99
60 99 99 99 99 98 97 101 98 98 100 100 98 99

제형 1, 2 및 3에 대한 용해 프로파일은 즉시방출에 적합하다. 실험한 세 가지 제형 중에서, 제형 3이 제형 1 또는 제형 2보다 더 신속하게 용해되었다.

실시예 4 - 화합물 I의 안전성, 내성 및 약동학을 입증하기 위한 임상 연구

제형 1의 캡슐을 사용한 화합물 I의 안전성, 내성 및 약동학을 다음의 임상 연구에서 건강한 성인 남성 및 여성 대상체에서 실험하였다:

(i) 10, 50, 100, 150(필그라스팀(filgrastim)(사람 G-CSF) 300㎍의 존재 또는 부재하에서) 또는 200mg의 화합물 I의 단일-용량 경구 투여,

(ii) 공복상태이거나 섭취한 대상체에 30mg의 화합물 I의 단일-용량 경구 투여,

(iii) 10, 30 또는 50mg의 화합물 I의 다수회-용량 경구 투여.

10, 50, 100, 150(필그라스팀 300㎍의 존재 또는 부재하에서) 또는 200mg의 화합물 I의 단일-용량 경구 투여 후의 평균 혈장 농도가 도 2A(로그-선형 플롯) 및 도 2B(선형-선형 플롯)에 나타나 있다. 특히, 화합물 I 500mg을 투여한 후 필그라스팀 300㎍의 투여는 화합물 I의 약동학적 프로파일을 변화시키지 않았다. 또한, 유사한 약동학적 프로파일이 식품-효과(food-effect) 및 다수회-용량 연구(데이타가 도시되어 있지 않음)에서 관찰되었다. 즉, 혈장 농도-시간 프로파일에서 다수의 피크가 몇몇 대상체에서 투여한지 4시간내에 관찰되었으며, 투여한지 12시간 및 24시간에서 약간의 피크가 존재하지만 일관적이지는 않았다.

마찬가지로, 10, 50, 100, 150(필그라스팀 300㎍의 존재 또는 부재하에서) 또는 200mg의 화합물 I의 단일-용량 경구 투여 후의 평균 약동학적 파라미터가 아래 표 13에 요약되어 있다. 추가로, 화합물 I 30mg을 섭취 상태 및 공복 상태의 건강한 대상체에 단일-용량 경구 투여한 후의 평균 약동학적 파라미터가 또한 아래 표 13에 요약되어 있다.

용량 Cmax Tmax Tf 화합물 I (ng/mL) (hr) (hr) (mg) 평균 CV (%) 메디안 범위 평균 CV (%)
10 73.8 35 1 0.5-3 14 35
50 153 27 0.75 0.5-4 46 35
100 261 34 0.75 0.5-4 38 13
150 364 19 0.75 0.5-2 64 39
150 292 29 0.75 0.5-2 58 38
(+ 필그라스팀)
200 416 50 0.625 0.5-1 52 43
30(공복) 147 7 0.75 0.5-4 40 27
30(섭취) 122 46 2 0.5-6 32.3 29
용량 AUC(tf) AUC(I) t1/2 화합물 I (ng.hr/mL) (ng.hr/mL) (hr) (mg) 평균 CV (%) 평균 CV (%) 평균 CV (%)
10 162 12 NA^a NC NA^a NC
50 665 19 768^b 16 15.8^b 31
100 827 23 878 24 11.8 29
150 1534 23 1641 21 16.7 43
150 1325 31 1378 29 13 37
(+ 필그라스팀)
200 1731 55 1808 53 11.3 33
30(공복) 484 28 563^c 23 20.8^c 40
30(섭취) 489 25 572^d 23 22.9^d 49
NA = 이용 불가; NC = 계산 불가 (n < 3). a : 종말 소실 단계가 이 그룹의 모든 대상체에서 측정 불가함. b = 4. c: n = 10. d: n = 7.

화합물 I 30mg을 섭취 및 공복 상태의 건강한 대상체에 단일-용량 경구 투여한 후의 화합물 I의 상대적 생체이용효율이 아래 표 14에 요약되어 있다:

화합물 I 평균 평균 비 추정치^a 90% 신뢰 구간 (mg) Cmax AUC(tf) (%) (ng/ml) (ng.hr/ml)

30(공복) 147 484 82.9 60-115

30(섭취) 122 489 102 92-113

a: 공복 상태에 대한 섭취 상태 하에서의 처리군의 로그-변형 평균 값의 비(%)

상기 데이타에 반영된 바와 같이, 화합물 I의 Cmax 또는 AUC (tf) 값에 대한 식품의 임상적으로 유의적인 효과는 없었다. 공급 상태에 대한 섭취 상태하에서 화합물 I을 공급받은 대상체에 대한 신뢰 구간은 AUC(tf)에 대해서는 80% 내지 125% 생물학적 동등성 기준(bioequivalence criteria)을 충족하지만, Cmax에 대해서는 그러하지 않았다. 화합물 I과 식품을 공급받은 대상체에 대한 평균 Cmax 값은 화합물 I만을 공급받은 대상체보다 17% 낮았다. 그러나, 이러한 차이는 임상적으로 유의하지 않았다.

