PL212241B1

PL212241B1 - Złożony produkt leczniczy i jego zastosowanie

Info

Publication number: PL212241B1
Application number: PL371741A
Authority: PL
Inventors: Pentti Pöder
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-31
Publication date: 2012-08-31
Also published as: EP1478362B1; CN1291718C; CA2474430C; US20050255096A1; HK1077215A1; JP2005516050A; EP1478362A1; MXPA04007345A; PL371741A1; CA2474430A1; IL163091A; NZ534221A; CN1625398A; ES2249707T3; ATE306267T1; ZA200406085B; BR0307317A; DK1478362T3; DE60301862T2; WO2003063870A1

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego, złożonego produktu leczniczego, obejmującego, jako składniki aktywne, środek trombolityczny i lewosimendan, oraz jego stosowania w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego, przez podawanie synergistycznej kombinacji środka trombolitycznego i lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia.

Zawał mięśnia sercowego jest ważnym powikłaniem choroby wieńcowej i zwykle wynika z krytycznego zmniejszenia przepływu wieńcowego w następstwie zakrzepicy tętnicy wieńcowej. Dożylna terapia środkami trombolitycznymi była szeroko stosowana w celu przywrócenia przepływu w zamkniętej tętnicy wieńcowej. Środek trombolityczny jest lekiem zdolnym do rozpuszczania skrzepliny włóknikowo-płytkowej i tym samym, pozwalającym na ponowny przepływ krwi przez dotknięte chorobą naczynie krwionośne. Środki takie obejmują streptokinazę, urokinazę, prourokinazę, reteplazę, alteplazę i tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). Śmiertelność pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego pozostaje wysoka, nawet jeśli leczy się ją środkami trombolitycznymi.

Lewosimendan, który jest (-)-enancjomerem [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu i sposób jego wytwarzania opisano w opisie patentowym EP 565546 B1. Lewosimendan jest silnym lekiem w leczeniu zawału serca i wykazuje istotne, zależne od wapnia wiązanie z troponiną. Lewosimendan przedstawiony jest wzorem:

Hemodynamiczne działanie lewosimendanu u człowieka opisano w Sundberg, S. i inni, Am.J.Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 oraz w Lilleberg, J. i inni, J.Cardiovasc. Pharmacol., 26 (dodatek 1), S63-S69, 1995. Farmakokinetykę lewosimendanu u człowieka po podaniu dożylnym i doustnym opisano w Sandell, E.-P. i inni., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (dodatek 1), S57-S62, 1995. Zastosowanie lewosimendanu w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego opisano w WO 93/21921. Zastosowanie lewosimendanu w leczeniu nadciśnienia płucnego opisano w WO 99/66912. Zastosowanie lewosimendanu w leczeniu lub zapobieganiu skurczowi przeszczepu naczyń wieńcowych opisano w WO 01/00211. Roztwory lewosimendanu odpowiednie do stosowania doż ylnego zostały opisane w WO 01/19334. Badania kliniczne potwierdziły korzystne działanie lewosimendanu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.

Obecnie stwierdzono, że podawanie środka trombolitycznego razem z lewosimendanem ma korzystny synergistyczny wpływ na śmiertelność pacjentów leczonych na zawał mięśnia sercowego. Dlatego też, ta kombinacja jest szczególnie użyteczna w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego.

Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest złożony produkt leczniczy, zawierający składniki aktywne i farmaceutycznie dopuszczalne substancje dodatkowe, który obejmuje, jako składniki aktywne, oddzielnie lub łącznie, środek trombolityczny i lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym środkiem trombolitycznym jest streptokinaza, urokinaza, prourokinaza, altepaza, reteplaza, anistreplaza lub tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA).

Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest złożony produkt leczniczy, jak określony powyżej, do stosowania w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego.

W rezultacie, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego, przy czym sposób ten obejmuje podawanie potrzebującemu tego pacjentowi środka trombolitycznego w kombinacji z lewosimendanem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą. Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego, przy wykorzystaniu niniejszego wynalazku, obejmuje jednoczesne, oddzielne lub następujące kolejno podawanie skutecznej ilości środka trombolitycznego i lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli potrzebującemu tego pacjentowi.

PL 212 241 B1

Zastosowanie produktu leczniczego według wynalazku prowadzi do zmniejszenia śmiertelności pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.

W efekcie wynalazek dostarcza sposobu zmniejszania ś miertelno ś ci pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, przez podawanie potrzebującemu tego pacjentowi środka trombolitycznego w kombinacji z lewosimendanem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.

