AT5874U1 - Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat - Google Patents

Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat

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AT5874U1
AT5874U1 AT0063401U AT6342001U AT5874U1 AT 5874 U1 AT5874 U1 AT 5874U1 AT 0063401 U AT0063401 U AT 0063401U AT 6342001 U AT6342001 U AT 6342001U AT 5874 U1 AT5874 U1 AT 5874U1
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Jacobus Maria Lemmens
Dalen Frans Van
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Abstract

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Amlodipinmaleat wird mit guter Stabilität zur Verfügung gestellt, wenn sie mit einem pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 7, gemessen als 20%ige, wässerige Aufschlämmung formuliert wird. Die Stabilität kann unterstützt werden, wenn die pharmazeutische Zubereitung aus Amlodipinpartikeln hergestellt wird, die eine durchschnittliche Teilchengröße von mehr als 20 Mikrometer, vorzugsweise mehr als 100 Mikrometer, haben.

Description


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  Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Amlodipinmaleat umfassen. 
 EMI1.1 
 ten Verbindungen 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-meth-   oxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin   angegeben. Diese Verbindung, die nun allgemein als Amlodipin bekannt ist, hat die nachfolgende Strukturformel: 

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 EMI2.1 
 
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 Maleatsalzform. Während in dem genannten Patent eine Vielzahl von Säureadditionssalzen gelehrt wird, wird das Maleatsalz als das am meisten bevorzugte Säureadditionssalz ange- geben. 
 EMI2.3 
 Besylat (oder Benzolsulfonat)-Salz des Amlodipins veröffentlicht. In diesen Patenten wird angegeben, dass das Besylatsalz gegenüber den vorbekannten Salzen bestimmte Vorteile zeigt, wie etwa gute Eigenschaften bei der Formulierung.

   Tatsächlich wurde das Amlodipinbesylat und nicht das Amlodipinmaleat für ein kommerzielles, verschreibungspflichtiges Arzneimit- 
 EMI2.4 
 vertrieben wird. 
 EMI2.5 
 New Drug Application (NDA), angemeldet bei der U.S. Food & Drug Administration durch Pfizer, ergibt, dass während der Entwicklung vom ursprünglichen Amlodipinmaleat auf das Amlodipinbesylat umgeschwenkt wurde (siehe "Review of Original NDA" für NDA&num; 19-787 vom 10. Oktober 1990. das von der FDA gemäss dem Freedom of Information Act erhalten werden kann). Die Gründe für das Umschwenken waren offensichtlich Tablettier- und Sta- bilitätsprobleme.

   Jedoch sind die genauen Stabilitäts- und Tablettierprobleme/aspekte/ur- 
 EMI2.6 
 terweise umfassen die klinischen Studien gemäss der NDA die Verwendung der Maleatsalz- form und der Besylatsalzform, wobei die beiden Salzformen therapeutisch äquivalent (bio- 

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 äquivalent) sind. Jedoch wurde in diesen Studien Amlodipinmaleat immer in einer Dar- reichungsform in Form von Kapseln oder Lösungen, nicht in Form von Tabletten verwendet. 



  Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden stabiler, Amlodipinmaleat enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen. Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine pharma- zeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge an Amlodipinmaleat sowie min- destens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert innerhalb eines Bereiches von 5,5 - 7,0 aufweist. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise eine feste Darreichungsform wie etwa eine Tablette oder eine Kapsel. 



  Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch ein Verfahren herstellbar ist, bei dem feste Partikel von Amlodipinmaleat, die eine durchschnittliche Partikelgrösse von mindestens 20  m haben, mit mindestens einem pharma- zeutisch annehmbaren Hilfsstoff vermischt werden. Die Mischung hat vorzugsweise einen pH-Wert zwischen 5,5 und 7,0. Die Mischung kann zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt werden, um eine feste Darreichungsform herzustellen. 



  Die Stabilität ist ein wichtiger Aspekt für eine pharmazeutische Zusammensetzung. Die vor- liegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass die vorbekannten, mit Amlodipinmaleat verbundenen Stabilitätsprobleme hauptsächlich dadurch überwunden werden können, dass der pH-Wert der Zusammensetzung dahingehend kontrolliert wird, dass er in einem Bereich zwischen etwa 5,5 und 7,0, vorzugsweise zwischen etwa 6,0 und 7,0 liegt. Innerhalb dieses Bereiches werden mögliche Abbaureaktionen vermindert. Im besonderen wird die Bildung des folgenden Abbauproduktes, hier als Amlodipinasparat bezeichnet, in diesem pH-Bereich vermindert oder verhindert. 

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  Amlodipinaspartat hat folgende Strukturformel: 
 EMI4.1 
 Amlodipinaspartat wird durch eine Michael-Additionsreaktion zwischen Amlodipin und Maleinsäure gebildet. Da Amlodipin und Maleinsäure im Amlodipinmaleat-Salz miteinander in engem Kontakt sind, nimmt die Wahrscheinlichkeit, dass die Additionsreaktion stattfindet, mit der Zeit zu; folglich ergibt sich ein Stabilitätsaspekt. Durch die Kontrolle des pH-Wertes wird die Addition deutlich verlangsamt oder gänzlich verhindert. Somit ist nun gefunden worden, dass ein über 7,0 liegender pH-Wert tendenziell den Abbau des Amlodipinmaleats in das Amlodipinaspartat begünstigt.

   Unter einem pH-Wert von etwa 5,5 werden andere Abbaureaktionen begünstigt, die das Pyridin-Analogon von Amlodipin umfassen, welches folgende Strukturformel hat: "Amlo-Pyridin" 
 EMI4.2 
 Vorzugsweise liegt der pH-Wert der stabilisierten Zusammensetzung der vorliegenden Erfin- dung in einem Bereich zwischen etwa 6,0 und 7,0 und typischerweise zwischen etwa 6,1 oder 6,2 und 6,8. Für feste Zusammensetzungen wird der pH-Wert bestimmt, indem eine Auf- schlämmung des Materials mit Wasser (entmineralisiertes Wasser) gebildet wird und der pH- Wert der Aufschlämmung gemessen wird, wie es sich für den Fachmann hinsichtlich des pH- 

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 Werts einer festen Zusammensetzung versteht. Die Konzentration der Zusammensetzung in der Aufschlämmung beträgt 20 Gew. -%. Der pH-Wert wird durch eine beliebige Standard- Technik gemessen. 



  Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeu- tisch wirksame Menge an Amlodipinmaleat und mindestens einen pharmazeutisch annehmba- ren Hilfsstoff. Vorzugsweise ist die Stabilität der Zusammensetzung derart, dass sie nach drei Monaten, vorzugsweise nach sechs Monaten, in einem umgebungskontrollierten Raum bei   40 C/75%   RF einen Verlust an Amlodipin (oder dementsprechend eine Zunahme des Ge- haltes an Verunreinigungen) von weniger als 10%, vorzugsweise von weniger als 5% und bevorzugter von weniger als   1 %   zeigt. Alternativ zeigt das Amlodipinmaleat der pharmazeu- tischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung insbesondere eine Lagerstabilität, die derjenigen von Amlodipinbesylat-Zusammensetzungen entspricht oder besser als diese ist. 



  Zum Beispiel ist der Verlust an Amlodipin aufgrund von Zersetzungsreaktionen während der Lagerung gleich (+/- 10%) oder geringer als der Amlodipinverlust bei Amlodipinbesylat- Zusammensetzungen, insbesondere dem kommerziellen Produkt. 



  Die Form des Amlodipinmaleats ist nicht irgendwie begrenzt und umfasst Anhydrate, Solvate, Hydrate und partielle Hydrate, als auch kristalline und amorphe Formen. Des weiteren kann das Verhältnis des Amlodipins zum Maleat verändert werden und umfasst insbesondere die üblichere und vorbekannte Form von 1:1, als auch eine neue 2:1-Form, die in der US-Patent- anmeldung Nr. 09/809,356, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel .,Amlodipin Hemimaleat" beschrieben wird. 



  Die Menge an Amlodipin ist nicht irgendwie begrenzt und umfasst jede beliebige Menge, die eine pharmazeutische Wirkung hervorruft. Insbesondere kann Amlodipinmaleat zur Behand- lung oder Vorbeugung von Hochdruck oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge davon an einen Patienten verabreicht wird, der   dessen   bedarf. Die spezifische Angina- form ist nicht irgendwie begrenzt und schliesst insbesondere die chronische stabile Angina pectoris und die vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) ein. Die Verbindung kann über 

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 jeden geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral oder parenteral. Die zu behandelnden "Patienten" sind Menschen und nicht-menschliche Tiere, insbesondere nichtmenschliche Säugetiere.

   Die wirksame Menge an Amlodipinmaleat in einer Einzeldosiseinheit liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 1 und 100 mg, üblicherweise zwischen 1 und 25 mg und insbesondere bei 1, 1,25, 2,5, 5 oder 10 mg (bezogen auf die freie Base). 



  Amlodipinmaleat kann durch beliebige bekannte Techniken gemäss dem Stand der Technik 
 EMI6.1 
 weitgehend rein ist. Beispielsweise sollte der Anteil an Verunreinigungen, wie etwa Amlodipinaspartat, Amlopyridin, etc., die während der Synthese gebildet werden, begrenzt werden, vorzugsweise auf weniger als 2 Gew. -%, jedoch ist eine solche Reinheit für die vorliegende Erfindung nicht erforderlich. Ein geeignetes Verfahren, Amlodipinmaleat im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat herzustellen, wird in der US-Patentanmeldung Nr. 09/809,343, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel "Process for Making Amlodipine Maleate" beschrieben. In ähnlicher Weise wird ein geeignetes Verfahren zur Herstellung einer freien Amlodipinbase in der US-Patentanmeldung Nr. 09/809,351, angemeldet am 16.

   März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel "Process for Making Amlodipine, Derivatives Thereof, and Precursors Therefor" beschrieben. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch min- 
 EMI6.2 
 bige pharmazeutisch annehmbare unwirksame Komponente der Zusammensetzung. Wie be- kannt, schliessen Hilfsstoffe Streckmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, pH-Einsteller etc. ein. Die Hilfsstoffe werden auf der Basis der ge- wünschten physikalischen Aspekte der Endform ausgewählt, beispielsweise um eine Tablette mit gewünschter Härte und Friabilität, eine schnell dispergierbare oder leicht schluckbare Ta- blette etc. zu erhalten. Die erwünschte Freisetzungsgeschwindigkeit der wirksamen Substanz aus der Zusammensetzung nach ihrer Einnahme spielt bei der Auswahl der Hilfsstoffe eben- 

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 falls eine Rolle.

   Die bevorzugte Freisetzungsgeschwindigkeit ist die mit kommerziell erhält- lichen Amlodipinbesylat-Tabletten vergleichbare Geschwindigkeit. 



  Geeignete Hilfsstoffe für die Verwendung gemäss der Erfindung umfassen : - ein Streckmittel wie etwa Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Mannitol etc. 



   - ein Bindemittel wie etwa mikrokristalline Cellulose oder modifizierte Cellulose, 
Povidon etc. 



   - ein Sprengmittel wie etwa Natriumstärkeglykolat,   Crospovidon   - ein Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Talk - ein Farbstoff, Geschmacksmaskierungsmittel etc. 



  Der pH-Wert der Zusammensetzung kann durch die geeignete Auswahl an Hilfsstoffen kon- trolliert oder eingestellt werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass Amlodipinmaleat leicht sauer ist. Beispielsweise hat Amlodipinmaleat als eine gesättigte wässrige Lösung einen pH- Wert von etwa 4,8. Folglich führt die Verwendung von Hilfsstoffen, die pH-inert sind, d.h. einen geringen bis keinen Effekt auf den pH-Wert ausüben, im allgemeinen zu einer nicht- alkalischen pharmazeutischen Zusammensetzung, da das Amlodipinmaleat hauptsächlich als sein eigenes Einstellmittel agiert. Ein Beispiel für einen pH-inerten Hilfsstoff ist mikrokristal- line Cellulose. Eine Amlodipinmaleat und mikrokristalline Cellulose umfassende Zusammen- setzung zeigt im allgemeinen einen pH-Wert von etwa 6.

   Zum Vergleich besitzt die entspre- chende Amlodipinbesylat-Zusammensetzung im allgemeinen einen pH-Wert von etwa 7 und die entsprechende freie Amlodipinbase-hältige Zusammensetzung im allgemeinen einen pH- 
 EMI7.1 
 zwischen 7.05-7,35 (wiederum gemessen als eine 20 Gew. -%-ige Aufschlämmung). 



  Es können auch Hilfsstoffe verwendet werden, die einen Effekt auf den pH-Wert ausüben. 



  Der pH-Wert dieser Hilfsstoffe muss bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung berücksichtigt werden, so dass der Gesamt-pH-Wert der pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Bereich zwischen etwa 5,5 und 7,0 liegt. 