10, 30 또는 50mg의 화합물 I을 건강한 대상체에 다수회-용량 경구 투여한 후의 평균 약동학적 파라미터가 아래 표 15A에 요약되어 있다:

용량 일 Cmax Tmax AUC (0-24 hr) 화합물 I (ng/mL) (hr) (ng.hr/ml) (mg) 평균 CV (%) 메디안 범위 평균 CV (%)
10 1 76 47 0.5 0.5-2 137 25
30 173 31 0.5 0.5-1.5 397 24
50 239 24 0.75 0.5-2 681 20

10 14 78.1 42 0.5 0.5-1 156 28
30 159 24 0.5 0.5-0.75 414 26
50 279 30 0.5 0.5-0.75 825 28

용량 일 t1/2 R 화합물 I (hr) (mg) 평균 CV (%) 평균 CV (%)
10 1 NC NC NA NA
30 NC NC NA NA
50 NC NC NA NA

10 14 NC NC 1.14 9
30 NC NC 1.05 13
50 13.8^a 46 1.21 17
NA = 이용 불가; NC = 계산 불가 (n < 3). a: n = 7.

이러한 연구로부터의 데이타에 반영된 바와 같이, 화합물 I은 신속하게 흡수되었다. 메디안(median) Tmax 값은 투여후 0.5 내지 2시간의 범위이었다. 평균 종말 소실 t1/2는 11.3 내지 22.9시간 범위이었다. 몇몇 대상체의 종말 소실 단계는 주로 이차 흡수 피크 및 생체분석 검정의 정량 한계의 결과로서 측정할 수 없었다. 평균 유효 반감기는, 축적비(accumulation ratio)를 기준으로 하여, 6.94 내지 11.0시간일 수 있으며, 화합물 I의 성향을 보다 잘 반영할 수 있다. 평균 겉보기 총 신체 제거율(mean apparent total body clearance)(CUF) 값은 55.9 내지 138L/hr 범위이었다. 평균 겉보기 분포 용적(mean apparent volume of distribution)(Vd/F) 값은 1469 내지 2205L 범위이었다.

Cmax 및 AUC는 용량에 관련되지만 용량에 비례하지 않는 방식으로 10 내지 200mg로 증가하였다. 전신 노출에 있어서의 변화는 낮거나 중간 정도였으며; 변동 계수(coefficients of variation)는 Cmax 및 AUC에 대해 각각 19% 내지 50% 및 12% 내지 55%이었다.

화합물 I의 다수회 용량 투여 후, 11일째에 안정 상태(steady state)가 달성되었다; 화합물 I Cmin 값은 11일째 내지 14일째에 유사하였다. 14일째에 혈장에서 관찰되는 화합물 I의 축적은 거의 없거나 전혀 없었으며; 평균 축적비(R) 값은 1.05 내지 1.21범위이었다(표 15A 참조).

실시예 5 - 제형 2 및 제형 3의 상대적 생체이용효율을 입증하기 위한 임상 연구

당해 임상 연구는 제형 2 및 제형 3의 상대적 생체이용효율을 입증하기 위한 것이었다. 도 3에 개략적으로 도시되어 있는 당해 연구는 건강한 남성 및 여성 대상체를 대상으로 한 2-부분의 무작위화된 오픈-라벨의 크로스오버 연구이다.

부분 1은 16명의 전체 대상체를 아래에 상세하게 기재된 바와 같이 처리 A 및 B로 크로스오버한 두 가지 기간을 포함한다.

처리 A: 제형 3, 10mg 캡슐(미세 과립)의 단일 용량.

처리 B: 제형 2, 10mg 캡슐의 단일 용량.

각각의 처리를, 각 용량을 투여할 때마다 그 사이에 세척 기간을 96시간으로 하여 4회 별도로 단일 용량으로서 투여하였다. 이에 따라, 각 처리 기간은 4일간의 지속 시간을 가졌다. 각각의 대상체에게 1일째 AM에 처리 A 또는 처리 B를 공급하였다. 즉, 제형 3(처리 A) 또는 제형 2(처리 B)의 10mg 캡슐 1개를 물 240ml와 함께 단일 경구 용량으로서 투여하였다. 화합물 I 약동학적 평가를 위한 일련의 혈액 샘플을 투여전(0시간) 뿐만 아니라 투여한지 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 및 96시간 후에 수집하였다. 특히, 부분 1 기간 1로부터의 96시간 샘플이 부분 1 기간 2를 위한 투여전 샘플로서 작용한다.

수집된 각각의 혈액 샘플에 대한 화합물 I의 혈장 농도를 측정한다. 화합물 I의 혈장 농도를 측정하기 위한 예시적인 분석은 다음과 같다. 간략하게 말하면, 검량 표준, QC 샘플, 연구 샘플 및 제로 표준(IS를 사용한 블랭크)을 각각의 혈장 샘플 500㎕와 IS 작업 용액(0.100㎍/mL) 25㎕를 피펫팅하여 제조한다. 대조 블랭크(IS없는 혈장)는 대조 혈장 525㎕를 희석 튜브에 피펫팅하여 제조한다. 모든 샘플을 0.1% 아세트산 용액을 갖는 10mM 암모늄 아세테이트 200㎕로 희석시킨다.

