JP2002515891A - New piperidine-containing compounds - Google Patents

New piperidine-containing compounds

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JP2002515891A JP52901398A JP52901398A JP2002515891A JP 2002515891 A JP2002515891 A JP 2002515891A JP 52901398 A JP52901398 A JP 52901398A JP 52901398 A JP52901398 A JP 52901398A JP 2002515891 A JP2002515891 A JP 2002515891A
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ボーム，ジェフリー・シー
チャン，ジョージ・ダブリュー
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 新規な−３−カルボキシインドールピペリジンアミド含有化合物、および抗炎症剤として治療に使用するための組成物、およびサイトカインｐ３８／ＭＡＰキナーゼ媒介疾患のインヒビター。   (57) [Summary] Novel -3-carboxyindole piperidinamide-containing compounds, and compositions for therapeutic use as anti-inflammatory agents, and inhibitors of the cytokine p38 / MAP kinase-mediated disease.

Description

【発明の詳細な説明】 新規なピペリジン含有化合物 発明の分野 本発明は、新規な一群のインドール含有化合物、その製法、サイトカイン媒介 疾患の治療におけるその使用およびかかる治療に用いるための医薬組成物に関す る。 発明の背景 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球ま たはマクロファージのような様々な細胞によって産生される生物学的物質である 。ＩＬ−１は、免疫調節および炎症のような他の生理学的状態において重要であ ると思われる様々な生物学的活性を媒介することが証明された［例えば、Dinare lloら、Rev．Infect．Disease，6，51(1984)参照］。ＩＬ−１の無数の既知の生 物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまた はコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導および血漿 中鉄レベルの抑制を包含する。 過度のまたは無秩序なＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発病に関与す る多くの病態がある。これらは、慢性関節リウマチ、骨関節炎、内毒素血症およ び／または毒性ショック症候群、内毒素によって引き起こされる炎症反応または 炎症性腸疾患のような他の急性または慢性炎症性の症状；結核、アテローム性動 脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウ マチ、通風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。近年、Ｉ Ｌ−１活性が糖尿病および膵臓β細胞に関連することが明らかにされた。 DinarelloはJ．Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)において、ＩＬ− １に起因する生物学的活性を概説する。これらの効果のいくつかが他の者によっ てＩＬ−１の間接的効果として記載されたことに注目すべきである。 過度のまたは無秩序なＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、 骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状；敗血症、敗血症性ショック、 内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候 群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患 、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、インフルエンザのような感 染に起因する発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に従属的なカヘキシー、後 天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に従属的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（Ａ ＩＤＳ関連複合体）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎 または胸やけ（pyresis）を包含する多くの疾患の媒介または悪化に関係する。 ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）でのＴリンパ球の感染に起因す る。ＨＩＶの少なくとも３つの型または株、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２ およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ−細胞媒介に よる免疫が減少し、感染個体は重篤な日和見感染および／または異常な腫瘍を顕 在化する。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入は、Ｔリンパ球活性化を必要とする。Ｈ ＩＶ−１、ＨＩＶ−２のような他のウイルスは、Ｔ細胞活性化後にＴリンパ球に 感染し、かかるウイルスタンパク質の発現および／または複製は、かかるＴ細胞 活性化によって媒介または維持される。一旦、活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染 すると、Ｔリンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を可能にす るために、活性化状態を持続し続けなければならない。モノカイン、特にＴＮＦ は、Ｔリンパ球活性化の持続において役割を果たすことによって、活性化Ｔ−細 胞に媒介されるＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に関係する。 従って、ＨＩＶ感染個体において、モノカイン産生、特にＴＮＦ産生の阻害によ るようなモノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化の維持を制限することを助け、 それにより、ＨＩＶ感染力が未だ感染していない細胞にまで進行するのを減少さ せ、その結果、ＨＩＶ感染によって引き起こされる免疫不全の進行を遅らせるか または排除する。単球、マクロファージおよび関連細胞、例えば、クップファー 細胞およびグリア細胞は、また、ＨＩＶ感染の維持に関係する。Ｔ−細胞のよう なこれらの細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製レベルは細胞の活 性化状態に依存する［Rosenbergら、The Immunopathogenesis of HIV infection ，Advances in Immunology，Vol．57，(1989)参照］。ＴＮＦのようなモノカイ ン は、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することが わかっており［Poliら、Proc．Natl．Acad．Sci.，87:782-784(1990)参照］、従 って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して上記したように、Ｈ ＩＶ進行の制限を助ける。 ＴＮＦは、また、記載のウイルスと同様な理由で、サイトメガロウイルス（Ｃ ＭＶ）、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルスのような他のウイル ス感染での様々な役割に関係する。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に初めて同定され、特徴付 けられた走化性因子である。ＩＬ−８は、単核細胞、繊維芽細胞、内皮細胞およ びケラチン生成細胞を包含するいくつかの細胞型によって産生される。内皮細胞 からのその産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）に よって誘導される。ヒトＩＬ−８は、マウス、モルモット、ラットおよびウサギ 好中球に対して作用することが示された。好中球誘引物質／活性化タンパク質− １（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因 子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子のような多くの異なる名称がＩ Ｌ−８に与えられた。 ＩＬ−８は、イン・ビトロで多くの機能を刺激する。好中球、Ｔ−リンパ球お よび好塩基球に対して化学誘引特性を有することが示された。さらに、それは、 正常およびアトピー性個体の両方の由来の好塩基球からのヒスタミン放出、なら びに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを引き起こす。ＩＬ− ８は、また、新たにタンパク質を合成することなく、好中球におけるＭａｃ−１ （ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示され、このことは、 血管内皮細胞に対する好中球の付着の増加に寄与するかもしれない。多くの疾患 は、大量の好中球浸潤によって特徴付けられる。ＩＬ−８産生（炎症部位への好 中球の走化性の原因である）の増加に関連する病状は、ＩＬ−８産生の抑制に有 効な化合物によって利益を得るであろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは、幅広く種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これ らのサイトカインならびに他の白血球に誘導されるサイトカインは重要であり、 幅広く種々の病態および状態の決定的な炎症性メディエーターである。これらの サイトカインの阻害は、多くのこれらの病態を制御し、減少させおよび緩和する という利益がある。 当該分野において、治療、サイトカイン抑制に有効な抗炎症性薬剤である化合 物、すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのようなサイトカイ ンを阻害することができる化合物に対する要望が依然としてある。 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規な化合物ならびに式（Ｉ）または（ ＩＩ）の化合物および医薬上許容される希釈剤もしくは担体を含んでなる医薬組 成物に関する。 本発明は、また、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）または （ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる、サイトカインを阻害す る方法およびサイトカイン媒介疾患の治療に関する。 特に、本発明は、その必要のある哺乳動物において、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８ キナーゼ媒介疾患を治療する方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（ Ｉ）または（１１）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＩＬ−１の産 生を阻害する方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（ Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＩＬ−８の産 生を阻害する方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（ Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を該噛乳動物に投与することからなるＴＮＦの産生 を阻害する方法に関する。 従って、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）：［式中、 Ｒ1は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、 ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミド またはハロゲンであり、ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシ基は置 換されていてもよく； Ｒ2は、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−（ＣＨ2）SＯ−、＝Ｎ(ＯＲ4)、 Ｃ1-4アルキル（＝Ｎ（ＯＲ4））−Ｒ5、＝Ｏ、アミノ、ヒドロキシ、複素環式 、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ア リールアルケニル、アルケニル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ ルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここに、これらの基の全ては置換され ていてもよく； ｎは、１または２の整数であり； Ｒ3は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリー ルであり； Ｒ4は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アロイルまたはＣ1-4アルカノイルであって； Ｒ5は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリー ルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 発明の詳細な記載 式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ1は、適当には、水素、アルキル、アル コキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボ キシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミドまたはハロゲンである。アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー ルオキシまたはアリールオキシ基は、独立して、ハロゲン；ハロアルキル（例え ばＣＦ3）；アルキル；シアノ；カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキ サミド、ニトロ；アルコキシ；ヒドロキシ；アミノ；モノ−またはジ−置換アル キルアミノ；またはＳ（Ｏ）mアルキル（ここに、ｍは０、１または２である） 、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルによって、 １〜３回置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ1基は、インドール環の５位にある。Ｒ1がアリールであるなら ば、好ましくはフェニルであり；Ｒ1がアリールオキシであるならば、好ましく はベンジルオキシである。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ2は、適当には、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−（ＣＨ2）SＯ−、＝Ｎ（ＯＲ4）、Ｃ1-4アルキル（＝Ｎ （ＯＲ4））−Ｒ5、＝Ｏ、アミノ、ヒドロキシ、複素環式、アリール、ヘテロア リール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ア ルケニル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキ ルアルキルである。アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式およびシク ロアルキル環は、全て、独立して、ハロゲン；ハロアルキル（例えばＣＦ3）； アルキル；シアノ；カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミド、ニト ロ；アルコキシ；ハロ置換アルコキシ；ヒドロキシ；アミノ；モノ−またはジ− 置換アルキルアミノ；またはＳ（Ｏ）mアルキル（ここに、ｍは０、１または２ である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルに よって、１回以上置換されていてもよい。 適当には、ｎは、１または２の整数である。 適当には、Ｒ3は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていても よいアリールである。 適当には、Ｒ4は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールＣ1-4アルキル、複素環式、アロイルまたはＣ1-4アルカノイルである。 適当には、Ｒ5は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていても よいアリールである。好ましくは、Ｒ2がアリールならば、フェニル基であって 、Ｒ2がアリールアルキル基ならば、好ましくは、ベンジル、フェネチルまたは ナフチルメチルである。 好ましくは、Ｒ2がヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルならば、ピ リジルまたはピリミジン基である。アリールアルキルまたはヘテロアリールアル キルにおけるアルキル部分は、また、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アリール、ヘテロアリ ール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基によって、置換されて いてもよい。 本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、特記しない かぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン；ヒドロキシ；ヒド ロキシ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシのようなＣ1-10アルコキシ ；シアノ；カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミド、Ｓ（Ｏ）mア ルキル（ここに、ｍは０、１または２である）、例えば、メチルチオ、メチルス ルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−アルキル置換アミ ノ；Ｃ1-10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基、 例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシ クロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えば、ＣＦ2ＣＦ2ＨまたはＣ Ｆ3；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；置換されていてもよいヘテロアリール、アリ ール、ヘテロアリールアルキル（ここに、これらのアリール基は、ハロゲン；ヒ ドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；シアノ；カルボキシ、 カルボキシアルコキシ、カルボキサミド、Ｓ（Ｏ）mアルキル；アミノ、モノお よびジ−アルキル置換アミノ；アルキルまたはハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ3 によって、１〜３回置換されていてもよい）のような基を意味する。 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、無機および有機酸 、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、 マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩 を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、また、例えば 、置換基がカルボキシ基を含むならば、医薬上許容されるカチオンとともに形成 されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られており 、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包 含する。 本明細書で使用される場合、以下の用語は次のようである。 ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよ びヨードを包含する。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖の長さを別に限定しないかぎ り、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分子鎖の両方の基を意味し、限定するも のではないが、メチル、エチル、ｎ−プロビル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル 、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包 含する。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。 ・「シクロアルキル」は、本明細書では、好ましくは３〜８個の炭素原子の環 状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シ クロヘキシルなどを包含する。 ・「ヘテロアリール」（それ自体でまたはいずれかの組み合わせで、例えば、 「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」）は、１以上の環 がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含有する５− １０員芳香族環系を意味し、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラ ゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジ ン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、 イミダゾールまたはベンゾイミダゾールを包含する。 ・「複素環式」（それ自体でまたはいずれかの組み合わせで、例えば、「複素 環式アルキル」）は、１以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１ 以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の４−１０員環系を意味 し；例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、 モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンを包含する。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキ ル」なる語は、本明細書では、別記しないかぎり、本明細書で定義されたような アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基に結合した上記のようなＣ1-4アル キルを意味するために使用される。 ・「スルフィニル」は、対応する硫化物の酸化物Ｓ（Ｏ）を意味し、「チオ」 なる語は硫化物を示し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）2 基をいう。 ・「アロイル」は、Ｃ（Ｏ）Ａｒ（ここに、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ま たは、限定するものではないが、ベンジルおよびフェネチルを包含する上記のよ うなアリールアルキル誘導体である）を意味する。 ・「アルカノイル」は、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-10アルキル（ここに、アルキルは上記の とおりである）を意味する。 式（Ｉ）の化合物の例は： １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジ ン； １−（１Ｈ−５−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−５−フルオロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−５−クロロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−５−ニトロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−カルボエトキシピペリ ジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フェニルメチレ ン）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジンオキシ ム； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１，３−ジオキソラ ン−２−イル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アミノピペリジン塩酸 塩； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン ； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アニリニルピペリジン ； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４，５−ベンゾ−１ ，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−フェノキシピペリジン ； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−３−ベンジルピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ベンジル−４−ヒドロ キシピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾ イル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾ イル−オキシム）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾ イル−オキシム）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチルピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチル−４−フェニ ルピペリジン； １−（１Ｈ−４−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−７−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−７−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−７−ベンジルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−７−ベンジルオキシインドール−３−イルカルボニル）−４− （ベンジル）ピペリジン； １−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジ ル）ピペリジンを包含する。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、そのいくつかが本明細書のスキームＩな どに説明される合成方法を適用することによって得てもよい。これらのスキーム に提供される合成は、本明細書に概説される反応に適合するように、適当に保護 された任意の置換基を用いて、反応性の種々の異なるＲ1およびＲ2基を有する式 （Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の製造に適用できる。その場合、次いで、続いて 起こる脱保護により、一般に開示される性質の化合物を提供する。一旦、核が確 立されると、さらなる式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、当該分野でよく知ら れた官能基相互変換のための標準的技術を適用することによって調製してもよい 。 置換インドール−３−カルボン酸（式（Ｉ））を、インドールをＴＨＦまたは ＤＭＦ中でトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）と反応させて、３−トリフルオ ロアセチルインドール３（スキーム１）を得るKatnerの方法［Katner，A.S． Organic Preps and Procs．1970，2(4)，297-303］によって適当に置換されたイ ンドールから得た。次いで、トリフルオロアセチルインドールを強アルカリ性条 件下で加水分解して、酸４を得る。カップリング剤として塩化チオニルを用いて アミンとカルボン酸４を反応させることによって、迅速かつ都合よくは、ピペラ ジニルアミド５を調製する。いくつかの場合、アミド形成後にＲ1およびＲ2をさ らに修飾することによって、付加的な類似体を得る。 下記のスキーム２では、本明細書で特許請求される置換ピペリジンを調製する ために用いられるいくつかの異なる方法を説明する。 式（Ｉ）の化合物は、また、スキーム３に下記するように、適当に置換された アロイルピペリジンの還元によって調製してもよい。 ヒドロキシルなどに使用する適当な保護基は、当該分野でよく知られており、 多くの参考文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene T .W.，Wiley-Interscience，New York，1981に記載されている。ヒドロキシル保 護基の適当な例は、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルなどのシリ ルエーテル、および可変結合基のアルキル鎖、（ＣＲ10Ｒ20）ｎによって連結さ れたメチルなどのアルキルエーテルを包含する。 医薬上、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の酸付加塩は、既知方法、例えば、 適当な溶媒の存在下で適量の酸でそれらを処理することによって得てもよい。 治療法 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、ヒトま たは他の哺乳動物におけるいずれかの病態であって、かかる哺乳動物の細胞、例 えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる過度 のまたは無秩序なサイトカイン産生によって悪化するかまたは引き起こされる病 態の予防的または治療的処置のための薬剤の製造に用いることができる。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴ ＮＦのようなプロ炎症性（proinflarnmatory）サイトカインを阻害することがで き、従って、治療に有益である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは 、幅広く種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに 他の白血球に誘導されるサイトカインは、幅広く種々の病態および状態の重要か つ決定的な炎症性メディエーターである。これらのプロー炎症性サイトカインの 阻害には、これらの病態の多くを制御し、減少させ、および緩和するという利益 がある。 従って、本発明は、有効なサイトカイン−妨害量の式（Ｉ）または式（ＩＩ） の化合物あるいはその医薬上許容される塩を投与することからなるサイトカイン 媒介疾患の治療法を提供する。 本発明の目的の場合、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、全て、投与量が同 じであり、これにより、式（Ｉ）の化合物としての製剤は互換的に用いられる。 式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ−２（ ＰＧＨＳ−２）などの多くの他の名称でも呼ばれるＣＯＸ−２のような誘導可能 なプロ炎症性タンパク質を阻害でき、故に、治療に使用できる。シクロオキシゲ ナーゼ（ＣＯ）経路のこれらのプロ炎症性脂質メディエーターは、誘導可能な ＣＯＸ−２酵素によって産生される。従って、幅広く種々の細胞および組織に作 用するプロスタグランジンのようなアラキドン酸由来のこれらの生産物に関与す るＣＯＸ−２の調節は、幅広く種々の病態および状態の重要かつ決定的な炎症性 メディエーターである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）の化合物によって影響を 受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害と関連した潰瘍誘 発傾向を緩和または割愛し、それにより、細胞保護効果に不可欠なプロスタグラ ンジンを阻害し得る。従って、これらのプロー炎症性メディエーターの阻害には 、これらの病態の多くを制御し、減少させ、および緩和するという利益がある。 最も著しくは、これらの炎症性メディエーター、特にプロスタグランジンは、疼 痛、例えば、疼痛の受容体の感作に関係し、または浮腫に関係する。従って、疼 痛の治療の該態様は、神経筋肉痛、頭痛、癌痛および関節炎痛の治療を包含する 。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の 阻害によって、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有益である。 従って、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩 を投与することからなるＣＯＸ−２の合成を阻害する方法を提供する。本発明は 、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によって、ヒトまたは他の哺乳動物におけ る予防処置法を提供する。 別法としてＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫと呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリー の新規なメンバーが、近年、いくつかの研究所によって、独立して同定された。 二元的リン酸化を経る該新規プロテインキナーゼの活性化は、物理化学的ストレ スならびにリポポリサッカライドまたはインターロイキン−１および腫瘍壊死因 子のようなプロ炎症性サイトカインを用いる処理のような幅広い範囲の刺激物に よって、刺激に対して異なる細胞系で観察された。本発明のサイトカイン生合成 インヒビターである式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性 の強力かつ選択的なインヒビターであると決定された。これらのインヒビターは 、炎症応答におけるシグナル伝達経路の関与を決定する助けとなる。特に、初め て、マクロファージにおけるサイトカイン産生におけるリポポリサッカライドの 作用に対して、決定的なシグナル変換経路を規定することができる。 その後、サイトカインインヒビターをいくつかの動物モデルにおいて、抗−炎 症活性に関して試験した。サイトカイン抑制剤の特有の活性を明らかにするため に、シクロオキシゲナーゼインヒビターに対して比較的鈍感なモデル系を選択し た。インヒビターは、多くのかかるイン・ビボでの研究において有意な活性を示 した。最も顕著なものは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおけるその効果およ び内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究におい て、ＴＮＦの血漿レベルの減少が内毒素性ショックに関連した死からの生き残り および保護と相関した。また、非常に重要なことは、ラット胎児長骨器官培養系 における骨吸収の阻害における該化合物の効果である。Griswoldら、（1988）Ar thritis Rheum．31:1406-1412;Badgerら、（1989）Circ．Shock 27，51-61;Vott aら、（1994）in vitro．Bone 15，533-538;Leeら、(1993)．B Ann．N.Y．Acad ．Sci．696，149-170。 従って、本発明の別の態様は、その必要のある哺乳動物において、有効量の式 （Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キ ナーゼ媒介疾患の治療である。適当な疾患は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８お よびＴＮＦに関して本明細書に記載される疾患、より特別には、ＣＳＢＰ／ＲＫ ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患である疾患を包含する。これらは、限定するものでは ないが、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および 他の関節炎の症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性 敗血症、毒性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、卒中、再灌流障害、 開放性および非開放性頭部損傷を包含するＣＮＳ障害、例えば、神経外傷および 虚血、乾癬、冠状血管形成術後に起こるような再狭窄、脳マラリア、慢性肺炎症 性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、対宿主移植片反 応、同種移植片拒絶、クローン病、潰瘍性大腸炎またはいずれか他の抗−炎症性 腸疾患（ＩＢＤ）、または胸やけを包含する。 