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  Beispielsweise sind kommerziell erhältliche/pharmazeutisch annehmbare Calciumphosphate im allgemeinen alkalisch, d. h. sie haben einen pH-Wert grösser als 7, wenn er wie zuvor be- schrieben in einer 20%-igen Aufschlämmung gemessen wird. Zum Beispiel wird angegeben, dass DI-TAB, ein kommerziell erhältliches doppelbasisches Calciumphosphatdihydrat einen pH-Wert von etwa 7,4 besitzt. Dennoch sind einige Formen und Arten von Calciumphosphat pH-sauer oder-neutral. Dieser niedrige pH-Wert kann aufgrund der Spezies des Calcium- phosphates und auch durch die Behandlung während der Herstellung des Materials, wie etwa durch die Entfernung von Verunreinigungen/ Waschen, herrühren.

   Zum Beispiel gilt allge- mein, dass doppelbasisches Calciumphosphatanhydrat einen pH-Wert von etwa 7,3 hat, wobei A-Tab TM (Rhodia), ebenfalls ein doppelbasisches Calciumphosphatanhydrat, einen pH-Wert von etwa 5,0 hat. Weitere Beispiele kommerziell erhältlicher, nicht-alkalischer Calciumphos- phate umfassen DiCAFOS A (Budenheim) mit einem pH-Wert von etwa 7   (10%-ige   Auf- schlämmung) und Fujicalin SG (Fuji) mit einem pH-Wert zwischen 6,1-7,2 (5%-ige Auf- schlämmung). Bei Verwendung eines nicht-alkalischen Calciumphosphates als Hilfsstoff kann eine pharmazeutische Zusammensetzung erlangt werden, die den erwünschten pH-Wert aufweist. Alternativ kann eine Mischung von Calciumphosphaten, einige mit einem pH-Wert über 7 und einige mit einem pH-Wert unter 7, verwendet werden, um den erwünschten pH- Wert der Zusammensetzung zu erreichen. 



  Anstelle von oder zusätzlich zu den nicht-alkalischen Calciumphosphaten können andere saure Träger- oder Hilfsstoffe an sich oder um den alkalischen Hilfsstoff auszugleichen ver- wendet werden. Ein Beispiel für einen solchen sauren Hilfsstoff ist das Sprengmittel Explo- tab (TM) von Penwest, welches ein vernetztes, gering substituiertes Natriumstärkeglykolat ist. 



  Des weiteren können auch den pH-Wert einstellende Mittel benutzt werden, um den erwünschten pH-Wert zu erreichen. Diese Mittel umfassen pharmazeutisch annehmbare Säu- ren, wie etwa Maleinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure (die letzten beiden können auch als Antioxidantien agieren) und pharmazeutisch annehmbare Basen, wie etwa Calciumoxid 

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 chemischen Natur ihrer Komponenten erniedrigen oder erhöhen. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind hinsichtlich der Form oder des Wegs der Verabreichung nicht irgendwie begrenzt. Orale Darreichungsformen und auch parenterale Darreichungsformen sind einbezogen. Die Zusammensetzung kann in Form einer Flüssigkeit, eines Feststoffes oder einer Suspension vorliegen. Vorzugsweise ist 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 line Cellulose, ein Calciumphosphat, insbesondere Calciumhydrogenphosphat, oder Kombi- nationen dieser. Die Summe an anderen Hilfsstoffen, falls vorhanden, beträgt im allgemeinen weniger als 25 Gew. -%, üblicherweise weniger als 10 Gew. -% und in einigen Fällen weniger als 5 Gew. -% der gesamten pharmazeutischen Zusammensetzung. Andere bevorzugte Hilfs- stoffe sind Sprengmittel, wie etwa Natriumstärkeglykolat und/oder Schmiermittel, wie etwa Magnesiumstearat und/oder Talk. 



  Beispielsweise zeigt sich für eine Amlodipinmaleat und mikrokristalline Cellulose als einzi- gen Hilfsstoff umfassende pharmazeutische Zusammensetzung eine gegenüber der Bildung von Verunreinigungen gute Stabilität. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mittels im Fachgebiet allgemein bekannter Techniken hergestellt werden. Im allgemeinen wird Amlodi- pinmaleat mit einem oder mehreren Hilfsstoffen vermischt, um eine Mischung zu bilden. Das Vermischen kann feucht oder trocken durchgeführt werden (d.i., indem ein Lösungsmittel oder ein flüssiges Streckmittel während der Verarbeitung verwendet oder nicht verwendet wird) und kann das Granulieren, Verwirbeln oder Vermischen von Pulvern umfassen. Ein trockenes Verfahren ist jedoch bevorzugt. Die Mischung kann, nach wahlweiser Weiterver- 

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 arbeitung, zu Tabletten verpresst oder in Kapseln wie etwa Gelatinekapseln abgefüllt werden. 



  Typischerweise ist das zu vermischende Amlodipinmaleat in der Form von Partikeln. Die Lagerstabilität der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird im allgemeinen gesteigert, indem grössere Partikelgrössen verwendet werden. Vorzugsweise ist die durchschnittliche Partikelgrösse des Amlodipinmaleats mindestens 20  m, üblicherweise mindestens 100  m und in einigen Ausführungsformen mindestens 300   um.   Falls eine Einstellung des pH-Werts der Zusammensetzung erforderlich ist, wird er eingestellt, bevor die Zusammensetzung zur Endform, wie etwa zur Tablette oder zur Kapsel, verarbeitet wird. 



  Beispielsweise können erfindungsgemässe Tabletten mittels einer Feuchtgranulation einer Mischung aus Amlodipinmaleat und einem festen Hilfsstoff/Streckmittel wie etwa Calciumphosphat des geeigneten Grades, mit Hilfe eines Granulier-Lösungsmittels, wie etwa Wasser oder Ethanol, Trocknen des feuchten Granulates, Sieben des Granulates, Vermischen mit Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat und Verpressen der Tablettenmischung zu Tabletten hergestellt werden. Die Kontrolle des pH-Werts und/oder das Einstellen des pHWerts sollte günstigerweise durchgeführt werden, bevor mit Magnesiumstearat vermischt wird. In diesem Beispiel werden sowohl der Granulierschritt als auch der Mischschritt als "Vermischen" betrachtet, da Amlodipinmaleat und ein Hilfsstoff vermischt werden. 