메탄올 1.0mL로 추출 카트리지(제조원; Water Oasis, 1m)를 예비세척하고 3000rpm에서 3분간 원심분리한 다음 0.1% 아세트산을 포함한 1OmM 암모늄 아세테이트 1.0mL를 가한다. 다시 3000rpm에서 3분간 원심분리한다. 0.1% 아세트산을 포함한 1OmM 암모늄 아세테이트 1.0mL로 세척한다. 2000rpm에서 5분간 원심분리한다. 각각의 카트리지를 탈이온수 1.0mL로 세척하고 2000rpm에서 5분간 원심분리한다. 화합물을 메탄올 1.0mL 분취량을 사용하여 카트리지로부터 용출시킨다. 용출물을 적당한 공기 스트림하에 4O℃에서 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 50:50, v:v% 메탄올:물 용액 0.3mL를 사용하여 96 웰 분석 플레이트에 재구성한다. 10 내지 40㎕ 분취량을 분석을 위해 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. 5 내지 10㎕ 분취량을 분석을 위해 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다.

HPLC 시스템은 대량의 매트릭스 성분으로부터 분석물 및 IS를 분리하기 위한 구배 단계 프로그램에서 이동상 A(물 중의 0.1% 포름산) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산) 1.0mL/min의 유량을 가진 4.6 x 50mm(5㎛ 입자 크기) 루나 페닐-헥실 컬럼(Luna Phenyl-Hexyl column)을 사용한다. SCH 527123 및 IS의 체류 시간은 대략 1.2분이다. 분석물 및 IS는 터볼론스프레이 이온화 공급원(TurbolonSpray ionization source)이 장착된 API 4000 triple quadrupole LC-MS/MS 시스템을 사용하여 검지한다.

비-구획 분석(non-compartmental analysis)을 사용하여, 화합물 I의 혈장 농도를 약동학적 파라미터 Cmax, Tmax 및 AUC(tf)를 유도하는 데 사용하여 제형 2와 제형 3의 상대적 생체이용효율을 결정한다.

부분 2는 16명의 전체 대상체를 아래에 상세하게 기재된 바와 같이 처리 C 및 D로 크로스오버한 두 가지 기간을 포함한다.

처리 C: 제형 3, 10mg 캡슐(미세 과립)의 단일 용량.

처리 D: 제형 3, 10mg 캡슐(조악한 과립)의 단일 용량.

부분 1, 처리 A 및 부분 2, 처리 C가 동일한 제형을 사용하지만, 부분 2에 참가한 대상체는 부분 1에 참가한 대상체와 동일하지 않다.

각각의 처리를, 각 용량을 투여할 때마다 그 사이에 세척 기간을 96시간으로 하여 4회 별도로 단일 용량으로서 투여하였다. 이에 따라, 각 처리 기간은 4일간의 지속 시간을 가졌다. 각각의 대상체에게 1일째 AM에 처리 C 또는 처리 D의 단일 용량을 공급하였다. 즉, 제형 3 미세 과립(처리 C) 또는 제형 3 조악한 과립(처리 D)의 10mg 캡슐 1개를 물 240ml와 함께 단일 경구 용량으로서 투여하였다. 화합물 I 약동학적 평가를 위한 일련의 혈액 샘플을 투여전(0시간) 뿐만 아니라 투여한지 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 및 96시간 후에 수집하였다. 부분 2 기간 1로부터의 96시간 샘플이 부분 2 기간 2를 위한 투여전 샘플로서 작용한다.

수집된 각각의 혈액 샘플에 대한 화합물 I의 혈장 농도를 측정한다. 비-구획 분석을 사용하여, 화합물 I의 혈장 농도를 약동학적 파라미터 Cmax, Tmax 및 AUC(tf)를 유도하는 데 사용하여 제형 3 미세 과립과 제형 3 조악한 과립의 상대적 생체이용효율을 측정한다.

본 발명의 발명자들은 제형 2가 제형 3에 필적하는 생체이용효율을 제공하는 것으로 믿는다. 또한, 본 발명의 발명자들은 제형 3의 미세 과립을 함유하는 캡슐이 제형 3의 조악한 과립을 함유하는 캡슐에 적어도 필적하는 생체이용효율을 제공하는 것으로 믿는다.

실시예 6 - 중등도 내지 중증 COPD를 앓고 있는 대상체에서의 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 임상 연구

당해 임상 연구는 중등도 내지 중증 COPD를 앓고 있는 대상체에서 제형 2 또는 제형 3의 캡슐을 사용하여 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 것이었다. 도 4에 개략적으로 도시된 당해 연구는 중등도 내지 중증 COPD를 앓고 있는 대상체를 대상으로 한 이중-맹검의, 위약-조절된, 무작위화, 2-부분 연구이다.

부분 1은 세 개의 코호트(cohort)에 참여한 4개 처리 그룹으로 이루어진 이중 맹검의, 위약-조절된, 무작위화 상승-용량 연구이다(도 4A). 각 코호트에 대한 처리 기간은 12주이다. 표적 샘플 크기는 아래 표 15B에 나타낸 바와 같이 화합물 I 대 위약 비를 2:1로 하여 코호트당 30명의 대상체이다.