Złożony produkt leczniczy według wynalazku jest stosowany w terapii skojarzonej do bardziej skutecznego leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego. Taka terapia stanowi leczenie, które poprawia ogólne wyniki kliniczne pacjentów leczonych środkiem trombolitycznym, przez podawanie lewosimendanu w kombinacji ze środkiem trombolitycznym. W szczególności, takie podawanie leku, zgodnie z wynalazkiem, może synergistycznie zmniejszyć śmiertelność pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.

Stosowane tutaj określenie „leczenie dotyczy zmniejszenia zaawansowania lub częstości objawów i/lub leżącej u ich podstaw przyczyny, poprawy wyników klinicznych pacjenta, zapobiegania wystąpieniu objawów i/lub leżącej u ich podstaw przyczyny oraz poprawy lub wyleczenia uszkodzenia.

Określenie „ostry zawał mięśnia sercowego definiuje się jako natychmiastowy lub nagły (nie przewlekły) zawał mięśnia sercowego, tj. niedostateczny przepływ krwi tętniczej jako wynik zamknięcia tętnicy wieńcowej z powodu co najmniej częściowego zablokowania tętnicy przez czop zatorowy lub skrzeplinę. Stosowane w niniejszym określenia „skrzeplina lub „czop zatorowy dotyczą skrzepu krwi w obrębie naczynia krwionośnego. „Co najmniej częściowe zablokowanie tętnicy oznacza, że tę tnica zawiera czop zatorowy lub skrzeplinę, co zmniejsza powierzchnię przekroju poprzecznego tętnicy.

Przez określenie „środek trombolityczny należy rozumieć środek skuteczny we wspomaganiu rozpuszczania lub rozłożenia zatykającej skrzepliny, wybrany spośród środków trombolitycznych znanych ze stanu techniki, a mianowicie streptokinazy, urokinazy, prourokinazy, alteplazy, reteplazy, anistreplazy i tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) i ich biologicznie aktywnych odmian. Można również stosować kombinację dwóch lub wielu środków trombolitycznych.

Składniki aktywne korzystnie podaje się równocześnie, tak szybko jak to możliwe, korzystnie w cią gu sześ ciu godzin, po wystą pieniu objawów ostrego zawał u mi ęśnia sercowego. Jeś li pożądane jest uniknięcie innego leczenia podczas terapii trombolitycznej, która może być podawana np. jako duża jednorazowa dawka leku podawana dożylnie (bolus) lub wlew, lewosimendan można podawać kolejno po podaniu środka trombolitycznego.

Chociaż korzystne jest podawanie lewosimendanu podczas lub natychmiast po terapii trombolitycznej, stwierdzono, że efekt synergistyczny kombinacji jest nadal uzyskiwany, jeśli podawanie lewosimendanu rozpoczyna się nie później niż pięć dni, korzystnie nie później niż trzy dni, bardziej korzystnie nie później niż 48 godzin, od terapii trombolitycznej, lub korzystnie, od wystąpienia objawów ostrego zawału mięśnia sercowego.

Jeśli jest to pożądane, podawanie lewosimendanu może również mieć miejsce przed terapią trombolityczną. Jednak ogólnie, terapię trombolityczną powinno się rozpocząć tak szybko jak to możliwe, gdy tylko stan zablokowanej tętnicy został rozpoznany. Dlatego, korzystne jest, że w przypadku następującego kolejno podawania, sposób leczenia obejmuje pierwszy etap podawania skutecznej ilości środka trombolitycznego i drugi etap podawania skutecznej ilości lewosimendanu, przy czym okres pomiędzy tymi dwoma terapiami nie jest dłuższy niż pięć dni, korzystnie, niż trzy dni, a bardziej korzystnie, nie jest dłuższy niż 48 godzin.

Drogi podawania składników aktywnych obejmują, ale nie wyłącznie, podanie dojelitowe np. doustne lub doodbytnicze albo pozajelitowe np. dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe lub przezskórne. W leczeniu zawału mięśnia sercowego, składniki aktywne korzystnie podaje się pozajelitowo, droga dożylna jest szczególnie korzystna. Można podawać dawki pojedyncze lub wielokrotne. Korzystnie, środki aktywne podaje się przez wlew ciągły.

Korzystnie, sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi takiej ilości kombinacji, która jest synergistycznie skuteczna w zmniejszaniu śmiertelności pacjentów z zawałem mięśnia sercowego.

Lewosimendan można podawać dożylnie stosując szybkość wlewu, która wynosi od około 0,05 do 0,4 μg/kg/min. Dla dużej jednorazowej dawki leku podawanej dożylnie odpowiednia dawka mieści się w zakresie około 5 do 30 μg/kg. W leczeniu pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego może być potrzebna duża jednorazowa dawka leku podawana dożylnie (bolus), po której następuje wlew ciągły.

