WO2024109652A1 - (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用 - Google Patents
(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2024109652A1 WO2024109652A1 PCT/CN2023/132299 CN2023132299W WO2024109652A1 WO 2024109652 A1 WO2024109652 A1 WO 2024109652A1 CN 2023132299 W CN2023132299 W CN 2023132299W WO 2024109652 A1 WO2024109652 A1 WO 2024109652A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- time
- epigallocatechin gallate
- dosage
- inhalation
- pulmonary fibrosis
- Prior art date
Links
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 288
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 title claims abstract description 114
- 235000004911 (-)-epigallocatechin gallate Nutrition 0.000 title claims abstract description 114
- VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N epi-Gallocatechin 3-O-gallate Natural products Oc1ccc2C(=O)C(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)C(Oc2c1)c4cc(O)c(O)c(O)c4 VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 107
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims abstract description 174
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 152
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 143
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- -1 EGCG compound Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 41
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 claims description 25
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 18
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 15
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 claims description 11
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 claims description 11
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 6
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 claims description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 claims description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 5
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 claims description 5
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000000802 Galectin 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124818 soft mist inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 claims 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 62
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 47
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 44
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 26
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 22
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 22
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 19
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 17
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 8
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 229940094952 green tea extract Drugs 0.000 description 7
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 5
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 5
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 5
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 5
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101001043352 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 4
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 3
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001092910 Homo sapiens Serum amyloid P-component Proteins 0.000 description 2
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089484 PRM-151 Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108091006172 SLC21 Proteins 0.000 description 2
- 102100036202 Serum amyloid P-component Human genes 0.000 description 2
- 102100032846 Solute carrier organic anion transporter family member 1A2 Human genes 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 2
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- UEUNDURNLYLSNB-HOTGVXAUSA-N (1S,3S)-3-[2-methyl-6-[1-methyl-5-[[methyl(propyl)carbamoyl]oxymethyl]triazol-4-yl]pyridin-3-yl]oxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(=CC=C1O[C@@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)O)C=1N=NN(C=1COC(N(CCC)C)=O)C UEUNDURNLYLSNB-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- CWOFQJBATWQSHL-DEOSSOPVSA-N (2S)-4-[2-methoxyethyl-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)butyl]amino]-2-(quinazolin-4-ylamino)butanoic acid Chemical compound COCCN(CCCCc1ccc2CCCNc2n1)CC[C@H](Nc1ncnc2ccccc12)C(O)=O CWOFQJBATWQSHL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(1-methyl-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one;hydrochloride Chemical class Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C=CC(C1=CC=CN=C1N1C)=C1C1=CC=CC=C1 CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940125906 BMS-986278 Drugs 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229940126042 GB0139 Drugs 0.000 description 1
- 229940126043 Galectin-3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000702691 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001265 Jonckheere trend test Methods 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 101710183215 Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229940126021 PLN-74809 Drugs 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043521 Throat irritation Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 102100030917 Zinc finger protein SNAI1 Human genes 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009045 body homeostasis Effects 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004704 glottis Anatomy 0.000 description 1