코호트	위약	화합물 I
코호트	위약	3mg	10mg	30mg
1	10	20	-	-
2	10	-	20	-
3	10	-	-	20

위약과 비교하여 제형 2의 캡슐을 사용한 세 가지 용량 수준(즉, 3, 10 및 30mg)의 화합물 I의 안전성 및 내성은 유해 사례(adverse event), 가래 호중구 수와 말초 혈액 호중구(PBN) 수의 절대치 및 % 둘 다에 대한 기준치로부터의 변화를 기초로 한다. 코호트 1 내지 3에 대해 부분 1의 안전성 분석을 완료한 후, 부분 2를 아래에 상세하게 기재된 바와 같이 수행한다.

부분 2는 하나의 코호트로서 참여한 4개 처리 그룹으로 이루어진 이중 맹검의, 위약-조절된, 무작위화 평행 그룹 연구이다(도 4B). 코호트 4에 대한 처리 기간은 12주이다. 표적 샘플 크기는 아래 표 16에 나타낸 바와 같이 코호트당 125명의 대상체이다.

코호트	위약	화합물 I
코호트	위약	3mg	10mg	30mg
4	125	125	125	125

부분 1에서와 같이, 위약과 비교하여 제형 3의 캡슐을 사용한 세 가지 용량 수준(즉, 3, 10 및 30mg)의 화합물 I의 안전성 및 내성은 유해 사례, 가래 호중구 수와 PBN 수의 절대치 및 % 둘 다에 대한 기준치로부터의 변화를 기초로 한다. 또한, 이러한 용량 수준의 유효성은 다음의 기준을 기초로 한다:

ㆍ 12주간의 처리 기간에 걸친 종축 평균(longitudinal average)으로서, 기관지확장제-투여후 1초간 노력성 호기량(post-bronchodilator forced expiratory volume in first second; FEV1)에서의 기준치로부터의 변화 및 가래 생산, 기침 및 호흡곤란 스코어(SCDS)의 개별 증상의 총합의 1일 AM/PM에 있어서의 기준치로부터의 변화,

ㆍ 기관지확장제-투여후 FEV1에 있어서의 각각의 방문 또는 간격에서의 기준치로부터의 변화, 노력성 폐활량(forced vital capacity)(FEF25%-75%)(FVC)의 중간 절반 동안의 노력성 호기 유량, 기능적 잔기량(functional residual capacity; FRC), COPD 악화(exacerbation), 개별 증상 스코어, SCDS, 개별 및 전체 도메인의 세인트조지 호흡기 설문(Saint George's Respiratory Questionnaire; SGRQ).

안전성 데이타는 모인 연구 집단별로 표로 만들며, 유해 사례, PBN 수를 포함한 실험실 결과 및 폐 기능 시험의 결과를 포함한다.

효능 분석은 부분 2, 코호트 4로부터 수집한 데이타만을 기초로 하며, 여기서, 측정된 1차 효능 파라미터는, 둘 다 12주 처리 기간에 걸친 종축 평균으로서 실험한, FEV1에 있어서의 기준치로부터의 변화 및 SCDS에 있어서의 기준치로부터의 변화이다. 연속 효능 파라미터 모두에 있어서의 기준치로부터의 변화에 미치는 처리 효과의 추정은 1차 분산분석(ANOVA) 혼합-효과(mixed-effect) 종단 모델로부터 유도된다. 고정-효과(fixed-effect)는 처리(4개 레벨) 및 시간이다. 확률 효과(random effect)는 각각의 대상체에 대해 시간 경과에 따른 절편 및 기울기이다. 1차 분석은 고용량 대 위약의 두 가지 비교를 기초로 한다(각각의 효능 파라미터 중의 하나). 두 가지 공-1차 파라미터의 다중도 조절을 위한 호치버그법(Hochberg method)을 적용하여, 파라미터 전반에 걸친 전체 오차율이 4.9%를 초과하지 않도록 한다. 용량에 대해 전체 오차율을 4.9%로 보호하기 위해, 스텝다운 과정(stepdown procedure)을 적용한다. 구체적으로, 호치버그 조절하에 두 개의 1차 파라미터 중의 단지 하나에 대해 고용량이 위약보다 상당히 더 우수한 경우에는, α=4.9%에서 이러한 동일한 종결점에 대해 중간 용량을 위약과 비교하며, 유의적이면, α=4.9%에서 이러한 동일한 종결점에 대해 저용량을 위약과 비교한다. 다른 한편으로, 두 개의 1차 종결점에 대해 고용량이 위약보다 상당히 더 우수한 경우에는, 호치버그 모델하에 두 개의 1차 종결점에 대해 중간 용량을 위약과 비교한다. 최종적으로, 중간 용량에서 저용량으로의 스텝다운 과정은 고용량에서 중간 용량으로 스텝다운 과정에 대해 앞서 기재한 바와 유사하다.

신뢰 구간(CI)은 각각의 화합물 I 용량 그룹 및 위약 사이의 차이에 대해 이들 모델로부터 유도된 추정치로부터 결정된다. 각각의 방문/주간 간격에서 뿐만 아니라 처리의 종결점(앞으로 수행되는 마지막 관찰)에서 평가가 이루어진다. 방문/간격에 의한 분석 모델이 처리로 인한 변동의 소스를 구한다.

