JP2015508090A - 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法 - Google Patents
固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015508090A JP2015508090A JP2014558108A JP2014558108A JP2015508090A JP 2015508090 A JP2015508090 A JP 2015508090A JP 2014558108 A JP2014558108 A JP 2014558108A JP 2014558108 A JP2014558108 A JP 2014558108A JP 2015508090 A JP2015508090 A JP 2015508090A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dabigatran etexilate
- mesylate
- etexilate mesylate
- dabigatran
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート、特に結晶形態A及びアモルファス形態であるダビガトランエテキシレートメシレート、それらの調製方法、並びにそれらを含む薬学的組成物に関する。また、結晶形態のダビガトランエテキシレートベース(形態A)及びその調製方法にも関する。
Description
本出願は、2012年2月23日に出願された欧州特許出願EP12382065.6及び2012年3月7日に出願された米国仮特許出願第61/607,741号の利益を主張する。
本発明は、新規の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート、その調製方法、及びそれを含有する薬学的組成物に関する。
ダビガトランは、N−[([(アミジノフェニル)−アミノ]メチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニル]−N−(2−ピリジル)−3−アミノプロピオン酸の一般名であり、その化学構造は以下の通りである。
ダビガトランは、プロドラッグダビガトランエテキシレートの形態で経口投与されるトロンビン特異的インヒビターである。プロドラッグダビガトランエテキシレートは経口投与後に速やかに吸収され、血漿エステラーゼ及び肝臓エステラーゼにより触媒される加水分解によって、薬理学的に活性な分子であるダビガトランに転換される。ダビガトランエテキシレートの化学名はエチルN−[([([(N’−ヘキシルオキシカルボニル)−アミジノ]フェニル)アミノ]メチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニル]−N−(2−ピリジル)−3−アミノプロピオネートであり、その化学構造は以下の通りである。
ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートベースは、特許出願WO98/37075に最初に記載された。ダビガトランエテキシレートのメシル酸塩はWO03/74056に記載された。特に、この文献の実施例3には、ダビガトランエテキシレートメシレートの調製が開示されている。結果として生じる生成物は、178〜179℃の融点を特徴とする結晶形態で得られる。本発明の発明者らによるこの実施例の再現では、WO2005/028468に開示されている結晶形態Iに相当する生成物が得られる。
文献WO2005/028468には、ダビガトランエテキシレートメシレートの2つの異なる無水結晶形態及び水和形態が開示されている。結晶無水形態として、180±3℃の融点を有する形態I及び190±3℃の融点を有する形態IIが挙げられる。水和形態は120±5℃の融点を有する。
文献WO2011/110876の実施例15には、特徴的な粉末X線回折パターンを特徴とし、かつ167〜169℃の融点を有することを特徴とするダビガトランエテキシレートメシレート形態IVの調製が記載されている。本発明の発明者らによるこの実施例の再現では、WO2005/028468に開示されている結晶形態Iに相当する生成物が得られる。
文献WO2011/110478には、ダビガトランエテキシレートメシレートの2つの異なる非晶質形態、即ち固体溶媒及び該固体溶媒に溶解しているダビガトランエテキシレートメシレートを含む固溶体、並びに1種以上の親水性高分子を含む組成物であって親水性高分子が活性成分の粒子のアモルファス状態を安定化させる組成物としてのアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートが開示されている。
様々な固体形態の薬学的に活性な成分は様々な特性を有することができ、また一定の利点を付与することができ、例えば安定性、溶解性又は生物学的利用能に関して一定の利点を付与することができる。そのため、新規の固体形態の発見により活性成分の薬学的製剤の特性を改善することができる。なぜならば、いくつかの形態がある種の製剤により適しており、他の形態が他の異なる製剤により適しているからである。更に、治療への適用に応じて、ある薬学的製剤又は別の薬学的製剤が好ましい可能性がある。従って、新規の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレートを得ることは興味深い。
本発明者らは驚くことに、高い安定性を示す新規の結晶形態のダビガトランエテキシレートメシレートを発見した。このことにより、固体形態の薬剤が後に該薬剤から製造される製剤中で変化せず、これにより薬剤の再現可能な力価が保証されることが確実になる。
本発明の固体形態の利点は、固体の薬学的製剤の調製に良好な取り扱いを可能にする物理化学的性質を固体形態を有していることである。
本発明の固体形態の別の利点は、固体形態が高収率及び高純度で得られるという事実にある。
従って、本発明のある態様は、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した4.4、8.9、9.8、12.3、17.8、18.4、19.2、19.7、21.4、23.4、27.3、28.2±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートに関する。
本発明の更なる態様は、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートのいくつかの調製方法に言及する。
本発明はまた、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを含む薬学的組成物、及び該薬学的組成物の血栓性疾患の治療及び/又は予防での使用に関する。
本発明の別の態様は、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。本発明の更なる態様は、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートのいくつかの調製方法に言及する。
本発明はまた、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートを含む薬学的組成物、及び該薬学的組成物の血栓性疾患の治療及び/又は予防での使用に関する。
本発明の更なる態様は、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した7.6、10.5、11.7、13.2、13.5、15.3、16.8、17.6、18.3、21.0、22.6、22.9、23.8、25.5、25.8、26.5、27.7±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースとその調製方法に関する。
前述したように、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、既知の結晶形態I及びIIのダビガトランエテキシレートメシレートに対して向上した安定性を示す。このことに関して、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会(CHMP)のプラダキサに関する評価報告書(EMEA/174363/2008)によれば、市販されているダビガトランエテキシレートメシレート(プラダキサ)は主に結晶形態Iであり、部分的に結晶形態IIである可能性があったことに留意すべきである。製剤の安定性の観点から、好ましい安定特性を有する結晶形態の活性医薬成分を選択することが明らかに有利である。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの向上した安定特性を実施例で実証する。具体的には、形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートと形態Iのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物(実施例6)及び形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートと形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物(実施例7)は、室温での溶媒媒介転移によって形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートに完全に転換される。加えて、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aは室温におけるアセトニトリルでのスラリー化後に安定である(実施例12)が、結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレートは同じ条件下で形態Aに完全に転換される(実施例8)。