本明細書で定義されるＣＮＳ障害は、手術によるような開放性または貫通性頭 部外傷、または頭部に対する損傷によるような非開放性頭部損傷を包含する。ま た、特に脳領域に対する虚血性卒中も該定義内に包含される。 虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテロームによる閉鎖の 結果、特定の脳領域に十分な血液供給がなされないことに由来する巣状神経疾患 として定義されてもよい。これにおける炎症性サイトカインの役割は明らかにな っており、本発明は、これらの損傷の可能な治療手段を提供する。このような急 性損傷の場合、利用できる治療手段は比較的にほとんどない。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球接着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサ イトカインである。白血球は、虚血性脳病変に浸潤し、それ故、ＴＮＦのレベル を阻害または減少させる化合物は、虚血性脳損傷の治療に有用であろう。その開 示を出典明示により本明細書の一部とするLiuら、Stroke，Vol．25.，No.7，pp1 481-88(1994)を参照のこと。 非開放性頭部損傷および混合５−ＬＯ／ＣＯ薬剤での治療のモデルは、その開 示を出典明示により本明細書の一部とするShohamiら、J．of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol.3，No.2，pp．99-107(1992)で論議されてい る。浮腫形成を減少させた治療は、その治療動物において、機能的な結果を改善 することが明らかになった。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺 乳動物において、かかる哺乳動物細胞、例えば、限定するものではないが単球お よび/またはマクロファージによる過度のまたは無秩序なＩＬ−Ｌ、ＩＬ−８も しくはＴＮＦ産生によって悪化される、あるいは引き起こされるいずれかの病態 の予防または治療に有益である。 従って、別の態様において、本発明は、その必要のある哺乳動物において、有 効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与する ことからなるＩＬ−１の産生を阻害する方法に関する。 過度のまたは無秩序なＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または誘発に関係す る多くの病態がある。これらは、慢性関節リウマチ、骨関節炎、卒中、内毒素血 症および／または毒性ショック症候群、内毒素によって引き起こされる炎症反応 または炎症性腸疾患のような他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム 性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ラ イター症候群、慢性関節リウマチ、通風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性 滑膜炎を包含する。近年の証拠は、また、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓のβ細胞 およびアルツハイマー病に関連付ける。 さらなる態様において、本発明は、その必要のある哺乳動物におけいて、有効 量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与するこ とからなるＴＮＦの産生を阻害する方法に関する。 過度のまたは無秩序なＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、 骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状；敗血症、敗血症性ショック、 内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候 群、卒中、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗 鬆症のような骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、イ ンフルエンザのような感染に起因する発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に 従属的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に従属的なカヘキシー 、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、ク ローン病、潰瘍性大腸炎または胸やけを包含する多くの疾患の媒介または悪化に 関係する。 式（Ｉ）の化合物は、また、ＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性で あるか、またはイン・ビボでのＴＮＦ産生を顕在化するであろうウイルスのウイ ルス感染の治療に有用である。本明細書で治療に予定されるウイルスは、感染の 結果としてＴＮＦを産生するウイルスであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化 合物によって、直接または間接的に、複製が減少することによるような阻害に対 して感受性のウイルスである。かかるウイルスは、限定するものではないが、Ｈ ＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、イ ンフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス、例えば、限定する ものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含する。従って、さらな る態様において、本発明は、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその 医薬上許容される塩をヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動物に投 与することからなる、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動物の治 療法に関する。 式（Ｉ）の化合物は、また、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動 物の獣医学的治療と関連して使用してもよい。動物における治療上または予防上 の処置に対するＴＮＦ媒介疾患は、特にウイルス感染を除いては、上記の病態を 包含する。かかるウイルスの例は、限定するものではないが、レンチウイルス感 染、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスま たはマエディウイルス、あるいはレトロウイルス感染、例えば、限定するもので はないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ 免疫不全ウイルスあるいは他のレトロウイルス感染を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、また、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦによるような過度の サイトカイン産生によって媒介または悪化される局所性病態、例えば、炎症を起 こした関節、湿疹、乾癬および日焼けのような他の炎症性皮膚疾患；結膜炎を包 含する炎症性眼疾患；胸やけ、疼痛および炎症に関連する他の疾患の治療または 予防において局所的に使用してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、また、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産 生を阻害することが明らかにされた。従って、さらなる態様において、本発明は 、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなるＩＬ−８の産生を阻害する 方法に関する。 過度のまたは無秩序なＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または誘発に関係す る多くの病態がある。乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、 成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎などのこれらの疾患は、多量の好 中球浸潤によって特徴付けられる。これらの疾患の全ては、炎症部位への好中球 の走化性の原因であるＩＬ−８産生の増加に関連付けられる。他の炎症性サイト カイン（ＩＬ−ＬＴＮＦおよびＩＬ−６）と対照的に、ＩＬ−８は、好中球走化 性および活性化を促進する独特の性質を有する。従って、ＩＬ−８産生を阻害す ることで、好中球浸潤における直接的な減少がもたらされるであろう。 式（Ｉ）の化合物は、病態を改善または予防するために、正常なレベルまで、 またはある場合には、正常より下のレベルまで減少方向に調節されるように、サ イトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を阻害する のに十分な量で投与される。例えば、本発明のこの状況において、異常なレベル のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦは、：（ｉ）１ｍｌあたり１ピコ グラム以上の遊離の（細胞結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞に結合したＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦ；あるいは（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴ ＮＦが、各々、産生される細胞または組織における基底レベルより大きなＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およ びＴＮＦのインヒビターであるという知見は、本明細書に記載のイン・ビトロで のアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）の 化合物の作用に基づく。 本明細書で使用される場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ） の産生を阻害する」なる語は： ａ）限定するものではないが、単球またはマクロファージを包含する全細胞に よるイン・ビボでのサイトカインの遊離を阻害することによって、ヒトにおける サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過度のイン・ビ ボでのレベルを正常以下のレベルへ減少させること； ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の過度のイン・ビボでのレベルを正常以下のレベルへ、ゲノムレベルでダウン レギュレーションすること； ｃ）翻訳後の事象として、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ）の直接的な合成を阻害することによってダウンレギュレーションする こと；または ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の過度のイン・ビボでのレベルを正常以下のレベルへ、翻訳レベルでダウンレ ギュレーションすることをいう。 本明細書で使用される場合、「ＴＮＦ媒介疾患または病態］なる語は、ＴＮＦ それ自体の産生によって、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えば、限定するも のではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の遊離を引き起こすことによ って、ＴＮＦが役割を果たすいずれかのおよび全ての病態をいう。例えば、ＩＬ −１が主成分であって、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌 される病態は、従って、ＴＮＦによって媒介される病態とみなされるであろう。 本明細書で使用される場合、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響し 、免疫性、炎症性または造血性応答において細胞間の相互作用を調節する分子で ある、いずれかの分泌ポリペプチドをいう。サイトカインは、限定するものでは ないが、どの細胞がそれらを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホ カインを包含する。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／ま たは単球のような単核細胞によって産生および分泌されるものをいう。しかしな がら、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星 状細胞、骨髄ストローマ細胞、表皮ケラチン生成細胞およびＢリンパ球のような 多くの他の細胞も、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球 細胞によって産生されるものをいう。サイトカインの例は、限定するものではな いが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６） 、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α） および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β）を包含する。 本明細書で使用される場合、「サイトカイン妨害」または「サイトカイン抑制 量」なる語は、過度のまたは無秩序なサイトカイン産生によって悪化されるか、 あるいは引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与する場合、サ イトカインのイン・ビボでのレベルを正常レベル以下に減少させるであろう式（ Ｉ）の化合物の有効量をいう。 本明細書で使用される場合、「ＨＩＶに感染したヒトの治療に有用なサイトカ インの阻害」なるフレーズにおいていうサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化お よび／または活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開 始および／または持続、および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋変性のような いずれかのサイトカイン媒介疾患に関連した問題に関係するサイトカインである 。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ−α（カケクチン としても知られる）と近接な構造相同性を有するため、各々が類似の生物学的応 答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの 両方が本発明の化合物によって阻害され、従って、本明細書では、別に特記しな いかぎり、ひとまとめに「ＴＮＦ」という。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するために、通 常、標準的な製薬手段に従って、それは医薬組成物中に処方されるであろう。 従って、本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容 される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを配合する医薬組成 物は、薬物投与に慣用的に使用されるいずれかの経路、例えば、経口的、局所的 、非経口的、または吸入によって便利に投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、式 （Ｉ）の化合物と標準的な医薬担体を常法によって混合することにより調製され る常用の投与形態で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は、また、既知の第２の 治療上有効な化合物と組み合わせて、常用の投与量で投与してもよい。これらの 手法は、所望の調製物に適当な成分の混合、顆粒化および圧縮または溶解を含ん でもよい。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴が、それと混合 される有効成分の量、投与経路および他のよく知られた変数によって決定される ことは明らかであろう。担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって 有害でないという意味で、「許容」されなければならない。 使用される医薬担体は、例えば、固形または液状のいずれであってもよい。典 型的な固形担体は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、 ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである 。典型的な液状担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様 に、担体または希釈剤は、当該分野でよく知られた遅延性物質、例えば、モノス テアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独であるいはワック スとともに包含してもよい。 幅広く種々の医薬形態を使用することができる。従って、固形担体を使用する 場合、調製物は、錠剤にするか、粉末もしくはペレット形態でハードゼラチンカ プセル中に入れるか、またはトローチもしくはロゼンジの形態にすることができ る。固形担体の量は、幅広く変化するが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇであ る。液状担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラ チンカプセル、アンプルなどの滅菌注射用液または非水性懸濁液の形態であろう 。 式（Ｉ）の化合物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与してもよい 。これは、化合物が血流に有意に侵入しないような、外部から表皮または頬面窩 洞への式（Ｉ）の化合物の塗布、およびかかる化合物の耳、目および鼻への点滴 注入を包含する。対照的に、全身投与は、経口静脈内、腹膜内および筋内投与を いう。 局所投与に適当な製剤は、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適当な液体ま たは半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム、軟膏または パスタ剤、および目、耳または鼻への投与に適当な滴剤を包含する。局所投与の 場合、有効成分が製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１％〜２重量％ を構成してもよい。しかしながら、製剤の１０％ｗ／ｗほどの量であってもよい が、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％〜１％ｗ／ｗである 。 本発明によるローション剤は、皮膚または目への適用に適当なものを包含する 。眼用ローション剤は、殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液で構成されても よく、滴剤の調製と同様の方法によって調製してもよい。皮膚への塗布用のロー ション剤またはリニメント剤は、また、アルコールまたはアセトンのような皮膚 の乾燥を促進し、冷却する薬剤、および／またはグリセロールのような湿潤剤ま たはヒマシ油もしくは落花生油のような油を包含してもよい。 本発明によるクリーム、軟膏またはパスタ剤は、外用の有効成分の半固体製剤 である。それらは、微細化または粉末化した形態の有効成分を単独か、あるいは 水性または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液中で、適当な機械を用いて、脂肪 性基剤または非脂肪性基剤と混合することによって調製される。基剤は、固型、 軟または流動パラフィンのような炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘 漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油のような天 然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリンまたはオレイン酸のよう な脂肪酸をプロピレングリコールのようなアルコールまたはマクロゲルとともに 含んでもよい。製剤は、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤 のようないずれかの適当な界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはその ポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロ ース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリ ンもまた配合してもよい。 本発明による滴剤は、滅菌水性または油性溶液あるいは懸濁液から構成されて もよく、有効成分を殺菌および／または殺真菌剤および／または他のいずれかの 適当な保存剤の、好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解すること によって調製される。次いで、得られた溶液をろ過によって不純物を除去し、適 当な容器内に移し、次いで、これを密封し、オートクレーブに付すかまたは９８ 〜１００℃で半時間維持することによって滅菌処理する。別法として、溶液をろ 過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に配合するのに適当 な殺菌および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０． ００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン （０．０１％）である。油性溶液の調製に適当な溶媒は、グリセロール、希釈ア ルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内、筋内、皮下、鼻腔内、 直腸内、膣内または腹膜内により投与してもよい。皮下および筋内形態の非経口 投与が一般に好ましい。かかる投与に適当な投与形態は、常法によって調製され る。式（Ｉ）の化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与に よって投与してもよい。エーロゾル製剤または計量器付き吸入器のようなかかる 投与に適当な投与形態は、常法によって調製してもよい。 式（Ｉ）の化合物について本明細書に開示された全ての使用法の場合、１日の 経口投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０．０１〜約８０ｍｇ、好 ましくは、約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２ｍｇ〜１５ｍ ｇである。１日の非経口投与計画は、全体重１ｋｇあたり約０．０１〜約８０ｍ ｇ、好ましくは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２ｍｇ 〜１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与計画は、好ましくは、０．１ｍｇ〜１ ５０ｍｇを１日に１〜４回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入投 与計画は、好ましくは、１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。 また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適量お よび間隔は、治療すべき症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、 ならびに治療すべき個々の患者によって決定され、かかる最適条件が通常の技術 によって決定できることは、当業者は理解できるであろう。また、治療の最適な クール、すなわち、特定の日数の間、１日に投与される式（Ｉ）の化合物または その医薬上許容される塩の投与回数を、通常の治療決定試験を用いて当業者によ って確認できることも、当業者には明らかであろう。 式（Ｉ）の新規な化合物は、また、サイトカイン阻害または産生の阻害が必要 なヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と関連して使用してもよい。特に、動物に おける治療上または予防上の処置のためのサイトカイン媒介疾患は、特にウイル ス感染を除いては、本明細書の治療方法のセクションに記載したような病態を包 含する。かかるウイルスの例は、限定するものではないが、レンチウイルス感染 、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまた はマエディウイルス、あるいはレトロウイルス感染、例えば、限定するものでは ないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免 疫不全ウイルスあるいは他のレトロウイルス感染を包含する。 本発明は、ここに、以下の生物学的実施例との関連で記載するが、それは単な る例示であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン−阻害効果を以下のイン・ビトロでのアッセイ によって測定した。 インターロイキン−１（ＩＬ−１） ヒト末梢血単球をボランティア提供者の新鮮な血液調製物または血液バンクの バフィーコートのいずれかから、Colottaら、J Immunol，132，936(1984)の方法 によって単離して精製する。これらの単球（１ｘ１０6）を１ウェルあたり１− ２００万／ｍｌ濃度で２４ウェルプレートに播種する。細胞を２時間付着させ、 その後、非付着細胞を穏やかな洗浄によって除去する。次いで、リポポリサッカ ライド（５０ｎｇ／ｍｌ）の添加１時間前に、試験化合物を細胞に加え、培養物 を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期間の最後に、培養液上清 を取り出し、細胞および全ての細胞破壊物の破片を除去する。次いで、Simonら 、J．Immunol．Methods，84，85，（1985）(インターロイキン２産生細胞株（Ｅ Ｌ−４）を刺激して、Ａ２３１８７イオン透過担体と協力してＩＬ−２を分泌す るＩＬ−１の能力に基づく)の方法か、またはLeeら、J．ImmunoTherapy，6(1)， 1-12(1990)（ＥＬＩＳＡアッセイ）の方法のいずれかによって、培養液上清をＩ Ｌ−１生物学的活性について直ちにアッセイする。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）： ヒト末梢血単球を血液バンクのバフィーコートまたは血小板フェレーシス残余 部分のいずれかから、Colotta,R．ら、J Immunol，132(2)，936(1984)の方法に よって単離および精製する。単球を１ｘ１０6細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で ２４ウェルマルチ皿中にまく。細胞を１時間付着させ、その後、上清を吸引し、 ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）を加えた１％ウシ胎仔 血清を含有する新しい培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０、Whitaker Biomedica l Products，Whitaker，CA）を加える。細胞を１ｎＭ−１０ｍＭ投与量範囲の試 験化合物の存在または不存在下で（培養培地中の最終的な溶媒濃度が０．５％ジ メチルスルホキシド／０．５％エタノールになるように、化合物はジメチルスル ホキシド／エタノール中に可溶化させる）４５分間インキュベートする。次いで 、細菌性リポポリサッカライド（Sigma Chemicals Co．由来のE.coli055：B5[LP S]）を加え（１０ｍｌリン酸緩衝化セーライン中１００ｎｇ／ｍｌ）、培養物を ５％ＣＯ2インキュベーター中３７℃で１６−１８時間インキュベートする。イ ンキュベーション期間の最後に、培養液上清を細胞から取り出し、３０００ｒｐ ｍで遠心分離して細胞破片を除去する。次いで、ラジオイムノまたはＥＬＩＳＡ アッセイのいずれかを用いて、ＷＯ９２／１０１９０およびBeckerら、J Immuno l，1991，147，4307に記載のように、上清をＴＮＦ活性についてアッセイする。 ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害活性は、アラキドン酸代謝阻害の媒介における式（ Ｉ）の化合物の性質と相関しないようである。さらに、強力なシクロオキシゲナ ーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ阻害活性を有する非ステロイド系の抗炎症 剤による、プロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害 する能力は、該化合物が必ずしも、非毒性投与量でＴＮＦまたはＩＬ−１産生も 阻害することを意味しない。 イン・ビボでのＴＮＦアッセイ： イン・ビトロでのアッセイにおける上記のアッセイと同時に、式（Ｉ）の化合 物は、また、その開示が出典明示により完全に本明細書の一部とされる： （１）Griswoldら、Drugs Under Exp．and Clinical Res.，XIX(6)，243-248( 1993)；または （２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry 39，3929-3937（1996）に 記載のようなイン・ビボ系において試験してもよい。 インターロイキン-8（ＩＬ−８）： 初代ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）(Cell Systems，Kirland，Wa）を１５％ 胎仔ウシ血清ならびにＦＧＦおよびヘパリンからなる１％ＣＳ−ＨＢＧＦで補足 した培養培地中で維持する。次いで、細胞を２０倍希釈した後、ゲル化コートし た９６ウェルプレート中に播種する（２５０μｌ）。使用前に、培養培地を新鮮 な培地（２００μｌ）に取り替える。次いで、バッファーまたは試験化合物（２ ５μｌ、１〜１０μＭ濃度）を四重試験のウェルの各ウェルに加え、プレートを ５％ＣＯ2雰囲気下、加湿インキュベーター中３７℃で６時間インキュベートす る。インキュベーション期間の最後に、上清を取り出し、R&D Systems(ミネアポ リス、MN)から入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度につい てアッセイする。全てのデータは、標準曲線に基づく複数の試料の平均値（ｎｇ ／ｍｌ）として与えられる。適当なＩＣ50は、非−直線状回帰分析によって得ら れる。 サイトカイン特異的結合タンパク質アッセイ 放射性競合的結合アッセイは、構造−活性の研究のために再現性の高い一次ス クリーンを提供するように発展した。該アッセイは、新たに単離したヒト単球を サイトカインの供給源として利用する従来のバイオアッセイおよびそれらを定量 するためのＥＬＩＳＡアッセイよりも多くの利点がある。非常に容易なアッセイ であるうえに、該結合アッセイは、バイオアッセイの結果と大いに相関すること が広く確認された。特定のおよび再現性のサイトカインインヒビター結合アッセ イは、ＴＨＰ．１細胞由来の溶性サイトソルフラクションおよび放射能標識した 化合物を用いて発展した。その開示が出典明示により完全に本明細書の一部とさ れる１９９３年９月ＵＳＳＮに出願された特許出願番号第ＵＳＳＮ０８／１２３ １７５号Leeら；１９９４年９月１６日に出願されたLeeら、ＰＣＴ９４／１０５ ２９号およびLeeら、Nature 300,n(72)，739-746（１９９４年１２月）は、サイ トカイン特異的結合タンパク質（以後、ＣＳＢＰという）と相互作用し、結合す る化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする上記の方法を記載している 。しかしながら、本発明の場合、結合タンパク質は、溶液中の単離された形態、 または固定された形態であってもよく、あるいはファージディスプレー系におけ るようなまたは融合タンパク質として組換え宿主細胞の表面に発現されるように 遺伝子操作されていてもよい。別法として、全細胞またはＣＳＢＰを含むサイト ソルフラクションをスクリーニングプロトコールに使用してもよい。結合タンパ ク質の形態にかかわらず、多くの化合物は、化合物／結合タンパク質複合体を形 成するのに十分な条件下で結合タンパク質と接触し、該複合体の形成能、増加能 または妨害能を有する化合物を検出する。 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ 該アッセイは、［ａ−32Ｐ］ＡＴＰから配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡ ＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１）を有する上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧ ＦＲ）−誘導ペプチド（Ｔ６６９）におけるスレオニン残基への32ＰのＣＳＢＰ −触媒トランスファーを測定する。（Gallagherら、"Regulation of Stress Ind uced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSPB Kinase"，BioOrganic & Medicinal Chemistry，１９９６年出版を参照）。 キナーゼ反応液（全容量３０μｌ）は：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー、ｐ Ｈ７．５；１０ｍＭＭｇＣｌ2；１７０μＭ ＡＴＰ(1)；１０μＭオルトバナジ ウム酸Ｎａ；０．４ｍＭＴ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現し た精製ＣＳＢＰ２を含有する（Leeら、Nature 300，n(72)，739-746（１９９４ 年１２月）参照）。３２Ｐ／ＭｇＡＴＰとの反応を開始する前に、化合物（［６ Ｘ］貯蔵液(2)から５μｌ）を酵素およびペプチドとともに２０分間、氷上でプ レインキュベートする。反応液を３０℃で１０分間インキュベートし、１０μｌ の０．３Ｍリン酸を加えることによって終止させる。３２Ｐ標識化ペプチドをホ スホセルロース（Wattman，p81）フィルター上で、３０μｌの反応混合物をスポ ットすることによって分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、次いでＨ2 Ｏで２回洗浄し、３２Ｐについてカウントする。 （１）ＣＳＢＰのＡＴＰに対するＫｍは、１７０μＭであると決定された。 従って、化合物はＡＴＰのＫｍ値でスクリーンした。 （２）化合物は、通常、ＤＭＳＯ中に溶解し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファ ー中に希釈して、ＤＭＳＯの０．１７％の最終濃度にする。 代表的な式（Ｉ）の化合物、実施例１〜６、８、１４〜１６および１８〜３１ は、全て、該キナーゼアッセイにおいて＜５０μＭのＩＣ５０の正の阻害活性を 示した。残りの化合物、実施例７、９〜１３および１７は、全て、該アッセイに おいて＞５０μＭのＩＣ５０を示した。 プロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ イ： 以下のアッセイは、ＬＰＳに刺激されたヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２タ ンパク質発現に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。 下記に示すアッセイは、本明細書で式（Ｉ）の化合物以外の化合物を用いて明ら かにされる。 方法：ヒト末梢血単球をＦｉｃｏｌｌおよびＰｅｒｃｏｌｌ勾配による遠心 分離によってバフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレートに２Ｘ１ ０6／ウェルで播種し、１％ヒトＡＢ血清、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、ペニシ リン−ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ中で １時間付着させた。化合物を様々な濃度で加え、３７℃で１０分間インキュベー トした。ＬＰＳを５０ｎｇ／ウェルで加え（酵素発現を誘導するため）、３７℃ で一晩インキュベートした。上清を取り出し、細胞を冷ＰＢＳ中で１回洗浄した 。細胞を１００ｍｌの***菌バッファー（５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ７． ５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウ ム、０．１％ＳＤＳ、３００μｇ／ｍｌ ＤＮＡｓｅ、０．１％ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭロイペプチン、１ｍＭペプスタチン）中 で溶菌した。ライゼートを遠心分離して（４℃、１０，０００Ｘｇで１０分間） 、細胞破片を除去し、溶性フラクションをＳＤＳ ＰＡＧＥ分析（１２％ゲル） に付した。ゲル上で分離したタンパク質を６０ボルトで２時間の電気泳動法によ ってニトロセルロース膜上に移した。膜を５％脱脂粉乳を含むＰＢＳ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０中で１時間、前処理した。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎバッファー中で３ 回洗浄後、膜を１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中のＰＧＨＳ−２に対して 単一特異的な抗血清の１：２０００希釈液またはＰＧＨｓ−１に対する抗血清の １：１０００希釈液とともに、連続振盪しながら１時間インキュベートした。膜 をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で３回洗浄し、次いで、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗ ｅｅｎ中のウサギＩｇに対するロバ抗血清に結合した西洋ワサビペルオキシダー ゼ（Amersham）の１：３０００希釈液とともに、連続振盪しながら１時間インキ ュベートした。