Lewosimendan można podawać człowiekowi doustnie w dawce dziennej w zakresie od około 0,1 do 8 mg, podawanej raz dziennie lub podzielonej na kilka dawek na dzień, w zależności od wieku,

PL 212 241 B1 ciężaru ciała i stanu pacjenta. Skuteczna ilość lewosimendanu, która ma być podawana pacjentowi zależy od stanu, który ma być leczony, drogi podawania, wieku, ciężaru ciała i stanu pacjenta.

Stosowane środki trombolityczne obejmują streptokinazę, urokinazę, prourokinazę, alteplazę, reteplazę, anistreplazę i tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA) oraz ich biologicznie aktywne odmiany jak również ich dowolne kombinacje. Środek trombolityczny można podawać stosując konwencjonalne zakresy dawkowania dla tych środków, na przykład dzienna dawka stosowana, gdy środek jest podawany w terapii trombolitycznej jako monoterapia. Zakres będzie oczywiście różny w zależności od stosowanego środka trombolitycznego. Przykłady zwykłych zakresów dawkowania są następujące: urokinaza - 500000 do 6250000 jednostek/pacjenta; streptokinaza - 140000 do 2500000 jednostek/pacjenta; prourokinaza - 5000 do 100000 jednostek/pacjenta; anistreplaza - 10 do 100 jednostek/pacjenta; t-PA - 0,5 do 2,0 mg/kg ciężaru ciała.

Terapię trombolityczną zwykle podaje się jedynie jako dużą jednorazową dawkę leku podawaną dożylnie (bolus) lub z następującym po niej wlewem dożylnym lub jedynie jako wlew. Wlew zwykle podaje się przez czas krótszy niż jedna godzina do około 12 godzin, zwykle od około 1 do 3 godzin. Na przykład, terapia trombolityczna może obejmować podawanie do 10% całkowitej dawki jako bolus przez 1 do 5 minut, a następnie pozostałe 90% jako wlew stały w ciągu następnej godziny.

Gdy objawy zostaną złagodzone do pożądanego poziomu, leczenie można przerwać.

Kombinację można uzupełnić jednym lub większą liczbą innych składników aktywnych, np. środkami przeciwzakrzepowymi lub metodami chirurgicznymi, takimi jak chirurgia plastyczna naczyń.

Składniki aktywne można formułować jako farmaceutyczne postaci użytkowe odpowiednie do leczenia według niniejszego wynalazku, stosując zasady znane ze stanu techniki. Są one podawane pacjentowi jako takie lub, korzystnie, w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, w postaci tabletek, granulatu, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów, przez co zawartość związku aktywnego w preparacie wynosi od około 0,5 do 100% wag. Dobór odpowiednich składników do kompozycji jest czynnością rutynową dla specjalistów ze zwykłymi umiejętnościami w danej dziedzinie. Oczywiste jest, że można również stosować odpowiednie nośniki, rozpuszczalniki, składniki żelujące, składniki dyspergujące, przeciwutleniacze, barwniki, środki słodzące, środki zwilżające, składniki kontrolujące uwalnianie i inne składniki zwykle stosowane w tej dziedzinie techniki.

Składniki aktywne można formułować w jednej formulacji farmaceutycznej. Korzystnie, taka formulacja farmaceutyczna środka trombolitycznego i lewosimendanu jest przystosowana do podawania dożylnego. Kompozycje takie można przygotowywać do przechowywania przez zmieszanie tych związków z dowolnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, substancjami pomocniczymi lub stabilizatorami, np. w postaci koncentratów do wlewów lub roztworów wodnych, lub proszków dostosowanych do odtwarzania z jałową wodą lub wodnymi nośnikami do wlewów.

Alternatywnie, składniki aktywne formułuje się jako oddzielne farmaceutyczne postaci użytkowe. Kombinacja dwóch farmaceutycznych postaci użytkowych może być pakowana jako pojedynczy produkt leczniczy lub zestaw do stosowania w sposobie według wynalazku, ewentualnie razem z umieszczoną w opakowaniu instrukcją do prawidłowego stosowania produktu leczniczego.

Formulacje odpowiednie do podawania dożylnego, takie jak preparaty do wstrzyknięć lub wlewów, obejmują jałowe roztwory izotoniczne składnika aktywnego i nośnika, korzystnie roztwory wodne. Zwykle, roztwór lewosimendanu do wlewów dożylnych obejmuje od około 0,01 do 0,1 mg/ml lewosimendanu. Kompozycję lewosimendanu, jak przechowywana przed użyciem, korzystnie stanowi produkt w postaci koncentratu do wlewów, który można odtworzyć z jałową wodą lub wodnymi nośnikami do wlewów. Roztwory lewosimendanu odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku opisano np. w WO 01/19334.