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 231100000008 high dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012735 histological processing Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001422 normality test Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003481 pamrevlumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
涉及化学医药领域,一种(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)类化合物的应用,具体涉及一种EGCG类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的吸入药物中的应用、一种预防和/或治疗肺纤维化疾病的可吸入药物组合物、以及一种预防和/或治疗肺纤维化疾病的方法,其中所述应用中,EGCG类化合物为EGCG或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。实施例提供的以EGCG类化合物为有效成分的药物/药物组合物作为可吸入药物用于预防和治疗肺纤维化中,可极大降低给药剂量,提供更宽的治疗窗口、更低的不良反应、更低的给药频次,将为肺纤维化患者提供新的治疗选择。
Description
优先权
所述PCT专利申请要求申请日为2022年11月24日,申请号为202211485124.4的中国专利优先权,本专利申请结合了上述专利的技术方案。
本公开涉及化学医药领域,尤其涉及(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用。
肺纤维化(Pulmonary Fibrosis,PF)是许多病因各异的肺间质疾病的终末期临床表现,是以肺泡持续性损伤、成纤维细胞增殖及大量细胞外基质(ExtraCellular Matrix,ECM)沉积为特征,从而导致肺泡和肺间质出现不同程度的炎症和纤维化,进而导致肺结构破坏和呼吸衰竭的一种疾病,所以也称间质性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD)或弥漫性实质性肺疾病(Diffuse Parenchymal Lung Disease,DPLD)。ILD主要分为四大类:特发性间质性肺炎(Idiopathic Interstitial Pneumonia,IIPs),自身免疫或***疾病引起的肺间质纤维化,接触或治疗引起的肺间质纤维化,以及结节病。特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)是特发性间质性肺炎(IIPs)中最为重要且最常见的一种,目前对肺纤维化的临床研究也主要集中在IPF方面,临床上表现为进行性呼吸困难
伴刺激性干咳,且患者会出现体重下降、易疲劳、全身不适、肌肉关节疼痛等症状,中位生存期约为2.8年,5年生存率不足50%,患者多死于呼吸衰竭和继发肺部感染。
肺纤维化的发病机制涉及多种因素如持续性损伤肺泡上皮致肺泡上皮-间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)的细胞内环境失调,转化生长因子-β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)、Wnt、Notch等信号通路激活、上皮细胞功能障碍和细胞凋亡、疤痕组织形成等导致的肺内环境破坏。目前世界范围内获批的用于治疗肺纤维化疾病的药物只有尼达尼布(Nintedanib)和吡非尼酮(Pirfenidone),均为口服制剂;虽然两者可以延缓肺功能下降速度,但不能逆转病情进展,且两者的口服剂量大和不良反应严重。具体的,尼达尼布剂量为150mg BID(即:150毫克,每日2次),最常见的不良反应为胃肠道反应,在临床研究中,腹泻的发生率高达61.5%;吡非尼酮剂量为801mg TID(即:801毫克,每日3次),最常见的不良反应为光过敏症,在临床研究中的发生率高达51%;而这些严重的不良反应也是造成患者被迫降低剂量甚至提前停药的最常见原因。
在促进肺纤维化形成的众多细胞因子中,TGF-β1信号传导是胶原蛋白积聚和纤维化疾病的关键驱动因素,也是炎症和上皮细胞增殖的重要调控因子,但也因这种多功能细胞因子的性质而限制了TGF-β1抑制剂作为治疗剂的发展。研究表明,赖氨酰氧化酶样蛋白-2(Lysyl oxidase-like 2 protein,LOXL2)是一种细胞外基质蛋白,在健康成人组织中很少表达,但在多种纤维化疾病和肿瘤中可被诱导,由活化的成纤维细胞、疾病相关的平滑肌细胞、内皮细胞和上皮细胞等分泌。三酚羟基类化合物对LOXL2和TGF-β1活性的联合抑制可有效阻断体内病理性胶原积聚,而不产生与全局抑制剂相关的毒性。
(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯((-)-Epigallocatechin gallate,
EGCG)是绿茶提取物(Green Tea Extract,GTE)儿茶素中含量最多的一种活性成分,占儿茶素总含量的50-80%,是一种多酚类黄酮化合物,其化学结构式为EGCG具有多种生物学功能,可防止自由基引起的细胞损伤,抗菌,还可以减少炎症并预防某些慢性病,包括心脏病、糖尿病和一些癌症等。已有研究表明EGCG可有效抑制赖氨酰氧化酶样蛋白-2(LOXL2)和TGFβ受体1和2(TGFβR1/2)激酶。(Ying Wei,et al.2017;Harold A.Chapman,et al.2020)。目前公开的EGCG在肺纤维化相关的研究中,EGCG是以口服形式给药,虽EGCG口服给药在肺纤维化模型动物和人类患者中具有一定的效果,但其口服后肠道吸收差、且药物吸收受食物影响,EGCG口服后在唾液中即被酯酶水解,进入血液和肝脏后又发生广泛的酶代谢反应,如葡萄糖醛酸化、硫酸化等,导致口服EGCG的生物利用度极低,需要很高的剂量才有可能发挥抗肺纤维化作用,例如Harold A.Chapman,et al文献报道的剂量是600mg;长期大剂量服药又可能存在安全性隐患。
另外,有已发表的人类或动物研究的证据表明,口服绿茶提取物(GTE)与肝损伤之间存在联系(Jiang Hu,et al.,2018;García-Cortés et al.,2016;Harrison-Dunn,2016;Teschke et al.,2014)。欧洲食品***(EFSA)科学合作项目(ESCO)于2018年发布的关于绿茶提取物EGCG的安全评估中指出,介入性临床试验证据表明,每天口服摄入等于或高于800mg剂量的EGCG,会导致受试者血清转氨酶的显著增加,这表明具有肝损伤,是不能被视为安全的。也有报道称,一种含有80%绿茶提取物日剂量相当于
375mg EGCG的产品,也出现了肝毒性(EFSA,2018)。另有临床研究表明口服EGCG可显著减轻患者体重(I-Ju Chen,et al.2016),对于IPF患者,相较于高体重患者,低体重的患者死亡率更高生存期更短,BMI<25和BMI≧30的患者,中位生存期分别约为3.6年和5.8年(Mazen Alakhras,et al.2007;Nobuyasu Awano,et al.2021)。因此,口服EGCG治疗IPF的安全有效窗口较窄,存在低剂量无效高剂量出现毒性的风险,而由于疾病的复杂性,IPF患者常常需要根据病情的进展调整用药剂量,口服EGCG无法满足患者个体化用药的需求。EGCG口服后在体内可经过广泛的酶代谢。虽然EGCG不是药物代谢酶CYP450酶系的底物,但EGCG可在不同程度上抑制多种CYP酶活性。EGCG还可抑制OATP等药物转运蛋白。因此EGCG对多种药物的生物利用度都可能存在显著影响,还有研究者建议正在接受OATP底物的药物治疗的患者,特别是那些治疗指数较窄的患者,应避免或至少谨慎地摄入大量的GTE或EGCG(Ahmed A.Albassam,2017)。在一项26例IPF患者的研究中,患者同时口服EGCG可使尼达尼布血浆暴露量减少约21%,这是一种具有统计学意义的作用,可能会损伤疗效(G.D.Marijn Veerman,et al.2022)。可见,因存在上述安全有效的治疗窗口窄、严重的药物间相互作用等缺陷,限制了口服EGCG在治疗肺纤维化疾病方面的临床应用。
目前世界范围内尚无治疗IPF的吸入药物成功获批,相关吸入药物的开发也极少。吡非尼酮是需要口服非常大的剂量才能在肺部达到有效的药物水平,获批的剂量为801mg TID,而由此产生的血浆药物水平很高,导致患者耐受性差;其雾化吸入制剂正在被开发,但在Phase II研究中因低剂量(50mg/一天一次)无效而被终止了该剂量的研究,仍在研究中的高剂量组的吸入剂量较大且给药频次较高(100mg/一天两次)。且目前的临床表现并未如预期那样显著地优于口服给药。动物实验结果表明,吡非尼酮改为吸入方式施用后,药物在肺部的半衰期t1/2仅约为10min。在Phase I研究
中,人体药代动力学(Pharmacokinetics,PK)表现与动物实验结果基本一致,100mg雾化剂量的吡非尼酮仅使得肺泡上皮衬液(epithelial lining fluid,ELF)中的药物最大浓度Cmax比口服剂量(801mg)在肺泡上皮衬液中的Cmax高35倍,并在短时间内降到比口服更低的肺部药物浓度水平,全身暴露量比口服剂量报告的低约15倍,吡非尼酮吸入给药后仍然有较高的血浆药物浓度(807~1370ng/mL),因此改为吸入给药后吡非尼酮仍然存在较高的不良反应风险。由此证明,吡非尼酮吸入给药后,药物从肺部快速进入血液,很难在肺部长时间内维持在有效的药物浓度水平,并未像人们当初所预期那样达到理想的效果。
可见并非所有药物都适合肺部递送,绝大多数药物在吸入给药后由于无法保持有效的肺内滞留而快速进入血液,导致无法在肺局部维持较高浓度而发挥持久的药效。另外,由于肺纤维化疾病的病理机制复杂,进展快,药物开发难度很大失败率极高;纤维化发展过程中涉及的多种生长因子,如TGF-β、血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor,PDGF)在机体内具有多种生理功能,维持机体稳态,通过***性抑制所述生长因子造成的毒副作用屡见不鲜。因此肺纤维化疾病的治疗药物应具有较宽的治疗窗口、实现轻重症患者个体化给药方案,尤其是可通过吸入方式递送并在肺局部发挥持久效用的治疗药物,仍是目前临床上未被满足的迫切需求。
因此,现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足,本公开的目的在于提供一种(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用,旨在解决现有的EGCG以口服给药形式在治疗肺纤维化疾病方面的临床应用存在生物利用度极低、需要很高的给
药剂量、安全有效的治疗窗口窄、与多种药物间存在严重的药物间相互作用等问题。
本公开的技术方案如下:
第一方面,本公开提供一种(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的吸入药物中的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
第二方面,一种预防和/或治疗肺纤维化疾病的可吸入药物组合物,其中,包括:(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物作为有效成分,以及药学上可接受的辅料;所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为EGCG或其在药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
第三方面,本公开提供一种预防和/或治疗肺纤维化疾病的方法,其中,所述方法包括:通过吸入给药向受试者施用所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
有益效果:相对于现有的EGCG以口服给药形式用于治疗肺纤维化,本公开通过将EGCG或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物的EGCG类化合物用于制备治疗肺纤维化的以吸入形式给药的药物,从而实现:(1)降低给药剂量和给药频次;(2)减少不良反应和副作用;(3)提高药物在肺部的浓度和停留时间;(4)拓宽安全有效的治疗窗口;(5)对组合使用的其他药物的生物利用度影响小且与其他药物之间不发生药物-药物的相互作用。
图1为以不同给药剂量气道雾化给药(inh,给药剂量分别为1.6mg/kg、3.2mg/kg、6.4mg/kg)EGCG后,大鼠血浆和肺部药物浓度(Concentration,单位为ng/mL)随时间(Time,单位为hour)的变化曲线对比图。
图2为静脉注射给药(iv,给药剂量为3.2mg/kg)EGCG后与灌胃给药(po,给药剂量为60mg/kg)EGCG后,大鼠血浆和肺部药物浓度(Concentration,单位为ng/mL)随时间(Time,单位为hour)的变化曲线对比图。