前述したように、本発明は、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した4.4、8.9、9.8、12.3、17.8、18.4、19.2、19.7、21.4、23.4、27.3、28.2±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートに関する。
本発明の一実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、図2に示すX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。このディフラクトグラムは、当分野で既知である他の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレートのディフラクトグラムとは異なる。別の特定の実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した表1に示す値±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを、本発明の一部をも形成するいくつかの方法により得ることができる。
例えば、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの第1の調製方法は、
a)ダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒溶液を提供すること、
b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
a)ダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒溶液を提供すること、
b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
この第1の方法の好ましい実施形態では、有機溶媒は、(C1〜C5)アルコール、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルカノエート、(C3〜C8)ケトン、(C3〜C6)エーテル及び(C2〜C4)ニトリルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、工程a)を0℃と溶媒の還流温度との間の温度においてエタノール、n−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で実施する。より好ましい実施形態では、工程a)を20〜70℃の温度においてエタノール、n−ブタノール及びアセトニトリルから選択される有機溶媒中で実施する。
ダビガトランエテキシレートメシレートの出発溶液を、ダビガトランエテキシレート及びメタンスルホン酸からのインサイチュ調製が挙げられるがこれに限定されない多くの方法により、又は予め生成したダビガトランエテキシレートメシレートの溶解により得ることができることは当業者に明らかである。いずれの場合にも、ダビガトランエテキシレート又はダビガトランエテキシレートメシレートそれぞれの出発固体形態は重要ではない。なぜならば、本方法は溶液段階を経るからである。そのため、出発物質としての任意の結晶形態の又はアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートから同じ固体形態の生成物が得られるだろう。
第1の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、
a)50〜70℃の温度においてダビガトランエテキシレートメシレートのエタノール溶液を提供すること、
b)任意選択でダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
a)50〜70℃の温度においてダビガトランエテキシレートメシレートのエタノール溶液を提供すること、
b)任意選択でダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
特定の実施形態では、前述の方法の工程a)は、50℃の温度においてエタノールにダビガトランエテキシレートメシレートを溶解させることを含む。別の特定の実施形態では、本方法は、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加することを含む。
第1の方法の別の好ましい実施形態では、工程a)の溶液は、有機溶媒中においてメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させることにより得られる。より好ましい実施形態では、有機溶媒は、0℃と溶媒の還流温度との間の温度においてエタノール、n−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される。
第1の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、
a)室温(20〜25℃)においてエタノール中でメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
a)室温(20〜25℃)においてエタノール中でメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
第1の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、
a)50〜70℃においてアセトニトリル又はn−ブタノール中でメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
a)50〜70℃においてアセトニトリル又はn−ブタノール中でメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの第2の調製方法は、
a)純粋な固体形態又は固体形態の混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒懸濁液を提供すること、
b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
a)純粋な固体形態又は固体形態の混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒懸濁液を提供すること、
b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
第2の方法の好ましい実施形態では、有機溶媒は、(C1〜C5)アルコール、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルカノエート、(C3〜C8)ケトン、(C3〜C6)エーテル及び(C2〜C4)ニトリルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、工程a)を0℃と溶媒の還流温度との間の温度においてイソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン及び2−ブタノンから選択される有機溶媒中で実施する。
形態Aはダビガトランエテキシレートメシレートの既知の形態の中で最も安定であるという好ましい性質を有することから、これらの他の固体形態の内のいずれか又はそれらの混合物を、この第2の方法により形態Aに転換することができる。
第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)室温(20〜25℃)において結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレートと結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物の2−プロパノール懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