次いで、膜をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で３回洗浄し、ＥＣＬ免疫検 出系（Amersham）を用いてプロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ−２ の発現レベルを検出した。 結果：化合物：６−（４−フルオローフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−（ ４−ピリジニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；およびデクサメタゾーン を試験し、該アッセイにおいて活性であること（すなわち、示されたアッセイに おいて記載されるように、サイトカイン産生を阻害する能力と同様なランクの強 さでＬＰＳにより誘導されるＰＧＨＳ−２タンパク質発現を阻害した）を明ら かにした。 数個の化合物：２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジ ル）−６，７−ジヒドロ−（５Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；ロリ プラム；フェニドンおよびＮＤＧＡを試験し、不活性（１０μＭまで）であるこ とを明らかにした。試験されたこれらの化合物のいずれも、同様な実験において ＰＧＨＳ−１またはｃＰＬＡ2タンパク質レベルを阻害することが認められなか った。 外傷性脳損傷アッセイにおけるＴＮＦ−α 該アッセイは、ラットにおいて実験的に引き起こされた側面流体−衝撃外傷性 脳損傷（ＴＢＩ）の後に生じる、特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの 発現の試験を提供する。成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝４２） を、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、左側 頭頂皮質上の中心にある中程度（２．４ａｔｍ）の側面流体−衝撃脳損傷（ｎ＝ １８）、または「見せかけ」の処理（外傷を与えることなく、麻酔処理し、手術 に付す、ｎ＝１８）に付した。損傷後１、６および２４時間で動物を断頭により 殺し、脳を取り出し、左（損傷した）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性の右皮質におけ る対応する領域（ＲＣ）、損傷した頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質に おける対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織 試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーション を行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡ（マクロファージ＝１００％）と相対的に定量 する。ＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現の著しい増加が、損傷後１時間で、外傷を加えた 大脳半球においてＬＨ（正対照の１０４±１７％、見せかけと比較してｐ＜０． ０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜ ０．０１）で観察される。ＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現の増加は、また、損傷後６時 間でＬＨ（４６±８％、ｐ＜０．０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０．０１）お よびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）でも観察され、それは、損傷後２４時間 までに消える。対側性の大脳半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、ＲＨ （４６±２％、ｐ＜０．０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ （２２±８％）において損傷後１時間で増加し、ＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（ ７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０．０５）において損傷後６時間で増 加するが、２４時間では増加しない。見せかけ（損傷を与えることなく手術を施 した）または未処理の動物において、どちらかの大脳半球における６個の脳領域 のいずれにおいても、常に、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一致する変化は 見られない。これらの結果は、側矢状流体−衝撃脳損傷後、ＴＮＦ−αｍＲＮＡ の一時的な発現が外傷を受けなかった大脳半球の領域を含む特定の脳領域で改変 されることを示す。ＴＮＦ−αは、神経生長因子（ＮＧＦ）を誘導し、活性化星 状細胞由来の他のサイトカインの遊離を刺激することができるので、ＴＮＦ−α の遺伝子発現におけるこの外傷後の改変は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生 応答の両方において重要な役割を果たす。 ＩＬ−β ｍＲＮＡのＣＮＳ傷害モデル 該アッセイは、ラットにおける実験的側面流体−衝撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ） 後、特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局 所的発現を特徴付ける。成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝４２） をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、左側頭 頂皮質上の中心にある中程度（２．４ａｔｍ）の側面流体−衝撃脳損傷（ｎ＝１ ８）、または「見せかけ」の処理（外傷を与えることなく、麻酔処理し、手術に 付す）に付した。損傷後１、６および２４時間で動物を殺し、脳を取り出し、左 （損傷した）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性の右皮質における対応する領域（ＲＣ） 、損傷した頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域 （ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製した。全ＲＮ Ａを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織ＩＬ−１ β ｍＲＮＡの量を同じゲルにロードされるＩＬ−１β陽性マクロファージＲＮ Ａのパーセント相対放射能として与える。脳損傷後１時間で、ＩＬ−１β ｍＲ ＮＡの発現における著しく有意な増加が、損傷した大脳半球においてＬＣ（正対 照の２０．０±０．７％、ｎ＝６、見せかけの動物と比較してｐ＜０．０５）、 ＬＨ（２４．５±０．９％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（２１．５±３．１％、 ｐ＜０．０５）で観察され、それは、ＬＣ（４．０±０．４％、ｎ＝６、ｐ＜０ ．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０．０５）において損傷後６時間 まで上昇したままである。見せかけまたは未処理の動物において、各脳領域のい ずれにおいてもＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現は見られない。これらの結果は、Ｔ ＢＩ後、ＩＬ−１ βｍＲＮＡの一時的な発現が特定の脳領域において局所的に 刺激されることを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの局所 的変化は、脳損傷の外傷後の病理学的または再生続発症において役割を果たす。 合成例 本発明をここに、以下の実施例に関して記載するが、それは単なる例示であっ て、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての温度は 摂氏で与えられ、溶媒は全て最も利用し得る純度であり、反応は全て、別記しな いかぎり、アルゴン雰囲気中の無水条件下で行う。 実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。マススペクトルは、別記し ないかぎり、高速原子衝撃を用いてＶＧ Ｚａｂマススペクトロメーター上で行 った。1Ｈ−ＮＭＲ（以後、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０またはＡｍ４００スペクトロメーターを用いて２５０ＭＨｚで記録し た。示される多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ ＝多重線であり、ｂｒは幅の広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示し、 ｅｑは主反応物に相対的な試薬のモル当量比を示す。フラッシュクロマトグラフ ィーは、ＭｅｒｃｋＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）で 行う。 実施例１ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン インドール−３−カルボン酸（４０２ｍｇ、２．５ミリモル）、４−ベンジル ピペリジン（８７５ｍｇ、５．０ミリモル）、トリエチルアミン（６９６μＬ、 ５．０ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を合わせ、４℃まで冷却し、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のＳＯＣｌ2（３６０μＬ、５．０ミリモル）を滴下し た。得られた混合物を２３℃で４０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で希釈 し、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣ ｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、ろ液をＣＨ2 Ｃｌ2中の０−２％ＣＨ3ＯＨを用いて半融ガラス漏斗中のフラッシュシリカのパ ッドによってろ過して、６８３ｍｇ（８６％）を白色固体として得た。ＥＳ＋Ｍ Ｓｍ／ｚ＝３１９（ＭＨ＋） 実施例２ １−（１Ｈ−５−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル） ピペリジン ５−メチルインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製し た（Katner,A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303）。 ５−メチルインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例１の方法によって 、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ+） 実施例３ １−（１Ｈ−５−フルオロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン ５−フルオロインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例１の方法によ って、標記化合物を白色固体として得た。 ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ+） 実施例４ １−（１Ｈ−５−クロロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル） ピペリジン ５−クロロインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例１の方法によっ て、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ+） 実施例５ １−（１Ｈ−５−ニトロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル） ピペリジン ５−ニトロインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例１の方法によっ て、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３６５（ＭＨ+） 実施例６ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−ピペリジン ピペリジンを用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白色固体と して得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ+） 実施例７ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−カルボエトキシピペリジ ン イソニコチン酸エチルを用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を 白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ＋） 実施例８ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フェニルメチレン ）ピペリジン ａ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルメチレンピペリジン 臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（ＰＰｈ3および過剰の臭化ベンジル を２４時間攪拌し、生成物をろ過することによって調製した）（２．０ｇ、４． ６ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のジムシル（dimsyl）アニオン（約４．６ ミリモルのナトリウム塩溶液に加え、１０分間攪拌し、次いで、ＤＭＳＯ（５ｍ Ｌ）中の１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１．０１ｇ、５．０９ミリモル）を加え た。２３℃で６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｈ2Ｏ（ ４ｘ５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカのパッドによ ってフラッシュろ過して、０．６９ｇ（５５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）７．３０（ｍ，２）、７．２０（Ｍ，３）、６．３６ （ｓ，１）、３．５０（ｍ，２）、３．４０（ｍ，２）、２．４５（ｍ，２）、 ２．３３（ｍ，２）、１．４７（ｓ，９） ｂ）１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フェニルメチ レン）ピペリジン 実施例８ａの生成物を用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白 色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３１７（ＭＨ＋） 実施例９ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジン ４−ピペリドン（これは、ＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、５０％ＮａＯＨ水溶液を＞ ｐＨ１２まで添加することによって、市販の塩酸塩水和物から遊離塩基として得 られ、ＣＨ2Ｃｌ2での抽出を繰り返した）（２．５８ｇ、２６．０２ミリモル） 、インドール−３−カルボン酸（４．１９ｇ、２６．０２ミリモル）、ジイソプ ロピルエチルアミン（９９５ｍＬ、５７．２ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ ０ｍＬ）を合わせ、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン 酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）（７．２７ｇ、５７．２ミリモル）を合わせて、Ａｒ下２３ ℃で２時間攪拌した。得られた透明の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）で希釈し 、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥させ、シリカのパッドによってろ過して、白色固体を得た。生成物は、未だ 、非−ＵＶを吸収する大きな極性の不純物を有しており、Ｈ2Ｏ中で１６時間ト リチュレーションおよびろ過によってそれを除去でき、真空乾燥して、４．８３ ｇ（６８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ＝２４３（ＭＨ+） 実施例１０ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジンオキシム 上記実施例の生成物（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）をヒドロキシルアミン ＨＣｌ（１００ｍｇ）、ＥｔＯＨ（無水）（３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍ Ｌ）と合わせ、ＥｔＯＨを１０分還流し、冷却し、濃縮した。残渣をＨ2Ｏでト リチュレートし、ろ過し、固体をＨ2Ｏで洗浄し、真空乾燥して、６５ｍｇ（７ ０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ＝２５８（ＭＨ+） 実施例１１ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１，３−ジオキソラン −２−イル）ピペリジン 実施例９の生成物（９１ｍｇ、０．３３ミリモル）、トルエン（１０ｍＬ）、 エチレングリコール（０．５ｍＬ）およびトルエンスルホン酸（２０ｍｇ）をＨ2 Ｏの共沸混合物除去を用いて１時間熱還流した。反応物をトルエン（７５ｍＬ ）で希釈し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄 した。トルエン相をＣＨ2Ｃｌ2中の０−４％ＣＨ3ＯＨを用いてシリカのパッド によってろ過した。濃縮して、油状物を得、Ｅｔ2Ｏ中に溶解し、５分以内で沈 殿させて、３５ｍｇ（３７％）のピンク色粉末を得た。 ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ＝２８７（ＭＨ+） 実施例１２ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アミノピペリジン塩酸塩 実施例１０の生成物（５２ｍｇ、２０ミリモル）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およ び洗浄したラネーＨｉ（Aldrich）を５０ｐｓｉ Ｈ2で４時間振盪した。ろ過し 、ろ液を約１０ｍｌまで濃縮した。Ｅｔ2Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌを加え、次いで、Ｅ ｔ2Ｏを加えた。得られた固体をろ過し、真空乾燥して、１４ｍｇを得た。 ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ＝２４４（ＭＨ+） 実施例１３ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン 実施例１０の生成物（１０１ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ） および約１ＭのＮａＢＨ4溶液（ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．５ミリモル）か らなる）、２５％メタノール性ＮａＯＭｅ（０．２ｍＬ）および全容量２．５ｍ Ｌまで溶液を希釈するのに十分なＭｅＯＨ（１ｍＬ、１ミリモル）を合わせ、２ 時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空除去し、残渣をＨ2Ｏでトリチュレートし、ろ過 し、真空乾燥して、８８ｍｇ（８８％）の白色粉末を得た。 ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ＝２４５（ＭＨ+） 実施例１４ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アニリニルピペリジン 実施例１０の生成物（１２１ｍｇ、０．５０ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ ）、アニリン（９３μＬ、約１．０ミリモル）、ＨＯＡｃ（１８０μＬ、約３ミ リモル）およびいくつかの４Ａモレキュラーシーブを合わせ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ ）3（３１８ｍｇ、１．５ミリモル）を加え、混合物を４５分攪拌し、飽和Ｎａ ＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わ せた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、ろ過、濃縮し、フラッシュクロマトグラ フィー（ＣＨ2Ｃｌ2中Ｏ−２％ＭｅＯＨ）に付して、１１４ｍｇ（７１％）を得 た。 実施例１５ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４，５−ベンゾ−１， ３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン ジオールとしてカテコールを用いる実施例１１の一般的方法によって、標記化 合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中Ｏ−２％ＭｅＯ Ｈ）によって精製した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ＝２４５（ＭＨ+） 実施例１６ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−フェノキシピペリジン 実施例１３の生成物（８０ｍｇ、０．３３ミリモル）、フェノール（３１ｍｇ 、０．３３ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（５８ｍｇ、０．３３ ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）をＡｒ下で乾燥フラスコ中で合わせ、１ ８時間攪拌し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、ガラス繊維ろ紙によってろ過した。ろ液を真 空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０−２％ＭｅＯＨ）に 付して、２５ｍｇ（２４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ+）実施例１７ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−３−ベンジルピペリジン a）１−ベンジル−３−フェニルメチレンピペリジン １−ベンジル３−ピペリドン（１．０１ｇ、５．０９ミリモル）を実施例８（ ａ）の方法によって反応させて、茶色油状物の標記化合物（４１％）を得た。 ＭＳ ＥＳ+ｍ／ｚ＝２６４ b）３−ベンジルピペリジン 上記実施例の生成物（６４９ｍｇ、２．４７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＨ）2（２ ５０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）をＨ2（１ａｔｍ）下で２時間攪拌し、 セライト（celite）によってろ過し、ろ液を１Ｍエーテル性ＨＣｌ（４ｍＬ）で 酸性化し、油状物まで濃縮し、それをＥｔ2Ｏとともに振盪し、分離した。油状 物をより大量のＥｔ2Ｏを用いて層にし、１０％ＮａＯＨ水溶液を加えることに よって塩基性にした。Ｅｔ2Ｏを分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮して、黄色油状物（３８２ｍｇ、８８％）を得た。 ＭＳ ＥＳ+ｍ／ｚ＝１７６ c）１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−３−ベンジルピペリジン 上記実施例の生成物を用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白 色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３１９（ＭＨ+） 実施例１８ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ベンジル−４−ヒドロキ シピペリジン ＢｎＭｇＢｒ（Aldrich、ＴＨＦ中２Ｍ）（２ｍＬ、４．０ミリモル）を乾燥 ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、５℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁した実 施例９の生成物（２４２ミリモル、１．０ミリモル）を滴下した。得られた混合 物を２３℃で５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および１．５ＭＨＣｌ（２ ５ｍＬ）と合わせ、相を分離し、水相をもう１回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ た有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮し、ろ 過し、Ｅｔ2Ｏでトリチュレートして、１７０ｍｇ（５１％）の白色固体 を得た。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３３５（ＭＨ+） 実施例１９ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイ ル）ピペリジン ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンを実施例９の方法によって反応さ せて、標記化合物（９４％）を得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３５１（ＭＨ+） 実施例２０ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイ ル−オキシム）ピペリジン 実施例１０の方法によって、上記実施例の生成物を標記化合物に変換した。 ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６（ＭＨ+） 実施例２１ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイ ル−オキシム）ピペリジン 実施例１３の方法によって、上記実施例の生成物を標記化合物に変換した。 ＥＳ＋ＭＳ ／ｚ＝３５３（ＭＨ+） 実施例２２ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチル ）ピペリジン 実施例９の方法によって、４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジンを標記化 合物に変換した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３（ＭＨ+） 実施例２３ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチルピペリジン 実施例９の方法によって、４−アセチルピペリジンを標記化合物に変換した。 ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝２７１（ＭＨ+） 実施例２４ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチル−４−フェニル ピペリジン 実施例９の方法によって、４−アセチル−４−フェニルピペリジンを標記化合 物に変換した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３４７（ＭＨ+） 実施例２５ １−（１Ｈ−４−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン ４−メトキシインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製 した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303 ）。４−メトキシインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法に よって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ+） 実施例２６ １−（１Ｈ−７−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル） ピペリジン ７−メチルインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製し た（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303） 。７−メチルインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法によっ て、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ+） 実施例２７ １−（１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン ５−メトキシインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製 した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297- 303）。５−メトキシインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方 法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ+） 実施例２８ １−（１Ｈ−７−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン ７−メトキシインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製 した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303 ）。７−メトキシインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法に よって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ+） 実施例２９ １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル ）ピペリジン ａ）４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（０．２２ｇ、１．０６ミリモル ）およびＴＦＡ（１２．５ｍＬ）の溶液に、トリエチルシラン（１．４ｍＬ、８ ．５ミリモル）を加え、得られた溶液を３日間攪拌し、濃縮し、残渣の油状物を Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、３ＮＨＣｌ（３ｘ）で抽出した。ＨＣｌ相をＥ ｔ2Ｏで１回洗浄し、３０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした（ｐＨ＞１０）。Ｅ ｔ2Ｏで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮して、標記化合物を黄色油状物 （４３ｍｇ、２１％）として得た。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝１９４（ＭＨ+） ｂ）１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベン ジル）ピペリジン 上記実施例の生成物を用いる以外は実施例９の方法によって、標記化合物を調 製した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ+） 実施例３０ １−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル） ピペリジン ６−メチルインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製し た（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303） 。６−メチルインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法によっ て、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ+） 実施例３１ １−（１Ｈ−７−ベンジルオキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベ ンジル）ピペリジン ７−ベンジルインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製 した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303 ）。７−ベンジルインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法に よって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝３２５（ＭＨ+） 限定するものではないが、特許および特許出願を包め、本明細書中に引用され た全ての出版物は、個々の出版物が特別におよび個々に、出典明示によりまるで 完全に記載されたかのごとく本明細書の一部とされることが指示されたかのよう に、出典明示により本明細書の一部とされる。 上記の記載は、完全に、その好ましい具体例を包含する本発明を開示する。本 明細書に特別に開示された具体例の修飾および改善は、以下の請求の範囲の範囲 内である。さらに工夫することなく、上記の記載を用いて、当業者が本発明をそ の完全な範囲まで利用することができると確信する。従って、本明細書の実施例 は、単なる例示として解釈され、いかなる手段においても本発明の範囲を限定す るものではない。限定的な特徴または特典が請求される本発明の具体例は、次の とおり定義される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                        New piperidine-containing compounds   Field of the invention   The present invention relates to a novel class of indole-containing compounds, their preparation, cytokine-mediated The use thereof in the treatment of diseases and pharmaceutical compositions for use in such treatment You.   Background of the Invention   Interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) are Or biological material produced by various cells such as macrophages . IL-1 is important in other physiological conditions such as immunomodulation and inflammation. Have been shown to mediate a variety of biological activities that may be involved [eg, Dinare llo et al., Rev .; Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Countless known sources of IL-1 Physical activities include activation of T helper cells, induction of fever, prostaglandin or Stimulates collagenase production, neutrophil chemotaxis, induction of acute phase proteins and plasma Includes suppression of medium iron levels.   Excessive or unregulated IL-1 production is implicated in disease progression and / or pathogenesis There are many conditions. These include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, endotoxemia and And / or toxic shock syndrome, an inflammatory response caused by endotoxin or Other acute or chronic inflammatory conditions, such as inflammatory bowel disease; tuberculosis, atheroma Pulse sclerosis, muscle degeneration, cachexia, psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis Includes gussets, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis. In recent years, I L-1 activity was shown to be associated with diabetes and pancreatic β cells.   