图3为气道雾化给药EGCG溶液(给药剂量为0.8mg/kg)及灌胃给药EGCG溶液(给药剂量为60mg/kg)后,大鼠血浆和肺部药物浓度随时间(Time,单位为hour)的变化曲线对比图。
图4为气道雾化给药低剂量EGCG(给药剂量分别为0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg)及灌胃给药(给药剂量为60mg/kg)EGCG溶液后,大鼠肺部药物浓度(lung concentration,单位为ng/mL)随时间(Time,单位为hour)的变化曲线对比图。
图5为与肺纤维化模型组小鼠对比,气道雾化给药EGCG溶液及灌胃给药EGCG溶液后对小鼠的肺重指数(单位为%)的影响(采用Kruskal-Wallis test检验,*:p<0.05,即统计学上具有显著性差异;**:p<0.01,即统计学上具有极显著性差异;***:p<0.001,即统计学上具有极其显著的差异)。
图6为与肺纤维化模型组小鼠对比,气道雾化给药EGCG及灌胃给药后对小鼠的体重(单位为g)的影响(通过使用双因素ANOVA和Tukey多重比较检验进行统计分析)。
图7a为气道雾化给药EGCG和灌胃给药对博来霉素诱导的小鼠肺组织纤维化程度的影响(Masson染色,100×);
图7b为气道雾化给药EGCG和灌胃给药对博来霉素诱导的小鼠肺组织
病理结构改变的影响(H&E染色,100×)。
图8为与灌胃给药相比,气道雾化给药EGCG溶液对肺纤维化小鼠肺泡炎细胞浸润、出血、肺泡扩张、肺泡纤维样渗出的影响。
图9为与肺纤维化模型组小鼠对比,气道雾化给药EGCG及灌胃给药后对小鼠纤维化评分(Fibrosis Score)的影响。
图10为与肺纤维化模型组小鼠对比,灌胃和气道雾化给药EGCG对小鼠肺组织中羟脯氨酸含量(单位为μg/μL)的影响(采用One-Way ANOVA分析法进行方差齐性分析,并结合Dunnett's test分析方法进行组间比较)。
图11为与肺纤维化模型组大鼠对比,灌胃和气道雾化给药EGCG、以及气道雾化给予对照药吡非尼酮(AP01),对大鼠肺组织中羟脯氨酸含量(单位为μg/μL)的影响(采用Kruskal-Wallis test检验,*:p<0.05,即统计学上具有显著性差异;**:p<0.01,即统计学上具有极显著性差异;***:p<0.001,即统计学上具有极其显著的差异;****:p<0.0001,即统计学上具有极其高度显著的差异)。
图12为向健康受试者口服给药EGCG胶囊(150mg/粒,共4粒)和雾化吸入给药EGCG溶液(3mg剂量组,10mg剂量组,30mg剂量组)后,血液中EGCG的平均药物浓度(plasma concentration)随时间的变化曲线。
本公开提供一种(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用,为使本公开的目的、技术方案及效果更加清楚、明确,以下对本公开进一步详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施例仅用以解释本公开,并不用于限定本公开。
第一方面,本公开实施例提供一种(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类
化合物在制备治疗肺纤维化疾病的吸入药物中的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯或其药学上可接受的酯;在某些实施例中,所述其药学上可接受的酯是指EGCG的脂肪酸酯,也即,由EGCG结构中至少一个羟基与C1-C30的羧酸酯化得到。
在一些实施例中,所述吸入药物被配制为可供吸入的剂型,所述剂型选自溶液、混悬液、气雾剂或粉雾剂。
在一些实施例中,所述吸入药物是由所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物经干燥工艺加工形成的粉末、再经稀释剂复溶形成。
在一些实施例中,所述剂型为溶液时,所述吸入药物包括:作为活性成分的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,稀释剂,以及pH调节剂、渗透压调节剂和抗氧化剂中的至少一种,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物完全溶解于所述稀释剂中。
在一些实施例中,所述剂型为混悬剂时,所述吸入药物包括:作为活性成分的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,稀释剂,以及表面活性剂、pH调节剂、张力调节剂中的至少一种,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物或所述所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物与可适用于吸入给药的载体形成颗粒悬浮于稀释剂中。
在一些实施例中,所述剂型为气雾剂时,所述吸入药物包括:作为活性成分的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,稀释剂,抛射剂,以及表面活性剂、助溶剂和pH调节剂中的至少一种。
在一些实施例中,所述剂型为粉雾剂时,所述吸入药物包括:作为活性成分的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,可适用于吸入给药的载体,以及赋形剂和表面活性剂中的至少一种。
在一些实施例中,所述稀释剂为水、乙醇和甘油中的一种或多种;优选的,所述稀释剂为水。
在一些实施例中,所述吸入药物的pH值为3.0-5.0。
在一些实施例中,所述吸入药物中、所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的浓度为0.1-25mg/mL。
在一些实施例中,所述吸入药物包括所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,或所述吸入药物包括所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物和其他抗肺纤维化药物。在一些实施例中,所述其他抗肺纤维化药物选自吡非尼酮、尼达尼布、糖皮质激素、免疫抑制剂、前列环素及其类似物、CTGF抗体、Galectin-3抑制剂、整合素拮抗剂、重组血清淀粉样蛋白P及其类似物、PDE抑制剂、LPA拮抗剂、JAK激酶抑制剂、多种细胞因子受体TKI中的一种或多种。
优选的,在一些实施例中,所述其他抗肺纤维化药物选自吡非尼酮、尼达尼布、BI 1015550([1-({(5R)-2-[4-(5-chloropyrimidin-2-yl)piperidin-1-yl]-5-oxido-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}amino)cyclobutyl]metha
nol,CAS No.:1423719-30-5,)、曲前列环素及其类似物、重组血清淀粉样蛋白P、LPA拮抗剂中的一种或多种。
在一些实施例中,所述吸入药物还可与上述的其他抗纤维化药物联用。本发明中所述的“联用”是一种给药方式,是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物和至少一种剂量的其他化合物,其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限为一个给药周期,优选24小时以内,更优选12小时以内。可以同时或依次给予(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物和其他抗纤维化药物。这种期限包括这样的治疗,其中通过相同给药途径或不同给药途径给予(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物和其他抗纤维化药物。本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-100mg/次。
优选的,在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-50mg/次。
更优选的,在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-30mg/次。
最优选的,在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-15mg/次。
示例性的,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量可选自0.1mg/次、1mg/次、1.5mg/次、2mg/次、2.5mg/次、3mg/次、3.5mg/次、4mg/次、4.5mg/次、5mg/次、5.5mg/次、6mg/次、6.5mg/次、7mg/次、7.5mg/次、8mg/次、8.5mg/次、9mg/次、9.5mg/次、10mg/次、10.5mg/次、11mg/次、11.5mg/次、12mg/次、12.5mg/次、13mg/次、13.5mg/次、14mg/次、14.5mg/次、15mg/次、15.5mg/次、16mg/次、16.5mg/次、17mg/次、17.5mg/次、18mg/次、18.5mg/次、19mg/次、19.5mg/次、20mg/次、25mg/次、30mg/次、35mg/次、40mg/次、45mg/次、50mg/次、55mg/次、60mg/次、65mg/次、70mg/次、75mg/次、80mg/次、90mg/次、100mg/次等。
现有文献报到的EGCG的口服给药剂量为400mg-600mg/次。在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为口服给药剂量的1/1000至1/10。
优选的,在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为口服给药剂量的1/600至1/10。更优选的,在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为口服给药剂量的1/200至1/10。
在一些实施例中,所述肺纤维化疾病为间质性肺疾病,所述肺纤维化疾病包括特发性间质性肺炎,自身免疫或***疾病引起的肺间质纤维化,接触或职业暴露相关的肺间质纤维化,治疗引起的肺间质纤维化,以
及结节病中的一种或多种。
在一些实施例中,所述特发性间质性肺炎包括特发性肺纤维化;所述自身免疫或***疾病引起的肺间质纤维化包括狼疮、硬皮病、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病;所述接触或职业暴露相关的间质纤维化包括石棉肺、矽肺、过敏性肺炎;所述治疗引起的间质纤维化包括化疗、放疗和一些药物治疗引起的间质性肺疾病。
第二方面,本公开实施例提供一种预防和/或治疗肺纤维化疾病的可吸入药物组合物,其中,包括:(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物作为有效成分,以及药学上可接受的辅料;所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为EGCG或其在药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
在一些实施例中,所述可吸入药物组合物中、所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的含量可为0.1-100mg、0.1-80mg、0.1-70mg、0.1-60mg、0.1-50mg、0.1-30mg、0.1-15mg等。
在一些实施例中,每剂量所述可吸入药物组合物中、所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的含量为0.1-50mg。
在一些实施例中,每剂量所述可吸入药物组合物中、所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的含量为0.5-30mg。
在一些实施例中,每剂量所述可吸入药物组合物中、所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的含量,示例性的为0.5mg,1mg,1.5mg,2mg,2.5mg,3mg,3.5mg,4mg,4.5mg,5mg,5.5mg,6mg,6.5mg,7mg,7.5mg,8mg,8.5mg,9mg,9.5mg,10mg,10.5mg,11mg,11.5mg,12mg,12.5mg,13mg,13.5mg,14mg,14.5mg,15mg,15.5mg,16mg,16.5mg,17mg,17.5mg,18mg,18.5mg,19mg,19.5mg,20mg,25mg,30mg。