  Ein weiteres geeignetes Verfahren umfasst die direkte Verpressung der Mischung aus Amlo- 
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 schliessend zu einer Tablette verpresst wird. Eine Mischung, die Amlodipinmaleat, mikro- kristalline Cellulose und/oder Calciumphosphat und gegebenenfalls Natriumstärkeglykolat und/oder Magnesiumstearat umfasst, kann zur Herstellung einer Tablette mittels direkter Ver- pressung geeignet sein. Beispielsweise kann eine Amlodipinmaleat, Calciumhydrogenphos- phat, mikrokristalline Cellulose und Natriumstärkeglykolat enthaltende Mischung, die einen pH-Wert zwischen 5,5 und 7,0 hat. zusammengemischt, erneut mit Magnesiumstearat ge- mischt und zu einer stabilen Tablette verpresst werden. 

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  Die Amlodipinmaleat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Magnesium- stearat, und gegebenenfalls zusätzlich Calciumhydrogenphosphat umfassenden Tabletten der vorliegenden Erfindung zeigen nicht das Problem, dass sie an dem Tablettenstempel kleben, 
 EMI11.1 
 findung in industriellem Massstab ohne technische Probleme hergestellt werden. 



  Die Tabletten können mit einer geeigneten Beschichtung überzogen werden. Beispielsweise kann die Beschichtung eine Feuchtigkeitssperre sein, um die Lagerstabilität zu unterstützen oder eine Beschichtung für die hinhaltende oder verzögerte Freisetzung sein, wie sie im Fachgebiet bekannt sind. 



  Alternative Darreichungsformen sind Kapseln, sowohl weiche als auch harte Kapseln. Die stabilisierte Amlodipinmaleat-Zusammensetzung der Erfindung, wie sie zuvor beschrieben worden ist, wird durch bekannte Techniken in Kapseln abgefüllt, in Mengen, die die gewünschte therapeutische Dosis des Amlodipins umfassen. 



  Geeignete Materialien zur Verpackung der pharmazeutischen Darreichungsformen sind Kunststoff- oder Glasbehälter und Blister. Insbesondere aus nicht-permeablen Materialien 
 EMI11.2 
 Amlopyridin-Verunreinigung, während der Lagerung zu verringern. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden, wie zuvor schon erwähnt, zur Behandlung oder Vorbeugung von Angina oder Hochdruck verwendet, indem eine wirksame Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten 
 EMI11.3 
 meinen zwischen 1 bis 100 mg, üblicher zwischen 1 bis 25 mg Amlodipinmaleat. Bevorzugt 
 EMI11.4 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 oder 10 mg an Amlodipin, wie etwa Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird täglich 1 bis 3 mal, vorzugsweise 1 mal täglich ver- abreicht. Die obigen Zusammensetzungen können auch für die Verminderung der Symptome eines Herzversagens, zur Verbesserung der systolischen links-ventrikulären Funktion und zur Steigerung der Leistungsfähigkeit bei Patienten mit ischaemischer LVD und Herzversagen ohne Angina verwendet werden. 



  Erfindungsgemässe Amlodipinmaleat-Zusammensetzungen können auch für medizinische An- wendungen in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Antianginosa verwendet werden, z. B. mit ACE-Hemmern, wie beispielsweise Benazepril. Die Kombination kann in Form eines einzelner Kombinationspräparates, z.B. als eine Amlodipinmaleat und Benaze- prilhydrochlorid enthaltende Kapsel, oder durch separate Verabreichung von Arzneimitteln enthaltend die obigen Wirkstoffe realisiert werden. 



  In ähnlicher Weise kann Amlodipinmaleat auch mit HMG-CoA-Reduktasehemmem, insbe- sondere Statinen, wie Lovastin, Simvastatin, Atorvastatin oder dergleichen, kombiniert wer- den. 



   Demnach stellt die vorliegende Erfindung weiters ein Ver- 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 benötigt. 



   Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von Zusammensetzungen gemäss der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Vorbeugen von irgendeiner oder mehreren der Krankheiten zur Verfügung. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



    Beispiele!   
 EMI13.1 
 a) Tablettenzusammensetzungen umfassend Calciumphosphate verschiedener pH- Werte 
 EMI13.2 
 
<tb> Chargen-Num- <SEP> (A) <SEP> (B) <SEP> (C) <SEP> (D) <SEP> (E) <SEP> (F)
<tb> 
<tb> mer
<tb> 
<tb> Äquivalent <SEP> an <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
 EMI13.3 
 
 EMI13.4 
 
<tb> Wasserfreies
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Calciumhydro-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> genphosphat
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -DiCAFOS <SEP> A <SEP> 31,5 <SEP> mg <SEP> 126,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> A-TAB <SEP> 31,5 <SEP> mg <SEP> 126,0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Fujicalin <SEP> 31 <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 126.0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> 62,05 <SEP> mg <SEP> 248,

  1 <SEP> mg <SEP> 62,05 <SEP> mg <SEP> 248,1 <SEP> mg <SEP> 62,05 <SEP> mg <SEP> 248,1 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Cellulose
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Natriumstärke- <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 8,0 <SEP> mg <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 8,0 <SEP> mg <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 8,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> glykolat
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstea- <SEP> 1,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 1,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 1,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> rat
<tb> 
 
 EMI13.5 
 
 EMI13.6 
 
 EMI13.7 
 
<tb> Chargen- <SEP> End-pH-Wert <SEP> Typ <SEP> des <SEP> Lieferant <SEP> pH-Wert <SEP> der <SEP> pH-Wert <SEP> der <SEP> 20
<tb> 
<tb> Nummer <SEP> der <SEP> 20% <SEP> (m/V) <SEP> CaHP04 <SEP> des <SEP> 5% <SEP> (m/V)-Auf- <SEP> % <SEP> (m/V)

  -Auf-
<tb> 
<tb> Aufschlämmung <SEP> CaHP04 <SEP> schlämmung <SEP> schlämmung
<tb> der <SEP> Tabletten <SEP> des <SEP> CaHP04 <SEP> des <SEP> CaHP04
<tb> 
 
 EMI13.8 
 
 EMI13.9 
 
<tb> (E).(F) <SEP> 5.74.5.74 <SEP> Fujicalin <SEP> Fuji <SEP> 6 <SEP> 12 <SEP> 5.62
<tb> (C), <SEP> (D) <SEP> 5,53, <SEP> 5,54 <SEP> A-TAB <SEP> Rhone- <SEP> 6,03 <SEP> 5,25
<tb> 
<tb> Poulenc
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 b) Tablettenzusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat verschiedener Partikelgrössen 
 EMI14.1 
 