Dinarello is J. In Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985), IL- The biological activity attributable to No. 1 is outlined. Some of these effects may be It should be noted that it was described as an indirect effect of IL-1.   Excessive or unregulated TNF production is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, Osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis symptoms; sepsis, septic shock, Endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, adult respiratory distress Group, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption disease Reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, flu-like feeling Fever and muscle pain due to staining, cachexia secondary to infection or malignancy, later Cachexia, AIDS, ARC (A) subordinate to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) IDS-related complex), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative colitis Or it is involved in mediating or exacerbating many diseases, including heartburn (pyresis).   AIDS results from infection of T lymphocytes with human immunodeficiency virus (HIV) You. At least three types or strains of HIV: HIV-1, HIV-2 And HIV-3 have been identified. T-cell mediated as a result of HIV infection Infected individuals develop severe opportunistic infections and / or abnormal tumors Localize. HIV entry into T lymphocytes requires T lymphocyte activation. H Other viruses, such as IV-1, HIV-2, cause T lymphocytes after T cell activation. Infecting, the expression and / or replication of such viral proteins may Mediated or maintained by activation. Activated T lymphocytes once infected with HIV The T lymphocytes then enable HIV gene expression and / or HIV replication. In order to do so, the activation state must be maintained. Monokine, especially TNF Activates T-cells by playing a role in sustaining T lymphocyte activation. Involved in vesicle-mediated HIV protein expression and / or viral replication. Therefore, in HIV-infected individuals, inhibition of monokine production, particularly TNF production, Interference with monokine activity, as described, helps limit the maintenance of T cell activation, It reduces HIV transmission to cells that have not yet been infected. Do they slow the progression of immunodeficiency caused by HIV infection? Or eliminate. Monocytes, macrophages and related cells, such as Kupfer Cells and glial cells are also involved in maintaining HIV infection. Like T-cells These cells are targets for viral replication, and the level of viral replication is Sexual status [Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV infection , Advances in Immunology, Vol. 57, (1989)]. Monokai like TNF N Can activate HIV replication in monocytes and / or macrophages [Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782-784 (1990)]. Thus, the inhibition of monokine production or activity is, as described above for T cells, Help limit IV progression.   TNF is also known to be cytomegalovirus (C) for similar reasons as the viruses described. MV), influenza virus, and other viruses such as herpes virus Involved in various roles in infections.   Interleukin-8 (IL-8) was first identified and characterized in 1987. Chemotactic factor. IL-8 is expressed in mononuclear cells, fibroblasts, endothelial cells and Produced by several cell types, including keratinocytes. Endothelial cells Its production from IL-1, TNF or lipopolysaccharide (LPS) Is induced. Human IL-8 has been used in mice, guinea pigs, rats and rabbits. It has been shown to act on neutrophils. Neutrophil attractant / Activating protein- 1 (NAP-1), monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (MDNCF), neutrophil activator Many different names such as pup (NAF) and T-cell lymphocyte chemotactic factor L-8.   IL-8 stimulates many functions in vitro. Neutrophils, T-lymphocytes and And basophils. In addition, it Histamine release from basophils from both normal and atopic individuals, Causes lysosomal enzyme release from neutrophils and respiratory burst. IL- 8 also show Mac-1 in neutrophils without any new protein synthesis. (CD11b / CD18) has been shown to increase surface expression, May contribute to increased neutrophil adhesion to vascular endothelial cells. Many diseases Are characterized by massive neutrophil infiltration. IL-8 production (good for inflammatory sites) Pathology associated with increased neutrophil chemotaxis) is associated with a suppression of IL-8 production. An effective compound would benefit.   IL-1 and TNF affect a wide variety of cells and tissues, These cytokines and other cytokines induced by leukocytes are important, It is a critical inflammatory mediator in a wide variety of disease states and conditions. these Inhibition of cytokines controls, reduces and alleviates many of these conditions There is a benefit.   In the field, compounds that are effective anti-inflammatory drugs for the treatment and suppression of cytokines Products, ie, cytochromes such as IL-1, IL-6, IL-8 and TNF. There remains a need for compounds that can inhibit thiophene.   Summary of the Invention   The present invention provides novel compounds of formula (I) or (II) as well as compounds of formula (I) or ( A pharmaceutical composition comprising the compound of II) and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. About adult.   The present invention also provides a mammal in need thereof with an effective amount of Formula (I) or Inhibiting a cytokine, comprising administering the compound of (II) to the mammal. Methods and the treatment of cytokine mediated diseases.   In particular, the present invention relates to the use of CSBP / RK / p38 in mammals in need thereof. A method for treating a kinase-mediated disease.   The invention more particularly relates to the use of an effective amount of a formula ( Producing IL-1 comprising administering the compound of I) or (11) to the mammal. To a method of inhibiting life.   The invention more particularly relates to the use of an effective amount of a formula ( Producing IL-8, which comprises administering the compound of I) or (II) to the mammal. To a method of inhibiting life.   The invention more particularly relates to the use of an effective amount of a formula ( Production of TNF comprising administering a compound of I) or (II) to said milk animal To a method of inhibiting   Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I) or formula (II):[Where,   R1Is hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, Nitro, amino, cyano, carboxy, carboxyalkoxy, carboxamide Or halogen, wherein aryl, arylalkyl, heteroaryl , A heteroarylalkyl, a heteroaryloxy or an aryloxy group is May be replaced;   RTwoIs C (O) RThree, C (O) ORThree, -O- (CHTwo)SO-, = N (ORFour), C1-4Alkyl (= N (ORFour))-RFive, = 0, amino, hydroxy, heterocyclic , Aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, a Reel alkenyl, alkenyl, optionally substituted alkyl, cycloalkyl Or cycloalkylalkyl, wherein all of these groups are substituted May be   n is an integer of 1 or 2;   RThreeIs an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl Is;   RFourIs hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, C1-10Alkyl, C3-7Cycloal Kill, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4Alkyl, heterocyclyl, aroyl or C1-4Alkanoyl;   RFiveIs an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl Is Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   Detailed description of the invention   In the formula (I) or (II), R1Is suitably hydrogen, alkyl, alk Coxy, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl , Aryloxy, heteroaryloxy, nitro, amino, cyano, carbo Xy, carboxyalkoxy, carboxamide or halogen. Aryl , Arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl A ruoxy or aryloxy group is independently halogen; haloalkyl (eg, If CFThreeAlkyl); cyano; carboxy, carboxyalkoxy, carboxy Samide, nitro; alkoxy; hydroxy; amino; mono- or di-substituted al Killamino; or S (O)mAlkyl (where m is 0, 1 or 2) For example, by methylthio, methylsulfinyl or methylsulfonyl, It may be substituted 1-3 times.   Preferably, R1The group is at the 5-position on the indole ring. R1If is aryl R is preferably phenyl;1Is preferably aryloxy Is benzyloxy.   In a compound of formula (I) or (II), RTwoIs suitably C (O) RThree, C (O) ORThree, -O- (CHTwo)SO-, = N (ORFour), C1-4Alkyl (= N (ORFour))-RFive, = 0, amino, hydroxy, heterocyclic, aryl, heteroa Reel, arylalkyl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, Alkenyl, optionally substituted alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl Is alkyl. Alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic and cyclo All loalkyl rings are independently halogen; haloalkyl (eg, CFThree); Alkyl; cyano; carboxy, carboxyalkoxy, carboxamide, nitro B; alkoxy; halo-substituted alkoxy; hydroxy; amino; mono- or di- Substituted alkylamino; or S (O)mAlkyl (where m is 0, 1 or 2 For example, methylthio, methylsulfinyl or methylsulfonyl Therefore, it may be substituted one or more times.   Suitably, n is an integer of 1 or 2.   Suitably, RThreeIs an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted Good aryl.   Suitably, RFourIs hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, C1-10Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroaryl, hetero Aryl C1-4Alkyl, heterocyclic, aroyl or C1-4Alkanoyl.   Suitably, RFiveIs an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted Good aryl. Preferably, RTwoIs phenyl, if is aryl , RTwoIf is an arylalkyl group, preferably benzyl, phenethyl or Naphthylmethyl.   Preferably, RTwoIs heteroaryl or heteroarylalkyl, It is a lysyl or pyrimidine group. Arylalkyl or heteroarylal The alkyl moiety in the kill may also be, for example, halogen, hydroxy, alkoxy. Si, alkyl, halo-substituted alkyl, halo-substituted alkoxy, aryl, heteroaryl Substituted by an aryl, arylalkyl or heteroarylalkyl group It may be.   As used herein, the term "optionally substituted" is not specified. Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; hydroxy; Roxy-substituted C1-10Alkyl; C such as methoxy or ethoxy1-10Alkoxy Cyano; carboxy, carboxyalkoxy, carboxamide, S (O)mA Alkyl (where m is 0, 1 or 2), for example, methylthio, methyls Rufinyl or methylsulfonyl; amino, mono- and di-alkyl substituted amino No; C1-10An alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl group, For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, etc. Clopropylmethyl; halo-substituted C1-10Alkyl, for example CFTwoCFTwoH or C FThree; Halo-substituted C1-10Alkoxy; optionally substituted heteroaryl, ant Or heteroarylalkyl (wherein these aryl groups are halogen; Droxy; hydroxy-substituted alkyl; C1-10Alkoxy; cyano; carboxy; Carboxyalkoxy, carboxamide, S (O)mAlkyl; amino, mono And di-alkyl-substituted amino; alkyl or halo-substituted alkyl, for example CFThree May be substituted 1 to 3 times).   Suitable pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art, and include inorganic and organic acids. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfo Acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, Basic salts of maleic, benzoic, salicylic, phenylacetic and mandelic acids Is included. In addition, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) may also include, for example, Formed with a pharmaceutically acceptable cation if the substituent contains a carboxy group May be done. Suitable pharmaceutically acceptable cations are well known to those skilled in the art. , Alkali, alkaline earth, ammonium and quaternary ammonium cations Include.   As used herein, the following terms are as follows.   “Halo” or “halogen” is halogen: chloro, fluoro, bromo and And iodine.   ・ "C1-10`` Alkyl '' or `` alkyl '' means that the chain length is not otherwise limited Means both linear and molecular groups of 1 to 10 carbon atoms, But not methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl , Sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, etc. Include.   -"Aryl" means phenyl and naphthyl.   "Cycloalkyl", as used herein, is preferably a ring of 3 to 8 carbon atoms Means, but is not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, Clohexyl and the like.   "Heteroaryl" (by itself or in any combination, for example “Heteroaryloxy” or “heteroarylalkyl”) has one or more rings Contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O or S Means a 10-membered aromatic ring system, such as, but not limited to, pyrrole, pyra Zol, furan, thiophene, quinoline, isoquinoline, quinazolinyl, pyridi , Pyrimidine, oxazole, thiazole, thiadiazole, triazole, Includes imidazole or benzimidazole.   "Heterocyclic" (by itself or in any combination, e.g. "heterocyclic" "Cyclic alkyl") is a group in which one or more rings are selected from the group consisting of N, O or S. A saturated or partially unsaturated 4-10 membered ring system containing the above heteroatoms For example, but not limited to, pyrrolidine, piperidine, piperazine, Includes morpholine, tetrahydropyran or imidazolidine.   ・ “Aralkyl” or “heteroarylalkyl” or “heterocyclic alkyl” The term "lu" is used herein, unless otherwise indicated, as defined herein. C as defined above attached to an aryl, heteroaryl or heterocyclic group1-4Al Used to mean kill.   “Sulfinyl” means the corresponding sulfide oxide S (O) and “thio” The term “sulfonyl” refers to sulfide and the term “sulfonyl” refers to fully oxidized S (O)Two Group.   ・ "Aroyl" is C (O) Ar (where Ar is phenyl, naphthyl, or Or as defined above, including but not limited to benzyl and phenethyl. Arylalkyl derivatives).   ・ "Alkanoyl" is C (O) C1-10Alkyl (where alkyl is as defined above Is true).   Examples of compounds of formula (I) are:   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidi N;   1- (1H-5-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine;   1- (1H-5-fluoroindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl Le) piperidine;   1- (1H-5-chloroindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine;   1- (1H-5-nitroindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-carboethoxypiperi gin;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-phenylmethyle N) piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-ketopiperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-ketopiperidineoxy Mu;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (1,3-dioxola N-2-yl) piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-aminopiperidine hydrochloride salt;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-hydroxypiperidine ;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-anilinylpiperidine ;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4,5-benzo-1 , 3-dioxolan-2-yl) piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-phenoxypiperidine ;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -3-benzylpiperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-benzyl-4-hydro Xypiperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzo Il) piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzo Yl-oxime) piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzo Yl-oxime) piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (1-hydroxyethyl Le) piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-acetylpiperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-acetyl-4-phenyl Lupiperidine;   1- (1H-4-methoxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl Le) piperidine;   1- (1H-7-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine;   1- (1H-5-methoxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl Le) piperidine;   1- (1H-7-methoxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl Le) piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzide Le) piperidine;   1- (1H-6-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine;   1- (1H-7-benzylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl Le) piperidine;   1- (1H-7-benzyloxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (Benzyl) piperidine;   1- (1H-6-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine;   1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzide G) piperidine.   Some of the compounds of formula (I) or (II) are some of which are Scheme I herein. It may be obtained by applying the synthesis method described below. These schemes The synthesis provided in is appropriately protected to be compatible with the reactions outlined herein. Using any of the substituents described, a variety of different reactive R1And RTwoFormula with group It is applicable to the production of the compound of (I) or (II). In that case, then The resulting deprotection provides compounds of the generally disclosed nature. Once the nuclear Once established, further compounds of formula (I) or (II) are well known in the art. May be prepared by applying standard techniques for functional group interconversion .   Substituted indole-3-carboxylic acids (Formula (I)) can be prepared by converting indole to THF or React with trifluoroacetic anhydride (TFAA) in DMF to give 3-trifluoro Katner's method for obtaining roacetylindole 3 (Scheme 1) [Katner, A.S. Organic Preps and Procs. 1970, 2 (4), 297-303]. Obtained from Ndol. Then, trifluoroacetylindole is added to a strongly alkaline strip. Hydrolysis to give the acid 4. Using thionyl chloride as coupling agent By reacting the amine with the carboxylic acid 4, a rapid and convenient Prepare dinylamido 5. In some cases, after amide formation, R1And RTwoThe Further modifications yield additional analogs.   In Scheme 2 below, the substituted piperidines claimed herein are prepared. Several different methods used for this will be described.   Compounds of formula (I) may also be suitably substituted as described below in Scheme 3. It may be prepared by reduction of aroylpiperidine.   