在一个实施方式中,所述可吸入药物组合物是将所述(-)-表没食子儿
茶素没食子酸酯类化合物与所述药学上可接受的辅料采用常规或特殊的制剂工艺制备成吸入制剂,所述吸入制剂为吸入溶液、吸入混悬液、气雾剂、粉雾剂或其他吸入制剂。
进一步地,在一些实施例中,所述吸入溶液为雾化吸入溶液;所述吸入混悬液为雾化吸入混悬液。雾化吸入是指利用雾化装置将药物组合物分散成微小雾滴,使其悬浮于气体中,并吸入呼吸道及肺内。通过雾化吸入所述药物组合物可达到局部治疗和全身治疗的目的;如同时具有较强的抗纤维化作用和抗炎效果。
在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物先经过干燥工艺被加工成粉末,在向受试者施用之前通过稀释剂将所述粉末与所述药学上可接受的辅料复溶后以雾化形式递送至受试者的肺部。所述干燥工艺可为冷冻干燥(freeze-drying)、喷雾干燥(spray-drying)、喷雾冷冻干燥(spray-freeze drying)或超临界流体技术(supercritical fluid technology)等,
在一些实施例中,所述可吸入药物组合物的剂型为吸入溶液,所述药学上可接受的辅料选自表面活性剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂、水和附加剂中的一种或多种。在另一些实施例中,所述可吸入药物组合物的剂型为吸入混悬液,所述药学上可接受的辅料选自表面活性剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂、水和附加剂中的一种或多种。进一步地,在一些实施例中,所述吸入溶液或吸入混悬液中几乎不含防腐剂。
在一些实施例中,所述吸入溶液和所述吸入混悬液中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的浓度为0.1-35mg/mL、为0.1-30mg/mL、0.1-25mg/mL、0.5-25mg/mL、0.5-15mg/mL、0.5-10mg/mL、0.5-5mg/mL等。
在一些实施例中,所述吸入溶液和所述吸入混悬液中,所述(-)-表没
食子儿茶素没食子酸酯类化合物的浓度,示例性地为1mg/mL,2mg/mL,3mg/mL,4mg/mL,5mg/mL,6mg/mL,7mg/mL,8mg/mL,9mg/mL,10mg/mL,11mg/mL,12mg/mL,13mg/mL,14mg/mL,15mg/mL,16mg/mL,17mg/mL,18mg/mL,19mg/mL,20mg/mL,21mg/mL,22mg/mL,23mg/mL,24mg/mL,25mg/mL。
在一些实施例中,所述可吸入药物组合物的剂型为气雾剂,所述药学上可接受的辅料选自助溶剂、表面活性剂、抛射剂和附加剂中的一种或多种。
进一步地,在一些实施例中,所述抛射剂为氢氟烷烃类化合物。较佳的,所述抛射剂为1,1,1,2-四氟乙烷(简称HFA134a)、1,1,1.2,3,3,3-七氟丙烷(简称HFA 227)中的一种或两种。更进一步的,在一些实施例中,所述附加剂包含溶剂,所述溶剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或多种;较佳的,所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种或两种。
在一些实施例中,所述可吸入药物组合物的剂型为粉雾剂,所述药学上可接受的辅料包括赋形剂、载体和附加剂。进一步地,在一些实施例中,所述赋形剂包括糖类、糖醇类、淀粉类、大分子聚合物、脂肪酸或其盐、蜡类、硫酸钙、碳酸钙、滑石粉、氧化铁以及轻质无水硅酸中的一种或多种。所述糖类包括乳糖、葡萄糖、白糖、海藻糖、蔗糖等中的一种或多种;所述糖醇类包括赤藓糖醇、甘露醇、山梨醇等中的一种或多种;所述大分子聚合物包括结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素、羧甲醚纤维素钠、支链淀粉、糊精、***胶、琼脂、明胶、黄蓍胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等中的一种或多种;所述脂肪酸可为软脂酸、硬脂酸、油酸等中的一种或多种。
较佳的,在一些实施例中,所述赋形剂选自糖类、糖醇类、大分子聚合物和碳酸钙中的一种或多种。所述糖类为乳糖或蔗糖;所述糖醇类为赤
藓糖醇、山梨醇或甘露醇;所述大分子聚合物为羧甲基纤维素钙、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素。最佳的,所述赋形剂为乳糖或赤藓糖醇。
在一些实施例中,所述载体包括乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、葡聚糖、赤藓糖醇、山梨醇、甘露醇、硫酸钙、碳酸钙、滑石或氧化铁等。
在一些实施例中,所述食子儿茶素没食子酸酯类化合物的形态可为晶体或无定型态。
在一些实施例中,所述预防和/或治疗肺纤维化疾病时,所述可吸入药组合物通过吸入给药装置发射成的气溶胶液滴或微粉化颗粒递送至受试者的呼吸道和肺部。进一地,在一些实施例中,所述气溶胶液滴的平均粒径为0.5-10μm;示例性的,气溶胶液滴的平均粒径可为1-8μm、1-5μm、1-3μm、2-3μm等。进一步在一些实施例中,所述微粉化颗粒的平均粒径小于或等于20μm;优选小于或等于10μm,更优选1-9μm,最优选3-8μm;该粒径范围内微粉化颗粒能抵达受试者的呼吸道(如支气管)和肺部。
第三方面,本公开实施例提供一种预防和/或治疗肺纤维化疾病的方法,其中,所述方法包括:通过吸入给药向受试者施用所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
具体的,在一些实施例中,所述方法可包括通过吸入方式向哺乳动物的肺部递送治疗需要的有效量的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物。肺纤维化疾病可包括:特发性间质性肺炎,自身免疫或***疾病引起的肺间质纤维化,接触或治疗引起的肺间质纤维化,以及结节病等间质性肺疾病。其中,所述特发性间质性肺炎包括特发性肺纤维化。所述
自身免疫或***疾病引起的间质纤维化包括狼疮、硬皮病、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病。所述接触或职业暴露相关的间质纤维化包括石棉肺、矽肺、过敏性肺炎。所述治疗相关的间质纤维化包括化疗、放疗和一些药物治疗引起的间质性肺疾病。
在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.01-2.0mg/kg。具体的,所述治疗方法中有效成分EGCG的受试动物的给药剂量可为0.01-2.0mg/kg,其换算为人类患者的拟临床用量为0.1-100mg,相应剂量参考临床或文献中报道的方法进行换算(E Boger,et al.2016;Ramon Hendrickx,et al.2018;Therese Ericsson,et al.2017)。考虑到患者的体重及其他生理病理情况,在一些实施方式中,人类的给药剂量可为0.1-80mg、0.1-70mg、0.1-60mg、0.1-50mg、0.1-30mg、0.1-15mg等。在一些实施方式中,人类的给药剂量示例性地可为1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、25mg、30mg等。
现有文献报到的EGCG的口服给药剂量为400mg-600mg/次。在一些实施例中,所述治疗方法包括向患者肺部递送(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的剂量可为口服给药剂量的1/1000至1/10。较佳的,可为口服给药剂量的1/600至1/10。示例性的,可为口服给药剂量的1/200至1/10,可为口服给药剂量的1/50至1/10。
在一些实施例中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量可为0.1-80mg/次、0.1-70mg/次、0.1-50mg/次、0.5-30mg/次、0.5-15mg/次等。
最优选的,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.5-15mg/次。
示例性的,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量0.1mg/次、1mg/次、1.5mg/次、2mg/次、2.5mg/次、3mg/次、3.5mg/次、4mg/次、4.5mg/次、5mg/次、5.5mg/次、6mg/次、6.5mg/次、7mg/次、7.5mg/次、8mg/次、8.5mg/次、9mg/次、9.5mg/次、10mg/次、10.5mg/次、11mg/次、11.5mg/次、12mg/次、12.5mg/次、13mg/次、13.5mg/次、14mg/次、14.5mg/次、15mg/次、15.5mg/次、16mg/次、16.5mg/次、17mg/次、17.5mg/次、18mg/次、18.5mg/次、19mg/次、19.5mg/次、20mg/次、25mg/次、30mg/次、35mg/次、40mg/次、45mg/次、50mg/次、55mg/次、60mg/次、65mg/次、70mg/次、75mg/次、80mg/次、90mg/次、100mg/次等。
进一步地,在一些实施例中,所述治疗方法包括向患者的肺部递送0.1-100mg的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物;示例性的,0.1-80mg的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,0.1-70mg的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,0.1-60mg的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,0.1-50mg的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,或0.1-50mg的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,0.1-30mg的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物等。示例性的,所述肺部递送剂量为1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、25mg、30mg等。
在一些实施例中,所述通过吸入给药向受试者施用所述(-)-表没食
子儿茶素没食子酸酯类化合物,包括:先以较低剂量为起始剂量向受试者的肺部递送(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,然后根据患者病情以剂量递增方式向受试者的肺部递送(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物。
在一些实施例中,所述方法还包括:通过吸入给药向受试者施用活性剂,所述活性剂与所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物同时、独立或相继的施用。
在一些实施例中,所述活性剂选自吡非尼酮、尼达尼布、糖皮质激素、免疫抑制剂、前列环素及其类似物、CTGF抗体、Galectin-3抑制剂、整合素拮抗剂、重组血清淀粉样蛋白P(简称重组pentraxin-2,例如PRM-151)及其类似物、PDE抑制剂、LPA拮抗剂、JAK激酶抑制剂、多种细胞因子受体TKI中的一种或多种。进一步的,在一些实施例中,所述前列环素及其类似物可任选自曲前列环素和伊洛前列素;所述CTGF抗体可任选自Pamrevlumab;所述Galectin-3抑制剂可任选自GB0139;所述整合素拮抗剂为整合素(αvβ1、αvβ6)拮抗剂,所述整合素拮抗剂可任选自PLN-74809;所述重组Pentraxin-2可任选自PRM-151;所述PDE抑制剂可任选自BI 1015550;所述LPA拮抗剂可任选自BMS-986278。
在一些较佳的实施例中,所述活性剂选自吡非尼酮、尼达尼布、BI1015550、曲前列环素及其类似物、重组血清淀粉样蛋白P、LPA拮抗剂中的一种或多种。
在一些实施例中,所述施用的频次为1次/2天、1次/天或2次/天。也即,按照每2天1次、每天1次或每天2次向受试者施用所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物。进一步地,在一些实施例中,每天向受试者施用的给药剂量小于或等于150mg;较佳的,每天向受试者施用的