<tb> Chargen-Nummer <SEP> G <SEP> H <SEP> (I)
<tb> 
<tb> Äquivalent <SEP> an <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amlodipinbase
<tb> 
<tb> Amlodipinmaleat, <SEP> 3,21 <SEP> mg <SEP> 12,8 <SEP> mg
<tb> zerkleinert
<tb> 
<tb> Amlodipinmaleat <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 21 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> Wasserfreies <SEP> Cal- <SEP> 31,5 <SEP> mg <SEP> 126,

  0 <SEP> mg <SEP> 31,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> ciumhydrogenphos-
<tb> 
<tb> hat <SEP> (pH <SEP> 6,7)
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> 62,05 <SEP> mg <SEP> 248,1 <SEP> mg <SEP> 62,05 <SEP> mg
<tb> Cellulose
<tb> 
 
 EMI14.2 
 Die Partikelgrösse der Amlodipinmaleat-Substanz, die zur Herstellung der Chargen A-F ver- werdet wurde, wurde mittels Laserdiffraktion gemessen und es wurde gezeigt, dass weniger 
 EMI14.3 
 



  Dieses Amlodipinmaleat wurde auf eine Partikelgrösse von 10-20   (im   zerkleinert und wurde zur Herstellung der Chargen (G) und (H) verwendet. Abwechselnd wurde eine weitere Charge von Amlodipinmaleat mit Partikelgrössen von 90% kleiner als 11  1 um   und 50% kleiner als 6  m zur Herstellung der Charge (I) verwendet. c) Herstellungsverfahren Chargen (A) - (F) und (I) wurden wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 um-Sieb gesiebt. 
 EMI14.4 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



   Alle Hilfsstoffe ausser Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wässrigen Aufschlämmung kontrolliert. 



   Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   2,5 mg und/oder 10 mg-Tabletten wurden verpresst, indem eine Korsch EKO-Exzenterpresse verwendet wurde. 



  Chargen (G) und (H) wurden wie folgt hergestellt:
Amlodipinmaleat wurde zerkleinert. 



   Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 (im-Sieb gesiebt. 



   Alle Hilfsstoffe ausser Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min gemischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wässrigen Aufschlämmung kontrolliert. 



   Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   2,5 mg/10 mg-Tabletten wurde auf einer Korsch EKO-Exzenterpresse verpresst. 



  Beispiel 2 Tabletten umfassend mikrokristalline Cellulose a) Zusammensetzung 
 EMI15.1 
 
<tb> Chargen-Nummer <SEP> (J) <SEP> K
<tb> 
<tb> Äquivalent <SEP> an <SEP> Amlodipinbase <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 75.55 <SEP> mg <SEP> 302,1 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Vorgetrocknete <SEP> Kartoffel- <SEP> 20,0 <SEP> mg <SEP> 80,0 <SEP> mg
<tb> Stärke
<tb> 
 
 EMI15.4 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Herstellungsverfahren 
Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 um-Sieb gesiebt. 



   Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 um-Sieb gesiebt. 



   Alle Hilfsstoffe ausser Magnesiumstearat und Talk wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wässrigen Aufschlämmung kontrolliert. 



   Magnesiumstearat und Talk wurden hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   2,5 mg und 10 mg-Tabletten wurden verpresst, indem eine Korsch EKO-Exzenterpresse verwendet wurde. 



  Eigenschaften der Tablettenzusammensetzung: pH-Wert der 20%   (w/V)-Aufschlämmung:   - Charge (J) = 5,92 - Charge (K) = 5,96 
 EMI16.1 
 Zusammensetzung 
 EMI16.2 
 
<tb> . <SEP> Chargen-Nummer <SEP> (L)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Äquivalent <SEP> an <SEP> Amlodipinbase <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amlodipinmaleat <SEP> 12,8 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Mannitol <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Natriumstärke <SEP> 1 <SEP> kolat <SEP> 8,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 6,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Talk
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯398.9 <SEP> mg
<tb> 
 Herstellungsverfahren 
Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 um-Sieb gesiebt. 



   Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 um-Sieb gesiebt. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



   Alle Hilfsstoffe ausser Magnesiumstearat und Talk wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer   20%-igen   wässri- gen Aufschlämmung kontrolliert. 



   Magnesiumstearat und Talk wurden hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   10 mg-Tabletten wurden verpresst, indem eine Korsch EKO-Exzenterpresse verwendet wurde. 
 EMI17.1 
   gleichsheispiel)   Zusammensetzung (pH-Wert der 20% w/v-Aufschlämmung: 8,68) 
 EMI17.2 
 
<tb> Chargen-Nummer <SEP> X
<tb> 
<tb> Äquivalent <SEP> an <SEP> Amlodipinbase <SEP> 2.5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amlodipinmaleat <SEP> 3,21 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Wasserfreies <SEP> Calciumhydrogenphosphat <SEP> (pH <SEP> 31,5 <SEP> mg
<tb> 6,69)
<tb> 
<tb> Magnesiumoxid <SEP> Ponderosum <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 62,05 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Natriumstärke <SEP> 1 <SEP> kolat <SEP> 2. <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI17.3 
 Herstellungsverfahren - Amlodipinmaleat wurde durch ein 500   m-Sieb   gesiebt. 
 EMI17.4 
 



  - Amlodipinmaleat, Magnesiumoxid und etwa 30% der Menge der mikrokristallinen Cellulose (MCC) wurden in einem Freifallmischer für 10 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



  - Die restliche Menge an MCC, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat und Natrium- stärkeglykolat wurden hinzugefügt und die Mischung wurde in einem Freifallmischer für 15 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wässrigen Aufschlämmung kontrolliert. 



   Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   2,5 mg-Tabletten und proportional grössere 10 mg-Tabletten wurden verpresst, indem eine Korsch EKO-Exzenterpresse verwendet wurde. 
 EMI18.1 
 Die Stabilitätsstudien an den Chargen, die in den Beispielen 1-4 hergestellt wurden, wurden in einer thermostatierten Kammer, eingestellt auf 40 +/- 2 C und 75 +/- 5% an relativer Feuchte, in verschiedenen Verpackungsmaterialien (HDPE-Flaschen, PVC/PVDC/PE-Blister) oder in einer offenen Schale durchgeführt. Die Bestimmung der wirksamen Substanz und des Gehaltes an Verunreinigungen wurde mittels einer HPLC-Methode durchgeführt, indem Referenzmaterialien des Amlodipinmaleats und der Hauptabbau-Verunreinigungen benutzt wurden : 
Amlodipinaspartat (Z&num;204)
Amlo-Pyridin (Z&num;202) 
Abgesehen davon wurden zwei geringfügigere Verunreinigungen Z&num;203 und Z&num;205 detektiert und identifiziert. 