Suitable protecting groups for use on hydroxyl and the like are well known in the art, Many references, for example, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T .W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Hydroxyl retention A suitable example of a protecting group is a silyl such as t-butyldimethyl or t-butyldiphenyl. Alkyl chain of the variable linking group, (CRTenR20) Connected by n Alkyl ethers such as methyl.   Pharmaceutically, acid addition salts of compounds of formula (I) or (II) can be prepared by known methods, for example, They may be obtained by treating them with an appropriate amount of an acid in the presence of an appropriate solvent.   Treatment   The compound of formula (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be human or human. Or any condition in another mammal, wherein the cells of such a mammal, e.g. For example, but not limited to, excessive monocytes and / or macrophages Disease aggravated or caused by uncontrolled or unregulated cytokine production In the manufacture of a medicament for prophylactic or therapeutic treatment of a condition.   Compounds of formula (I) or (II) are IL-1, IL-6, IL-8 and T Can inhibit pro-inflammatory cytokines such as NF And is therefore beneficial for treatment. IL-1, IL-6, IL-8 and TNF are Affects a wide variety of cells and tissues, these cytokines and Are other leukocyte-induced cytokines important in a wide variety of disease states and conditions? One of the definitive inflammatory mediators. These pro-inflammatory cytokines Inhibition has the benefit of controlling, reducing, and alleviating many of these conditions There is.   Thus, the present invention provides an effective cytokine-interfering amount of formula (I) or formula (II) Comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Provided are treatments for mediated diseases.   For the purposes of the present invention, the compounds of formulas (I) and (II) are all administered at the same dose. The formulation as a compound of formula (I) is thus used interchangeably.   The compound of formula (I) is a prostaglandin endoperoxide synthase-2 ( Inducible like COX-2, also called by many other names such as PGHS-2) And can be used for therapy. Cyclooxygen These pro-inflammatory lipid mediators of the Nase (CO) pathway are inducible Produced by the COX-2 enzyme. Therefore, it works on a wide variety of cells and tissues. Involved in these products from arachidonic acid such as prostaglandins used Regulation of COX-2 is important and critical inflammatory in a wide variety of disease states and conditions Mediator. COX-1 expression is affected by the compound of formula (I). I do not receive. This selective inhibition of COX-2 is associated with ulcer induction associated with inhibition of COX-1. Alleviates or eliminates propensity to develop, thereby making prostagrams essential for cytoprotective effects Carcinogens. Therefore, inhibition of these pro-inflammatory mediators Have the benefit of controlling, reducing and alleviating many of these conditions. Most notably, these inflammatory mediators, especially prostaglandins, It is associated with sensitization of pain, eg, pain receptors, or with edema. Therefore, pain The embodiments of the treatment of pain include the treatment of neuromuscular pain, headache, cancer pain and arthritis pain. . The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for the synthesis of COX-2 enzyme. Inhibition is beneficial for prevention or treatment in humans or other mammals.   Accordingly, the present invention provides an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of inhibiting the synthesis of COX-2, comprising administering The present invention And in humans or other mammals by inhibiting the synthesis of the COX-2 enzyme. Prophylactic treatment methods.   MAP kinase family alternatively referred to as CSBP, p38 or RK New members have been independently identified by several laboratories in recent years. Activation of the novel protein kinase via dual phosphorylation is due to physicochemical stress. And lipopolysaccharide or interleukin-1 and tumor necrosis factor For a wide range of stimuli, such as treatment with pro-inflammatory cytokines such as offspring Thus, it was observed in different cell lines upon stimulation. The cytokine biosynthesis of the present invention Compounds of formula (I) which are inhibitors are CSBP / p38 / RK kinase activity Has been determined to be a potent and selective inhibitor. These inhibitors Help determine the involvement of signaling pathways in the inflammatory response. Especially at the beginning Of lipopolysaccharide in cytokine production in macrophages A critical signal transduction pathway can be defined for action.   Subsequently, cytokine inhibitors were tested in several animal models for anti-inflammation. Tested for symptomatic activity. To clarify the specific activity of cytokine inhibitors Then, select a model system that is relatively insensitive to cyclooxygenase inhibitors. Was. Inhibitors show significant activity in many such in vivo studies did. Most notably, its effects in collagen-induced arthritis models And inhibition of TNF production in an endotoxin shock model. Smell of the latter research Thus, a decrease in plasma levels of TNF may result in survival from death associated with endotoxin shock. And correlated with protection. Also very important is the rat fetal long bone organ culture system. 2 shows the effect of the compound on inhibiting bone resorption in E. coli. Griswold et al. (1988) Ar thritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Vott a et al. (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad . Sci. 696, 149-170.   Accordingly, another aspect of the present invention is directed to a method of treating a mammal in need thereof with an effective amount of a formula. CSBP / RK / p38 key comprising administering the compound of (I) to the mammal. Treatment of a kinase-mediated disease. Suitable diseases include IL-1, IL-6, IL-8 and The diseases described herein with respect to TNF and TNF, more particularly CSBP / RK / P38 kinase-mediated diseases. These are not limiting But not rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and Other arthritis symptoms, sepsis, septic shock, endotoxin shock, Gram negative Sepsis, toxic shock syndrome, asthma, adult respiratory distress syndrome, stroke, reperfusion injury, CNS disorders, including open and non-open head injuries, such as neurotrauma and Ischemia, psoriasis, restenosis as occurs after coronary angioplasty, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammation Sexual disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption disease, osteoporosis, anti-host graft Responsive, allograft rejection, Crohn's disease, ulcerative colitis or any other anti-inflammatory Intestinal disorders (IBD), or heartburn.   A CNS disorder as defined herein is an open or penetrating head, such as due to surgery. Includes non-open head injuries, such as those caused by traumatic injury or damage to the head. Ma Also, ischemic strokes, especially for brain regions, are included within the definition.   Ischemic stroke is usually caused by embolism, thrombosis or local atheroma closure of blood vessels. Focal neurological disease resulting from insufficient blood supply to certain brain regions as a result May be defined as The role of inflammatory cytokines in this is clear Thus, the present invention provides a possible treatment for these injuries. Such a steep For sexual injuries, relatively few treatments are available.   TNF-α is a protein with pro-inflammatory effects including endothelial leukocyte adhesion molecule expression. Itokine. Leukocytes infiltrate ischemic brain lesions and therefore, levels of TNF A compound that inhibits or reduces ischemia may be useful in the treatment of ischemic brain injury. Its opening Liu et al., Stroke, Vol. twenty five. , No. 7, pp1 See 481-88 (1994).   Models of open head injury and treatment with mixed 5-LO / CO drugs are The disclosures of which are hereby incorporated by reference. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. Discussed in 99-107 (1992) You. Treatment with reduced edema formation improves functional outcome in treated animals It turned out to be.   In particular, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be a human or other mammal. In mammals, such mammalian cells, such as, but not limited to, monocytes and And / or excessive or uncontrolled IL-L, IL-8 by macrophages Or exacerbated or caused by TNF production It is useful for prevention or treatment of   Thus, in another aspect, the invention is directed to mammals in need thereof. Administering to the mammal an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a method for inhibiting the production of IL-1.   Excessive or unregulated IL-1 production is associated with exacerbation and / or induction of disease There are many conditions. These include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, stroke, endotoxinemia Disease and / or toxic shock syndrome, inflammatory response caused by endotoxin Or other acute or chronic inflammatory conditions such as inflammatory bowel disease, tuberculosis, atheroma Atherosclerosis, muscle degeneration, multiple sclerosis, cachexia, bone resorption, psoriatic arthritis, LA Itter syndrome, rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute Includes synovitis. Recent evidence also suggests that IL-1 activity can affect diabetes, pancreatic β-cells. And associate with Alzheimer's disease.   In a further aspect, the invention is useful in mammals in need thereof. Administering to the mammal an amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a method for inhibiting the production of TNF.   Excessive or unregulated TNF production is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, Osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis symptoms; sepsis, septic shock, Endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, adult respiratory distress Group, stroke, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, osteoporosis Bone resorption diseases such as osteoporosis, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, Fever and muscle pain, infection or malignancy due to infections such as influenza Subordinate cachexia, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) subordinate cachexia , AIDS, ARC (AIDS-related complex), keloid formation, scar tissue formation, Mediates or worsens many diseases, including Lone disease, ulcerative colitis or heartburn Involved.   The compounds of formula (I) are also sensitive to upregulation by TNF. Virus virus that may or may manifest TNF production in vivo Useful for the treatment of Rus infections. Viruses contemplated for treatment herein include The resulting TNF-producing virus or the TNF inhibitor of formula (I) The compound directly or indirectly inhibits inhibition, such as by reducing replication. It is a susceptible virus. Such viruses include, but are not limited to, H IV-1, HIV-2 and HIV-3, cytomegalovirus (CMV), Influenza, adenovirus and herpes group of viruses, such as, but not limited to It includes, but is not limited to, herpes zoster and herpes simplex. Therefore, more In certain embodiments, the present invention provides an effective TNF-inhibiting amount of a compound of formula (I) or a compound thereof. Administering a pharmaceutically acceptable salt to a mammal infected with the human immunodeficiency virus (HIV). Treating a mammal infected with the human immunodeficiency virus (HIV). Regarding therapy.   Compounds of formula (I) may also be used in non-human mammals in need of inhibiting TNF production. It may be used in connection with veterinary treatment of an object. Therapeutic or prophylactic in animals TNF-mediated diseases for the treatment of the disease, except for viral infections, have the above-mentioned conditions. Include. Examples of such viruses include, but are not limited to, lentiviral Staining, for example, equine infectious anemia virus, goat arthritis virus, visna virus, etc. Or maedivirus, or retroviral infection, for example, by limitation But not cat immunodeficiency virus (FIV), bovine immunodeficiency virus or dog Includes immunodeficiency virus or other retroviral infections.   Compounds of formula (I) can also be used in excess, as by IL-1 or TNF, respectively. Local conditions that are mediated or exacerbated by cytokine production, such as inflammation Other inflammatory skin diseases such as stiff joints, eczema, psoriasis and sunburn; Inflammatory eye diseases including; treatment of heartburn, pain and other diseases associated with inflammation or May be used topically in prophylaxis.   Compounds of formula (I) also produce IL-8 (interleukin-8, NAP). It has been shown to inhibit life. Thus, in a further aspect, the present invention provides An effective amount of a compound of formula (I) or a medicament thereof in a mammal in need thereof Inhibiting the production of IL-8, which comprises administering to the mammal an acceptable salt. About the method.   Excessive or unregulated IL-8 production is associated with exacerbation and / or induction of disease There are many conditions. Psoriasis, inflammatory bowel disease, asthma, heart and kidney reperfusion injury, These disorders, such as adult respiratory distress syndrome, thrombosis, and glomerulonephritis, are Characterized by neutrophil infiltration. All of these diseases involve neutrophils to the site of inflammation Is associated with increased IL-8 production, which is responsible for chemotaxis. Other inflammatory sites In contrast to Cain (IL-LTNF and IL-6), IL-8 is neutrophil chemotaxis Has unique properties that promote sex and activation. Therefore, it inhibits IL-8 production Would result in a direct decrease in neutrophil infiltration.   The compounds of formula (I) are used to improve or prevent the condition to a normal level. Or, in some cases, support so that it is adjusted downward to a level below normal. Inhibits production of Itokine, especially IL-1, IL-6, IL-8 or TNF Administered in an amount sufficient to For example, in this context of the present invention, abnormal levels Of IL-1, IL-6, IL-8 or TNF: (i) 1 pico per ml Gram or more of free (not cell-bound) IL-1, IL-6, IL-8 or Is the TNF level; (ii) IL-1, IL-6, IL bound to any cells -8 or TNF; or (iii) IL-1, IL-6, IL-8 or T NF produces IL- greater than basal levels in the cells or tissues in which they are produced, respectively. 1, constitutes the presence of IL-6, IL-8 or TNF mRNA.   Compounds of formula (I) may be cytokines, especially IL-1, IL-6, IL-8 and And TNF inhibitors have been identified in vitro as described herein. Of formula (I) for the production of IL-1, IL-8 and TNF in the assay of Based on the action of the compound.   As used herein, "IL-1 (IL-6, IL-8 or TNF) The term "inhibits the production of" is:   a) For all cells including but not limited to monocytes or macrophages By inhibiting the release of cytokines in vivo by Excessive in vivo exposure to cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 or TNF) Reducing the level in the body to a subnormal level;   b) Cytokines in humans (IL-1, IL-6, IL-8 or TNF ) Of excessive in vivo levels down to subnormal levels at the genomic level To regulate;   c) As post-translational events, cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 or Down regulates by inhibiting the direct synthesis of TNF) That; or   d) Cytokines in humans (IL-1, IL-6, IL-8 or TNF ) Of in-vivo levels to subnormal levels and down-translation levels Regulation.   As used herein, the term “TNF-mediated disease or condition” refers to TNF By its own production, or by TNF being another monokine, such as But not by causing the release of IL-1, IL-6 or IL-8. Thus, any and all conditions in which TNF plays a role. For example, IL -1 is the main component, the production or action of which is aggravated or secreted in response to TNF The condition to be treated would therefore be considered a TNF-mediated condition.   As used herein, the term “cytokine” affects the function of a cell. Molecules that regulate cell-cell interactions in immune, inflammatory or hematopoietic responses Refers to any secreted polypeptide. Cytokines are not limiting However, regardless of which cells produce them, Includes Cain. For example, monokines are commonly found in macrophages and / or Or those produced and secreted by mononuclear cells such as monocytes. But Gills, natural killer cells, fibroblasts, basophils, neutrophils, endothelial cells, brain stars Like dendritic cells, bone marrow stromal cells, epidermal keratinocytes and B lymphocytes Many other cells also produce monokine. Lymphokines are commonly found in lymphocytes Refers to those produced by cells. Examples of cytokines are not limiting. But interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) , Interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) And tumor necrosis factor beta (TNF-β).   As used herein, "cytokine interference" or "cytokine suppression" The term "amount" is either exacerbated by excessive or unregulated cytokine production, Or when administered to patients for the prevention or treatment of An expression that would reduce in vivo levels of Itokine below normal levels ( Refers to an effective amount of the compound of I).   As used herein, "a cytokine useful in treating humans infected with HIV. In the phrase "inhibition of in," cytokines are defined as (a) T cell activation and And / or activation of activated T cell-mediated HIV gene expression and / or replication Initial and / or persistent, and / or (b) such as cachexia or muscle degeneration Is a cytokine involved in problems associated with any cytokine-mediated disease .   