a)室温(20〜25℃)において結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレートと結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物の2−プロパノール懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)室温(20〜25℃)において結晶形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートと結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物の2−プロパノール懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
a)室温(20〜25℃)において結晶形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートと結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物の2−プロパノール懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)室温(20〜25℃)において結晶形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトニトリル懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
a)室温(20〜25℃)において結晶形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトニトリル懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)結晶形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトン懸濁液又は2−ブタノン懸濁液を提供すること、
b)ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
a)結晶形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトン懸濁液又は2−ブタノン懸濁液を提供すること、
b)ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
前述した結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレート及び結晶形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートはWO2005/028468に開示されており、この文献に記載の方法により調製され得る。結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレート及び結晶形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートは、WO2005/028468に開示されたX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。形態Iはまた、WO03/74056に記載の方法によっても得ることができる。
第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)室温(20〜25℃)においてアモルファス形態であるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトニトリル懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
a)室温(20〜25℃)においてアモルファス形態であるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトニトリル懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
工程a)のアモルファス形態を、以下で述べる方法により、又は任意の他の適切な方法、例えば噴霧乾燥等により得ることができる。
固体形態又は固体形態の混合物をスラリー化することを含む前述の全ての方法では、スラリー化工程を、出発の固体形態の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートへの転換を完了させるのに必要な期間にわたって行なう。この期間をいくつかのパラメータによって決定することができ、例えば温度、溶媒の体積、又は結晶形態の混合物中に最初に存在する形態Aの量によって決定することができる。当業者は、本発明の説明及び実施例を考慮して各プロセスのパラメータをどのように調整するかが分かるだろう。
前述の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法の一部は、任意選択で、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加する工程を含む。種結晶を、シード添加することなく前述の方法により得ることができ、又は以下の方法の内のいずれかにより得ることができる。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの前述の全ての調製方法では、生成物の反応媒体からの単離を、当分野で既知のいくつかの方法により、例えばろ過又は遠心分離により行なうことができる。特定の実施形態では、分離をろ過により行なう。別の特定の実施形態では、単離は、反応媒体を0℃と室温との間の温度、好ましくは0〜5℃の温度に冷却する前工程を含み、これにより生成物が結晶化する。
更に、単離した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを乾燥させることができる。乾燥を、任意選択で、適切な温度において、好ましくは室温と60℃との間の温度において真空下で実現することができる。
本発明はまた、本明細書で定義した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートと、1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物に関する。
血栓性疾患の治療及び/又は予防で使用するための、本明細書で定義した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートも本発明の一部を形成する。血栓性疾患の治療及び/又は予防用の薬剤を製造するための結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの使用も本発明の一部を形成する。本発明はまた、薬学的に有効な量の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートと、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを、ヒト等のそれを必要とする対象に投与することを含む、血栓性疾患の治療及び/又は予防の方法にも関する。
語句「治療上有効な量」は本明細書で使用する場合、投与された場合に、対処する疾患の1種以上の症状の進行を防止するのに又は該症状をある程度軽減するのに十分である化合物の量を指す。本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、投与される化合物、投与経路、治療する具体的な状態、及び同様の検討事項等の患者を取り巻く具体的な状況により決定され得る。
語句「薬学的に許容可能な賦形剤又は担体」は、薬学的に許容可能な物質、組成物又は媒体を指す。各構成成分は、薬学的組成物の他の成分に適合するという意味で薬学的に許容可能である必要がある。また、妥当なベネフィット/リスク比に見合う毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題もしくは合併症を超えることなく、ヒト及び動物の組織又は器官と接触した状態での使用に適している必要もある。
本発明は更に、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。特に、本発明は、アモルファス形態でのダビガトランエテキシレートメシレートと1種以上の親水性高分子とを含む組成物とは異なるアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。特定の実施形態では、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートは、図3に示すX線ディフラクトグラムを特徴とする。
従来技術によれば、アモルファス形態のダビガトランを親水性高分子で安定化させる必要がある。しかしながら、本発明者らは驚くことに、安定剤を添加する必要なく物理的及び化学的の両方で安定であるアモルファス形態を得ることができることを発見した。このことは、生成物及びその調製方法が単純化されるという利点を有する。