   Der Gehalt an anderen detektierten Verunreinigungen/Abbauprodukten wurde durch interne Normierung berechnet. 



   In den folgenden Tabellen ist der Gehalt der wirksamen Substanz in Milligramm angegeben, der Gehalt an Verunreinigungen ist in Prozent angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



  A) Stabilitätsstudien, durchgeführt bei 40 C / 75% RF, offene Schale (Einfluss des pH-Werts) 
 EMI19.1 
 
 EMI19.2 
 
<tb> Gehalt <SEP> 2,45 <SEP> 9,85 <SEP> 2,38 <SEP> 10,01 <SEP> 2,38 <SEP> 9,88
<tb> (mg/tab)
<tb> 
 
 EMI19.3 
 
 EMI19.4 
 
<tb> Gesamt <SEP> un- <SEP> 0,31 <SEP> 0,28 <SEP> 0,27 <SEP> 0,28 <SEP> 0,27 <SEP> 0,27
<tb> bekannt <SEP> (%) <SEP> 
<tb> 
<tb> T= <SEP> 1 <SEP> Monat
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 2,48 <SEP> 9,82 <SEP> 2,31 <SEP> 9,55 <SEP> 2,23 <SEP> 9,29
<tb> (mg/tab)
<tb> 
 
 EMI19.5 
 
 EMI19.6 
 
<tb> Gesamt <SEP> un- <SEP> 0,35 <SEP> 0,31 <SEP> 0,58 <SEP> 0,56 <SEP> 0,83 <SEP> 0,72
<tb> bekannt <SEP> (%) <SEP> 
<tb> 
<tb> T= <SEP> 3 <SEP> Monate
<tb> Gehalt <SEP> 2,40 <SEP> 9,69 <SEP> 2,30 <SEP> 9,57 <SEP> 2,16 <SEP> 8,94
<tb> 
 
 EMI19.7 
 
 EMI19.8 
 
<tb> Gesamt <SEP> un- <SEP> 0,42 <SEP> 0,35 <SEP> 1.

   <SEP> 11 <SEP> 1,10 <SEP> 1,37 <SEP> 1,10
<tb> bekannt <SEP> (%)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Stabilitätsstudien, durchgeführt in   PVC/PE/PVDC-Blistern   bei 40 C / 75% RF 
 EMI20.1 
 
 EMI20.2 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,31 <SEP> 0,31 <SEP> 0,46 <SEP> 0,49
<tb> kannt
<tb> 
<tb> T= <SEP> 3 <SEP> Monate
<tb> 
 
 EMI20.3 
 
 EMI20.4 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,36 <SEP> 0,34 <SEP> 0,45 <SEP> 0,38
<tb> kannt
<tb> 
<tb> T= <SEP> 6 <SEP> Monate
<tb> 
 
 EMI20.5 
 
 EMI20.6 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,57 <SEP> 0,54 <SEP> 0,64 <SEP> 0,51
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> kannt
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Stabilitätsstudien, durchgeführt in offener Schale bei 40 C / 75% RF 
 EMI21.1 
 
 EMI21.2 
 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0 <SEP> 02 <SEP> 0,03
<tb> 
 
 EMI21.3 
 
 EMI21.4 
 
<tb> Z&num;

  205 <SEP> 0.01 <SEP> 0,01
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,42 <SEP> 0 <SEP> 36 <SEP> 
<tb> t-- <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 2,44 <SEP> 10 <SEP> 14 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0 <SEP> 08 <SEP> 0,07
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,02 <SEP> 0 <SEP> 03 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI21.5 
 
 EMI21.6 
 
<tb> t= <SEP> 3 <SEP> Monate
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 2,41 <SEP> 9,72
<tb> 
 
 EMI21.7 
 
 EMI21.8 
 
<tb> Z&num;

  203 <SEP> 0,04 <SEP> 0 <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI21.9 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 Stabilitätsstudien, durchgeführt in HDPE-Behältem bei 40 C / 75% RF 
 EMI22.1 
 
 EMI22.2 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,31 <SEP> 0,31 <SEP> 0,46 <SEP> 0,49 <SEP> 0,40
<tb> 
<tb> kannt
<tb> 
<tb> 
<tb> T= <SEP> 3 <SEP> Monate
<tb> 
 
 EMI22.3 
 
 EMI22.4 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,33 <SEP> 0,32 <SEP> 0,41 <SEP> 0,49 <SEP> 0,66
<tb> 
<tb> kannt
<tb> 
<tb> 
<tb> T= <SEP> 6 <SEP> Monate
<tb> 
 
 EMI22.5 
 
 EMI22.6 
 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0.02 <SEP> 0,01 <SEP> 0,10 <SEP> 0.08
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,46 <SEP> 0,44 <SEP> 0,44 <SEP> 0,37
<tb> kannt
<tb> 
 * Werte für Z&num;202 und Z&num;

  204 zusammen 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 Vergleichsstabilitätsstudien, durchgeführt mit der Zusammensetzung mit alkalischem pH- Wert (offene Schale, 40 C   / 75%   RF) 
 EMI23.1 
 
<tb> t=0 <SEP> Monate <SEP> (X)
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 2,52
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,04
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,03
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,13
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,30
<tb> 
<tb> t=1 <SEP> Monat
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 2,43
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,06
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0 <SEP> 03 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 1,73
<tb> 
<tb> Z&num;

  205 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,51
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 Stabilitätsstudien, durchgeführt bei 40 C   / 75%   RF, offene Schale (Einfluss der Partikelgrösse) 
 EMI24.1 
 
 EMI24.2 
 
<tb> Gehalt <SEP> 2,45 <SEP> 9,85 <SEP> 2,38 <SEP> 10,12 <SEP> 2,54
<tb> (mg/Tab)
<tb> 
 
 EMI24.3 
 
 EMI24.4 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,31 <SEP> 0,28 <SEP> 0,17 <SEP> 0,11 <SEP> 0,26
<tb> kannt <SEP> (%)
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 2,48 <SEP> 9,82 <SEP> 2,29 <SEP> 9,88
<tb> 
 