악화된 대상체의 비율을 평가하고(Cochran-Mantel-Haenszel 모델에 의해 분석함), 충분한 수의 사례가 관찰되는 경우, 처음 악화된 시간(모델에서 처리를 포함한 로그 순위 검정으로 분석함) 및 대상체당, 매년 악화률(윌콕슨 순위합 검정으로 분석함)을 평가한다.

모든 분석은 기준치 및 적어도 일부의 후-기준치(post-Baseline) 데이타 둘 다를 갖는 모든 무작위 대상체를 기준으로 함을 주지해야 한다. 대상체는 연구 센터에서 최초 용량을 공급받으며 일지 데이타를 매일 수집하기 때문에, 매우 소수의 대상체는 이러한 분석에 포함되지 않을 것으로 예상되며; 일부 빠진 데이타를 갖는 대상체는 특히 이러한 분석에 포함된다. 1차 모델의 선택, 종단 분석은 부분 데이타를 갖는 이러한 대상체가 분석될 수 있음을 보장한다. 1차 파라미터에 대해 보조 분석을 수행하여 빠진 데이타의 잠재적인 영향을 평가한다.

본 발명의 발명자들은 화합물 I이 가래 호중구 및 말초 혈액 호중구에 있어서의 감소를 제공함으로써 중등도 내지 중증 COPD를 앓고 있는 대상체에서 증상, 폐 기능, 삶의 질 및 가래 생산을 개선시킨다고 믿는다. 따라서, 화합물 I은 COPD의 진행 및 이에 따른 폐 기능 약화를 방지하거나 지연시키는 데 유용하다.

실시예 7 - 중증 호중구성 천식을 앓고 있는 대상체에서의 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 임상 연구

당해 임상 연구는 중증 호중구성 천식을 앓고 있는 대상체에서 제형 3의 캡슐을 사용하여 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 것이었다. 도 5에 개략적으로 도시된 당해 연구는 중증 호중구성 천식을 앓고 있는 대상체를 대상으로 한 무작위화된 이중-맹검의, 위약-조절된 연구이다.

당해 연구는 다음의 세가지 목표를 평가하기 위한 적응성 설계를 따른다:

단계 1: 화합물 I이 중증 호중구성 천식을 앓고 있는 대상체에서 가래 호중구를 감소시킬 수 있음을 입증하기 위한 활성 증명(Proof of Activity; POA).

단계 2: 화합물 I이 중증 천식을 앓고 있는 대상체에서 천식 악화의 수를 감소시키는 데 효과적임을 입증하기 위한 개념 증명(Proof of Concept; POC).

단계 3: 천식 악화의 감소를 기초로 하여 용량 반응을 측정하기 위한 용량-범위 측정기(Dose-Range Finder; DRF).

연구의 단계 1 및 단계 2에는 총 12주 동안 30mg의 화합물 I 또는 위약으로 처리된 대략 140명의 대상체가 참여하였다. 일단 대략 60명의 대상체가 2주간의 처리를 완료하면, 화합물 I의 약물의 안전성 뿐만 아니라 POA를 평가한다. 가래 호중구에서의 임상적으로 유의적인 변화, 즉 위약과 비교하여 화합물 I로 2주간 처리하는 동안 기준치로부터 25%의 감소가 POA(단계 1)를 입증한다.

일단 대략 140명의 대상체가 12주간의 처리를 완료하면, 화합물 I의 안전성 및 POC(효능)를 평가한다. 위약과 비교하여 화합물 I에서의 천식 악화 감소 경향이 POC(단계 2)를 입증한다.

연구(단계 3)의 DRF 세그먼트는 30mg의 화합물 I 및 위약 처리군의 대상체를 지속시키면서 두 개의 추가의 용량 그룹을 도입하여 시작한다. 다음의 세 가지 1회 1일(QD) 용량: 3mg, 10mg 또는 50mg 화합물 I 중의 2개를 30mg의 화합물 I 처리군의 대상체의 평가를 기초로 하여 두 개의 추가의 용량 그룹으로서 선택한다. 안전성은 대략 30명의 대상체가 DRF에서 2주간의 처리를 완료한 후에 평가한다. 변수는 가래 호중구, PBN, 유혜 사례(AE) 및 기타의 안전성 데이타에 미치는 영향을 포함한다. 대략 90명의 대상체가 각각의 새로운 처리군에 참여하고, 20명의 대상체가 30mg의 화합물 I 및 위약군에 참여한다.

1차 효능 종결점(Primary Efficacy Endpoint): 1차 효능 종결점은 12주 처리 기간 동안의 천식 악화 상태(악화가 존재하는 경우 '예', 부재하는 경우 '아니오')이다.

경증 천식 악화는 다음 기준 중의 하나 이상을 충족하는 것으로 정의된다:

ㆍ 24시간 일지 데이타를 기준으로 하여 이틀 연속:

ㆍ 밤에 천식으로 인해 깨어남.

ㆍ 기준치보다 20% 이상 낮은 오전 최대 호기 유량(Morning peak expiratory flow; PEF)(2주 수행 기간 동안의 AM PEF의 평균).