更に、本発明のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートは、その向上した溶解特性により、結晶形態に対して有利である。ダビガトランエテキシレートメシレートは生物薬学的分類系(BCS)のクラスIIに属することから、溶解性の向上により、ダビガトランエテキシレートメシレートの生物学的利用能が高められるだろう。結果として、本発明のアモルファス形態により、結晶形態よりも高い生物学的利用能が達成されるだろう。
本発明のアモルファス形態の好ましい溶解特性を、特に他の結晶形態のダビガトランエテキシレートメシレートに対して好ましい溶解特性を、実施例で実証する。例えば、50mgのアモルファス形態が室温(20〜25℃)(実施例9)において1mLのアセトニトリルに完全に溶解するのに対して、形態I及び形態Aは同じ条件下で少なくとも部分的に不溶性である(それぞれ実施例8及び12)
本発明はまた、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法も提供する。例えば、第1の方法は、
a)ダビガトランエテキシレートメシレートの水溶液又はtert−ブタノール溶液を提供すること、及び
b)溶液を凍結乾燥すること
を含む。
a)ダビガトランエテキシレートメシレートの水溶液又はtert−ブタノール溶液を提供すること、及び
b)溶液を凍結乾燥すること
を含む。
アモルファス形態の第2の調製方法は、
a)ダビガトランエテキシレートメシレートのメタノール溶液を提供すること、及び
b)溶液を蒸発乾固させること
を含む。
a)ダビガトランエテキシレートメシレートのメタノール溶液を提供すること、及び
b)溶液を蒸発乾固させること
を含む。
好ましい実施形態では、工程b)を真空下で行なう。
更に、単離したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートを乾燥させることができる。乾燥を、任意選択で、適切な温度において、好ましくは室温(20〜25℃)において真空下で実現することができる。
更に、前述したように、本発明はまた、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した7.6、10.5、11.7、13.2、13.5、15.3、16.8、17.6、18.3、21.0、22.6、22.9、23.8、25.5、25.8、26.5、27.7±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする新規の結晶形態のダビガトランエテキシレートベース(形態A)も提供する。特定の実施形態では、形態Aのダビガトランエテキシレートベースは、図4に示すX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。別の特定の実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースは、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した表2に示す値±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースに関する示差走査熱量測定(DSC)のサーモグラムは、約130℃で始まる吸熱ピークを示す。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを、
a)40℃と溶媒の還流温度との間の温度においてダビガトランエテキシレートベースのメチルtert−ブチルエーテル溶液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを単離すること
を含む方法により調製することができる。
a)40℃と溶媒の還流温度との間の温度においてダビガトランエテキシレートベースのメチルtert−ブチルエーテル溶液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを単離すること
を含む方法により調製することができる。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースの単離を、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートに関して説明したのと同様に行なうことができる。更に、単離した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを、任意選択で、適切な温度において真空下で、好ましくは室温において真空下で乾燥させることができる。
前述した方法では、出発の固体形態のダビガトランエテキシレートベースは重要ではなく、なぜならば、出発の固体形態は完全に溶解されるからである。従って、出発物質としての任意の結晶形態又はアモルファス形態のダビガトランエテキシレートベースにより同じ固体形態の生成物が得られるだろう。例えば、出発物質は、2−プロパノール溶媒和物又はアモルファス固体のいずれかとしてのダビガトランエテキシレートベースであることができる。
明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、単語「含む」及び該単語の変形語は、他の技術的特徴、付加物、構成成分、又は工程を排除することを意図するものではない。更に、単語「含む」は「から成る」の場合を包含する。本発明の更なる目的、利点及び特徴は、明細書の精査時に当業者に明らかになるか、又は本発明の実施により知得され得る。以下の実施例及び図は例示のために提供され、本発明を限定することを意図するものではない。更に、本発明は、本明細書に記載した特定の好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。
粉末X線回折(XRD)
CuKアルファ線を使用するPANalytical,X’Pert回折計を使用して粉末回折パターンを得た。システムを、X線集光鏡及びピクセル検出器を備える、シータ−シータの透過ジオメトリーで構成した。
CuKアルファ線を使用するPANalytical,X’Pert回折計を使用して粉末回折パターンを得た。システムを、X線集光鏡及びピクセル検出器を備える、シータ−シータの透過ジオメトリーで構成した。
示差走査熱量測定(DSC)
DSC分析をMettler Toledo DSC822eを用いて記録した。5〜7mgの試料を有孔アルミニウムカプセル中で調製し、窒素フロー(60ml/分)下において5℃/分の加熱速度で加熱した。データの収集及び評価をSTAReソフトウェアにより実施した。
DSC分析をMettler Toledo DSC822eを用いて記録した。5〜7mgの試料を有孔アルミニウムカプセル中で調製し、窒素フロー(60ml/分)下において5℃/分の加熱速度で加熱した。データの収集及び評価をSTAReソフトウェアにより実施した。
高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)
以下の条件を用いてHPLC分析を実施した。
・ カラム:Symmetry C18(150×4.6mm;5μm)
・ 流量:1mL/分
・ 注入量:10μL
・ 温度:25℃
・ UV検出:300nm
・ アセトニトリルに溶解した試料(1mg/mL)
・ 溶出液A:10mMの酢酸アンモニウム水溶液(希釈したNH4OHでpH7.5に調整済)
・ 溶出液B:アセトニトリル(HPLCグレード)
・ 勾配:
以下の条件を用いてHPLC分析を実施した。
・ カラム:Symmetry C18(150×4.6mm;5μm)
・ 流量:1mL/分
・ 注入量:10μL
・ 温度:25℃
・ UV検出:300nm
・ アセトニトリルに溶解した試料(1mg/mL)
・ 溶出液A:10mMの酢酸アンモニウム水溶液(希釈したNH4OHでpH7.5に調整済)
・ 溶出液B:アセトニトリル(HPLCグレード)
・ 勾配:
WO03/74056に従ったダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートベース(100mg)を含む酢酸エチル(EtOAc)(8mL)を室温で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(15mg)を含むEtOAc(0.8mL)を滴下した。添加10分以内に析出を観測した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで0℃に冷却して更に1時間にわたり撹拌した後にろ過し、EtOAc(1.6mL)及びエーテル(1.6mL)で洗浄した。熱風循環炉中において50℃で16時間にわたり固体を乾燥させた。生成物をXRDで分析し(図1)、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iであることを確認した(HPLC純度:97.2%)。