 EMI24.5 
 
 EMI24.6 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,35 <SEP> 0,31 <SEP> 0,22 <SEP> 0,19
<tb> 
<tb> 
<tb> kannt <SEP> (%)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 2 <SEP> Monate <SEP> ¯¯¯¯
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 2,46 <SEP> 9,87 <SEP> 2,22 <SEP> 9,64 <SEP> 2,35
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> (mg/Tab)

  
<tb> 
 
 EMI24.7 
 
 EMI24.8 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,47 <SEP> 0,43 <SEP> 0,63 <SEP> 0,52 <SEP> 0,60
<tb> kannt <SEP> (%)
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 3 <SEP> Monate
<tb> Gehalt <SEP> 2,40 <SEP> 9,69 <SEP> 2,24 <SEP> 9,36 <SEP> 2,36
<tb> (mg/Tab)
<tb> 
 
 EMI24.9 
 
 EMI24.10 
 
<tb> Gesamt <SEP> unbe- <SEP> 0,42 <SEP> 0,35 <SEP> 0,90 <SEP> 0,74 <SEP> 0,64
<tb> 
<tb> kannt <SEP> (%)
<tb> 
 Für einen Vergleich der Stabilität wird die Zunahme an Gesamt-Verunreinigungen, identifi- ziert und nicht identifiziert, bezüglich des Wertes bei t=0 Monaten betrachtet:

   

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 
<tb> Zunahme <SEP> an <SEP> Gesamt-Verun- <SEP> (A) <SEP> (B) <SEP> (G) <SEP> (H) <SEP> (I)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> reinigungen <SEP> in <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Nach <SEP> 3 <SEP> Monaten <SEP> bei <SEP> 40 C <SEP> / <SEP> + <SEP> 0,33 <SEP> + <SEP> 0,24 <SEP> + <SEP> 1,82 <SEP> + <SEP> 1,43 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 75%RF
<tb> 
 
 EMI25.2 
 Stabilitätsstudien, durchgeführt in Originalblistern bei 40 C / 75% RF 
 EMI25.3 
 
 EMI25.4 
 
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> Monate
<tb> 
 
 EMI25.5 
 
 EMI25.6 
 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,04 <SEP> 0.02
<tb> 
 
 EMI25.7 
 
 EMI25.8 
 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0,00
<tb> 
 
 EMI25.9 
 
 EMI25.10 
 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,03 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0.00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;

  205 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,38 <SEP> 0.62
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Monate
<tb> 
 
 EMI25.11 
 
 EMI25.12 
 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0 <SEP> 28 <SEP> 0,27
<tb> 
 
 EMI25.13 
 
 EMI25.14 
 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0.00
<tb> 
 
 EMI25.15 
 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 Stabilitätsstudien, durchgeführt in offener Schale bei 40 C / 75% RF 
 EMI26.1 
 
 EMI26.2 
 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0 <SEP> 08 <SEP> 0,82
<tb> 
 
 EMI26.3 
 
 EMI26.4 
 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,02 <SEP> 0,34
<tb> 
 
 EMI26.5 
 
 EMI26.6 
 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0 <SEP> 04 <SEP> 0,19
<tb> 
 
 EMI26.7 
 
 EMI26.8 
 
<tb> Z&num;

  205 <SEP> 0,00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,10 <SEP> 1,21
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 2 <SEP> Monate <SEP> Gehalt <SEP> 2,39 <SEP> 7 <SEP> 98 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,27 <SEP> 3 <SEP> 24 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,33 <SEP> 2,51
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 3 <SEP> Monate <SEP> Gehalt <SEP> 2 <SEP> 34 <SEP> 7 <SEP> 68 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,37 <SEP> 3 <SEP> 98 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> Z&num;

  205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,03
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,27 <SEP> 2,76
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 Zusammensetzungen 
 EMI27.2 
 
 EMI27.3 
 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 72.6 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Vorgetrocknete <SEP> Kartoffel-Stärke <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯0,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> 99 <SEP> 52 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI27.4 
 
 EMI27.5 
 
<tb> Wasserfreies <SEP> Calciumhydrogenphosphat <SEP> 31,5 <SEP> mg <SEP> 31,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Magnesiumoxid¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯;

  ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯1,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 62.0 <SEP> mg <SEP> 62,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI27.6 
 pH-Wert der Kapseln bei t=0 
 EMI27.7 
 
<tb> Chargen-Nr. <SEP> Gehalt <SEP> Typ <SEP> von <SEP> wasserfreiem <SEP> pH-Wert <SEP> der <SEP> 20% <SEP> (m/V)-AufCalciumhydrogenphosphat <SEP> schlämmung <SEP> des <SEP> Kapselinhalts
<tb> 
 
 EMI27.8 
 Charge (CA) wurde wie folgt hergestellt: - Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 um-Sieb gesiebt. 



  - Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 um-Sieb gesiebt. 



  - Alle Hilfsstoffe ausser Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wässrigen Aufschlämmung kontrolliert. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 



   Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   Gelatinekapseln wurden mit dieser Pulver-Mischung befüllt. 



  Charge (CB) wurde wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 um-Sieb gesiebt. 



   Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 um-Sieb gesiebt. 



   Alle Hilfsstoffe ausser Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wässrigen Aufschlämmung kontrolliert. 



   Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   HPMC-Kapseln wurden mit dieser Pulver-Mischung befüllt. 



  Charge (CC) wurde wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500   um- Sieb   gesiebt. 



   Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 um-Sieb gesiebt. 



   Alle Hilfsstoffe ausser Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wässrigen Aufschlämmung kontrolliert. 



   Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   Gelatinekapseln wurden mit dieser Pulver-Mischung befüllt. 



  Charge (CX) wurde wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 um-Sieb gesiebt. 



   Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 um-Sieb gesiebt. 



   Amlodipinmaleat, Magnesiumoxid und etwa 30% der Menge an mikrokristalliner Cellulose (MCC) wurden in einem Freifallmischer für 10 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 



   Die restliche Menge an MCC, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat und Natrium- stärkeglykolat wurden hinzugefügt und die Mischung wurde in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wässrigen Aufschlämmung kontrolliert. 



   Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. 



   Gelatinekapseln wurde mit dieser Pulver-Mischung befüllt, indem eine automatische Kapsel-Füllmaschine verwendet wurde. 
 EMI29.1 
 Die Stabilitätsstudien an Chargen, die in Beispiel 6 hergestellt wurden, wurden grundsätzlich wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt. 