给药剂量小于或等于100mg。示例性的,每天向受试者施用的给药剂量可为150mg、140mg、120mg、100mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、19.5mg、19mg、18.5mg、18mg、17.5mg、17mg、16.5mg、16mg、15.5mg、15mg、14.5mg、14mg、13.5mg、13mg、12.5mg、12mg、11.5mg、11mg、10.5mg、10mg、9.5mg、9mg、8.5mg、8mg、7.5mg、7mg、6.5mg、6mg、5.5mg、5mg、4.5mg、4mg、3.5mg、3mg、2.5mg、1mg、0.5mg、0.2mg、0.1mg等。
在一些实施例中,所述吸入给药是指采用载有所述药物的吸入给药装置将所述药物递送至所述受试者。
在一些实施例中,吸入给药装置为雾化发生器、压力定量吸入器、干粉吸入器或软雾吸入器。
应当理解的,本公开中所述的给药剂量可以是从吸入装置输出的剂量(即装置递送剂量);也可以是按照本领域普遍认知的吸入给药装置的递送效率约为25%-75%来折算的递送至患者肺部的剂量(即肺部剂量)。
所述受试者为人类时,最优选的,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为1-15mg/次;吸入给药时向受试者施用的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为3-50mg/次。
本公开实施例提供的以(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为有效成分的药物/药物组合物能以吸入给药的方式向受试者施用(如递送),递送后(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物可有效地沉积在受试者的肺部,使受试者的肺部的药物浓度更高,***血药浓度更低,从而避免潜在的肝毒性等副作用。可以在疗效和毒性之间产生更大的跨度,使得吸入给药时、该药物具有很宽的治疗窗口。
且有,吸入给药本实施例的药物/药物组合物所提供的较高肺部浓度的
(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,可以快速且更有效地调节肺组织中的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、SNAI1、I型胶原蛋白(collagen I)、Fibronectin、磷酸化SMAD3(pSMAD3)、磷酸化SMAD2(pSMAD2)等肺纤维化和炎症相关的关键蛋白活性,产生更好的药效;而肺组织中的部分蛋白,在口服EGCG后是无法对其达到有效抑制程度。吸入给药本实施例的药物/药物组合物后,(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物可以在受试者的肺部以较高药物浓度维持较长时间,为降低给药频次增加受试者的顺应性提供了可行性。此外通过吸入给药本实施例的药物/药物组合物,还避免了口服给药的EGCG与其他IPF治疗药物之间易发生药物-药物相互作用的问题。
总的来说,本公开实施例提供的以(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为有效成分的药物/药物组合物作为可吸入药物用于预防和治疗肺纤维化中,可极大降低给药剂量,提供更宽的治疗窗口、更低的不良反应、更低的给药频次,将为肺纤维化患者提供新的治疗选择,具有极大的社会效益和经济效益。
下面通过具体实施例,对本公开的技术方案进行详细说明。
实施例1气道雾化给药、静脉注射给药、灌胃给药EGCG后,大鼠血浆中的药代动力学研究
1.1准备
材料:EGCG,含量>98wt%。
气道雾化给药溶液的配制:精密称量EGCG化合物,加溶媒1配制成药物溶液,透明澄清液体;其中,溶媒1的组分为纯化水、枸橼酸和枸橼酸钠。
静脉注射给药、灌胃给药溶液的配制:精密称量EGCG化合物,加生理盐水配制成溶液。
仪器:液体肺部给药雾化器。
动物:清洁级雄性SD大鼠,由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供,体重范围160~200g。
1.2给药方法及给药剂量
气道内雾化:各气道雾化给药组鼠经异氟烷吸入麻醉后固定于鼠固定器上,麻醉咽喉镜压住动物舌根部暴露声门,将抽取一定量的EGCG溶液的肺部微型液体雾化器针头(钝性)轻柔地***气管内,将供试品雾化进入肺脏,而后快速拔出针头,将鼠从固定器上取下,头部朝上左右旋转,使药液尽可能的均匀分布于各肺叶。气道雾化给药剂量为1.6mg/kg、3.2mg/kg、6.4mg/kg,每个剂量组5只。
灌胃:根据动物体重确定每只动物的给药量,采用合适规格的注射器和灌胃软管抽取每只动物药量,经口灌胃给药。剂量为60mg/kg,共5只。
静脉注射给药:大鼠尾静脉注射给药。剂量为3.2mg/kg,共5只。
1.3样本采集及处理方法
各实验组均采用眼底静脉丛取血方式,于给药前(0min)和给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h(共8个采血点)进行取血,每个采血点约50-100μL全血。
分别于固定时间点取血后,置肝素钠抗凝管中,离心,分取血浆于离心管中,冻存于-70℃待测。
1.4分析条件及药代动力学参数的计算方法
质谱条件:用UPLC-MS/MS进行测定。色谱条件:用HPLC进行测定。利用WinNonlin药代动力学专业软件,以统计矩方法进行计算,求得每只动物相应的药动学参数。
1.5实验结果及数据分析
气道雾化给药(inh,给药剂量分别为1.6mg/kg、3.2mg/kg、6.4mg/kg)、静脉注射给药(iv,给药剂量为3.2mg/kg)、灌胃给药(po,给药剂量为60
mg/kg)EGCG后,大鼠血浆中的药代动力学参数见如下表1。以不同给药剂量气道雾化给药(inh,给药剂量分别为1.6mg/kg、3.2mg/kg、6.4mg/kg)EGCG后,大鼠血浆和肺部药物浓度随时间的变化曲线对比如图1所示;静脉注射给药(iv,给药剂量为3.2mg/kg)EGCG后与灌胃给药(po,给药剂量为60mg/kg)EGCG后,大鼠血浆和肺部药物浓度随时间的变化曲线对比如图2所示。由表1和图1及图2所示的实验结果可知:吸入(如气道雾化)给药后,EGCG的生物利用度显著提高;当达到同等血浆暴露水平时,灌胃口服给药和吸入给药的剂量比相差37.5倍(po 60mg/kg:inh 1.6mg/kg),表明吸入给药大大降低了EGCG的给药剂量。
表1气道雾化给药、静脉注射给药、灌胃给药EGCG后,大鼠血浆中的药代动力学参数
实施例2气道雾化给药、灌胃给药EGCG后大鼠血浆和肺部中的药物浓度变化的研究
由实施例1可知,吸入(如气道雾化)给药1.6mg/kg EGCG与灌胃口服给药60mg/kg EGCG后,药物在大鼠血浆中产生的AUC0-t相近。基于此,本实施例研究了单次气道雾化给药更低剂量(0.8mg/kg)与灌胃给药EGCG(60mg/kg)相比,在大鼠血浆和肺部药物浓度随时间的变化。吸入给药组和灌胃给药组均采用5只大鼠进行研究。
2.1采血方式:股动脉放血取血。于给药后30min、2h、4h、6h(共4个采血点)。采血后经气管注入0.9wt%生理盐水灌洗肺部两遍,然后摘
取整个肺部,滤纸吸干水分,置于-20℃冰箱中待检测。
2.2血浆样本处理方法:取1mL血浆样品与3mL乙酸乙酯溶液混匀,涡旋振荡,离心,取上清液挥干,后用复溶液复溶,涡旋振荡,取100μL进样测定血药浓度。
2.3肺组织样本处理方法:取肺组织样本,称重,加3倍生理盐水(w:v)匀浆,取1mL匀浆样品与3mL乙酸乙酯溶液混匀,涡旋振荡,离心,取上清液挥干,用复溶液复溶,涡旋振荡,取100μL进样测定肺部药物浓度。
2.4实验结果及数据分析
吸入给药(如气道雾化给药)EGCG溶液(给药剂量为0.8mg/kg)与灌胃给药EGCG溶液(给药剂量为60mg/kg)后,大鼠血浆和肺部的Cmax及AUC0-t见如下表2;气道雾化给药EGCG溶液(给药剂量为0.8mg/kg)及灌胃给药EGCG溶液(给药剂量为60mg/kg)后,大鼠血浆和肺部药物浓度随时间的变化曲线对比如图3所示。由表2和图3所示实验结果可知,吸入给药0.8mg/kg剂量与口服60mg/kg剂量的EGCG溶液后,在血浆中药物浓度水平及随时间变化的曲线接近;而吸入给药后,在肺部的药物浓度高达其在血浆中药物浓度的100倍,显示出与全身循环相比,可见吸入给药后肺部的药物浓度非常高吸入给药方式可以进一步拓宽EGCG抗肺部纤维化的安全有效窗口。
表2吸入给药0.8mg/kg及口服60mg/kg剂量的EGCG溶液后血浆和肺部的Cmax及AUC0-t
实施例3低剂量气道雾化给药、灌胃给药EGCG后大鼠血浆和肺部中的药代动力学研究
如实施例1中所述的给药方法,对大鼠灌胃给药或气道雾化给药不同剂量EGCG溶液,研究药物在大鼠肺部的药代动力参数。气道雾化给药剂量为0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg,每剂量组6-8只大鼠。灌胃给药剂量为60mg/kg,共6只大鼠。
采血方式及样本处理方法如实施例2中所述,本实验中的采血时间点为给药后5min、2h、6h、8h、10h、16h,每个采血点约采3.5mL全血。
3.1实验结果及数据分析
气道雾化给药低剂量EGCG(给药剂量分别为0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg)及灌胃给药(给药剂量为60mg/kg)EGCG溶液后,大鼠肺部药物浓度随时间的变化曲线对比如图4所示,由图4可知:(1)吸入给药剂量为0.2mg/kg以上时,大鼠肺部药物最高浓度Cmax在1μg/mL以上水平(如1-20μg/mL);而灌胃给药后测得的肺部浓度以及血浆药物的平均浓度均小于100ng/mL;这表明吸入给药EGCG溶液后、肺部药物浓度非常高。(2)即使在给予很低的吸入剂量(0.05mg/kg)下,肺部药物浓度也可达到与口服给药(60mg/kg)后相当的药物浓度,此时吸入剂量仅相当于口服剂量的1/1200;这表明通过吸入方式递送EGCG,大大拓宽了药物的有效治疗剂量窗口。(3)气道雾化给予0.1、0.2、0.4mg/kg EGCG溶液后,肺部药物浓度在16小时内(大于50ng/mL)可维持在口服相应的峰浓度(32ng/mL)以上;这表明当吸入给药EGCG溶液后、可在肺部较长时间内维持较高的药物浓度水平。
气道雾化给药和口服给药EGCG溶液后、肺组织中的平均Cmax及AUC0-t见如下表3,表3中的平均Cmax及AUC0-t数据进一步表明,吸入给药EGCG溶液后、EGCG溶液在肺部具有很好的滞留效果,避免了给药后、药物迅速吸收进入血液循环,肺组织局部药物浓度大大提高。由此可以推断出EGCG抗
IPF活性很可能是由其在肺组织中的高暴露所驱动的;从而使得:与经口服给药施用相比,吸入给药施用EGCG的安全有效窗口显著扩大,同时吸入给药递送EGCG为延长给药间隔、实现更灵活的治疗方案提供了可能。
表3气道雾化给药和口服给药EGCG溶液后、肺组织中的平均Cmax及AUC0-t
实施例4吸入给药EGCG对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用
4.1实验动物
C57BL/6J小鼠,共56只,SPF级,雄性,7-10周龄,体重20-35g。购于斯贝福(北京)生物技术有限公司。
4.2主要试剂
注射用盐酸博来霉素(Bleomycin,BLM,15mg/支,批号20067411):瀚晖制药有限公司)。
溶媒1:组分为纯化水、枸橼酸、枸橼酸钠,透明澄清液体。
溶媒2:氯化钠注射液(批号K21080307),购自湖南科伦制药有限公司。
羟脯氨酸(HYP)试剂盒:购自默克Sigma-Aldrich。
4.3动物分组模型构建
随机分为假手术组(正常对照组)、肺纤维化模型组、灌胃给药组、气道雾化给药组1-4,每组8只。第(简写D)1天,正常对照组小鼠气道内雾化给予溶媒2(氯化钠注射液,1mL/kg),其余各组小鼠均气道内雾化给
予博来霉素(2mg/kg,1mL/kg),均上午、下午各一次,进行模型构建。
4.4给药剂量与频次
小鼠灌胃给药的剂量为100mg/kg(从大鼠口服剂量60mg/kg,根据FDA指导原则通过体表面积折算而得的小鼠口服等效剂量),气道雾化给药分为0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg、1.6mg/kg四种剂量。正常对照组及肺纤维化模型组气道内雾化溶媒1,1次/天,于造模后D10天开始给药。
4.5标本采集
各组小鼠分别于D22天经腹腔注射水合氯醛(50mg/mL,0.1mL/10g)麻醉,腹主动脉放血处死。所有动物均进行解剖,保存肺组织,称全肺重量(包括发现死亡、濒死安乐死动物)。剪取左肺,置于-60℃以下冰箱保存,用于羟脯氨酸含量检测。剩余右肺组织及细支气管置于10%中性缓冲***溶液中固定,并进行常规组织学处理:石蜡包埋、切片、制片、HE染色和Masson染色。
4.6检测指标
(1)肺系数