ダビガトランエテキシレートベース(100mg)を含む酢酸エチル(EtOAc)(8mL)を室温で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(15mg)を含むEtOAc(0.8mL)を滴下した。添加10分以内に析出を観測した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで0℃に冷却して更に1時間にわたり撹拌した後にろ過し、EtOAc(1.6mL)及びエーテル(1.6mL)で洗浄した。熱風循環炉中において50℃で16時間にわたり固体を乾燥させた。生成物をXRDで分析し(図1)、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iであることを確認した(HPLC純度:97.2%)。
実施例1−tert−ブタノールからの凍結乾燥によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート(50mg)をtert−ブタノール(t−BuOH)(5mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を−22℃で60分にわたり凍結させ、次いで凍結乾燥機中で乾燥させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
ダビガトランエテキシレートメシレート(50mg)をtert−ブタノール(t−BuOH)(5mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を−22℃で60分にわたり凍結させ、次いで凍結乾燥機中で乾燥させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
実施例2−水からの凍結乾燥によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート(25mg)を脱イオン水(2mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を−22℃で60分にわたり凍結させ、次いで凍結乾燥機中で乾燥させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
ダビガトランエテキシレートメシレート(25mg)を脱イオン水(2mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を−22℃で60分にわたり凍結させ、次いで凍結乾燥機中で乾燥させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
実施例3−メタノールからの蒸発によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート53mgをメタノール(0.25mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を、40℃に設定した水浴を備えるロータリーエバポレータを使用して蒸発させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
ダビガトランエテキシレートメシレート53mgをメタノール(0.25mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を、40℃に設定した水浴を備えるロータリーエバポレータを使用して蒸発させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
実施例4−エタノールからの結晶化による形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート30mgを50℃でエタノール(EtOH)(0.15mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を撹拌しつつ雰囲気温度に冷却して結晶化させた。溶媒を真空下で蒸発させてダビガトランエテキシレートメシレート形態Aを得た。
ダビガトランエテキシレートメシレート30mgを50℃でエタノール(EtOH)(0.15mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を撹拌しつつ雰囲気温度に冷却して結晶化させた。溶媒を真空下で蒸発させてダビガトランエテキシレートメシレート形態Aを得た。
実施例5−シード添加によるエタノールからの結晶化による形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート102mgを50℃でエタノール(0.5mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液に形態Aのダビガトランエテキシレートメシレート約2mgをシード添加し、撹拌しつつ雰囲気温度に冷却して結晶化させた。溶媒を真空下で蒸発させてダビガトランエテキシレートメシレート形態Aを得た。
ダビガトランエテキシレートメシレート102mgを50℃でエタノール(0.5mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液に形態Aのダビガトランエテキシレートメシレート約2mgをシード添加し、撹拌しつつ雰囲気温度に冷却して結晶化させた。溶媒を真空下で蒸発させてダビガトランエテキシレートメシレート形態Aを得た。
実施例6−形態I及び形態Aの混合物からの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
形態I 17mgと形態A 15mgとの混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートを2−プロパノール(0.6mL)に懸濁させ、混合物を、軌道振とう機を使用して雰囲気温度で64時間にわたり振とうさせた。混合物をろ過し、真空下で乾燥させ、粉末XRDによる決定で純粋な形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
形態I 17mgと形態A 15mgとの混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートを2−プロパノール(0.6mL)に懸濁させ、混合物を、軌道振とう機を使用して雰囲気温度で64時間にわたり振とうさせた。混合物をろ過し、真空下で乾燥させ、粉末XRDによる決定で純粋な形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
実施例7−形態II及び形態Aの混合物からの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
形態II 10mgと形態A 15mgとの混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートを2−プロパノール(0.6mL)に懸濁させ、混合物を、軌道振とう機を使用して雰囲気温度で7日にわたり振とうさせた。混合物をろ過し、真空下で乾燥させ、粉末XRDによる決定で純粋な形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
形態II 10mgと形態A 15mgとの混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートを2−プロパノール(0.6mL)に懸濁させ、混合物を、軌道振とう機を使用して雰囲気温度で7日にわたり振とうさせた。混合物をろ過し、真空下で乾燥させ、粉末XRDによる決定で純粋な形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
実施例8−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iからの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつ、形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加した。この条件下では生成物は不溶性であった。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつ、形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加した。この条件下では生成物は不溶性であった。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
実施例9−アモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートからの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつアモルファスであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加し、該ダビガトランエテキシレートメシレートは、ほぼ直ちに完全に溶解した。従って、アモルファス形態の溶解度は50mg/mLを超える。約5分後、固体が結晶化した。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつアモルファスであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加し、該ダビガトランエテキシレートメシレートは、ほぼ直ちに完全に溶解した。従って、アモルファス形態の溶解度は50mg/mLを超える。約5分後、固体が結晶化した。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