TNF-β (also known as lymphotoxin) is TNF-α (cachectin ), And each has a similar biological response. Answer, and bind to the same cellular receptor, so that TNF-α and TNF-β Both are inhibited by the compounds of the present invention and, therefore, are not separately noted herein. In short, it is collectively called "TNF".   In order to use a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment, Usually, it will be formulated into a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical practice. Accordingly, the present invention also provides an effective non-toxic amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable A pharmaceutical composition comprising a carrier or diluent.   Compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions incorporating them The product may be administered by any of the routes conventionally used for drug administration, for example, oral, topical It can be conveniently administered parenterally, or by inhalation. Compounds of formula (I) have the formula It is prepared by mixing the compound of (I) and a standard pharmaceutical carrier by a conventional method. It may be administered in any conventional dosage form. The compounds of the formula (I) can also Conventional doses may be administered in combination with therapeutically effective compounds. these The procedure involves mixing, granulating and compressing or dissolving the appropriate ingredients for the desired preparation. May be. The form and characteristics of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent are mixed with it. Determined by the amount of active ingredient, route of administration and other well-known variables It should be clear. The carrier is compatible with the other ingredients of the formulation and is Must be "acceptable" in the sense that it is not harmful.   The pharmaceutical carrier employed can be, for example, either solid or liquid. Scripture Typical solid carriers are lactose, clay, sucrose, talc, gelatin, agar, Pectin, gum arabic, magnesium stearate, stearic acid, etc. . Typical liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. As well In addition, the carrier or diluent may be a retarder well known in the art, such as monos Glyceryl theatreate or glyceryl distearate alone or May be included together with the   A wide variety of pharmaceutical forms can be used. Therefore, use a solid carrier If desired, the preparation may be tableted or hard gelatin capsules in powder or pellet form. Can be placed in a pouch or in the form of a troche or lozenge You. The amount of solid carrier will vary widely but preferably will be from about 25 mg to about 1 g. You. If a liquid carrier is used, the preparation should be syrup, emulsion, softgel Will be in the form of a sterile injectable solution or non-aqueous suspension such as a chin capsule, ampoule or the like .   The compounds of formula (I) may be administered locally, ie, by non-systemic administration. . This is because the epidermis or buccal fossa is externally accessible so that the compound does not significantly enter the bloodstream. Application of a compound of formula (I) to the sinus and infusion of such compound into the ear, eyes and nose Includes injection. In contrast, systemic administration involves oral intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration. Say.   Formulations suitable for topical administration include liquids suitable for penetration through the skin to the site of inflammation. Or semi-liquid preparations, such as liniments, lotions, creams, ointments or Includes pasta and drops suitable for administration to the eye, ear or nose. Topical administration In such cases, the active ingredient may be included in the formulation. 001% to 10% w / w, for example, 1% to 2% by weight May be configured. However, it may be as much as 10% w / w of the formulation But preferably less than 5% w / w, more preferably 0.1% w / w. 1% to 1% w / w .   Lotions according to the present invention include those suitable for application to the skin or eyes. . Ophthalmic lotion may be comprised of a sterile aqueous solution that may contain a bactericide. The preparation may be prepared in the same manner as in the preparation of the drops. Low for application to skin Preparations or liniments may also cause discoloration of skin, such as alcohol or acetone. Agents that promote drying and cooling of the product and / or wetting agents such as glycerol. Or oils such as castor oil or peanut oil.   The cream, ointment or pasta according to the present invention is a semi-solid preparation of the active ingredient for external use It is. They contain the active ingredient in finely divided or powdered form, alone or In a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, It is prepared by mixing with an oleaginous or non-greasy base. The base is solid, Hydrocarbons such as soft or liquid paraffin, glycerol, beeswax, metallic soaps; Serous; heaven such as almonds, corn, peanuts, castor or olive oil Source oil; like wool fat or its derivatives or stearin or oleic acid Fatty acids with alcohols such as propylene glycol or macrogels May be included. Formulations include anionic, cationic or non-ionic surfactants Any suitable surfactant such as, for example, sorbitan esters or It may contain a polyoxyethylene derivative. Suspending agents such as natural rubber, cellulose Derivatives or inorganic substances such as siliceous silica and other components such as lanoli May also be incorporated.   The drops according to the invention are composed of a sterile aqueous or oily solution or suspension. The active ingredient may be disinfected and / or a fungicide and / or any other Dissolving in a suitable aqueous solution of a suitable preservative, preferably containing a surfactant Prepared by The resulting solution is then filtered to remove impurities and Transfer to a suitable container, then seal and autoclave or Sterilize by maintaining at １００100 ° C. for half an hour. Alternatively, filter the solution It may be sterilized by filtration and transferred to the container by aseptic technique. Suitable for incorporation into drops Examples of suitable fungicides and fungicides are phenylmercuric nitrate or phenylmercuric acetate (0. 002%), benzalkonium chloride (0. 01%) and chlorhexidine acetate (0. 01%). Suitable solvents for the preparation of an oily solution are glycerol, diluent And propylene glycol.   The compounds of formula (I) may be administered parenterally, ie, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intranasally, It may be administered rectally, vaginally or intraperitoneally. Parenteral in subcutaneous and intramuscular forms Administration is generally preferred. Dosage forms suitable for such administration may be prepared by conventional methods. You. The compounds of formula (I) are also suitable for inhalation, ie, for intranasal and oral inhalation administration. Thus, it may be administered. Such as aerosol preparations or inhalers with metering Appropriate dosage forms for administration may be prepared by conventional methods.   For all uses disclosed herein for compounds of formula (I), one day The oral dosage regimen will preferably be about 0. 01 to about 80 mg, good Preferably, about 0. 1-30 mg / kg, more preferably about 0,1 mg / kg. 2mg-15m g. A daily parenteral dosage regimen of about 0. 01 to about 80m g, preferably about 0. 1 to about 30 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 30 mg / kg. 2mg １５15 mg / kg. A daily topical dosage regimen preferably will be 0.1 mg. 1mg-1 50 mg is administered 1 to 4 times, preferably 2 or 3 times a day. Daily inhalation The dosage regimen is preferably about 0,1 per day. 01 mg / kg to about 1 mg / kg. Also, the optimal amount and the individual dosage of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be determined individually. And the interval will depend on the nature and extent of the condition to be treated, the mode of administration, the route and site, And the optimal conditions determined by the individual patient to be treated It will be understood by those skilled in the art that Also the best of treatment Cool, ie a compound of formula (I) administered daily for a certain number of days or The number of times the pharmaceutically acceptable salt is administered can be determined by one of ordinary skill in the art using routine therapeutic decision tests. Will be apparent to those skilled in the art.   The novel compounds of formula (I) also require cytokine inhibition or inhibition of production May be used in connection with veterinary treatment of non-human mammals. Especially for animals Cytokine-mediated diseases for therapeutic or prophylactic treatment in Except for infections, disease conditions such as those described in the Treatment Methods section of this specification are included. Include. Examples of such viruses include, but are not limited to, lentivirus infection For example, equine infectious anemia virus, goat arthritis virus, visna virus or Is a maedivirus or retroviral infection, for example, but not limited to No, but not feline immunodeficiency virus (FIV), bovine immunodeficiency virus or dog Includes deficiency virus or other retroviral infections.   The present invention will now be described in connection with the following biological examples, which simply , And should not be construed as limiting the scope of the invention.   Biological examples   In vitro assay of the cytokine-inhibitory effect of the compounds of the invention Was measured by   Interleukin-1 (IL-1)   Human peripheral blood monocytes were collected from volunteer donors' fresh blood preparations or blood banks. Methods from Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984) from any of the buffy coats. And purified. These monocytes (1 × 106) Per well Seed at a concentration of 2 million / ml in a 24-well plate. Allow the cells to attach for 2 hours, Thereafter, non-adherent cells are removed by gentle washing. Then, lipopolysacca One hour before the addition of the ride (50 ng / ml), the test compound is added to the cells and Is incubated at 37 ° C. for a further 24 hours. At the end of this period, culture supernatant And remove the cells and any cell debris debris. Then Simon et al. J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (Interleukin-2 producing cell line (E Stimulates L-4) to secrete IL-2 in cooperation with the A23187 ionophore Based on the ability of IL-1) or Lee et al. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12 (1990) (ELISA assay). Assay immediately for L-1 biological activity.   Tumor necrosis factor (TNF):   Human peripheral blood monocytes were rescued from blood bank buffy coat or platelet pheresis From any of the parts, Colotta, R. Et al., J Immunol, 132 (2), 936 (1984). Therefore, it is isolated and purified. 1x10 monocytes6At the density of cells / ml medium / well Sow into a 24-well multi-dish. Cells are allowed to attach for 1 hour, after which the supernatant is aspirated, 1% fetal calf with penicillin and streptomycin (10 units / ml) Fresh medium containing serum (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedica l Products, Whitaker, CA). Cells were tested in the 1 nM-10 mM dose range. In the presence or absence of test compound (final solvent concentration in culture medium is 0.5% The compound is dimethyl sulfoxide so that it becomes methyl sulfoxide / 0.5% ethanol. Incubate for 45 minutes). Then , Bacterial lipopolysaccharide (E. coli 055 from Sigma Chemicals Co .: B5 [LP S]) (100 ng / ml in 10 ml phosphate buffered saline) and the culture is 5% COTwoIncubate for 16-18 hours at 37 ° C. in an incubator. I At the end of the incubation period, the culture supernatant was removed from the cells and 3000 rpm Centrifuge at m. to remove cell debris. Then radioimmunoassay or ELISA WO92 / 10190 and Becker et al., J Immuno, using either of the assays. Supernatants are assayed for TNF activity as described in 1,1991,147,4307.   IL-1 and TNF inhibitory activity are determined by the formula ( It does not appear to correlate with the properties of the compound of I). In addition, the powerful cyclooxygena -Steroidal anti-inflammatory having lipase and / or lipoxygenase inhibitory activity Inhibits prostaglandin production and / or leukotriene synthesis Ability to produce TNF or IL-1 production at non-toxic doses It does not mean to inhibit.   In vivo TNF assay:   Simultaneously with the above assay in an in vitro assay, the compound of formula (I) The subject matter is also fully incorporated herein by reference.   (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 ( 1993); or   (2) Boehm et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996). Testing may be performed in an in vivo system as described.   Interleukin-8 (IL-8):   15% primary human umbilical cord endothelial cells (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) Supplemented with fetal calf serum and 1% CS-HBGF consisting of FGF and heparin Maintained in the culture medium. Then, after diluting the cells 20-fold, the cells were gel-coated. Seed in a 96-well plate (250 μl). Fresh culture medium before use Replace with a fresh medium (200 μl). The buffer or test compound (2 5 μl, 1-10 μM concentration) was added to each well of the quadruplicate well and the plate was 5% COTwoIncubate for 6 hours at 37 ° C in a humidified incubator under an atmosphere You. At the end of the incubation period, remove the supernatant and use R & D Systems (Minneapo Squirrels, MN) using an IL-8 ELISA kit. Assay. All data are mean (ng ng) of multiple samples based on a standard curve. / Ml). Suitable IC50Was obtained by non-linear regression analysis. It is.   Cytokine-specific binding protein assay   Radioactive competitive binding assays provide a reproducible primary source for structure-activity studies. Evolved to provide clean. The assay uses freshly isolated human monocytes. Conventional bioassays as sources of cytokines and their quantification There are many advantages over ELISA assays to perform. Extremely easy assays In addition, the binding assay correlates greatly with the results of the bioassay. Was widely confirmed. Specific and reproducible cytokine inhibitor binding assays Lee, THP. Soluble cytosol fraction from one cell and radiolabeled Evolved using compounds. The disclosure of which is fully incorporated herein by reference. Patent Application No. USSN 08/123 filed with the USSN in September 1993 No. 175 Lee et al .; PCT 94/105 filed Sep. 16, 1994. No. 29 and Lee et al., Nature 300, n (72), 739-746 (December 1994) Interacts with and binds to tokine-specific binding protein (hereinafter referred to as CSBP) The above method of screening for a drug to identify a compound is described. . However, in the case of the present invention, the binding protein is isolated in solution, Or in a fixed form, or in a phage display system. Or as expressed on the surface of a recombinant host cell as a fusion protein It may be genetically manipulated. Alternatively, sites containing whole cells or CSBP Sol fractions may be used in screening protocols. Binding tamper Regardless of the form of the protein, many compounds form a compound / binding protein complex. Contact with the binding protein under conditions sufficient to form Alternatively, a compound having an interference ability is detected.   CSBP kinase assay   The assay [a-32P] ATP to sequence: KRELVEPLTPSGEA Epidermal growth factor receptor (EG) with PNQALLR (residues 661-681) FR)-to the threonine residue in the derived peptide (T669)32CSBP of P -Measure the catalyst transfer. (Gallagher et al., "Regulation of Stress Ind uced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase ", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1996).   The kinase reaction solution (total volume 30 μl) was: 25 mM HEPES buffer, p H7.5; 10 mM MgClTwo170 μM ATP(1); 10 μM orthovanadi 0.4 mM T669 peptide; and 20-80 ng of yeast expressed. Containing purified CSBP2 (Lee et al., Nature 300, n (72), 739-746 (1994). December)). Prior to initiating the reaction with 32P / MgATP, the compound ([6 X] Stock solution(2)5 μl) with enzyme and peptide for 20 minutes on ice. Re-incubate. Incubate the reaction at 30 ° C. for 10 minutes and add 10 μl Termination by adding 0.3 M phosphoric acid. 32P-labeled peptide On a spocellulose (Wattman, p81) filter, dispense 30 μl of the reaction mixture. Separation by cutting. Filter the filter three times with 75 mM phosphoric acid, then HTwo Wash twice with O and count for 32P.   (1) The Km of CSBP for ATP was determined to be 170 μM. Therefore, compounds were screened for the Km value of ATP.   (2) Compounds are usually dissolved in DMSO and 25 mM HEPES buffer To a final concentration of 0.17% of DMSO.   Representative compounds of formula (I), Examples 1-6, 8, 14-16 and 18-31 All show a positive inhibitory activity of <50 μM IC50 in the kinase assay. Indicated. The remaining compounds, Examples 7, 9-13 and 17, were all used in the assay. IC50 of> 50 μM.   Prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-2) assay I:   The following assay was performed on human PGHS-2 in LPS-stimulated human monocytes. A method for determining the inhibitory effect of a compound of formula (I) on protein expression is described. The assays described below have been demonstrated using compounds other than the compounds of formula (I) herein. It is made.   Method: Centrifugation of human peripheral blood monocytes by Ficoll and Percoll gradient Isolated from buffy coat by separation. Cells were placed in 24-well plates at 2X1 06/ Well, and 1% human AB serum, 20 mM L-glutamine, penic In RPMI supplemented with phosphorus-streptomycin and 10 mM HEPES Let adhere for 1 hour. Compounds are added at various concentrations and incubated at 37 ° C for 10 minutes. I did it. LPS was added at 50 ng / well (to induce enzyme expression) at 37 ° C. For overnight. The supernatant was removed and the cells were washed once in cold PBS . Cells are diluted with 100 ml of cold lysis buffer (50 mM Tris / HCl pH7. 