肺系数=肺重(mg)/体重(g),模型组早期炎症细胞大量渗出,晚期成纤维细胞大量增生,胶原过度沉积都可以导致肺系数增加,因此肺系数这一指标可以间接反应肺纤维化小鼠炎症和纤维化程度。
(2)小鼠体重
动物接收后,分组前,造模当天、首次给药及以后每3天称重1次;计划安乐死前,动物发现死亡或濒临死亡时也进行称重。小鼠体重的变化可以间接反应药物施用对小鼠的影响。通过使用双因素ANOVA和Tukey多重比较检验进行统计分析。
(3)病理检查
采用光学显微镜对HE染色切片进行肺组织炎症细胞浸润及纤维化程度等病变进行分级,Masson染色进行肺组织纤维化程度评价。对纤维化、炎
细胞浸润、肺泡的出血、扩张、上皮增生、纤维样渗出等情况,使用标准化术语按4分级法(轻微,轻度,中度,重度)进行诊断和分类。
(4)肺组织中胶原含量测定
即羟脯氨酸含量测定,根据试剂盒的操作说明书进行肺组织中羟脯氨酸检测。
(5)统计学分析
可根据本领域已知的任何统计学检验方法如Students’t检验、卡方检验、依据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验确定。采用SPSS(13.0)统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误表示,评价整体性差异,组间均数采用One-Way ANOVA分析法进行方差齐性分析,并结合Dunnett’s test进行组间比较;当参数的正态检验失败时,则使用Kruskal-Wallis进行组间比较。采用Two-Way ANOVA和Tukey检验法进行组间的多重比较。被认为具有统计学意义的差异用星号表示(*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001)。
4.7实验结果及数据分析
4.7.1吸入给药EGCG对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺系数的影响
与肺纤维化模型组小鼠对比,气道雾化给药EGCG溶液及灌胃给药EGCG溶液后对小鼠的肺重指数的影响(采用Kruskal-Wallis test检验,*:p<0.05,即统计学上具有显著性差异;**:p<0.01,即统计学上具有极显著性差异;***:p<0.001,即统计学上具有极其显著的差异)如图5所示。造模后,模型组小鼠肺系数均明显高于正常对照组(**:P<0.01),由图5可知:与模型组小鼠肺系数相比,各气道雾化给药组和灌胃给药组小鼠肺系数均有明显降低,尤其是以给药剂量0.2mg/kg和0.4mg/kg气的道雾化给药组的疾病小鼠的肺系数(**:P<0.01;***:P<0.001)更是有显著降低;而灌胃给药组并未与模型组形成显著差异。
4.7.2吸入给药EGCG对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠的体重的影响
与肺纤维化模型组小鼠对比,气道雾化给药EGCG及灌胃给药后对小鼠的体重的影响(通过使用双因素(Two-Way)ANOVA和Tukey多重比较检验进行统计分析)如图6所示。由图6可知:(1)博来霉素诱导后,各组小鼠体重明显下降。(2)当在D10天开始灌胃或吸入给予实验药物后,小鼠体重呈现上升趋势,但灌胃给药组的体重上升平缓,而0.2mg/kg和0.4mg/kg气道雾化给药组的小鼠体重在D22天时基本可以恢复至基线水平,且与模型组形成显著性差异(*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001)。这表明,相对于口服给药(如灌胃给药),吸入给药适量的EGCG对肺纤维化小鼠的体重影响较小,也即吸入给药适量的EGCG可降低对肺纤维化小鼠的副作用小。
4.7.3吸入给药EGCG溶液对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变的影响
D22天,分别对健康对照(control)组小鼠、肺纤维化模型(model)组小鼠、灌胃给药100mg/kg(即p.o 100)EGCG组小鼠、各剂量吸入给药组(inh.0.2,inh.0.4,inh.0.8,inh.1.6)小鼠的肺组织切片进行Masson’s染色和H&E染色,结果分别如图7a和图7b所示。
由图7a和图7b可知:健康对照/空白组(control)小鼠的肺组织结构清晰,肺泡间隔均匀,无充水水肿,无明显的肌成纤维细胞,无炎症及肺纤维化表现,肺泡腔内无明显渗出;肺纤维化模型组(model)小鼠的肺泡结构破坏严重,萎缩塌陷严重,肺泡间隔增厚,透明膜形成,并观察到明显的肺泡充血,大量炎症细胞浸润在小气道周围,血管内皮受损,成纤维细胞异常增生,肺间质中胶原纤维显著沉积,肺组织变实。
且有,如图7a所示的Masson’s染色结果表明:与模型组相比,气道雾化给药EGCG后,能显著降低胶原沉积,各吸入剂量呈现了明显的量效关系,尤其是吸入0.4mg/kg以上剂量时,小鼠的肺纤维化程度大幅降低,尤
其是当吸入0.8mg/kg、1.6mg/kg剂量后,几乎可以接近健康对照组小鼠。而口服EGCG后,小鼠肺部胶原沉积略有减少,但未与模型组形成显著差异,效果明显弱于气道雾化给药。如图7b所示的H&E染色结果表明:小鼠气道雾化吸入EGCG后,小鼠肺泡间质增生明显减轻,肺泡形态趋于完整,尤其是0.4mg/kg、0.8mg/kg剂量下效果最为优异。口服EGCG后小鼠肺组织性形态变化稍有改善,但明显弱于气道雾化给药,未与模型组形成显著差异。
4.7.4吸入给药EGCG溶液对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺泡炎症和肺部纤维化的影响
与灌胃给药相比,气道雾化给药EGCG对肺纤维化小鼠肺泡炎细胞浸润、出血、肺泡扩张、肺泡纤维样渗出的影响如图8所示。由图8所示的各组的肺泡炎症评分(Score)对比可知:(1)与模型组相比,吸入给药EGCG溶液后在肺组织内均明显抑制了肺泡炎症的进一步产生,但灌胃给药组与肺纤维化模型组之间并未形成显著差异,甚至在肺泡出血、肺泡上皮增生方面还有加重趋势,表明口服给药EGCG溶液后对肺泡炎症的抑制效果不佳。(2)在抑制肺泡扩张方面,各剂量吸入给药组均与肺纤维化模型组均形成了显著差异(inh 1.6mg/kg的评分为*:p<0.05,inh 0.2mg/kg和inh0.8mg/kg的评分均为**:p<0.01,inh 0.4mg/kg的评分为****:p<0.0001),其中剂量为0.4mg/kg的吸入给药组的效果最优异(评分为****:p<0.0001)。(3)抑制肺泡出血方面,剂量为0.2mg/kg、0.4mg/kg的吸入给药EGCG溶液组显著优于灌胃给药组。(4)抑制肺泡纤维样渗出方面,剂量为1.6mg/kg的吸入给药EGCG溶液组与肺纤维化模型组形成了显著差异。(5)在抑制炎细胞浸润方面,口服(如灌胃)给药EGCG溶液无抗炎效果,各剂量吸入给药组均降低了炎细胞的浸润,尤其是剂量为0.4mg/kg的吸入给药EGCG溶液组抗炎效果最优异(评分*:p<0.05)。
肺纤维化模型组小鼠对比,气道雾化给药EGCG及灌胃给药后对小鼠纤维化评分的影响如图9所示,由图9所示的肺纤维化程度评分对比可知:
灌胃给药组和各剂量吸入给药组均能显著降低小鼠肺纤维化评分,当吸入0.4mg/kg剂量以上时,可以显著降低肺部纤维化(评分为*p<0.05),且剂量为0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg吸入给药组呈现出了良好的量效关系。而灌胃给药组并未与肺纤维化模型组形成显著差异。
以上结果表明,EGCG溶液在吸入较低剂量(0.2mg/kg)时即可在肺部产生抗炎效果;随着吸入剂量的增加,抗纤维化效果也逐渐增强;剂量为1.6mg/kg的吸入给药EGCG溶液的抗纤维化效果尤为明显。可见,吸入给药EGCG的有效剂量范围非常宽。
4.7.5吸入给药EGCG溶液对肺纤维化小鼠肺组织中羟脯氨酸含量的影响
气道雾化给药EGCG与口服EGCG抑制博来霉素诱导的羟脯氨酸含量的数据见如下表4;与肺纤维化模型组小鼠对比,灌胃给药EGCG和气道雾化给药EGCG对小鼠肺组织中羟脯氨酸含量的影响(采用One-Way ANOVA分析法进行方差齐性分析,并结合Dunnett’s test分析方法进行组间比较)如图10所示。由表4可知:D22天,肺纤维化小鼠肺组织中羟脯氨酸的含量显著增加(***:p<0.001);气道雾化给药0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg的EGCG溶液后,可以剂量依赖性地降低肺组织中的羟脯氨酸含量。由表4和图10可知:特别是吸入给药剂量为0.8mg/kg时,吸入给药EGCG溶液后、降低肺组织中的羟脯氨酸含量的效果显著优于口服(评分为***:p<0.001)。而实施例2所述的吸入(如气道雾化)给药剂量为0.8mg/kg与大鼠口服(如灌胃)剂量为60mg/kg(相当于小鼠口服给药剂量为100mg/kg)的EGCG溶液后、药物在血浆中的暴露量相当。采用One-Way ANOVA分析法进行方差齐性分析,并结合Dunnett’s test分析方法进行组间比较。除特殊说明外,统计分析方法采用Students’T检验。*:p<0.05,即统计学上具有显著性差异;**:p<0.01,即统计学上具有极显著性差异;***:p<0.001,即统计学上具有极其显著的差异。
表4气道雾化给药EGCG与口服EGCG抑制博来霉素诱导小鼠肺部的羟脯氨酸含量
实施例5吸入给药EGCG对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化的作用
5.1研究目的
与口服灌胃给药EGCG、气道内雾化给药吡非尼酮溶液对比,检测气道内雾化给药不同剂量的EGCG溶液对博来霉素诱导的肺纤维化模型大鼠肺组织中胶原含量的影响,以及病理组织切片的观察,来评价吸入给药EGCG对大鼠肺纤维化的治疗作用。
5.2主要试剂
EGCG雾化溶液的溶媒1、造模试剂及造模试剂的溶媒2如实施例4中所述。阳性对照药物为吡非尼酮(纯度为99%,药用级别)。阳性对照药品的溶媒3组分为NaCl、枸橼酸等,透明澄清液体。
5.3模型构建与分组给药
6至9周龄、体重约200至300g的SPF级SD大鼠,共88只。随机分为假手术组(正常对照组)(8只)、肺纤维化模型对照组(10只)、灌胃给药EGCG组1(10只)、灌胃给药EGCG组2(10只)、气道雾化给药EGCG溶液组1-4(每组10只,共40只)、气道雾化给药吡非尼酮溶液组(10只)。
D1天,正常对照组小鼠气道内雾化给予溶媒2(氯化钠注射液,1mL/kg),其余各组小鼠均气道内雾化给予博来霉素(2.5mg/kg,1mL/kg),均上午、下午各一次,进行模型构建。D8天对每组动物称重。于D10~D28,正常对照组及肺纤维化模型组气道雾化给予溶媒1,其余各组大鼠给予供试
品EGCG或对照品吡非尼酮,1次/天,各组给药剂量及给药方式如下所示:EGCG灌胃给药EGCG组1和组2的给药剂量分别为30mg/kg、60mg/kg;EGCG气道雾化组1-4的剂量分别为0.05mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg、1.6mg/kg;气道雾化对照药吡非尼酮溶液组的剂量为0.9mg/kg,该组剂量设计参照M.W.Surber,et al(ATS POSTER,2014)的已公开文献。
5.4标本采集
D29,所有动物安乐死并进行解剖,保存组织。尸检过程中,观察动物肺脏、气管及支气管是否异常。取左肺组织,于-60℃以下保存,用以进行肺组织中羟脯氨酸含量检测;取右肺组织,制备病理组织切片,并用HE染色和Masson染色,用以进行肺组织病理形态学观察及肺纤维化程度评价。
5.5吸入给药EGCG溶液对肺纤维化大鼠肺组织中羟脯氨酸含量的影响
口服灌胃给药EGCG、气道雾化给药EGCG溶液及气道雾化给药吡非尼酮溶液抑制博来霉素诱导大鼠肺部的羟脯氨酸含量的数据如下表5和图11所示:
各组均与模型组作对比,采用Kruskal-Wallis test检验进行统计学分析,*:p<0.05,即统计学上具有显著性差异;**:p<0.01,即统计学上具有极显著性差异;***:p<0.001,即统计学上具有极其显著的差异;****:p<0.0001,即统计学上具有极高度显著的差异。
D28天,与正常对照组相比,肺纤维化模型组大鼠肺组织中羟脯氨酸含量显著增加(****:p<0.0001),口服给药EGCG以及气道雾化给予对照药吡非尼酮溶液后,大鼠肺中羟脯氨酸含量虽有所降低,但均未与模型对照组形成统计学差异。而吸入给药EGCG后,大鼠肺中羟脯氨酸含量均显著降低(与模型对照组相比具有统计学差异,吸入给药EGCG 0.4mg/kg剂量组****:p<0.0001,吸入给药0.8mg/kg和1.6mg/kg剂量组为***:p<0.001),且即使在很低的给药剂量0.05mg/kg下,也能显著降低肺纤维大鼠肺组织中的羟脯氨酸含量(*:p<0.05)。结果表明,EGCG通过吸入方式给药后,
能显著降低模型动物的肺纤维化程度,可提供很宽的有效治疗剂量窗口。