ㆍ 24시간내 둘 이상의 흡입제(기준치 이상)의 사용을 포함한 필요에 따른 구조약(rescue medication)(기준치는 수행 기간 동안 사용된 평균 24시간 필요에 따른 구조약으로서 확립됨).

중증 천식 악화는 다음 기준 중의 하나 이상을 충족하는 것으로 정의된다:

ㆍ 기관지확장제-투여후 FEV1에 있어서의 (기준치로부터) 20% 감소를 갖는 연구 방문.

ㆍ 병원 또는 응급식 방문을 필요로 하는 악화.

ㆍ 전신성 스테로이드의 사용 또는 증가를 필요로 하는 약물에 있어서의 변화.

2차 효능 종결점: 2차 효능 종결점은 1일 AM/PM 천식 증상, FEV1, PEF, 전반적인 삶의 질(QOL), 가래 호중구의 감소 및 최초 악화 시간에 있어서의 기준치로부터의 변화이다.

통계학적 방법: 가래 호중구에 있어서의 기준치로부터의 변화에 대한 통계학적 모델은 인자로서 처리를 갖는 일방향 분산분석(ANOVA)이다. 95% 신뢰 구간은 ANOVA로부터의 최소 제곱 평균을 기초로 한다. 천식 악화 상태의 1차 효능 변수에 사용되는 통계학적 분석은 카이 제곱 검정(chisquare test)을 기초로 한다. 또한, 최초 천식 악화 시간은 로그 순위 검정을 사용하여 분석한다. POA는 α=0.10에서 양측꼬리 검정(two-tailed test)한다. DRF는 α=0.05에서 양측꼬리 검정한다. 스텝다운 방법이 사용된다: 위약에 대한 비교는 먼저 최고 용량의 화합물 I에 대해 실시하고, 유의적이면 중간 용량에 대해 실시하며, 최종적으로 둘 다 유의적이면 최저 용량에 대해 실시한다.

본 발명의 발명자들은 화합물 I이 천식 악화에 있어서의 감소를 제공함으로써 중증 호중구성 천식을 앓고 있는 대상체에서 1일 AM/PM 천식 증상, FEV1, PEF, 전반적인 삶의 질, 가래 생산 및 최초 악화 시간을 개선시킨다고 믿는다. 따라서, 화합물 I은 호중구성 천식을 치료하는 데 유용하다.

실시예 8 - 중증 건선을 앓고 있는 대상체에서 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 임상 연구

당해 임상 연구는 중증 건선을 앓고 있는 대상체에서 제형 2의 캡슐을 사용하여 화합물 I의 효과를 입증하기 위한 것이었다. 도 6A에 개략적으로 도시된 당해 연구는 중등도 내지 중증 건선을 앓고 있는 대상체를 대상으로 한 무작위화된 이중-맹검의, 위약-조절된, 평행-그룹 연구로서 설계되었다.

부분 1에서, 21명의 대상체를 1일 1회 50mg 화합물 I 또는 매치된 위약으로 2:1 비율로 무작위화한다. 각각의 처리는 28일 동안 투여한다. 12명의 환자에서 용량 투여를 완료한 후, 도 6B에 요약된 바와 같이 연구의 진행을 측정한다. 중간에 또는 최종 분석에서, 화합물 I을 공급받은 환자의 50% 이상이 PASI에 있어서 50% 감소를 나타내고, 위약 그룹의 어떠한 대상체도 PASI에 있어서 50% 감소를 나타내지 않으면, 연구의 부분 2를 개시한다.

부분 2에서, 15명의 대상체를 두 용량의 화합물 I 중의 하나로 무작위화하며, 이들 용량 각각은 1일 1회 50mg 미만 또는 매치된 위약의 2:2:1 또는 1:1:1 비율이다. 선택된 화합물 I의 용량 수준은 부분 1의 안전성 및 활성 결과를 기초로 한다.

임상 평가: 스크리닝, 기준선 및 1일, 8일, 15일, 29일, 36일 및 57일에, 임상적 건선 활성(PASI 및 담당의의 전체 평가)을 각 환자에 대해 측정한다.

약력학적 평가: 기준선 및 29일에, 각각의 처리군에 대해 다음의 평가가 이루어진다:

ㆍ CD66b CD50, 카텝신 G 및 CD3+, CD4+, CD8+ 백혈구의 염색을 위한 건선 플라크의 면역조직화학(imnmunohistochemistry).

ㆍ 건선 플라크 및 말초 혈액에서의 Gro-α, IL-8 및 CXCR2의 mRAN 발현의 측정.

ㆍ Gro-α 및 IL-8을 포함한 혈장 케모카인 농도.

ㆍ 혈액 마이크로어레이 분석(microarray analysis).

약동학적 평가: 혈액 샘플을 각각의 외래환자 방문 동안 입수하여 화합물 I의 혈장 농도를 측정한다. 화합물 I의 최저 농도(trough concentration; Cmin)를 평가하여 대상체 순응도를 입증한다.