Odpowiednie nośniki i substancje pomocnicze do doustnego podawania lewosimendanu w postaci tabletki obejmują np. laktozę, skrobię kukurydzianą, stearynian magnezu, fosforan wapnia i talk. Użyteczne nośniki i substancje pomocnicze do podawania doustnego w postaci kapsułki obejmują np. laktozę, skrobię kukurydzianą, stearynian magnezu i talk. Do kompozycji doustnych o kontrolowanym uwalnianiu można stosować składniki kontrolujące uwalnianie. Typowe składniki kontrolujące uwalnianie obejmują polimery tworzące żel hydrofilowy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karboksymetylocelulozy, kwas alginowy lub ich mieszaniny; tłuszcze i oleje roślinne, obejmujące stałe oleje roślinne, takie jak uwodorniony olej sojowy, utwardzony olej rycynowy lub olej z ziarna rącznika (sprzedawany pod nazwą handlową Cutina HR), olej z ziarna bawełny (sprzedawany pod nazwami handlowymi Sterotex lub Lubritab) lub ich mieszaniny; estry kwasów tłuszczowych, takie jak triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych lub ich mieszaniny np. tristearynian glicerolu, tripalPL 212 241 B1 mitynian glicerolu, trimirystynian glicerolu, tribehenian glicerolu (sprzedawany pod nazwą handlową Compritol) i ester kwasu palmitostearynowego i glicerolu.

Tabletki można wytwarzać przez zmieszanie lewosimendanu z nośnikami i substancjami pomocniczymi i sprasowanie sproszkowanej mieszaniny w tabletki. Kapsułki można wytwarzać przez zmieszanie lewosimendanu z nośnikami i substancjami pomocniczymi i umieszczenie sproszkowanej mieszaniny w kapsułkach, np. twardych kapsułkach żelatynowych. Zwykle tabletka lub kapsułka zawiera od około 0,1 do 8 mg, częściej 0,2 do 5 mg, lewosimendanu.

Stosowane w praktyce klinicznej kompozycje środka trombolitycznego ogólnie obejmują wodę, jako nośnik, i znane ze stanu techniki farmaceutyczne środki pomocnicze, tj. środki izotonizujące; kwas, zasadę lub substancje buforujące dostosowujące pH roztworu; środki stabilizujące dla środka trombolitycznego. Kompozycja środka trombolitycznego, gdy jest przechowywana przed użyciem, korzystnie jest jałowym, liofilizowanym produktem, który można odtworzyć z jałową wodą do wstrzyknięć.

Stężenie środka trombolitycznego w kompozycji zależy od rodzaju środka trombolitycznego. Na przykład, tkankowy aktywator plazminogenu może być obecny w ilości od 20 mg do 100 mg na postać użytkową. Stężenie tkankowego aktywatora plazminogenu w produkcie liofilizowanym zwykle jest w zakresie od 1,5 do 2% (wag./wag.). Jako środki dostosowujące pH, można stosować kwas fosforowy i ewentualnie wodorotlenek sodu tak, żeby po odtworzeniu z jałową wodą do wstrzyknięć osiągnąć pH około 7,3. Jako środek stabilizujący dla środka trombolitycznego, w przypadku tkankowego aktywatora plazminogenu, można stosować aminokwas, na przykład, L-arginina. Środek stabilizujący stanowi przeważającą część liofilizowanego środka trombolitycznego, zwykle w zakresie od około 70% do około 80% (wag./wag.).

Przykładami korzystnych produktów według niniejszego wynalazku są produkty, w których preparat trombolityczny i roztwór lewosimendanu są mieszalne, a po wymieszaniu tworzą formulację stabilną do ośmiu godzin w temperaturze pokojowej. Wówczas te dwie formulacje można przechowywać razem, ale w oddzielnych pojemnikach, takich jak fiolki, napełnione strzykawki i tym podobne, i zmieszać bezpośrednio przed użyciem. Korzystny pojemnik obejmuje preparat trombolityczny (a) i roztwór lewosimendanu (b) oddzielnie w pojemniku dwukomorowym, obejmującym ś rodki do zmieszania obu cieczy. Najkorzystniej, dwukomorowym pojemnikiem jest napełniona strzykawka z przegrodą lub podobnymi środkami (np. z łamliwym zamknięciem), umożliwiającymi zmieszanie dwóch oddzielnych roztworów przed podaniem, która jest ponadto dostosowana do stosowania z urządzeniami do wlewów.