5, 150 mM NaCl, 1% NP40, 0.5% sodium deoxycholate 0.1% SDS, 300 μg / ml DNAse, 0.1% TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptin, 1 mM pepstatin) Lysed. Centrifuge the lysate (4 ° C, 10,000Xg for 10 minutes) , Cell debris was removed, and soluble fraction was analyzed by SDS PAGE (12% gel) Attached. The proteins separated on the gel were electrophoresed at 60 volts for 2 hours. Was transferred onto a nitrocellulose membrane. 5% skim milk powder in PBS / 0.1% Pretreated in Tween 20 for 1 hour. 3 in PBS / Tween buffer After washing twice, the membrane was washed against PGHS-2 in PBS / Tween containing 1% BSA. 1: 2000 dilution of monospecific antiserum or antiserum to PGHs-1 Incubated with 1: 1000 dilution for 1 hour with continuous shaking. film Was washed three times in PBS / Tween, then PBS / Tw containing 1% BSA Horseradish peroxidase conjugated to donkey antiserum to rabbit Ig in eeen Incubate for 1 hour with a 1: 3000 dilution of Amersham with continuous shaking. Was added. The membrane is then washed three times in PBS / Tween and ECL immunoassay Prostaglandin endoperoxide synthase-2 using Amersham Was detected.   result: Compound: 6- (4-fluoro-phenyl) -2,3-dihydro-5- ( 4-pyridinyl) imidazo [2,1-b] thiazole; and dexamethasone To be active in the assay (ie, Of the same rank as the ability to inhibit cytokine production, as described in Now, PGHS-2 protein expression induced by LPS was inhibited). I did it.   Some compounds: 2- (4-methylsulfinylphenyl) -3- (4-pyridi L) -6,7-dihydro- (5H) -pyrrolo [1,2-a] imidazole; Plums; test phenidone and NDGA and make sure they are inactive (up to 10 μM) And revealed. Any of these compounds tested were tested in similar experiments PGHS-1 or cPLATwoNot found to inhibit protein levels Was.   TNF-α in traumatic brain injury assay   The assay is based on experimentally induced lateral fluid-impact trauma in rats Tumor necrosis factor mRNA expression in specific brain regions following brain injury (TBI) Provides a test of expression. Adult Sprague-Dawley rats (n = 42) Was anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg, intraperitoneal), Moderate (2.4 atm) lateral fluid-impact brain injury (n = 18) Or “sham” treatment (without trauma, anesthesia treatment, surgery , N = 18). Animals decapitated 1, 6 and 24 hours after injury Killed, brain removed, left (damaged) parietal cortex (LC), contralateral right cortex Corresponding area (RC), cortex adjacent to damaged parietal cortex (LA), right cortex The corresponding adjacent regions (RA), left hippocampus (LH) and right hippocampus (RH) Prepare sample. Isolate total RNA and Northern blot hybridization And quantitatively determined relative to TNF-α positive control RNA (macrophage = 100%) I do. Significant increase in TNF-α mRNA expression was traumatized 1 hour after injury LH in the cerebral hemisphere (104 ± 17% of positive control, p <0. 05), LC (105 ± 21%, p <0.05) and LA (69 ± 8%, p <0.05) 0.01). Increased TNF-α mRNA expression was also observed at 6 LH (46 ± 8%, p <0.05), LC (30 ± 3%, p <0.01) and And LA (32 ± 3%, p <0.01), which was observed 24 h after injury Disappears by. In the contralateral cerebral hemisphere, expression of TNF-α mRNA is (46 ± 2%, p <0.01), RC (4 ± 3%) and RA (22 ± 8%), increased one hour after injury, RH (28 ± 11%), RC ( 7 ± 5%) and RA (26 ± 6%, p <0.05) at 6 hours post injury But does not increase in 24 hours. Masquerade (operate without damage) ) Or in untreated animals, 6 brain regions in either cerebral hemisphere In any case, consistent changes in the expression of TNF-α mRNA are always can not see. These results indicate that TNF-α mRNA after sagittal fluid-impact brain injury. Transient expression of is altered in specific brain regions, including regions of the uninjured cerebral hemisphere Indicates that TNF-α induces nerve growth factor (NGF) and activates TNF-α can stimulate the release of other cytokines from dendritic cells This post-traumatic alteration in the gene expression of Plays an important role in both responses.   CNS injury model of IL-β mRNA   The assay is based on experimental lateral fluid-impact traumatic brain injury (TBI) in rats. Later, the localization of interleukin-1β (IL-1β) mRNA in specific brain regions Characterize ectopic expression. Adult Sprague-Dawley rats (n = 42) Was anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg, intraperitoneal), Moderate (2.4 atm) lateral fluid-impact brain injury (n = 1) in the center on the apical cortex 8) Or “fake” treatment (without trauma, anesthesia treatment, Attached). Animals are sacrificed at 1, 6 and 24 hours after injury, brain is removed and left (Injured) parietal cortex (LC), corresponding region in contralateral right cortex (RC) Cortex adjacent to damaged parietal cortex (LA), corresponding adjacent area in right cortex (RA), left hippocampus (LH) and right hippocampus (RH) tissue samples were prepared. All RN A was isolated, Northern blot hybridization was performed, and brain tissue IL-1 IL-1β positive macrophages RN loaded on the same gel with the amount of β mRNA Given as percent relative activity of A. One hour after brain injury, IL-1β mR A markedly significant increase in the expression of NA is indicated by LC (directly 20.0 ± 0.7% of control, n = 6, p <0.05 compared to sham animals) LH (24.5 ± 0.9%, p <0.05) and LA (21.5 ± 3.1%, p <0.05, which was determined by LC (4.0 ± 0.4%, n = 6, p <0). . 05) and LH (5.0 ± 1.3%, p <0.05) at 6 hours post injury It is still rising. In sham or untreated animals, No expression of IL-1β mRNA is observed in the deviation. These results show that T After BI, transient expression of IL-1 β mRNA is localized in certain brain regions. Indicates that it is stimulated. These localities in cytokines like IL-1β The alterations play a role in the pathological or regenerative sequelae following brain injury trauma.   Synthesis example   The present invention will now be described with reference to the following examples, which are merely illustrative. And should not be construed as limiting the scope of the invention. All temperatures are Given in Celsius, all solvents are of the most available purity and all reactions are unspecified. It is performed under anhydrous conditions in an argon atmosphere.   In the examples, all temperatures are in degrees Celsius (° C). Mass spectra are described separately. Unless otherwise, run on a VG Zab mass spectrometer using fast atom bombardment. Was.1The H-NMR (hereinafter referred to as “NMR”) spectrum is obtained from Bruker Record at 250 MHz using an AM250 or Am400 spectrometer. Was. The indicated multiplicities are: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruple, m = Multiplet, br indicates broad signal. Sat. Indicates a saturated solution, eq indicates the molar equivalent ratio of the reagent relative to the main reactant. Flash chromatograph I use Merck Silica gel 60 (230-400 mesh) Do.                                 Example 1 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine   Indole-3-carboxylic acid (402 mg, 2.5 mmol), 4-benzyl Piperidine (875 mg, 5.0 mmol), triethylamine (696 μL, 5.0 mmol) and CHTwoClTwo(10 mL), cool to 4 ° C. HTwoClTwo(4 mL) in SOClTwo(360 μL, 5.0 mmol) Was. The resulting mixture was stirred at 23 ° C. for 40 minutes, CHTwoClTwo(75 mL) And 5% NaTwoCOThreeAqueous solution (20 mL), HTwoO (20 mL) and saturated NaC 1 aqueous solution (20 mL), dried (NaTwoSOFour), Filter, and filter the filtrate to CHTwo ClTwo0-2% CH inThreeUsing OH, flash silica powder in a semi-solid glass funnel Filtration through a pad provided 683 mg (86%) as a white solid. ES + M Sm / z = 319 (MH +)                                 Example 2 1- (1H-5-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) Piperidine   5-Methylindole-3-carboxylic acid was prepared by the general method of Katner. (Katner, A.S. Organic Preparations and Procedures 1970, 2, 297-303). By the method of Example 1 except that 5-methylindole-3-carboxylic acid is used The title compound was prepared. ES + MSm / z = 333 (MH+)                                 Example 3 1- (1H-5-fluoroindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine   According to the method of Example 1 except for using 5-fluoroindole-3-carboxylic acid. Thus, the title compound was obtained as a white solid. ES + MSm / z = 337 (MH+)                                 Example 4 1- (1H-5-chloroindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) Piperidine   The procedure of Example 1 was repeated except that 5-chloroindole-3-carboxylic acid was used. The title compound was obtained as a white solid. ES + MSm / z = 353 (MH+)                                 Example 5 1- (1H-5-nitroindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) Piperidine   The procedure of Example 1 was followed except that 5-nitroindole-3-carboxylic acid was used. The title compound was obtained as a white solid. ES + MSm / z = 365 (MH+)                                 Example 6 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -piperidine   The title compound was converted to a white solid by the method of Example 1 except that piperidine was used. I got it. ES + MSm / z = 321 (MH+)                                 Example 7 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-carboethoxypiperidi In   The title compound was prepared by the method of Example 1 except that ethyl isonicotinate was used. Obtained as a white solid. ES + MSm / z = 321 (MH +)                                 Example 8 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-phenylmethylene ) Piperidine a)1-t-butoxycarbonyl-4-phenylmethylenepiperidine   Benzyltriphenylphosphonium bromide (PPhThreeAnd excess benzyl bromide Was prepared by stirring for 24 hours and filtering the product) (2.0 g, 4. 6 mmol) with the dimsyl anion (about 4.6) in DMSO (5 mL). Mmol sodium salt solution and stirred for 10 minutes, then DMSO (5m 1-BOC-4-piperidone (1.01 g, 5.09 mmol) in L) was added. Was. Stir at 23 ° C. for 6 hours, pour into EtOAc (150 mL), add HTwoO ( 4 × 50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL), dried (NaTwoS OFour), Concentrate and pad with silica using hexane / EtOAc (1: 1) And 0.69 g (55%).1H NMR (400M Hz, CDClThree) 7.30 (m, 2), 7.20 (M, 3), 6.36 (S, 1), 3.50 (m, 2), 3.40 (m, 2), 2.45 (m, 2), 2.33 (m, 2), 1.47 (s, 9) b)1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-phenylmethyl Ren) piperidine   The title compound was isolated by the method of Example 1 except that the product of Example 8a was used. Obtained as a colored solid. ES + MSm / z = 317 (MH +)                                 Example 9 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-ketopiperidine   4-piperidone, which is CHTwoClTwoSuspended in a 50% aqueous NaOH solution> Obtained as free base from commercial hydrochloride hydrate by addition to pH 12 And CHTwoClTwo(2.58 g, 26.02 mmol) , Indole-3-carboxylic acid (4.19 g, 26.02 mmol), diisopropane Propyl ethylamine (995 mL, 57.2 mmol) and CHTwoClTwo(20 0 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphine chloride The acid (BOP-Cl) (7.27 g, 57.2 mmol) was combined with 23 under Ar. Stirred at C for 2 hours. The resulting clear solution is CHTwoClTwo(300 mL) , 5% NaTwoCOThreeAqueous solution, HTwoO, washed with saturated aqueous NaCl,TwoSOFourso Dry and filter through a pad of silica to give a white solid. The product is still , Which have impurities of large polarity that absorb non-UV,Two16 hours in O It can be removed by filtration and filtration, dried under vacuum and 4.83 g (68%). MS ES + m / z = 243 (MH+)                                Example 10 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-ketopiperidine oxime   The product of the above example (100 mg, 0.36 mmol) was converted to hydroxylamine HCl (100 mg), EtOH (anhydrous) (3 mL) and pyridine (0.3 m L), refluxed EtOH for 10 minutes, cooled and concentrated. Residue is HTwoIn O Ritrate, filter and remove solids from HTwoO, vacuum dried and 65 mg (7 0%). MS ES + m / z = 258 (MH+)                                Example 11 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (1,3-dioxolane -2-yl) piperidine   The product of Example 9 (91 mg, 0.33 mmol), toluene (10 mL), Ethylene glycol (0.5 mL) and toluenesulfonic acid (20 mg)Two Heated to reflux for 1 hour using O azeotrope removal. The reaction was quenched with toluene (75 mL ) And 10% NaTwoCOThreeAqueous solution, HTwoWash with O and saturated aqueous NaCl did. CH toluene phaseTwoClTwo0-4% CH inThreeSilica pad with OH Filtered. Concentrate to give an oil, EtTwoDissolve in O and precipitate within 5 minutes This gave 35 mg (37%) of a pink powder. MS ES + m / z = 287 (MH+)                                Example 12 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-aminopiperidine hydrochloride   The product of Example 10 (52 mg, 20 mmol), EtOH (30 mL) and And washed Raney Hi (Aldrich) at 50 psi HTwoFor 4 hours. Filter The filtrate was concentrated to about 10 ml. EtTwo1N HCl in O was added, then E tTwoO was added. The obtained solid was filtered and dried under vacuum to obtain 14 mg. MS ES + m / z = 244 (MH+)                                Example 13 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-hydroxypiperidine   Example 10 product (101 mg, 0.41 mmol), MeOH (3 mL) And about 1 M NaBHFourSolution (NaBH4 (100 mg, 2.5 mmol) ), 25% methanolic NaOMe (0.2 mL) and 2.5 m total volume Combine enough MeOH (1 mL, 1 mmol) to dilute the solution to 2 L Stirred for hours. The MeOH was removed in vacuo and the residue was washed with HTwoTriturate with O and filter And dried in vacuo to give 88 mg (88%) of a white powder. MS ES + m / z = 245 (MH+)                                Example 14 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-anilinylpiperidine   The product of Example 10 (121 mg, 0.50 mmol), CHTwoClTwo(4mL ), Aniline (93 μL, about 1.0 mmol), HOAc (180 μL, about 3 ml) Lmol) and several 4A molecular sieves were combined and NaBH (OAc )Three(318 mg, 1.5 mmol) was added and the mixture was stirred for 45 min. Poured into aqueous HCO3 (20 mL) and extracted with EtOAc (3x). Match The dried extract is dried (NaTwoSOFour), Filter, concentrate and flash chromatograph Fee (CHTwoClTwoMedium O-2% MeOH) to give 114 mg (71%). Was.                                Example 15 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4,5-benzo-1, 3-dioxolan-2-yl) piperidine   By the general method of Example 11 using catechol as the diol, A compound was prepared. Flash chromatography (CHTwoClTwoMedium O-2% MeO H). MS ES + m / z = 245 (MH+)                                Example 16 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-phenoxypiperidine   The product of Example 13 (80 mg, 0.33 mmol), phenol (31 mg , 0.33 mmol), diethyl azodicarboxylate (58 mg, 0.33 Mmol) and dry THF (5 mL) in a dry flask under Ar Stir for 8 hours, EtTwoDiluted with O and filtered through glass fiber filter paper. True filtrate Concentrate in the air and flash chromatography (CHTwoClTwoMedium 0-2% MeOH) To give 25 mg (24%). MS ES + m / z = 321 (MH+)Example 17 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -3-benzylpiperidine a)1-benzyl-3-phenylmethylenepiperidine   1-benzyl 3-piperidone (1.01 g, 5.09 mmol) was prepared according to Example 8 ( Reaction according to method a) afforded the title compound (41%) as a brown oil. MS ES+m / z = 264 b)3-benzylpiperidine   The product of the above example (649 mg, 2.47 mmol), Pd (OH)Two(2 50 mg) and MeOH (60 mL)TwoStir under (1 atm) for 2 hours, Filter through celite and filter the filtrate with 1 M ethereal HCl (4 mL) Acidify and concentrate to an oil which is thenTwoShake with O and separate. Oily Get more EtTwoLayer with O and add 10% aqueous NaOH Therefore, it was made basic. EtTwoO is separated off, washed with saturated aqueous NaCl solution and dried ( NaTwoSOFour) And concentrated to give a yellow oil (382 mg, 88%). MS ES+m / z = 176 c)1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -3-benzylpiperidine   The title compound was isolated by the method of Example 1 except that the product of the above example was used. Obtained as a colored solid. ES + MS m / z = 319 (MH+)                                Example 18 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-benzyl-4-hydroxy Sipiperidine   Dry BnMgBr (Aldrich, 2M in THF) (2 mL, 4.0 mmol) Diluted with THF (2 mL), cooled to 5 ° C., and suspended in THF (5 mL). The product of Example 9 (242 mmol, 1.0 mmol) was added dropwise. The resulting mixture The material was stirred at 23 ° C. for 5 minutes, then EtOAc (75 mL) and 1.5 M HCl (2 5 mL), the phases were separated and the aqueous phase was extracted once more with EtOAc. Matching The organic phase was washed with saturated aqueous NaCl and dried (NaTwoSOFour), Concentrate and filter Pass, EtTwoTriturate with O to give 170 mg (51%) of a white solid I got ES + MS m / z = 335 (MH+)                                Example 19 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzoyi Le) piperidine   4- (4-Fluorobenzoyl) piperidine was reacted by the method of Example 9. This gave the title compound (94%). ES + MSm / z = 351 (MH+)                                Example 20 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzoyi Le-oxime) piperidine   The product of the above example was converted to the title compound by the method of Example 10. ES + MS m / z = 366 (MH+)                                Example 21 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzoyi Le-oxime) piperidine   The product of the above example was converted to the