実施例10−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iからの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート(106mg、形態I)を2−ブタノン(17mL)に懸濁させ、撹拌しつつ80℃に加熱した。混合物にダビガトランエテキシレートメシレート形態A(2mg)をシード添加し、この温度で更に60分にわたり維持した。混合物を0.3℃/分で25℃に冷却し、この温度で25分にわたり維持し、ろ過し、2−ブタノン(1mL)で洗浄し、雰囲気温度において真空下で乾燥させ、ダビガトランエテキシレートメシレート101mgを白色固体で得た。多形形態は形態AであるとXRDにより決定した。
ダビガトランエテキシレートメシレート(106mg、形態I)を2−ブタノン(17mL)に懸濁させ、撹拌しつつ80℃に加熱した。混合物にダビガトランエテキシレートメシレート形態A(2mg)をシード添加し、この温度で更に60分にわたり維持した。混合物を0.3℃/分で25℃に冷却し、この温度で25分にわたり維持し、ろ過し、2−ブタノン(1mL)で洗浄し、雰囲気温度において真空下で乾燥させ、ダビガトランエテキシレートメシレート101mgを白色固体で得た。多形形態は形態AであるとXRDにより決定した。
実施例11−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iからの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート(148mg、形態I)をアセトン(17mL)に懸濁させ、撹拌しつつ56℃に加熱した。混合物にダビガトランエテキシレートメシレート形態A(2mg)をシード添加し、この温度で更に60分にわたり維持した。混合物を0.3℃/分で25℃に冷却し、この温度で25分にわたり維持し、ろ過し、アセトン(1mL)で洗浄し、雰囲気温度において真空下で乾燥させ、ダビガトランエテキシレートメシレート129mgを白色固体で得た。多形形態は形態AであるとXRDにより決定した。
ダビガトランエテキシレートメシレート(148mg、形態I)をアセトン(17mL)に懸濁させ、撹拌しつつ56℃に加熱した。混合物にダビガトランエテキシレートメシレート形態A(2mg)をシード添加し、この温度で更に60分にわたり維持した。混合物を0.3℃/分で25℃に冷却し、この温度で25分にわたり維持し、ろ過し、アセトン(1mL)で洗浄し、雰囲気温度において真空下で乾燥させ、ダビガトランエテキシレートメシレート129mgを白色固体で得た。多形形態は形態AであるとXRDにより決定した。
実施例12−アセトニトリル中におけるダビガトランエテキシレートメシレート形態Aの安定性アッセイ
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつ、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加した。この条件下では生成物は不溶性であった。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつ、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加した。この条件下では生成物は不溶性であった。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
実施例13−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Aの調製
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むEtOH(0.25mL)を雰囲気温度で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2MのEtOH溶液0.040mL)を滴下した。混合物を16時間にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むEtOH(0.25mL)を雰囲気温度で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2MのEtOH溶液0.040mL)を滴下した。混合物を16時間にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。
実施例14−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Aの調製
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むアセトニトリル(0.25mL)を50℃で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2Mのアセトニトリル溶液0.040mL)を滴下した。混合物を30分にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。HPLC純度:98.3%。
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むアセトニトリル(0.25mL)を50℃で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2Mのアセトニトリル溶液0.040mL)を滴下した。混合物を30分にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。HPLC純度:98.3%。
実施例15−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Aの調製
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むn−ブタノール(n−BuOH)(0.25mL)を50℃で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2Mのn−BuOH溶液0.040mL)を滴下した。混合物を4日にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。HPLC純度:97.8%。
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むn−ブタノール(n−BuOH)(0.25mL)を50℃で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2Mのn−BuOH溶液0.040mL)を滴下した。混合物を4日にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。HPLC純度:97.8%。
実施例16−ダビガトランエテキシレートベース形態Aの調製
2−プロパノール溶媒和物であるダビガトランエテキシレートベース(淡黄色固体、120mg)を、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(0.7mL)中で60℃の温度に加熱した。生成物が溶解し、次いで数分後に同じ温度で析出した。混合物を雰囲気に冷却し、ろ過し、MTBE(2回×1mL+1回×2mL)で洗浄して白色固体75mgを得た。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDで分析し、形態Aであることを確認した。
2−プロパノール溶媒和物であるダビガトランエテキシレートベース(淡黄色固体、120mg)を、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(0.7mL)中で60℃の温度に加熱した。生成物が溶解し、次いで数分後に同じ温度で析出した。混合物を雰囲気に冷却し、ろ過し、MTBE(2回×1mL+1回×2mL)で洗浄して白色固体75mgを得た。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDで分析し、形態Aであることを確認した。
実施例17−ダビガトランエテキシレートベース形態Aの調製
アモルファス固体としてのダビガトランエテキシレートベース(50mg)をMTBE(0.6mL)中で60℃の温度に加熱した。生成物が溶解し、次いで数分後に同じ温度で析出した。混合物を雰囲気に冷却し、ろ過して白色固体を得た。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDで分析し、形態Aであることを確認した。