화합물 I의 혈장 농도를 측정하기 위한 예시적인 분석은 다음과 같다. 간략하게 말하면, 검량 표준, 품질 제어 샘플, 연구 샘플 및 제로 표준(조사 샘플(IS)을 사용한 블랭크)을 각각의 혈장 샘플 200㎕와 IS 작업 용액(블랭크 혈장 중의 0.500㎍/mL IS) 25㎕를 피펫팅하여 제조한다. 대조 블랭크(IS없는 혈장)는 대조 혈장 225㎕를 희석 튜브에 피펫팅하여 제조한다. 모든 샘플을 0.1% 아세트산 용액을 갖는 10mM 암모늄 아세테이트 200㎕로 희석시킨다.

제조 후, 샘플을, 메탄올 450㎕에 이어 0.1% 아세트산을 갖는 10mM 암모늄 아세테이트 450㎕로 컨디셔닝된 96웰 베리언 폴라리스 C18 추출 플레이트(96-well Varian Polaris C18 extraction plate)에 부하한다. 이어서, SPE 플레이트를 0.1% 아세트산을 갖는 10mM 암모늄 아세테이트 450㎕ 및 메탄올/물(5:95, v:v%) 450㎕로 세척한다. 분석물 및 IS를 2회 100㎕ 분취량의 메탄올/물(50:50, v:v%)을 사용하여 SPE 플레이트로부터 96웰 분석 플레이트로 용출시킨다. 10 내지 40㎕ 분취량을 분석을 위해 LC-MS/MS 시스템에 주입한다.

HPLC 시스템은 대량의 매트릭스 성분으로부터 분석물 및 IS를 분리하기 위한 구배 단계 프로그램에서 이동상 A(물 중의 0.1% 포름산) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산) 1.0mL/min의 유량을 가진 4.6 x 50mm(5㎛ 입자 크기) 루나 페닐헥실 컬럼을 사용한다. 화합물 I 및 IS의 체류 시간은 대략 1.6분이다. 분석물 및 IS는 터볼론스프레이 이온화 공급원이 장착된 API 4000 triple quadrupole LC-MS/MS 시스템을 사용하여 검지한다.

안전성 평가: 임상 실험실 검정, 생명 징후 및 ECG를 위한 혈액 샘플을 명시된 시간에 안전성 평가를 위해 입수한다. 대상체를 관찰하고, 유해 사례(AE)의 가능한 발생에 대해 방문일에 설문조사한다. 추가로, 대상체를 일지 카드에 외래환자 방문 일자 동안 AE의 발생을 기록한다.

효능 분석: 1차 효능 종결점은 28일간의 치료의 종료시의 PASI 뿐만 아니라 PGA에서 기준치로부터 ≥ 50% 감소로서 정의된 반응이다. 아래에 상세하게 기재된 2차 종결점에 대한 데이타는 기술적 통계를 사용하여 처리군에 의해 열거되고 요약되어 있다. 구체적으로 다음과 같다:

ㆍ 호중구(CD50, 카텝신 G) 및 T-림프구(CD3+, CD4+, CD8+)의 부분 모집단 분석(subpopulation analysis)을 사용한 건선 플라크 세포질의 기준치에 대한 28일째의 감소율(%).

ㆍ 건선 플라크 및 말초 혈액 중의 Gro-α, IL-8 및 CXCR2의 mRNA 발현에 있어서의 기준치로부터의 변화.

ㆍ Gro-α 및 IL-8을 포함한 혈장 케모카인 농도에 있어서의 기준치로부터의 변화.

안전성 분석: 임상적 안전성 실험실 검정, 생명 징후 및 ECG가 기술적 통계학을 사용하여 요약되어 있다. 유해 사례가 처리군별로 표로 나타나 있다. ECG는 각 처리군에 대한 일자 및 시간별로 기술적으로 요약되어 있다. 모든 기타의 안전성 파라미터가 열거되어 있다.

본 발명의 발명자들은 화합물 I이 중증 건선을 앓고 있는 대상체에서 PASI의 감소를 제공한다고 믿는다. 따라서, 화합물 I은 건선을 치료하는 데 유용하다.

본 발명은 본원에 기재된 특정 양태에 의해 범위가 제한되는 것은 아니다. 사실상, 본원에 기재된 것 이외에 발명의 다양한 변형이 상기한 기재내용으로부터 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

각종 공보가 본원에 인용되어 있으며, 이의 기재내용은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.