表5口服灌胃给药EGCG、气道雾化给药EGCG溶液及气道雾化给药吡非尼酮溶液后抑制博来霉素诱导大鼠肺部的羟脯氨酸含量
实施例6 EGCG雾化溶液的制备
6.1处方
6.2制备方法:将EGCG原料药与辅料在配液罐中混合,加入注射用水至1000ml,搅拌溶解后冷却,再用枸橼酸和枸橼酸钠将溶液pH调节在3-4,然后将EGCG溶液通过预过滤后、再进行无菌过滤,无菌灌装后即得一种EGCG雾化溶液。
在另一种EGCG雾化溶液的制备例中,其与6.1所述的处方相比区别在于还含有适量的EDTA,制备方法同6.2所述。
实施例7健康受试者中EGCG雾化吸入溶液的单次剂量递增试验
在22例健康受试者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,目的是评价对健康受试者单次吸入给药EGCG雾化溶液后的安全性和耐受性,以及药代动力学特性,并与雾化溶液安慰剂、口服EGCG胶囊进行对照。
试验药物:
试验组:EGCG雾化吸入溶液(即如实施例6中所述含EDTA的EGCG雾化溶液),初始浓度为10mg/mL,给药前根据不同剂量进行稀释。
安慰剂组:空白制剂
口服对照组:EGCG胶囊,每粒重150mg,其中EGCG含量约为总重量的94%。
分组及给药:
参见如下表6,口服对照组随机分配4例受试者,开盲给予600mg的EGCG胶囊(共4粒,共约含EGCG为564mg)。
EGCG雾化吸入给药共3组:(1)3mg剂量组,给药前将1mL起始药液加稀释液稀释至1mg/mL,取3mL加入雾化器进行给药。(2)10mg剂量组,给药前将1mL起始药液加稀释液稀释至3.33mg/mL,取3mL加入雾化器进行给药。(3)30mg剂量组,不稀释,直接取3mL加入雾化器给药。各雾化吸入剂量组随机分配6例受试者,从低剂量开始,每组中2例受试者设为哨兵(1:1随机,1例EGCG雾化吸入组,1例安慰剂组),观察≧24小时,由研究者对受试者进行安全评估,经研究者许可后开始其余4例受试者给药(3:1随机,3例EGCG雾化吸入组,1例安慰剂组)。
表6口服对照组与EGCG雾化吸入给药组的分组信息
血液样本的采集:
通过留置静脉针的方式,在0h(给药前1h内)和给药后(按雾化吸入开始时或完成EGCG胶囊口服时开始计时)15min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h共计13个采血点,采集受试者血液样品,每次采血4mL,提取血浆用于PK检测、备份和代谢物鉴定。
安全评估:
不良事件(Adverse Event,AE)监测;体检;生命体征(体温、血压、脉搏、呼吸)和血氧饱和度;心功能;肺功能。
受试者的筛选:入组标准
研究对象应符合以下标准:
·年龄在18-59岁(含两端值)的健康成年受试者,男女不限。
·理解研究程序和方法,自愿参加本试验,并书面签署知情同意书。
·体重指数(BMI=体重/身高平方(kg/m2)):18≤BMI<28;男性体重≥50.0kg且<90.0kg,女性体重≥45.0kg且<90.0kg。
·通过病史、体格检查、实验室检查、生命体征或心电图确认无临床显著异常,并且研究者判定为医学健康。
·同意在整个研究期间采取有效的避孕措施。具有生育能力的女性受试者,应在筛检前避孕至少一个月以上,并承诺整个研究期内采取避孕且持续到研究结束后3个月内;男性受试者承诺整个研究期内及持续到研究结束后3个月内,采取避孕且保证不捐献***。
·1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second,FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity,FVC)≥预测值的80%,FEV1/FVC≥0.7,同时胸片检查正常。
·同意在给药前48小时到给药后的48小时不摄入任何咖啡和茶水,以及含咖啡或茶成分的饮料和食品。
·能够在筛选期和研究期间正确有效地使用吸入装置的。
·给药前7天未使用药物,并且给药后的24小时也不使用其它药物。
受试者的筛选:排除标准
符合以下任一条标准的对象将排除于本研究:
·研究者认为可能对参与产生不利影响的重大病史。
·处于孕期或哺乳期的女性受试者。
·具有生育能力但在给药前至少30天未进行避孕的女性受试者;在参加本试验期间及给药后90日内,不愿意采取避孕措施的男性受试者(或不能保证不捐献***)和有生育能力的女性受试者。
·对研究药物或研究药物中的任何成分过敏者。
·新冠肺炎、艾滋病毒、乙型肝炎和丙型肝炎检测阳性。
·筛选/基线访视丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)或者天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase,AST)或γ-谷氨酰基转移酶(Gamma-glutamyltransferase,GGT)超过正常值上限(Upper limit of normal,ULN)者,或者总胆红素超过正常值上限(ULN)者。
·首次给药前6个月内抽烟或电子烟的。
·筛选期前三个月内有药物滥用史或酗酒史,酗酒定义为每周>21个酒精单位(其中1个单位等于284mL啤酒或25mL 40%烈酒或125mL葡萄酒)。
·给药前3个月内献血/血浆≥400mL。
试验结果:
所有受试者的体格检查、生命体征、心功能及肺功能均未出现明显异常。安慰剂组和雾化给药组中仅个别受试者出现口咽部及呼吸道局部症状,包括咽痒、口干、口苦、咳嗽,所述症状轻微且停药后消失:10mg剂量的给药组1例/4例,安慰剂组1例/2例;30mg剂量的给药组2例/4例;3mg剂量组受试者均未出现上述症状。研究者判读,EGCG雾化吸入给药后,整体耐受性良好,安全系数高。
各组受试者给药后血浆中EGCG的平均药物浓度随时间的变化曲线如图12所示。由图12所示的试验结果可知:吸入给药后,血浆中药物暴露量与给药剂量之间存在良好的相关性。吸入给药后与口服给药后血浆中药物暴露量差异倍数远高于口服给药剂量和吸入给药剂量之间的差异倍数。
一般情况下,与口服给药方式相比,肺部给药吸收速度快,药物通过高通透性的肺毛细血管和肺泡表面迅速进入体循环,迅速达到很高的峰值。
然而令人惊讶的是,EGCG吸入给药后吸收进血液的药物浓度达峰时间Tmax较晚,且Cmax水平较低。在达到与口服给药等同或更优的肺部暴露量时,即产生等同或更优的治疗效果的剂量之下,吸入给药进入血液循环***的药物浓度远低于口服给药后血浆中的药物水平,如10mg剂量组,吸入剂量为口服剂量的1/56,而吸入后血浆Cmax是口服后Cmax的约1/227。这也预示着EGCG雾化吸入给药后,可显著增加药物在肺部的滞留量和滞留时间,极大降低药物在血浆中的浓度。前述结果提示,雾化吸入EGCG,可在提高肺部药物治疗效果的同时大大减少***性不良反应的风险。
综上所述,本公开提供的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用,通过吸入而直接向肺组织施用EGCG,增加了药物在肺组织中的暴露,使得药物在肺组织中的浓度与血浆浓度的比大大增强,提高药效的同时降低了潜在的肝毒性;即使在很低的吸入给药剂量下,也能产生显著地抗炎和抗肺纤维化的效果,显著地扩大了EGCG对IPF的安全治疗窗口;当吸入给药EGCG后,药物可以在肺部以较高的有效浓度维持很长时间,而所述浓度高于口服给药后在肺组织中所能达到的药物浓度水平,为降低给药频次、增加患者顺应性、实现个体化给药方案提供了可行性。此外,通过吸入给药,还可避免口服EGCG与其他IPF治疗药物之间的药物-药物相互作用的问题。
应当理解的是,本公开的应用不限于上述的举例,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,所有这些改进和变换都应属于本公开所附权利要求的保护范围。
Claims (37)
- 一种(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的吸入药物中的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
- 如权利要求1所述的应用,其中,所述吸入药物被配制为可供吸入的剂型,所述剂型选自溶液、混悬液、气雾剂或粉雾剂。
- 如权利要求1所述的应用,其中,所述吸入药物是由所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物经干燥工艺加工形成的粉末、再经稀释剂复溶形成。
- 如权利要求2所述的应用,其中,所述剂型为溶液时,所述吸入药物包括:作为活性成分的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,稀释剂,以及pH调节剂、渗透压调节剂和抗氧化剂中的至少一种,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物完全溶解于所述稀释剂中;所述剂型为混悬剂时,所述吸入药物包括:作为活性成分的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,稀释剂,以及表面活性剂、pH调节剂、张力调节剂中的至少一种,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物或所述所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物与可适用于吸入给药的载体形成颗粒悬浮于稀释剂中;所述剂型为气雾剂时,所述吸入药物包括:作为活性成分的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,稀释剂,抛射剂,以及表面活性剂、助溶剂和pH调节剂中的至少一种;所述剂型为粉雾剂时,所述吸入药物包括:作为活性成分的所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,可适用于吸入给药的载体,以及赋 形剂和表面活性剂中的至少一种。
- 如权利要求3或4的应用,其中,满足以下条件(1)-(3)中的至少一个:(1)所述稀释剂为水、乙醇和甘油中的一种或多种;(2)所述吸入药物的pH值为3.0-5.0。(3)所述吸入药物中、所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的浓度为0.1-25mg/mL。
- 如权利要求1所述的应用,其中,所述吸入药物包括所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,或者所述吸入药物包括所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物和其他抗肺纤维化药物。
- 如权利要求6所述的应用,其中,所述其他抗肺纤维化药物选自吡非尼酮、尼达尼布、糖皮质激素、免疫抑制剂、前列环素及其类似物、CTGF抗体、Galectin-3抑制剂、整合素拮抗剂、重组血清淀粉样蛋白P及其类似物、PDE抑制剂、LPA拮抗剂、JAK激酶抑制剂、多种细胞因子受体TKI中的一种或多种。
- 如权利要求7所述的应用,其中,所述其他抗肺纤维化药物选自吡非尼酮、尼达尼布、BI 1015550、曲前列环素及其类似物、重组血清淀粉样蛋白P、LPA拮抗剂中的一种或多种。
- 如权利要求1所述的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-100mg/次。
- 如权利要求9所述的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-50mg/次。
- 如权利要求10所述的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没 食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-30mg/次。
- 如权利要求11所述的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-15mg/次。
- 如权利要求9所述的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量选自0.1mg/次、1mg/次、1.5mg/次、2mg/次、2.5mg/次、3mg/次、3.5mg/次、4mg/次、4.5mg/次、5mg/次、5.5mg/次、6mg/次、6.5mg/次、7mg/次、7.5mg/次、8mg/次、8.5mg/次、9mg/次、9.5mg/次、10mg/次、10.5mg/次、11mg/次、11.5mg/次、12mg/次、12.5mg/次、13mg/次、13.5mg/次、14mg/次、14.5mg/次、15mg/次、15.5mg/次、16mg/次、16.5mg/次、17mg/次、17.5mg/次、18mg/次、18.5mg/次、19mg/次、19.5mg/次、20mg/次、25mg/次、30mg/次、35mg/次、40mg/次、45mg/次、50mg/次、55mg/次、60mg/次、65mg/次、70mg/次、75mg/次、80mg/次、90mg/次或100mg/次。