title compound by the method of Example 13. ES + MS / z = 353 (MH+)                                Example 22 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (1-hydroxyethyl ) Piperidine   The title of 4- (1-hydroxyethyl) piperidine was obtained by the method of Example 9. Converted to compound. ES + MS m / z = 273 (MH+)                                Example 23 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-acetylpiperidine   4-Acetylpiperidine was converted to the title compound by the method of Example 9. ES + MS m / z = 271 (MH+)                                Example 24 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-acetyl-4-phenyl Piperidine   According to the method of Example 9, 4-acetyl-4-phenylpiperidine was used as the title compound. Was converted to something. ES + MS m / z = 347 (MH+)                                Example 25 1- (1H-4-methoxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine   Preparation of 4-methoxyindole-3-carboxylic acid by Katner's general method (Katner, A.S. Organic Preparations and Procedures 1970, 2, 297-303 ). The procedure of Example 9 was followed except that 4-methoxyindole-3-carboxylic acid was used. Thus, the title compound was prepared. ES + MS m / z = 333 (MH+)                                Example 26 1- (1H-7-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) Piperidine   7-Methylindole-3-carboxylic acid was prepared by the general method of Katner. (Katner, A.S. Organic Preparations and Procedures 1970, 2, 297-303) . The procedure of Example 9 was followed except that 7-methylindole-3-carboxylic acid was used. Thus, the title compound was prepared. ES + MS m / z = 333 (MH+)                                Example 27 1- (1H-5-methoxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine   Preparation of 5-methoxyindole-3-carboxylic acid by Katner's general method (Katner, A.S. Organic Preparations and Procedures 1970, 2, 297- 303). Example 9 except for using 5-methoxyindole-3-carboxylic acid The title compound was prepared by the method. ES + MS m / z = 333 (MH+)                                Example 28 1- (1H-7-methoxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl ) Piperidine   7-Methoxyindole-3-carboxylic acid prepared by Katner's general method (Katner, A.S. Organic Preparations and Procedures 1970, 2, 297-303 ). The procedure of Example 9 was followed except that 7-methoxyindole-3-carboxylic acid was used. Thus, the title compound was prepared. ES + MS m / z = 333 (MH+)                                Example 29 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzyl ) Piperidine a)4- (4-fluorobenzyl) piperidine   4- (4-fluorobenzoyl) piperidine (0.22 g, 1.06 mmol) ) And TFA (12.5 mL) were added to a solution of triethylsilane (1.4 mL, 8 mL). . 5 mmol) and the resulting solution was stirred for 3 days, concentrated and the residual oil was removed. EtTwoDissolved in O (20 mL) and extracted with 3N HCl (3x). HCl phase to E tTwoWashed once with O and made basic (pH> 10) with 30% aqueous NaOH. E tTwoO, dried (NaTwoSOFour) And concentrate to give the title compound as a yellow oil (43 mg, 21%). ES + MS m / z = 194 (MH+) b)1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluoroben Jill) piperidine   The title compound was prepared by the method of Example 9 except using the product of the above example. Made. ES + MS m / z = 337 (MH+)                                Example 30 1- (1H-6-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) Piperidine   6-Methylindole-3-carboxylic acid was prepared by the general method of Katner. (Katner, A.S. Organic Preparations and Procedures 1970, 2, 297-303) . The procedure of Example 9 was followed except that 6-methylindole-3-carboxylic acid was used. Thus, the title compound was prepared. ES + MS m / z = 333 (MH+)                                Example 31 1- (1H-7-benzyloxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (be Ndil) piperidine   7-Benzylindole-3-carboxylic acid prepared by Katner's general method (Katner, A.S. Organic Preparations and Procedures 1970, 2, 297-303 ). The procedure of Example 9 was followed except that 7-benzylindole-3-carboxylic acid was used. Thus, the title compound was prepared. ES + MS m / z = 325 (MH+)   Although not limiting, the patents and patent applications are hereby incorporated by reference. All publications are made individually and individually as if by source. As if set forth to be incorporated herein as if set forth in full. And is hereby incorporated by reference.   The above description fully discloses the invention including preferred embodiments thereof. Book Modifications and improvements of the embodiments specifically disclosed in the specification are set forth in the following claims. Is within. Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, using the preceding description, utilize the present invention. I am convinced that the full range of is available. Accordingly, the examples herein Is to be construed as illustrative only and in any way limits the scope of the invention. Not something. Specific examples of the invention in which limited features or benefits are claimed include: Is defined as follows:

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/14 405/14 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) / 12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 43/00 111 111 C07D 401/06 C07D 401 / 06 405/14 405/14

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）または（ＩＩ）： ［式中、 Ｒ1は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、 ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミド またはハロゲンであり、ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシ基は置 換されていてもよく； Ｒ2は、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−（ＣＨ2）SＯ−、＝Ｎ(ＯＲ4)、 Ｃ1-4アルキル（＝Ｎ（ＯＲ4））−Ｒ5、＝Ｏ、アミノ、ヒドロキシ、複素環式 、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ア リールアルケニル、アルケニル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ ルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここに、これらの基の全ては置換され ていてもよく； ｎは、１または２の整数であり； Ｒ3は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリー ルであり； Ｒ4は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロシクリル、アロイルまたはＣ1-4アルカノイルであって； Ｒ5は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリー ルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1が水素、ハロゲン、メチル、フェニル、ベンジルオキシ、ニトロまたは アミノである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1がフッ素、塩素、メチルまたはメトキシである請求項３記載の化合物。 ４．Ｒ2が置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニル、Ｃ （Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、＝ＮＯＨまたはフェ ニルメチレンである請求項１記載の化合物。 ５．式（Ｉ）である請求項１記載の化合物。 ６．式（ＩＩ）である請求項１記載の化合物。 ７．１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリ ジン； １−（１Ｈ−５−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−５−フルオロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−５−クロロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−５−ニトロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−カルボエトキシピペリ ジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フェニルメチレ ン）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジンオキシ ム； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１，３−ジオキソラ ン−２−イル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アミノピペリジン塩酸 塩； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン ； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アニリニルピペリジン ； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４，５−ベンゾ−１ ，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−フェノキシピペリジン ； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−３−ベンジルピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ベンジル−４−ヒドロ キシピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾ イル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾ イルーオキシム）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾ イルーオキシム）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチルピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチル−４−フェニ ルピペリジン； １−（１Ｈ−４−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−７−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−７−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−７−ベンジルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジ ル）ピペリジン； １−（１Ｈ−７−ベンジルオキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ ベンジル）ピペリジン； １−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル ）ピペリジン； １−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジ ル）ピペリジン；または その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ８．請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体または 希釈剤を含んでなる医薬組成物。 ９．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載 の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３ ８キナーゼ媒介疾患の治療法。 １０．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、通風、 外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊 椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血症性ショ ック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイ マー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症 性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓性 および腎臓性再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主移植片反応、同 種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変 性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ ３８キナーゼ媒介疾患に罹患している請求項９記載の方法。 １１．疾患が喘息、骨粗鬆症または関節炎である請求項１０記載の方法。 １２．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜５のいずれかに記 載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる炎症の治療法。 １３．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜５のいずれかに記 載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる骨粗鬆症の治療法。 １４．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜５のいずれかに記 載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるプロスタグランジン エンドペロキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）の合成を阻害する方法。 １５．ＰＧＨＳ−２の阻害が浮腫、発熱、痛覚過敏、神経筋痛、頭痛、癌痛、ま たは関節炎痛の予防または治療処置に用いられる請求項１４記載の方法。 １６．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜４のいずれかに記 載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＣＳＢＰ／ＲＫ／ ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療法。 １７．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、通風、 外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊 椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血症性ショ ック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイ マー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症 性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓性 および腎臓性再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主移植片反応、 同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋 変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ／ ｐ３８キナーゼ媒介疾患に罹患している請求項１６記載の方法。 １８．疾患が喘息、骨粗鬆症または関節炎である請求項１７記載の方法。 １９．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜４のいずれかに記 載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる炎症の治療法。 ２０．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜４のいずれかに記 載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる骨粗鬆症の治療法 。 ２１．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜４のいずれかに記 載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるプロスタグランジ ンエンドペロキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）の合成を阻害する方法。[Claims] 1. Formula (I) or (II): Wherein R 1 is hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxyalkoxy, carboxamide or halogen; Wherein the aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy or aryloxy group may be substituted; R 2 is C (O) R 3 , C (O) OR 3 , —O - (CH 2) S O - , = N (OR 4), C 1-4 alkyl (= N (OR 4)) - R 5, = O, amino, hydroxy, heterocyclic, aryl, heteroaryl, aryl Alkyl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, alkenyl, optionally substituted alkyl Cycloalkyl or cycloalkylalkyl, here may all be substituted for these groups; n is an integer of 1 or 2; R 3 is alkyl which may be unsubstituted or substituted, R 4 is hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, C 1-10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1 -4 alkyl, heterocyclyl, an aroyl or C 1-4 alkanoyl; R 5 is a compound represented by alkyl optionally substituted, or is aryl which may be substituted or its pharmaceutically acceptable Salt. 2. The compound according to claim 1 , wherein R 1 is hydrogen, halogen, methyl, phenyl, benzyloxy, nitro or amino. 3. The compound according to claim 3, wherein R 1 is fluorine, chlorine, methyl or methoxy. 4. R 2 is benzyl optionally substituted, phenyl which may be substituted, C (O) alkyl, C (O) aryl, C (O) O-alkyl, according to claim 1, wherein a = NOH or phenylmethylene Compound. 5. A compound according to claim 1, which is of formula (I). 6. The compound according to claim 1, which is of formula (II). 7.1- (1H-Indol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-5-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H- 5-fluoroindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-5-chloroindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-5-nitroindole -1-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -piperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-carbethoxypiperidine; 1- 1- (1H-indole-3-ylcarbonyl) -4- (4-phenylmethylene) piperidine; 1- (1H-indole- 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-ketopiperidine oxime; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (1,3-dioxolane) 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-aminopiperidine hydrochloride; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-hydroxypiperidine; 1- (1H- Indole-3-ylcarbonyl) -4-anilinylpiperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4,5-benzo-1,3-dioxolan-2-yl) piperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-phenoxypiperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -3 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-benzyl-4-hydroxypiperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzoyl) piperidine; 1 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzoyl-oxime) piperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzoyl-oxime) piperidine; 1 -(1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (1-hydroxyethyl) piperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4-acetylpiperidine; 1- (1H-indol-3-yl) Carbonyl) -4-acetyl-4-phenylpiperidine; 1- (1H-4-methoxyin 1- (1H-7-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-5-methoxyindole-3) -Ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-7-methoxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzyl) piperidine; 1- (1H-6-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-7-benzylindol-3-ylcarbonyl) -4- ( 1- (1H-7-benzyloxyindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-6-methylindol-3-ylcarbonyl) -4- (benzyl) piperidine; 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -4- (4-fluorobenzyl) piperidine; The compound according to claim 1, which is an acceptable salt. 8. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 9. A method for treating CSBP / RK / p38 kinase-mediated disease comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5. . 10. If the mammal has psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis symptoms , Sepsis, septic shock, endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, Alzheimer's disease, stroke, neurotrauma, asthma, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, Bone resorption disease, osteoporosis, restenosis, cardiac and renal reperfusion injury, thrombosis, glomerulonephritis, diabetes, graft-versus-host reaction, allograft rejection, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis CSBP / RK / p38 kinase mediated disease, multiple sclerosis, muscle degeneration, eczema, contact dermatitis, psoriasis, sunburn, and conjunctivitis Patients with method of claim 9, wherein is. 11. The method according to claim 10, wherein the disease is asthma, osteoporosis or arthritis. 12. A method for treating inflammation, comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5. 13. A method for treating osteoporosis, comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5. 14． In a mammal in need thereof, a prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-) comprising administering to said mammal an effective amount of the compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5. A method for inhibiting the synthesis of 2). 15. 15. The method of claim 14, wherein the inhibition of PGHS-2 is used for the prophylactic or therapeutic treatment of edema, fever, hyperalgesia, neuromuscular pain, headache, cancer pain, or arthritis pain. 16. A method for treating CSBP / RK / p38 kinase-mediated disease, comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of formula (II) according to any one of claims 1 to 4. 17． If the mammal has psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis symptoms , Sepsis, septic shock, endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, Alzheimer's disease, stroke, neurotrauma, asthma, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, Bone resorption disease, osteoporosis, restenosis, cardiac and renal reperfusion injury, thrombosis, glomerulonephritis, diabetes, host-graft reaction, allograft rejection, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis CSBP / RK / p38 kinase-mediated diseases, multiple sclerosis, myolysis, eczema, contact dermatitis, psoriasis, sunburn, and conjunctivitis Patients with method of claim 16, wherein is. 18. 18. The method according to claim 17, wherein the disease is asthma, osteoporosis or arthritis. 19. A method for treating inflammation, comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of formula (II) according to any one of claims 1 to 4. 20. A method for treating osteoporosis, comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of the compound of formula (II) according to any one of claims 1 to 4. 21. In a mammal in need thereof, a prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-) comprising administering to the mammal an effective amount of the compound of formula (II) according to any one of claims 1 to 4. A method for inhibiting the synthesis of 2).
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