Claims

패들 속도(paddle speed)를 75RPM으로 설정하여 37℃±0.5℃에서 pH 6.8 인산나트륨 완충액으로 완충된 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트 용액으로 이루어진 용해 매질 900mL로 충전된 USPII 패들 교반기 장치(Paddle Stirrer apparatus)를 사용하여 시험하는 경우 5분내에 화합물 I 약 83% 이상의 방출을 제공하는, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 15분내에 화합물 I 약 99% 이상의 방출을 제공하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제(들), 하나 이상의 희석제(들) 또는 하나 이상의 붕해제(들)인 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제(들), 하나 이상의 희석제(들) 또는 하나 이상의 붕해제(들)인 조성물.
제1항에 있어서, 화합물 I, 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제 (들), 하나 이상의 희석제(들) 및 하나 이상의 붕해제(들)를 유동상에서 블렌딩한 후에 취한 제1 샘플의 색을, 70℃의 유입구 공기 온도하에 4% 이하의 건조감량에 도달한 다음 70℃의 유입구 공기 온도하에 80분 이상 동안 계속 건조한 후에 취한 제2 샘플과 비교함으로써 평가하여 색 안정성인 조성물.
제3항에 있어서, 하나 이상의 습윤제(들)가 약 0.1 내지 8% (w/w)로 존재하는 조성물.
제3항에 있어서, 하나 이상의 습윤제(들)가, 나트륨 라우렐 설페이트 대 화합물 I이 약 1:10의 비율로 존재하는 나트륨 라우렐 설페이트인 조성물.
제3항에 있어서, 하나 이상의 습윤제(들)가 약 0.1% 내지 약 5% (w/w), 임의로 약 0.1% 내지 약 2% (w/w), 임의로 약 1.5% (w/w)의 범위로 존재하는 나트륨 라우렐 설페이트인 조성물.
패들 속도를 75RPM으로 설정하여 37℃±0.5℃에서 pH 7.4 인산나트륨 완충액으로 완충된 0.2% SLS 용액으로 이루어진 용해 매질 900mL로 충전된 USPII 패들 교반기를 사용하여 시험하는 경우 15분내에 화합물 I 약 92% 이상의 방출을 제공하는, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 30분내에 화합물 I 약 96% 이상의 방출을 제공하는 조성물.
제9항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제(들), 하나 이상의 희석제(들) 또는 하나 이상의 붕해제(들)인 조성물.
제9항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 습윤제(들), 하나 이상의 결합제(들), 하나 이상의 희석제(들) 또는 하나 이상의 붕해제(들)인 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 습윤제(들)가, 폴록사머 대 화합물 I이 약 0.3:1 내지 약 1.2:1, 임의로 약 1.2:1의 비율로 존재하는 폴록사머인 조성물.
제3항 또는 제11항에 있어서, 하나 이상의 결합제(들)가 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)로 존재하는 조성물.
제3항 또는 제11항에 있어서, 하나 이상의 결합제(들)가, 포비돈 대 화합물 I이 약 0.18:1 내지 약 1.8:1, 임의로 약 0.66:1의 비율로 존재하는 포비돈인 조성물.
제3항 또는 제11항에 있어서, 하나 이상의 결합제(들)가 약 0.3% 내지 약 5% (w/w), 임의로 약 2% 내지 약 3% (w/w)로 존재하는 포비돈인 조성물.
제3항 또는 제11항에 있어서, 하나 이상의 희석제(들)가 약 10% 내지 약 90% (w/w)로 존재하는 조성물.
제17항에 있어서, 하나 이상의 희석제(들)가 미세결정성 셀룰로즈 및 락토즈인 조성물.
제3항 또는 제11항에 있어서, 하나 이상의 붕해제(들)가 약 2% 내지 약 30% (w/w)로 존재하는 조성물.
제19항에 있어서, 하나 이상의 붕해제(들)가 크로스포비돈인 조성물.
제3항 또는 제11항에 있어서, 하나 이상의 활주제(들)를 추가로 포함하는 조성물.
제21항에 있어서, 하나 이상의 활주제(들)가 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)로 존재하는 조성물.
제21항에 있어서, 하나 이상의 활주제(들)가 이산화규소인 조성물.
제3항 또는 제11항에 있어서, 하나 이상의 윤활제(들)를 추가로 포함하는 조성물.
제24항에 있어서, 하나 이상의 윤활제(들)가 약 0.2% 내지 약 5% (w/w)로 존재하는 조성물.
제1항 또는 제9항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 습윤제, 결합제, 희석제, 붕해제 또는 이들 둘 이상의 배합물인 조성물.
조성물 단위 용량당 화합물 I 10mg, 락토즈 일수화물 108.02mg, 미세결정성 셀룰로즈 35.2mg, 크로스포비돈 16.5mg, 포비돈 5.28mg 및 나트륨 라우릴 설페이트 1mg을 포함하는 조성물.
제27항에 있어서, 조성물 단위 용량당 미세결정성 셀룰로즈 24.2mg 및 크로스포비돈 16.5mg을 추가로 포함하는 조성물.
제27항에 있어서, 조성물 단위 용량당 이산화규소 2.2mg 및 스테아르산마그 네슘 1.1mg을 추가로 포함하는 조성물.
제1항 또는 제9항에 있어서, 화합물 I 30mg을 사람에게 단일-용량 경구 투여한 후 약 484ng.hr/ml 내지 약 489ng.hr/ml의 화합물 I의 평균 AUC를 나타내는 조성물.
제1항 또는 제9항에 있어서, 화합물 I 30mg을 사람에게 단일-용량 경구 투여한 후 약 122ng/ml 내지 약 147ng/ml의 화합물 I의 평균 Cmax를 나타내는 조성물.
제1항 또는 제9항에 있어서, 사람에게 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 2시간의 화합물 I의 메디안 Tmax를 나타내는 조성물.
염증성 질환을 앓고 있는 환자에서 염증성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 치료학적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도로서,

화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량이 1일 약 3mg 내지 약 200mg, 임의로 약 3mg 내지 약 50mg인 용도.
제33항에 있어서, 치료학적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 3mg, 약 10mg 또는 약 30mg을 함유하는 단위 투여 형태로 경구 투여되는 용도.
급성 염증성 통증, 관절염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선 및 천신으로부터 선택된 염증성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 또는 제9항의 조성물의 용도.