アモルファス固体としてのダビガトランエテキシレートベース(50mg)をMTBE(0.6mL)中で60℃の温度に加熱した。生成物が溶解し、次いで数分後に同じ温度で析出した。混合物を雰囲気に冷却し、ろ過して白色固体を得た。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDで分析し、形態Aであることを確認した。
本出願で引用した文献
WO98/37075
WO03/74056
WO2005/028468
WO2011/110876
WO2011/110478
欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会(CHMP)のプラダキサに関する評価報告書(EMEA/174363/2008)
WO98/37075
WO03/74056
WO2005/028468
WO2011/110876
WO2011/110478
欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会(CHMP)のプラダキサに関する評価報告書(EMEA/174363/2008)
Claims (14)
- CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した4.4、8.9、9.8、12.3、17.8、18.4、19.2、19.7、21.4、23.4、27.3、28.2±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレート。
- 請求項1に記載の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの有効量と、1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含有する薬学的組成物。
- a)ダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒溶液を提供すること、
b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを前記反応媒体から単離すること
を含む、請求項1に記載の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。 - 前記工程a)を0℃と前記溶媒の還流温度との間の温度においてエタノール、n−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で実施する、請求項3に記載の方法。
- a)純粋な固体形態又は固体形態の混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒懸濁液を提供すること、
b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを前記反応媒体から単離すること
を含む、請求項1に記載の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。 - 前記工程a)を0℃と前記溶媒の還流温度との間の温度においてイソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン及び2−ブタノンから選択される有機溶媒中で実施する、請求項5に記載の方法。
- アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレート。
- 図3に示すX線ディフラクトグラムを特徴とする請求項7に記載のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレート。
- 有効量の請求項7又は8に記載のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートと、1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物。
- a)ダビガトランエテキシレートメシレートの水溶液又はtert−ブタノール溶液を提供すること、及び
b)前記溶液を乾燥凍結すること
を含む、請求項7又は8で定義したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。 - a)ダビガトランエテキシレートメシレートのメタノール溶液を提供すること、及び
b)前記溶液を蒸発乾固させること
を含む、請求項7又は8で定義したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。 - 前記工程b)を真空下で行なう、請求項11に記載の方法。
- CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した7.6、10.5、11.7、13.2、13.5、15.3、16.8、17.6、18.3、21.0、22.6、22.9、23.8、25.5、25.8、26.5、27.7±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベース。
- a)ダビガトランエテキシレートベースのメチルtert−ブチルエーテル溶液を40℃と前記溶媒の還流温度との間の温度において準備すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを単離すること
を含む、請求項13で定義した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースの調製方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12382065.6 | 2012-02-23 | ||
EP12382065.6A EP2631234A1 (en) | 2012-02-23 | 2012-02-23 | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation |
US201261607741P | 2012-03-07 | 2012-03-07 | |
US61/607,741 | 2012-03-07 | ||
PCT/EP2013/053499 WO2013124385A2 (en) | 2012-02-23 | 2013-02-21 | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015508090A true JP2015508090A (ja) | 2015-03-16 |
Family
ID=45756950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014558108A Pending JP2015508090A (ja) | 2012-02-23 | 2013-02-21 | 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9073899B2 (ja) |
EP (2) | EP2631234A1 (ja) |
JP (1) | JP2015508090A (ja) |
CN (1) | CN104169270A (ja) |
IL (1) | IL234099A0 (ja) |
WO (1) | WO2013124385A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021522332A (ja) * | 2018-04-25 | 2021-08-30 | 乳源▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 | テネリグリプチン臭化水素酸塩アモルファス及びその調製方法 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104418840A (zh) * | 2013-09-05 | 2015-03-18 | 天津汉瑞药业有限公司 | 甲磺酸达比加群酯无水化合物 |
WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
WO2015124764A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Erregierre S.P.A. | Synthesis process of dabigatran etexilate mesylate, intermediates of the process and novel polymorph of dabigatran etexilate |
CN104892574A (zh) | 2014-03-04 | 2015-09-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
CN108864049A (zh) * | 2014-04-04 | 2018-11-23 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 达比加群酯甲磺酸盐新晶型及其制备方法 |