- 如权利要求1所述的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为口服给药剂量的1/1000至1/10。
- 如权利要求14所述的应用,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为口服给药剂量的1/600至1/10。
- 如权利要求1-15中的任一项所述的应用,其中,所述肺纤维化疾病为间质性肺疾病,所述肺纤维化疾病包括特发性间质性肺炎,自身免疫或***疾病引起的肺间质纤维化,接触或职业暴露相关的肺间质纤维化,治疗引起的肺间质纤维化,以及结节病中的一种或多种。
- 如权利要求16所述的应用,其中,所述特发性间质性肺炎包括特发性肺纤维化;所述自身免疫或***疾病引起的肺间质纤维化包括狼疮、硬皮病、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病;所述接触或职业暴露相关的间质纤维化包括石棉肺、矽肺、过敏性肺炎;所述治疗引起的间质纤维化包括化疗、放疗和一些药物治疗引起的间质性肺疾病。
- 一种预防和/或治疗肺纤维化疾病的可吸入药物组合物,其中,包括:(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物作为有效成分,以及药学上可接受的辅料;所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为EGCG或其在药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
- 如权利要求18所述的药物组合物,其中,每剂量所述可吸入药物组合物中、所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的含量为0.1-50mg。
- 如权利要求19所述的药物组合物,其中,每剂量所述可吸入药物组合物中、所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的含量为0.5-30mg。
- 如权利要求18-20中的任一项所述的药物组合物,其中,所述可吸入药物组合物的剂型为吸入溶液、吸入混悬液、气雾剂或粉雾剂。
- 如权利要求21所述的药物组合物,其中,所述可吸入药物组合物的剂型为吸入溶液时,所述药学上可接受的辅料选自表面活性剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂、水和附加剂中的一种或多种;所述可吸入药物组合物的剂型为吸入混悬液时,所述药学上可接受的辅料选自表面活性剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、渗透压调节剂、 金属离子络合剂、水和附加剂中的一种或多种;所述可吸入药物组合物的剂型为气雾剂时,所述药学上可接受的辅料选自助溶剂、表面活性剂、抛射剂和附加剂中的一种或多种;所述可吸入药物组合物的剂型为粉雾剂时,所述药学上可接受的辅料包括赋形剂、载体和附加剂。
- 一种预防和/或治疗肺纤维化疾病的方法,其中,所述方法包括:通过吸入给药向受试者施用所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
- 如权利要求23所述的方法,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.01-2.0mg/kg。
- 如权利要求23所述的方法,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-80mg/次。
- 如权利要求25所述的方法,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-50mg/次。
- 如权利要求26所述的方法,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-30mg/次。
- 如权利要求27所述的方法,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为0.1-15mg/次。
- 如权利要求25所述的方法,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量选自0.1mg/次、1mg/次、1.5mg/次、2mg/次、2.5mg/次、3mg/次、3.5mg/次、4mg/次、4.5mg/次、5mg/次、5.5mg/次、6mg/次、6.5mg/次、7mg/次、7.5mg/次、8mg/次、8.5mg/次、9mg/次、9.5mg/次、10mg/次、10.5mg/次、11mg/次、11.5mg/ 次、12mg/次、12.5mg/次、13mg/次、13.5mg/次、14mg/次、14.5mg/次、15mg/次、15.5mg/次、16mg/次、16.5mg/次、17mg/次、17.5mg/次、18mg/次、18.5mg/次、19mg/次、19.5mg/次、20mg/次、25mg/次、30mg/次、35mg/次、40mg/次、45mg/次、50mg/次、55mg/次、60mg/次、65mg/次、70mg/次、75mg/次、80mg/次、90mg/次或100mg/次。
- 如权利要求23所述的方法,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为口服给药剂量的1/1000至1/10。
- 如权利要求30所述的方法,其中,所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的给药剂量为口服给药剂量的1/600至1/10。
- 如权利要求23所述的方法,其中,还包括:通过吸入给药向受试者施用其他抗肺纤维化药物,所述其他抗肺纤维化药物与所述(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物同时、独立或相继的施用。
- 如权利要求32所述的方法,其中,所述其他抗肺纤维化药物选自吡非尼酮、尼达尼布、糖皮质激素、免疫抑制剂、前列环素及其类似物、CTGF抗体、Galectin-3抑制剂、整合素拮抗剂、重组血清淀粉样蛋白P及其类似物、PDE抑制剂、LPA拮抗剂、JAK激酶抑制剂、多种细胞因子受体TKI中的一种或多种。
- 如权利要求33所述的方法,其中,所述其他抗肺纤维化药物选自吡非尼酮、尼达尼布、BI 1015550、曲前列环素及其类似物、重组血清淀粉样蛋白P、LPA拮抗剂中的一种或多种。
- 如权利要求23-34中的任一项所述的方法,其中,所述施用的频次为1次/2天、1次/天或2次/天。
- 如权利要求23-34中的任一项所述的方法,其中,所述吸入给药 是指采用载有所述药物的吸入给药装置将所述药物递送至所述受试者。
- 如权利要求36所述的方法,其中,吸入给药装置为雾化发生器、压力定量吸入器、干粉吸入器或软雾吸入器。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211485124 | 2022-11-24 | ||
CN202211485124.4 | 2022-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2024109652A1 true WO2024109652A1 (zh) | 2024-05-30 |
Family
ID=91195233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/CN2023/132299 WO2024109652A1 (zh) | 2022-11-24 | 2023-11-17 | (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2024109652A1 (zh) |
-
2023
- 2023-11-17 WO PCT/CN2023/132299 patent/WO2024109652A1/zh unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230000860A1 (en) | Intranasal dhe for the treatment of headache | |
AU2017317950B2 (en) | Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol | |
NO328423B1 (no) | Medikamentblandinger basert pa anti-cholinergisk effektive forbindelser og β-mimetika samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer. | |
CA3049703A1 (en) | New use of a long-acting mutant human fibroblast growth factor | |
JP2019520361A (ja) | アルコール使用障害の処置のための組成物、装置、及び、方法 | |
US20040229939A1 (en) | Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof | |
KR20170003601A (ko) | Copd의 치료를 위한 티오트로피움 브로마이드, 포르모테롤 및 부데소니드의 조합 | |
JP2003523944A (ja) | P−糖タンパク質修飾物質を用いる抗ウィルス療法 | |
WO2009015561A1 (fr) | Utilisation de léonurine et compositions | |
RU2367442C2 (ru) | Способ нормализации мочеиспускания при нарушении функции почек | |
WO2024109652A1 (zh) | (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用 | |
EA039603B1 (ru) | Бета-шпилечные пептидомиметики, обладающие ингибирующей активностью в отношении эластазы, и содержащие их лекарственные формы в виде аэрозоля | |
KR102606504B1 (ko) | 니클로사마이드를 포함하는 폐고혈압의 예방 및 치료용 조성물 | |
CN111374941A (zh) | 一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法 | |
JP2023550407A (ja) | 肺高血圧向けの吸入式イマチニブ | |
US20140107130A1 (en) | Oral Solution Formulations of Aripiprazole | |
EP3071202B1 (en) | A combination of dosage units for use in the treatment of pre-term labour condition | |
US11534398B2 (en) | Inhaled preparation of isoglycyrrhizic acid or salt thereof, and use in preparing drugs for treating respiratory system diseases | |
JP2022533510A (ja) | グリコピロレートを含む口腔内崩壊錠剤および生物学的利用率を増大させるための方法 | |
US10772882B2 (en) | Pulmonary hypertension preventative or therapeutic agent containing crude drug | |
KR20220154616A (ko) | 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US20100063251A1 (en) | Compositions and methods for treatment of chronic fatigue syndrome and neurodegenerative diseases | |
CN118021812A (zh) | 尼达尼布靶向组合物 | |
CN112121045A (zh) | 肺炎患儿纤支镜手术用麻醉抗炎药物组合物和麻醉抗炎的方法 | |
CN115569115A (zh) | 一种同时包载全氟化碳和二甲双胍的脂质纳米制剂及其制备方法与应用 |