  Stabilitätsstudien, durchgeführt in PVC/PE/PVDC-Blistem bei 40 C / 75% RF 
 EMI29.2 
 
<tb> t=0 <SEP> Monate <SEP> (CA) <SEP> (CB)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 5 <SEP> 13 <SEP> 4 <SEP> 98 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0 <SEP> 04 <SEP> 0,04
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0.00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,32 <SEP> 0,31
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> t=3 <SEP> Monate
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 4,82 <SEP> 4 <SEP> 76 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,08 <SEP> 0,06
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;

  204 <SEP> 0,15 <SEP> 0,14
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0,01 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,39 <SEP> 0.38
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> t=6 <SEP> Monate
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 4.67 <SEP> 4,81
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0.14 <SEP> 0,10
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0.04 <SEP> 0,02
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0.23 <SEP> 0,18
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,45 <SEP> 0,42
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 Zwei Ein-Monats-Stabilitätsstudien, durchgeführt in offener Schale 
 EMI30.1 
 
 EMI30.2 
 
<tb> Gehalt <SEP> 4,91 <SEP> 4,72
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;

  202 <SEP> 0,04 <SEP> 0 <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0 <SEP> 03 <SEP> 0 <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,12 <SEP> 0,13
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,28 <SEP> 0. <SEP> 29
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> T=l <SEP> Monat <SEP> bei <SEP> 25 C/60% <SEP> RF
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 4,85 <SEP> 4.70
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,04 <SEP> 0 <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,13 <SEP> 0,14
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;

  205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,28 <SEP> 0 <SEP> 28 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> T=l <SEP> Monat <SEP> bei <SEP> 40 C/75% <SEP> RF
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 4,76 <SEP> 4,16
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,06 <SEP> 0.08
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,04 <SEP> 0,03
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,15 <SEP> 11 <SEP> 36 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0 <SEP> 28 <SEP> 0,62
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 Stabilitätsstudien, durchgeführt in HDPE-Behältem 
 EMI31.1 
 
<tb> t=0 <SEP> Monate <SEP> (CA) <SEP> (CB)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 4,99 <SEP> 5,01
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,05 <SEP> 0,04
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;

  203 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,12 <SEP> 0,11
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0,00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,31 <SEP> 0,30
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> T <SEP> = <SEP> 3 <SEP> Monate <SEP> bei <SEP> 25 C/60%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> RF
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 5,07 <SEP> 4 <SEP> 77 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,03 <SEP> 0,04
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;

  205 <SEP> 0,00 <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0.30 <SEP> 0,32
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> T=3 <SEP> Monate <SEP> bei <SEP> 40 C/75%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> RF <SEP> z¯¯¯¯
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 5.01 <SEP> 4,65
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0 <SEP> 03 <SEP> 0,04
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,12 <SEP> 0,13
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;

  205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0 <SEP> 29 <SEP> 0,32
<tb> 
 Stabilitätsstudien an kommerziell erhältlichen   Amlor   (Amlodipinbesylat)-Kapseln Stabilitätsstudien durchgeführt im Originalblister 
 EMI31.2 
 
<tb> Amlor <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Kapseln <SEP> t=0 <SEP> Monate <SEP> t=3 <SEP> Monate <SEP> 40 C/75% <SEP> RF
<tb> 
<tb> 
<tb> Charge <SEP> 9037002
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gehalt <SEP> 4,59 <SEP> 4. <SEP> 44
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;202 <SEP> 0,01 <SEP> 0.20
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;203 <SEP> 0,00 <SEP> 0.00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;204 <SEP> 0,00 <SEP> 0. <SEP> 00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Z&num;205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamt <SEP> unbekannt <SEP> 0,06 <SEP> 0,37
<tb>

Claims (1)

  1. Ansprüche: 1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Amlodipinmaleat und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Zusammensetzung ein saures Agens enthält, das einen pH-Wert innerhalb eines Bereiches von 5,5 bis 7,0 verursacht.
    2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 6,0 bis 7,0 hat.
    3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in fester Form vorliegt.
    4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge- kennzeichnet, dass der Hilfsstoff Calciumphosphat oder mikrokristalline EMI32.1 Zusammensetzung Calciumphosphat und mikrokristalline Cellulose umfasst.
    6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoff Calciumhydrogenphosphat ist.
    7. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose ist.
    8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,dadurch gekenn- zeichnet, dass die Zusammensetzung die Form einer Tablette hat.
    9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette eine das Eindringen von eine Feuchtigkeit und/oder den Eintritt von Licht verhindernde Schicht aufweist.
    10. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung die Form von einer Kapsel hat.
    11. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Amlodipinmaleat 1,0 bis 25 mg an freier Amlodipinbase entspricht.
    12. Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, wobei die Menge an Amlodi- pinmaleat 1,25,2,5, 5 oder 10 mg an freier Amlodipinbase entspricht. EMI32.2 <Desc/Clms Page number 33> pinmaleat, mindestens ein pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff und einem sauren Agens zu einer Mischung, die einen pH-Wert innerhalb eines Bereiches von 5,5 bis 7,0 bzw. 6,0 bis 7,0 verursachen, gemischt werden.
    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung zu einer Tablette verpresst wird.
    15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung in eine Kapsel abgefüllt wird, um eine pharmazeutische Darrei- chungsform zu bilden.
    16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischen mittels Feuchtgranulation durchgeführt wird.
    17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass trocken gemischt wird.
    18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass Amlo- dipinmaleat in Form fester Partikel, die eine durchschnittliche Parti- kelgrösse von mindestens 100 (im haben, mit dem Hilfsstoff vermischt wird.
    19. Tablette, hergestellt gemäss dem Verfahren nach einem der An- sprüche 13 bis 14,16, 17 und 18.
    20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass feste Partikel von Amlodipinmaleat mit einer durchschnittlichen Partikelgrösse von wenigstens 20 um mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, EMI33.1 mit der Mischung gefüllt werden, um eine pharmazeutische Darreichungs- form zu bilden.
    22. Verfahren gemäss Anspruch 20, bei dem die Mischung zu Tabletten gepresst wird.
    23. Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die durchschnittliche Teilchengrösse wenigstens 100 um ist.
    24. Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass dem die Mischung mit einem oder mehreren Hilfsstoffen und einem sauren Agens so gemischt wird, dass sie einen pH-Wert in dem Bereich von 5,5bis 7 hat.
    25. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, für das Herstellen eines Medikamentes für die Behandlung von Angina, Hochdruck, oder Herzversagen.
AT0063401U 2000-12-29 2001-08-09 Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat AT5874U1 (de)

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DE60118008T DE60118008T2 (de) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmazeutische zusammensetzungen mit amlodipinmaleat
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