JP2016150917A (ja) * | 2015-02-17 | 2016-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの結晶の製造方法 |
US11446286B1 (en) * | 2022-02-28 | 2022-09-20 | King Faisal University | Treatment of fungal infections using dabigatran etexilate |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
EP1485094B2 (de) | 2002-03-07 | 2020-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oral zu applizierende darreichungsform für 3- [(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] -propionsäure-ethylester oder dessen salze |
DE10339862A1 (de) | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
DE102005061623A1 (de) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen |
HUP1000069A2 (en) | 2010-02-02 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | New salts for the preparation of pharmaceutical composition |
JP2013521318A (ja) | 2010-03-08 | 2013-06-10 | ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー | ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物 |
WO2012027543A1 (en) * | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof |
-
2012
- 2012-02-23 EP EP12382065.6A patent/EP2631234A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-02-21 EP EP13705475.5A patent/EP2817303A2/en not_active Withdrawn
- 2013-02-21 WO PCT/EP2013/053499 patent/WO2013124385A2/en active Application Filing
- 2013-02-21 CN CN201380010421.6A patent/CN104169270A/zh active Pending
- 2013-02-21 JP JP2014558108A patent/JP2015508090A/ja active Pending
- 2013-02-21 US US14/376,834 patent/US9073899B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-08-13 IL IL234099A patent/IL234099A0/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021522332A (ja) * | 2018-04-25 | 2021-08-30 | 乳源▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 | テネリグリプチン臭化水素酸塩アモルファス及びその調製方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2631234A1 (en) | 2013-08-28 |
WO2013124385A2 (en) | 2013-08-29 |
US20150038721A1 (en) | 2015-02-05 |
US9073899B2 (en) | 2015-07-07 |
EP2817303A2 (en) | 2014-12-31 |
CN104169270A (zh) | 2014-11-26 |
WO2013124385A3 (en) | 2013-12-05 |
IL234099A0 (en) | 2014-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2015508090A (ja) | 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法 | |
JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
CN109311832B (zh) | 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型 | |
US20070197545A1 (en) | Crystalline Polymorphs Of Methanesulfonic Acid Addition Salts Of Imatinib | |
JP6594917B2 (ja) | 所定の粒子径を有する純粋な非多形結晶性胆汁酸の最適合成 | |
US20090298947A1 (en) | Polymorphic and amorphous forms of lacosamide and amorphous compositions | |
JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
CA2789989A1 (en) | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate | |
US20160046603A1 (en) | Crystalline Forms of D-Glucitol, 1-Deoxy-1-(Methylamino)-, 1-(6-Amino-3,5-Difluoropyridine-2-Yl)-8-Chloro-6-Fluoro-1,4-Dihydro-7-(3-Hydroxyazetidin-1-Yl)-4-Oxo-3-Quinolinecarboxylate | |
JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
TWI815820B (zh) | 2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-芐乙醯胺之固態形式 | |
JP2013508272A (ja) | ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 | |
US20030004154A1 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
US20040063782A1 (en) | Bicalutamide forms | |
US20080262043A1 (en) | Solid Crystalline Form of Pantoprazole Free Acid, Salts Derived Therefrom and Process for Their Preparation | |
WO2006090263A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
JP2018518515A (ja) | フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物 | |
US20100152142A1 (en) | Crystalline form ii of tigecycline and processes for preparation thereof | |
WO2021133811A1 (en) | Solid state forms of cenicriviroc and process for preparation thereof | |
EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
US20060270685A1 (en) | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation | |
JP2018083822A (ja) | ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 | |
ZA200402276B (en) | Process for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium. |