Alternatywnie, oddzielne pojemniki mogą być dostosowane do podawania preparatu trombolitycznego i roztworu lewosimendanu kolejno, np. tak, że roztwór lewosimendanu można podawać bezpośrednio po podaniu środka trombolitycznego lub np. po godzinie od podania środka trombolitycznego.

Sole lewosimendanu można wytwarzać znanymi sposobami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne jako leki aktywne, jednak korzystne są sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych.

PRZYKŁADY FARMACEUTYCZNE

P r z y k ł a d 1. Stężony roztwór do wlewu dożylnego

(a)	lewosimendan	2,5 mg/ml
(b)	Kollidon PF12	10 mg/ml
(c)	kwas cytrynowy	2 mg/ml
(d)	odwodniony etanol	do 1 ml (785 mg)

Stężony roztwór wytworzono przez rozpuszczenie kwasu cytrynowego, Kollidon PF121 i lewosimendanu w odwodnionym etanolu w wyjałowionym naczyniu do sporządzania preparatów ciągle mieszając. Uzyskaną masę roztworu przesączono przez wyjałowiony filtr (0,22 μm). Następnie jałową przefiltrowaną masę roztworu umieszczono w sterylnych warunkach w 8 ml i 10 ml fiolkach do wstrzyknięć (z 5 ml i 10 ml objętością substancji wypełniającej) i zamknięto gumowymi zatyczkami.

Stężony roztwór do wlewu dożylnego przed użyciem rozcieńcza się wodnym nośnikiem. Zwykle stężony roztwór rozcieńcza się wodnym nośnikiem izotonicznym, takim jak 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór NaCl, tak aby otrzymać wodny roztwór dożylny, w którym ilość lewosimendanu jest ogólnie w zakresie około 0,001 - 1,0 mg/ml, korzystnie około 0,01 - 0,1 mg/ml.

P r z y k ł a d 2. Kompozycja t-PA w stanie zliofilizowanym

(a)	t-PA	2,0% (wag./wag.)
(b)	kwas fosforowy	20% (wag./wag.)
(c)	L-arginina	78% (wag./wag.)

PL 212 241 B1

Składniki zmieszano, zliofilizowano i wyjałowiono stosując standardowe metody. Produkt zliofilizowany obejmujący 20, 50 lub 100 mg t-PA na postać użytkową (fiolka), którą odtwarza się z jałową wodą do wstrzyknięć, na przykład tak, aby roztwór miał stężenie 1 mg/ml.

P r z y k ł a d 3. Doustna kompozycja lewosimendanu

Twarda kapsułka żelatynowa wielkość 3

Lewosimendan 2,0 mg

Laktoza 198 mg

Preparat farmaceutyczny w postaci kapsułki wytworzono przez zmieszanie lewosimendanu z laktozą i umieszczenie sproszkowanej mieszaniny w twardej kapsułce żelatynowej.

Eksperymenty

Wpływ kombinacji na śmiertelność pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego

Pacjenci, którzy cierpieli na ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu pięciu dni otrzymywali placebo lub 6-godzinny wlew lewosimendanu, bolus w ilości 6, 12 lub 24 μg/kg i kolejny wlew w ilości 0,1, 0,2 lub 0,4 μg/kg/min. Pacjentów podzielono według tego czy otrzymywali terapię trombolityczną czy też nie. Zmierzono 180-dniową śmiertelność. Wyniki przedstawiono w Tabeli 1. Można zauważyć, że kombinacja dostarczała synergistycznego zmniejszenia śmiertelności pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.

T a b e l a 1. Ś miertelność pacjentów z ostrym zawał em mięśnia sercowego otrzymują cych lewosimendan, środek trombolityczny lub ich kombinację

	Pacjenci otrzymujący środek trombolityczny	Pacjenci nieotrzymujący środka trombolitycznego
Zdarzenie	Placebo	Lewosimendan	Placebo	Lewosimendan
(N=16)	(N=70)	(N=86)	(N=331)
n (%)
180-dniowa śmiertelność	4 (25,0%)	9 (12,8%)	28 (32,6%)	82 (24,8%)

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Złożony produkt leczniczy, zawierający składniki aktywne i farmaceutycznie dopuszczalne substancje dodatkowe, znamienny tym, że obejmuje, jako składniki aktywne, oddzielnie lub łącznie, środek trombolityczny i lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym środek trombolityczny stanowi streptokinaza, urokinaza, prourokinaza, altepaza, reteplaza, anistreplaza lub tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA).
2. Złożony produkt leczniczy określony w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego.