JP2002516325A - New substituted imidazole compounds - Google Patents

New substituted imidazole compounds

Info

Publication number
JP2002516325A
JP2002516325A JP2000550846A JP2000550846A JP2002516325A JP 2002516325 A JP2002516325 A JP 2002516325A JP 2000550846 A JP2000550846 A JP 2000550846A JP 2000550846 A JP2000550846 A JP 2000550846A JP 2002516325 A JP2002516325 A JP 2002516325A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
heterocyclic
hydrogen
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000550846A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ジェリー・リロイ・アダムズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JP2002516325A publication Critical patent/JP2002516325A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

(57)【要約】 新規な１,４,５−置換イミダゾール化合物およびＥＲＫ／ＭＡＰ阻害剤としてＥＲＫ／ＭＡＰ介在疾患の治療に用いるための組成物を開示する。   (57) [Summary] Disclosed are novel 1,4,5-substituted imidazole compounds and compositions for use as ERK / MAP inhibitors in the treatment of ERK / MAP mediated diseases.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な一連のイミダゾール化合物、その製法、そのＥＲＫ／ＭＡＰ
介在疾患の治療における使用およびかかる療法に用いるための医薬組成物に関す
る。 この分野においては、ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼの作用を阻害する能力を有する
化合物を用いて処理することに対する要求がある。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel series of imidazole compounds, a process for producing the same, and an ERK / MAP thereof.
It relates to the use in the treatment of intervening diseases and to pharmaceutical compositions for use in such therapies. There is a need in the art for treatment with compounds that have the ability to inhibit the action of ERK / MAP kinase.

【０００２】 （発明の開示） 本発明は新規な式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬上許容
される担体または希釈体を含む医薬組成物に関する。 本発明はＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物におけ
るその疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与す
ることを含む方法に関する。 本発明はまた、ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼの阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを
含む方法に関する。The present invention relates to novel compounds of formula (I) and pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The present invention relates to a method of treating an ERK / MAP kinase-mediated disease in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal an effective amount of a compound of formula (I). The present invention also relates to a method of inhibiting ERK / MAP kinase in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal an effective amount of a compound of formula (I).

【０００３】 したがって、本発明は、式（Ｉ）：Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I):

【化２】 Embedded image

【０００４】 ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシまたはアリールＣ1-5 アルキルであり； Ｒ2は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リックＣ1-5アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルであり； Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リックＣ1-5アルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。Wherein R 1 is hydrogen, C 1-5 alkyl, halogen, C 1-5 alkoxy or aryl C 1-5 alkyl; R 2 is hydrogen, C 1-5 alkyl, aryl, aryl C R 3 is hydrogen or C 1-3 alkyl; R 4 is hydrogen, C 1-5 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-5 alkyl, heterocyclic or heterocyclic C 1-5 alkyl; 1-5 alkyl, aryl, aryl C 1-5 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-5 alkyl, heterocyclic or heterocyclic C 1-5 alkyl] or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Provide salt.

【０００５】 （発明を実施するための最良の形態） 式（Ｉ）において、適当なＲ1基は水素、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5ア
ルコキシまたはアリールＣ1-5アルキルを包含する。好ましくは、該基は分岐鎖
または非分岐鎖であってもよい、Ｃ1-5アルキルである。 適当には、Ｒ2は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロ
サイクリックＣ1-5アルキルであり、これらのすべての基が後記するように置換
されていてもよい。 Ｒ2がヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキル基である場合、
そのヘテロサイクリック環は、１またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる
群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、飽和または部分飽
和の４ないし１０員の環系であり、例えば、ピロリジニル、ピペリジン、モルホ
リン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラ
ンスルフィニル、テトラヒドロチオピランスルホニル、ピロリジニルまたはイン
ドール環であるが、これに限定されるものではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In formula (I), suitable R 1 groups include hydrogen, C 1-5 alkyl, halogen, C 1-5 alkoxy or aryl C 1-5 alkyl. I do. Preferably, the group is C 1-5 alkyl, which may be branched or unbranched. Suitably, R 2 is hydrogen, C 1-5 alkyl, aryl, aryl C 1-5 alkyl,
Heteroaryl, heteroaryl C 1-5 alkyl, heterocyclic, heterocyclic C 1-5 alkyl, and all of these groups may be substituted as described below. When R 2 is a heterocyclic or heterocyclic alkyl group,
The heterocyclic ring is a saturated or partially saturated 4- to 10-membered ring system in which one or more rings contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O or S. Yes, for example, but not limited to, pyrrolidinyl, piperidine, morpholine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyransulfinyl, tetrahydrothiopyransulfonyl, pyrrolidinyl or indole ring.

【０００６】 Ｒ2がヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である場合、ヘテロア
リール部は、１またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される
１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５ないし１０員の芳香族環系であり、
例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン
、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジア
ゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾール
であるが、これに限定されるものではない。 適当には、Ｒ3が水素またはＣ1-3アルキル（分岐鎖または非分岐鎖）である。 適当には、Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロ
サイクリックＣ1-5アルキルであり、これらのすべての基が後記するように置換
されていてもよい。本発明にて用いるための適当なヘテロアリールおよびヘテロ
サイクリックを含有する基はＲ2について上記した基と同じである。When R 2 is a heteroaryl or heteroarylalkyl group, the heteroaryl moiety contains one or more heteroatoms wherein one or more rings are selected from the group consisting of N, O or S A 5- to 10-membered aromatic ring system
For example, but not limited to, pyrrole, pyrazole, furan, thiophene, quinoline, isoquinoline, quinazolinyl, pyridine, pyrimidine, oxazole, thiazole, thiadiazole, tetrazole, triazole, imidazole or benzimidazole. Suitably, R 3 is hydrogen or C 1-3 alkyl (branched or unbranched). Suitably, R 4 is hydrogen, C 1-5 alkyl, aryl, aryl C 1-5 alkyl,
Heteroaryl, heteroaryl C 1-5 alkyl, heterocyclic, heterocyclic C 1-5 alkyl, and all of these groups may be substituted as described below. Suitable heteroaryl and groups containing heterocyclic for use in the present invention is the same as group described above for R 2.

【０００７】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」なる語は、特に定義しない
限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒド
ロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキ
シ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０、１、ま
たは２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホ
ニル；アミノまたは一置換および二置換Ｃ1- 5アルキル置換アミノ、例えば、基
Ｒ7Ｒ17（ここで、Ｒ7およびＲ17は水素またはＣ1-5アルキルであるか、または
Ｒ7およびＲ17置換基はそれらが結合している窒素と一緒になって環化されてＯ
／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員
環を形成してもよい）；Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シ
クロアルキルＣ1-10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ1-10アルキル
、例えば、ＣＦ2ＣＦ2ＨまたはＣＦ3；置換されていてもよいアリール、例えば
、フェニルまたは置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルま
たはフェネチル（ここで、これらのアリール部分は、ハロゲン； ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、一置
換および二置換アミノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17；アルキルまたはＣＦ3などの基を意
味する。[0007] As used herein, the term "optionally substituted", unless otherwise defined, is halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; hydroxy; hydroxy-substituted C 1-10 alkyl; 1-10 alkoxy, for example, methoxy or ethoxy; halo-substituted C 1-10 alkoxy; S (O) m alkyl, wherein m is 0, 1, or 2, for example, methylthio, methylsulfinyl or methyl sulfonyl; amino or mono- and di-substituted C 1-5-alkyl-substituted amino, for example, a group R 7 R 17 (wherein, R 7 and R 17 are hydrogen or C 1-5 alkyl, or R 7 and R The 17 substituents are cyclized together with the nitrogen to which they are attached to form
/ N / S, which may form a 5- to 7-membered ring which may contain additional heteroatoms); C 1-10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, or C 3- 7 cycloalkyl C 1-10 alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, etc., or cyclopropylmethyl; halo-substituted C 1-10 alkyl, such as CF 2 CF 2 H or CF 3 ; Optionally substituted aryl, such as phenyl or optionally substituted arylalkyl, such as benzyl or phenethyl, wherein these aryl moieties are halogen; hydroxy;
Hydroxy substituted alkyl; C 1-10 alkoxy; S (O) m alkyl; amino, mono- and di-substituted amino, for example, NR 7 R 17; means a group such as an alkyl or CF 3.

【０００８】 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸または有機酸の塩基性
塩を包含する。加えて、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、ま
た、例えば、置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと共
に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られ
ており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四アンモニウムカチオ
ンを包含する。[0008] Suitable pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art and include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, acetic, malic, tartaric, citric, and the like. Acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid,
Includes basic salts of inorganic or organic acids such as salicylic acid, phenylacetic acid and mandelic acid. In addition, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) may also be formed with pharmaceutically acceptable cations, for example when the substituent comprises a carboxy group. Suitable pharmaceutically acceptable cations are well known to those skilled in the art and include alkali, alkaline earth, ammonium and quaternary ammonium cations.

【０００９】 本明細書で用いる用語は、以下のとおりである： ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、
ブロモおよびヨードを包含する。 ・「Ｃ1-5アルキル」または「アルキル」は、鎖長を特記しない限り、１ない
し５個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基の両方を含み、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。 ・「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、環状基、好ましくは、３
ないし８個の炭素原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するが、これらに限定されるものでは
ない。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。The terms used herein are as follows: “Halo” or “halogen” is halogen, ie, chloro, fluoro,
Includes bromo and iodo. “C 1-5 alkyl” or “alkyl” includes both straight-chain and branched-chain groups having 1 to 5 carbon atoms, unless otherwise specified, and includes methyl, ethyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-
Butyl, n-pentyl and the like, but are not limited thereto. The term “cycloalkyl” is used herein to refer to a cyclic group, preferably 3
Used to mean a cyclic group having from 8 to 8 carbon atoms, including but not limited to cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like. -"Aryl" refers to phenyl and naphthyl.

【００１０】 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「
ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）は、１個またはそれ以上の環
がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含
む５ないし１０員の芳香族環系、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオ
フェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキ
サゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダ
ゾールまたはベンズイミダゾールをいうが、これらに限定されるものではない。 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」
などの組合せにおいて）は、１またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群
から選択される１またはそれ以上のへテロ原子を含む飽和または一部不飽和の４
ないし１０員環系、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンをいうが、これらに限定されるもの
ではない。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリ
ックアルキル」は、本明細書において、特記しない限り、上記で定義したアリー
ル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記のＣ1-4アル
キルを意味するのに用いる。“Heteroaryl” (alone or “heteroaryloxy” or “heteroaryloxy”
Heteroarylalkyl) and the like) is a 5- to 10-membered aromatic ring system wherein one or more rings comprises one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O or S; For example, but not limited to, pyrrole, pyrazole, furan, thiophene, quinoline, isoquinoline, quinazolinyl, pyridine, pyrimidine, oxazole, thiazole, thiadiazole, tetrazole, triazole, imidazole or benzimidazole.・ "Heterocyclic" (alone or "heterocyclylalkyl")
And the like) is a saturated or partially unsaturated 4 or 4 ring wherein one or more rings contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O or S.
And 10-membered ring systems, such as, but not limited to, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran or imidazolidine. “Aralkyl” or “heteroarylalkyl” or “heterocyclicalkyl” as used herein, unless stated otherwise, the above C 1-4 attached to an aryl, heteroaryl or heterocyclic moiety as defined above Used to mean alkyl.

【００１１】 本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存
在してもよい。これらの化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を有してい
てもよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物
は全て、本発明の範囲内に含まれる。The compounds of the present invention may exist as stereoisomers, regioisomers or diastereomers. These compounds may have one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic or optically active forms. All of these compounds are included within the scope of the present invention.

【００１２】 式（Ｉ）の化合物として、例えば、１-(４-ピペリジニル)-４-メチル-５-(３-
アミノピリミジン-４-イル)イミダゾール；またはその医薬上許容される塩が挙
げられる。 式（Ｉ）の化合物は合成方法により製造することができ、そのいくつかを以下
のスキーム示す。これらのスキームに示される合成は、適宜置換された任意の置
換基を用い、本明細書に記載の反応と適合するように反応させる、種々の異なる
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基を有する式（Ｉ）の化合物を製造するのに適している
。これらの場合には、後に脱保護を行い、広く開示されている種類の化合物を得
る。 イミダゾール窒素に使用する適当な保護基は当該分野にて周知であり、多くの
文献、例えば、「Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene T W，Wile
y-Interscience，New York，１９８１に記載されている。好ましくは、イミダゾ
ール窒素保護基の一例はテトラヒドロピラニルである。As the compound of the formula (I), for example, 1- (4-piperidinyl) -4-methyl-5- (3-
Aminopyrimidin-4-yl) imidazole; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compounds of formula (I) can be prepared by synthetic methods, some of which are shown in the scheme below. The syntheses shown in these schemes employ a variety of different R 1 , R 2 , R 3 and R 4 groups using optionally substituted substituents and reacting to be compatible with the reactions described herein. Suitable for preparing compounds of formula (I) having the formula: In these cases, deprotection is later performed to obtain compounds of the type widely disclosed. Suitable protecting groups for use with imidazole nitrogen are well known in the art and are well-known in many literature, for example, "Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene TW, Wille.
y-Interscience, New York, 1981. Preferably, one example of an imidazole nitrogen protecting group is tetrahydropyranyl.

【００１３】[0013]

【化３】 スキーム１Embedded image Scheme 1

【００１４】 ４-ホルミル-２-チオアルキルピリミジン（Ｒ＝Ｐｒ、Ｒ2＝Ｈ）、１、の合成
は、米国特許第５６５８９０３号に記載されており、その開示内容を出典明示に
より本明細書の一部とする。１のイミンをｔ-Ｂｏｃ-４-アミノピペリジンと脱
水条件下、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｇＳＯ4を用いて反応させ、つづいてシア
ン化物を加えて、α−アミノニトリルを得る。そのニトリルを酸性条件下で加水
分解し、脱保護された遊離アミノ酸、２を得る。ギ酸と酢酸の無水混合酸または
他の適当なホルミル化剤を用いてホルミル化し、１,３-二極性環付加物の必要と
される前駆体、３を得る。２のホルミル化に記載される脱水条件下のように、３
を単離する必要はなく、中間体のムンクノン（munchnone）を形成するための脱
水環化が起こる。こうして形成されたムンクノンをスルホニルイミン（スルホン
アミドをＲ2ＣＯＨと縮合させることで形成される）と反応させて、イミダゾー
ル環付加アダクツ、４を得る。この化合物についての一般的操作およびイミダゾ
ールを形成するための具体的な方法は、Consonni,R.ら、J.Chem.Research（S）
ｐ１８８（１９９１）およびCroce,P.D.ら、J.Heterocyclic Chem.２４、１７９
３（１９８７）に記載されている。２-チオアルキルピリミジンをさらに活性化
したスルホキシドおよび／またはスルホン脱離基に酸化し、硫黄と、アンモニア
および単純なアルキルアミン（Ｒ3）を含む、種々の求核物質との置換を容易に
し、所望の２-アミノピリミジン、５を得る。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、公知方法、例えば、適当な
溶媒の存在下でそれを適量の酸で処理することにより得ることができる。The synthesis of 4-formyl-2-thioalkylpyrimidine (R = Pr, R 2 ＝ H), 1 is described in US Pat. No. 5,658,903, the disclosure of which is hereby incorporated by reference. Part of One imine is reacted with t-Boc-4-aminopiperidine under dehydrating conditions, for example using MgSO 4 in CH 2 Cl 2 , followed by addition of cyanide to give α-aminonitrile. The nitrile is hydrolyzed under acidic conditions to give the deprotected free amino acid, 2. Formylation with a mixed acid of formic acid and acetic anhydride or other suitable formylating agent provides the required precursor of the 1,3-dipolar cycloadduct, 3. As in the dehydration conditions described in the formylation of 2, 3
Need not be isolated, and a cyclodehydration occurs to form the intermediate munchnone. The munchone thus formed is reacted with a sulfonylimine (formed by condensing a sulfonamide with R 2 COH) to give the imidazole cycloaddition products 4. General procedures for this compound and specific methods for forming imidazole are described in Consonni, R. et al., J. Chem. Research (S).
p188 (1991) and Croce, PD et al., J. Heterocyclic Chem. 24, 179.
3 (1987). 2-thioalkyl pyrimidines further oxidized to activated sulfoxide and / or sulfone leaving group, including sulfur and ammonia and simple alkyl amines (R 3), to facilitate the replacement of the various nucleophiles, The desired 2-aminopyrimidine, 5 is obtained. The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) can be obtained in a known manner, for example by treating them with an appropriate amount of an acid in the presence of a suitable solvent.

【００１５】 治療法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、限定されるものではない
が、単球および／またはマクロファージなどの哺乳動物細胞による、過度のまた
は未制御のＥＲＫ２／ＭＡＰキナーゼの活性化により悪化または引き起こされる
、ヒトまたは他の哺乳動物のＥＲＫキナーゼ介在病態の予防または治療処理の医
薬の製造に用いることができる。 細胞内シグナル変換は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容
体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−結合蛋白）の特性に拘
わらず、蛋白キナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に必須の機構
因子であり、それによりシグナルは細胞内をさらに移動する［Marshall,J.C. Ce
ll、８０、１７９−２７８（１９９５）］。蛋白キナーゼは５種類に分類するこ
とができ、その主たる２つの分類が、酵素がその基質を特定のチロシン残基上で
、またはセリン／スレオニン残基上でリン酸化するかどうかに応じて、チロシン
キナーゼとセリン／トレオニンキナーゼとなる［Hunter,T. Methods in Enzymol
ogy（Protein Kinase Classification）p.３、Hunter,T.；Sefton,B.M.編、第２
００巻、Academic Press；San Diego、１９９１］。Therapeutic Methods The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may include, but is not limited to, excessive or unregulated ERK2 // by mammalian cells such as monocytes and / or macrophages. It can be used for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of ERK kinase-mediated conditions in humans or other mammals, exacerbated or caused by MAP kinase activation. Intracellular signal transduction is the means by which cells respond to extracellular stimuli. Regardless of the properties of cell surface receptors (e.g., protein tyrosine kinases or seven transmembrane G-binding proteins), protein kinases and phosphatases, along with phospholipases, are essential mechanistic factors, whereby signals travel further within the cell. [Marshall, JC Ce
ll, 80, 179-278 (1995)]. Protein kinases can be divided into five classes, the two main classes being tyrosine, depending on whether the enzyme phosphorylates its substrate on specific tyrosine residues or on serine / threonine residues. Kinase and Serine / Threonine Kinase [Hunter, T. Methods in Enzymol
ogy (Protein Kinase Classification) p.3, Hunter, T .; Sefton, BM, second
00, Academic Press; San Diego, 1991].

【００１６】 ＭＡＰキナーゼまたはＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）ファミリーは、
相互に密に関連し、多くの場合に、ミトゲンまたは成長シグナルの細胞内伝達の
ために必要とされる、新規な一連のキナーゼである。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２が
同定されたそのファミリーの最初の２つのメンバーである。これらキナーゼを活
性化するための特徴的な要件はキナーゼ活性化ループのＴＥＹ配列上の二元的リ
ン酸化であり、その反応は、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）として知ら
れている、選択された一群の上流にあるキナーゼによりなされる。ＥＲＫ１／Ｅ
ＲＫ２の上流および下流の両方にある付加的なシグナル変換要素が同定され、細
胞外受容体の活性化から転写調節に至る経路が解明された［Marshall,C.J. Cell
、８０、１７９（１９９５）；Herskowitz,I. Cell、８０、１８７（１９９５）
；Hunte,T. Cell、８０、２２５（１９９５）；Seger,R.およびKrebs,E.G. FASE
B J.、７２６−７３５（１９９５）］。このＥＲＫキナーゼおよび関連するＭＡ
Ｐキナーゼの経路の概略を図１に示す。ＥＲＫ２キナーゼはまた、ｐ４４ＭＡＰ
キナーゼともいう。The MAP kinase or ERK (extracellular signal-regulated kinase) family
Closely related to each other, they are a new class of kinases that are often required for the intracellular transmission of mitogens or growth signals. ERK1 and ERK2 are the first two members of that family to be identified. A characteristic requirement for activating these kinases is dual phosphorylation on the TEY sequence of the kinase activation loop, the reaction of which has been described by a selected family of MAP kinase kinases (MAPKKs). Done by the kinase upstream of ERK1 / E
Additional signal transduction elements both upstream and downstream of RK2 have been identified, elucidating the pathway from extracellular receptor activation to transcriptional regulation [Marshall, CJ Cell
, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995).
Hunte, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. and Krebs, EG FASE;
B J., 726-735 (1995)]. This ERK kinase and related MA
A schematic of the P-kinase pathway is shown in FIG. ERK2 kinase also provides p44MAP
Also called a kinase.

【００１７】 ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、主に「ストレス」シグナルで活性化される、
ＭＡＰキナーゼ経路のさらに２本のアームを構成する。３つの経路はすべて独立
した関係にあり、付加的なファミリーメンバーから構成されている。独立した関
係にあるが、その経路間はかなりクロストークしており、大抵の場合で、一の細
胞外シグナルがその経路の数箇所を活性化する；以下に、細胞応答に影響を及ぼ
すであろう、シグナルのパターンおよび強度をこれらのキナーゼカスケードから
明らかにする。種々のＭＡＰファミリーメンバーが二元的活性化シーケンスの同
一性により区別される。ＪＮＫキナーゼがＴＰＹおよびｐ３８キナーゼがＴＧＹ
を含有するのに対して、上記したように、ＥＲＫキナーゼはＴＥＹを含有する。JNK and p38 kinase are mainly activated by “stress” signals,
It constitutes two more arms of the MAP kinase pathway. All three pathways are independent and are composed of additional family members. Although independent, there is considerable crosstalk between the pathways, and in most cases, one extracellular signal activates several parts of the pathway; Wax, signal patterns and intensities are revealed from these kinase cascades. Different MAP family members are distinguished by the identity of the dual activation sequence. JNK kinase is TPY and p38 kinase is TGY
In contrast, as described above, ERK kinase contains TEY.

【００１８】[0018]

【表１】 [Table 1]

【００１９】 成長またはミトゲンシグナルは、ＥＲＫキナーゼの最も重要なアクチベータで
あり、相当な証拠がこれらの刺激に応答するためのＥＲＫシグナル化の要件を支
持している（図２にてＥＲＫ１／ＥＲＫ２カスケードをさらに詳細に説明する）
。したがって、ＥＲＫキナーゼの阻害は多くの病態にて治療的に有用である可能
性があり、癌細胞の制御できない増殖を遮断する可能性のあることが最も重要で
ある。ＥＲＫキナーゼ阻害剤の可能性のある別の利用疾患は炎症、アレルギー、
自己免疫疾患および神経変性疾患である（図２）。[0019] Growth or mitogen signals are the most important activators of ERK kinase and considerable evidence supports the requirement of ERK signaling to respond to these stimuli (FIG. 2 ERK1 / ERK2 The cascade is explained in more detail)
. Thus, inhibition of ERK kinase may be therapeutically useful in many conditions, and most importantly, it may block the uncontrolled growth of cancer cells. Another potential use of ERK kinase inhibitors is inflammation, allergy,
It is an autoimmune disease and a neurodegenerative disease (FIG. 2).

【００２０】[0020]

【表２】 [Table 2]

【００２１】 式（Ｉ）の化合物は、過度のＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼ産生が介在するあるいは
その産生により悪化する局所病態、例えば、関節の炎症、湿疹、乾癬および他の
炎症性皮膚症状、例えば、日焼け、結膜炎を含む、眼の炎症症状、発熱（pyresi
s）、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治療または予防に局所的に用いることも
できる。 式（Ｉ）の化合物は、ＥＲＫ／ＭＡＰ活性を調整して正常なレベルにまで下げ
、あるいはあるケースにおいては、正常なレベル以下にまで下げ、病態が改善ま
たは予防されるように、ＥＲＫ／ＭＡＰ活性を阻害するのに十分な量で投与され
る。 式（Ｉ）の化合物がＥＲＫ／ＭＡＰの阻害剤であるという知見は、本明細書に
記載のインビトロアッセイでの式（Ｉ）の化合物の効果に基づくものである。The compounds of formula (I) may be used for local conditions mediated by or exacerbated by excessive ERK / MAP kinase production, such as joint inflammation, eczema, psoriasis and other inflammatory skin conditions such as sunburn Inflammatory symptoms of the eye, including conjunctivitis, fever (pyresi
s), can also be used topically for the treatment or prevention of pain and other symptoms associated with inflammation. Compounds of formula (I) modulate ERK / MAP activity to normal levels or, in some cases, below normal levels, such that ERK / MAP is ameliorated or prevented. Administered in an amount sufficient to inhibit activity. The finding that the compound of formula (I) is an inhibitor of ERK / MAP is based on the effect of the compound of formula (I) in the in vitro assays described herein.

【００２２】 本明細書において用いる場合、「ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼの活性を阻害するこ
と」なる語は以下のことをいう： ａ）単球またはマクロファージを包含するがこれらに限定されるものではない
全ての細胞によるキナーゼのインビボ放出を阻害することによりヒトにおける該
キナーゼの過度のインビボレベルを正常または正常下レベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるキナーゼの過度のインビボレベルを、正常
または正常下レベルにダウンレギュレートすること； ｃ）翻訳後事象としてのキナーゼの直接合成を阻害することによりダウンレギ
ュレートすること；または ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるキナーゼの過度のインビボレベルを正常また
は正常下レベルにダウンレギュレートすること。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるために、通常
、これを標準的な製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって、本発明
は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体また
は希釈剤を含む医薬組成物に関する。As used herein, the term “inhibiting the activity of ERK / MAP kinase” refers to: a) everything including but not limited to monocytes or macrophages Reducing the excessive in vivo levels of the kinase in humans to normal or subnormal levels by inhibiting the in vivo release of the kinase by the cells of b. Down-regulating to sub-normal levels; c) down-regulating by inhibiting direct synthesis of the kinase as a post-translational event; or d) normal or excessive levels of kinase in vivo in humans at the translational level. Down-regulating to below normal levels. For use in therapy, the compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will generally be formulated into pharmaceutical compositions according to standard pharmaceutical practice. Accordingly, the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising an effective non-toxic amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

【００２３】 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物
は、都合よくは、投薬のために慣用的に用いられる経路のいずれかにより、例え
ば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣
用的な操作に従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせること
により調製される慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）の化合物は、また、既知
の別の治療上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は
、所望の調製物に適するように、成分を混合、造粒および圧縮または溶解するこ
とを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、それと組み
合わせる有効成分の量、投与経路および他のよく知られている変数により決定さ
れる。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、受容者に有害でないと
いう意味で「許容され」なければならない。The compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions incorporating them, are conveniently prepared by any of the routes conventionally used for administration, eg, oral, It can be administered topically, parenterally or by inhalation. The compounds of formula (I) can be administered in conventional dosage forms prepared by combining the compounds of formula (I) with standard pharmaceutical carriers, according to conventional procedures. The compounds of formula (I) may also be administered in conventional doses in combination with other known therapeutically active compounds. These methods include mixing, granulating and compressing or dissolving the ingredients as appropriate to the desired preparation. The form and properties of a pharmaceutically acceptable carrier or diluent are determined by the amount of active ingredient with which it is to be combined, the route of administration and other well-known variables. The carrier (s) must be "acceptable" in the sense that they are compatible with the other ingredients of the formulation and are not harmful to the recipient.

【００２４】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体
の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または
希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの
当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはロウと共に含ん
でもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチンカ
プセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態とすることができる。
固体担体の量は広く変化するが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇである。
液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプ
セル、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態である。The pharmaceutical carrier used may be, for example, either a solid or liquid. Examples of solid carriers are lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid and the like. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. Similarly, the carrier or diluent may include time delay substances well known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax. A wide variety of pharmaceutical forms can be used. Thus, if a solid carrier is used, the preparation can be tableted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or in the form of a troche or lozenge.
The amount of solid carrier will vary widely but preferably will be from about 25 mg to about 1 g.
When a liquid carrier is used, the preparation will be in the form of a sterile injectable solution or non-aqueous liquid suspension such as a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, ampoule or the like.

【００２５】 式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。
これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物を表皮
または口腔内に外用塗布すること、および該化合物を耳、目および鼻に吸入させ
ることを包含する。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与
および筋肉内投与をいう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位に浸透させるのに適した液体
または半液体調製物、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏剤たは
ペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効成分
は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量
％ないし２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量
であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％な
いし１％ｗ／ｗである。The compound of formula (I) can be administered locally, ie, by non-systemic administration.
This includes topical application of the compound of formula (I) to the epidermis or buccal cavity so that it does not significantly enter the bloodstream, and inhalation of the compound into the ears, eyes and nose. Conversely, systemic administration refers to oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration. Formulations suitable for topical administration are liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin to the site of inflammation, such as liniment, lotion, cream, ointment or paste, and eye, ear or nose. Includes drops suitable for administration. The active ingredient may comprise, for topical administration, from 0.001% to 10% w / w of the formulation, for example from 1% to 2% by weight. However, it may be in an amount such as 10% w / w of the formulation, but is preferably less than 5% w / w, more preferably 0.1% to 1% w / w.

【００２６】 本発明のローションは、皮膚または目への塗布に適したものを包含する。眼用
ローションは、殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製法と類
似する方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメン
トは、さらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する
薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油
などの油を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布用の有効成分の半固体処
方である。これらは、有効成分を混合することで、単独で微細化または粉末化し
た形態に、または適当な機械を用いてグリース状もしくは非グリース状基剤と水
性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化水素
、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸
；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの
天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレン
グリコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂
肪酸などを含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオ
ンまたはノニオン界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキ
シエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロース誘
導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば、ラノリ
ンを含んでいてもよい。The lotions of the present invention include those suitable for application to the skin or eyes. Ophthalmic lotions contain a sterile aqueous solution which may contain a bactericide and are prepared by methods similar to those for the preparation of drops. Lotions or liniments for application to the skin may additionally contain agents that promote drying of the skin, such as alcohol or acetone, and / or moisturizing agents such as glycerol, or oils such as castor oil or peanut oil. The cream, ointment or paste of the present invention is a semi-solid formulation of the active ingredient for external application. These can be used alone or in a finely divided or powdered form by mixing the active ingredients, or by using a suitable machine with a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous fluid with a grease-like or non-greasy base. Prepared in form. Bases are hydrocarbons, for example, solid, soft or liquid paraffin, glycerol, beeswax, metal soaps; slurries; oils of natural origin, such as tonsil oil, corn oil, peanut oil, castor oil or olive oil; wool fat or Derivatives or alcohols, such as propylene glycol or macrogels, may also contain fatty acids such as stearic acid or oleic acid. The formulation may include a suitable surfactant, such as an anionic, cationic or nonionic surfactant, such as a sorbitan ester or a polyoxyethylene derivative thereof. Suspending agents may include, for example, natural gums, cellulose derivatives or inorganic materials, such as siliceous silica, and other ingredients, such as lanolin.

【００２７】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、有効
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま
しくは、界面活性剤を含む適当な水溶液に溶解することにより調製される。つい
で、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オ
ートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に３０分間維持することにより滅
菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよ
い。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸
フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および酢
酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グ
リセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、
直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内の非経口投
与の形態が一般に好ましい。かかる投与に適する剤形は慣用的な技術により調製
される。式（Ｉ）の化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸入投
与によっても投与できる。エアゾル処方または定量型吸入器などの、かかる投与
に適した剤形は、慣用的な技術により調製される。The drops of the present invention may include sterile aqueous or oily solutions or suspensions, wherein the active ingredient is a fungicide and / or fungicide and / or other suitable preservative, preferably at the surface. It is prepared by dissolving in a suitable aqueous solution containing an active agent. The resulting solution is then clarified by filtration, transferred to a suitable container, which is sealed and autoclaved or sterilized by maintaining at 98-100 ° C for 30 minutes. Alternatively, the solution may be sterilized by filtration and transferred to the container by aseptic technique. Examples of fungicides or fungicides suitable for inclusion in drops are phenylmercuric nitrate or acetate (0.002%), benzalkonium chloride (0.01%) and chlorhexidine acetate (0.01%). It is. Suitable solvents for the preparation of an oily solution include glycerol, diluted alcohol and propylene glycol. The compounds of formula (I) can be administered parenterally, ie, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intranasally,
It is administered by rectal, vaginal or intraperitoneal administration. Subcutaneous and intramuscular parenteral administration forms are generally preferred. Dosage forms suitable for such administration are prepared by conventional techniques. The compounds of formula (I) may also be administered by inhalation, ie, by intranasal or oral inhalation. Dosage forms suitable for such administration, such as an aerosol formulation or a metered dose inhaler, are prepared by conventional techniques.

【００２８】 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において記載した使用のあらゆる方法に関し
て、経口日用量は、好ましくは、全体重の１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍ
ｇ、好ましくは、約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ
ないし１５ｍｇである。非経口日用量は、全体重の１ｋｇ当たり約０.１ないし
約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、
約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。局所日用量は、好ましくは、約０.１
ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは、２または
３回投与する。吸入日用量は、好ましくは、一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇな
いし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の
最適量および各投与間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路お
よび部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は、
慣用の技術により決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適な
治療単位、すなわち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療単位決定試験を用いて
当業者により確認できることも、当業者に理解されるであろう。 式（Ｉ）の新規な化合物は、ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼの産生の阻害を必要とす
る、ヒト以外の哺乳動物の獣医的治療と組み合わせて用いることもできる。 本発明を、単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解すべきでは
ない、以下の生物学的実施例を用いて説明する。For any of the methods of use described herein for the compounds of formula (I), the oral daily dose will preferably be from about 0.1 to about 80 m / kg of total body weight.
g, preferably about 0.2 to 30 mg / kg, more preferably about 0.5 mg / kg.
To 15 mg. The parenteral daily dosage is from about 0.1 to about 80 mg / kg of total body weight, preferably from about 0.2 to about 30 mg / kg, more preferably
It is about 0.5 mg to 15 mg / kg. The local daily dose is preferably about 0.1
mg to 150 mg, administered 1 to 4 times, preferably 2 or 3 times a day. The daily inhalation dose is preferably between about 0.01 mg / kg and about 1 mg / kg per day. The optimal amount of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the interval between each administration will be determined by the nature and extent of the condition to be treated, the mode of administration, the route and site, and the individual patient to be treated. The optimal value is
Those skilled in the art will also recognize that they can be determined by conventional techniques. Also, the optimal dosage unit, ie, the number of doses of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered daily for a predetermined number of days, may be determined using routine treatment unit determination tests. It will also be appreciated by those skilled in the art that it can be ascertained by those skilled in the art. The novel compounds of formula (I) can also be used in combination with veterinary treatment of non-human mammals, which require the inhibition of ERK / MAP kinase production. The present invention is described by way of the following biological examples, which are merely illustrative and should not be construed as limiting the scope of the invention.

【００２９】 生物学的実施例 本発明の化合物のＥＲＫ／ＭＡＰ阻害作用を以下のインビトロアッセイで測定
する。 ＥＲＫキナーゼアッセイを市販キット（Ｐ４４ＭＰＫ、Upstate Biotechnolog
y Inc.）を用いて行った。γ−[32Ｐ]ＡＴＰからの32Ｐの、次の配列：ＫＲＥＬ
ＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲを有するＥＧＦＲ−誘導ペプチド（Ｔ６６
９）への取込みを測定することでキナーゼ活性を決定した。反応体（３０μｌ）
は、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）、８ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０μＭ
Ｎａ−バナジウム酸塩、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.８μＣｉ／１７０μＭ 32Ｐ／Ａ
ＴＰ、０.４ｎｇのＥＲＫキナーゼおよび０.４ｍＭペプチドを含有した。化合物
は、ＡＴＰを加える前に酵素およびペプチドと一緒に４℃で２０分間インキュベ
ートした。反応体を３０℃で１０分間インキュベートし、１０μＬの０.３Ｍリ
ン酸を添加して反応を停止させた。リン酸化ペプチドをホスホセルロース濾紙（
ｐ８１）を用いて反応混合物より単離した。濾紙を７５ｍＭリン酸で洗浄し、液
体シンチレーション計数器を用いて計数した。Biological Examples The ERK / MAP inhibitory effect of the compounds of the present invention is determined by the following in vitro assay. ERK kinase assay was performed using a commercially available kit (P44MPK, Upstate Biotechnolog
y Inc.). The following sequence of 32 P from γ- [ 32 P] ATP: KREL
EGFR-derived peptide with VEPLTPSGEAPNQALLR (T66
Kinase activity was determined by measuring incorporation into 9). Reactant (30 μl)
Are 25 mM Hepes buffer (pH 7.4), 8 mM MgCl 2 , 10 μM
Na-vanadate, 1 mM EDTA, 0.8 μCi / 170 μM 32 P / A
It contained TP, 0.4 ng of ERK kinase and 0.4 mM peptide. Compounds were incubated with enzymes and peptides at 4 ° C. for 20 minutes before adding ATP. The reaction was incubated at 30 ° C. for 10 minutes and the reaction was stopped by adding 10 μL of 0.3 M phosphoric acid. Phosphorylated peptide was added to phosphocellulose filter paper (
It was isolated from the reaction mixture using p81). The filter paper was washed with 75 mM phosphoric acid and counted using a liquid scintillation counter.

【００３０】 合成実施例 本発明を、単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解すべきでは
ない、以下の実施例を用いて説明する。温度はすべて摂氏度であり、溶媒はすべ
て利用可能な最も純度の高い溶媒であり、反応はすべて特記しない限りアルゴン
雰囲気下の無水条件下で行った。 実施例中、温度はすべて摂氏度（℃）である。質量スペクトルは、特記しない
限り、高速原子衝撃を用いるＶＧＡａｂ質量分光計で、またはキャリアー溶媒と
してＣＨ3ＣＮ／ＣＨ3ＯＨ（９５：５）＋１％ギ酸を用いる陽イオン形式のマイ
クロマスプラットホーム電子噴射イオン化質量分光計で行った。1Ｈ−ＮＭＲ（
以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０またはＡｍ
４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。示される多重度は次のとおり
である：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項および
ｂｒはブロードなシグナルを意味する。飽和とは飽和溶液を意味し、当量とはあ
るモル量の試薬の主たる反応物に対する割合を意味する。フラッシュクロマトグ
ラフィーはメルクシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）で行う。Synthetic Examples The present invention is described by way of the following examples, which are merely illustrative and should not be construed as limiting the scope of the invention. All temperatures were in degrees Celsius, all solvents were the highest purity solvents available, and all reactions were performed under anhydrous conditions under an argon atmosphere unless otherwise noted. In the examples, all temperatures are degrees Celsius (° C.). Mass spectra were obtained on a VGAab mass spectrometer using fast atom bombardment, unless otherwise specified, or on a micromass platform electrospray ionization in cationic form using CH 3 CN / CH 3 OH (95: 5) + 1% formic acid as the carrier solvent. Performed on a mass spectrometer. 1 H-NMR (
The spectrum is hereinafter referred to as “NMR” by Bruker AM 250 or Am
Recording was performed at 250 MHz using a 400 spectrometer. The indicated multiplicities are as follows: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet and br mean broad signal. Saturated means a saturated solution and equivalents means the ratio of a given molar amount of reagent to the main reactant. Flash chromatography is performed on Merck silica gel 60 (230-400 mesh).

【００３１】 実施例１ １−(４−ピペリジニル)−４−メチル−５−(３−アミノ−ピリミジン−４−イ
ル)イミダゾール Consonni,R.ら、J.Chem.Research（Ｓ）ｐ１８８（１９９１）およびCroce,P.
D.ら、J.Heterocyclic Chem. ２４、１７９３（１９８７）に記載の反応条件あ
るいは有機合成の分野における当業者に明らかな修飾条件を用いてスキーム２に
示す合成経路に従って標記化合物を調製した。出発物質であるピリミジンアルデ
ヒドおよびｔ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンの合成は米国特許第５６７０５２
７号に記載されており、その内容を出典を明示することで本明細書の一部とする
。Example 1 1- (4-Piperidinyl) -4-methyl-5- (3-amino-pyrimidin-4-yl) imidazole Consonni, R. et al., J. Chem. Research (S) p188 (1991) And Croce, P.
The title compound was prepared according to the synthetic route shown in Scheme 2 using the reaction conditions described in D. et al., J. Heterocyclic Chem. 24, 1793 (1987) or modified conditions apparent to those skilled in the art of organic synthesis. The synthesis of the starting materials pyrimidine aldehyde and t-Boc-4-aminopiperidine is described in US Pat.
No. 7, the contents of which are incorporated by reference.

【００３２】[0032]

【化４】 Embedded image

【００３３】 本明細書に引用されている、特許および特許出願を含め、すべての刊行物は、
仮に十分に開示されているとしても、たとえ個々の刊行物が、各々、具体的かつ
個別的に出典を明示することで本明細書の一部とするとされていても、その出典
を明示することで本明細書の一部とするものである。 上述した記載は、その好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するもので
ある。本明細書に具体的に開示されている具体例の修飾および改良は上記した請
求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、上述した記載を用いて、当
業者であれば本発明を最大限に利用することができると考える。したがって、本
明細書の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない
と解するべきである。独占的な所有権または特権を請求する本発明の具体例を上
記に限定する。All publications, including patents and patent applications, cited herein are
Identify the source, even if fully disclosed, of each publication, even though each is specifically and individually stated to be a part of this specification by explicitly stating the source. Is a part of the present specification. The above description fully discloses the invention including preferred embodiments thereof. Modifications and improvements of the embodiments specifically disclosed herein are within the scope of the following claims. Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, using the preceding description, utilize the present invention to its fullest extent. Therefore, it should be understood that the examples in this specification are merely examples and do not limit the scope of the present invention in any way. The embodiments of the invention in which an exclusive property or privilege is claimed are limited to those described above.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB01 BB02 CC31 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA51 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB15 ZB32 ZC20 ZC31 ZC35 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 7/02 A61P 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13 / 12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 101 29/00 101 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 43/00 111 111 F term (reference) 4C063 AA03 BB01 BB02 CC31 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA51 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB15 ZB32 ZC20 ZC31 ZC35

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシまたはアリールＣ1-5 アルキルであり； Ｒ2は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リックＣ1-5アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルであり； Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リックＣ1-5アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。1. The formula: embedded image Wherein R 1 is hydrogen, halogen, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy or aryl C 1-5 alkyl; R 2 is hydrogen, C 1-5 alkyl, aryl, aryl C 1-5 Alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-5 alkyl, heterocyclic or heterocyclic C 1-5 alkyl, all of which may be substituted; R 3 is hydrogen or C 1-3 alkyl R 4 is hydrogen, C 1-5 alkyl, aryl, aryl C 1-5 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-5 alkyl, heterocyclic or heterocyclic C 1-5 alkyl; All the groups may be substituted.] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 Ｒ1がＣ1-5アルキルである請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is C 1-5 alkyl. 【請求項３】 Ｒ2が水素またはヘテロサイクリックもしくはヘテロサイク
リックアルキル環である請求項２記載の化合物。3. The compound according to claim 2 , wherein R 2 is hydrogen or a heterocyclic or heterocyclic alkyl ring. 【請求項４】 Ｒ3が水素である請求項２記載の化合物。4. The compound according to claim 2, wherein R 3 is hydrogen. 【請求項５】 Ｒ4が水素である請求項２記載の化合物。5. The compound according to claim 2, wherein R 4 is hydrogen. 【請求項６】 有効量の請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物および
医薬上許容される担体または希釈体を含む医薬組成物。6. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 【請求項７】 ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動
物におけるその疾患の治療法であって、有効量の請求項１ないし６のいずれかに
記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法。7. A method of treating an ERK / MAP kinase-mediated disease in a mammal in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 6. A method comprising administering to said mammal. 【請求項８】 哺乳動物が乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマ
チ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、
リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症
、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシック
ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候
群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾
患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿
病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病
、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、
または結膜炎から選択されるＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼ介在疾患を患っている請求
項７記載の方法。8. The method of claim 1, wherein the mammal is a psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis, rheumatoid arthritis,
Rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritic conditions, sepsis, septic shock, endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, Alzheimer's disease, seizures, neurotrauma, asthma, adult respiratory distress syndrome, Cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption disease, osteoporosis, restenosis, heart and renal reperfusion injury, thrombosis, glomerulonephritis, diabetes, graft-versus-host reaction, allogeneic Graft rejection, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, multiple sclerosis, muscle degeneration, eczema, contact dermatitis, psoriasis, sunburn,
8. The method of claim 7, wherein the patient has an ERK / MAP kinase-mediated disease selected from conjunctivitis.
JP2000550846A 1998-05-26 1999-05-25 New substituted imidazole compounds Withdrawn JP2002516325A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8664598P 1998-05-26 1998-05-26
US60/086,645 1998-05-26
PCT/US1999/011455 WO1999061440A1 (en) 1998-05-26 1999-05-25 Novel substituted imidazole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002516325A true JP2002516325A (en) 2002-06-04

Family

ID=22199934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000550846A Withdrawn JP2002516325A (en) 1998-05-26 1999-05-25 New substituted imidazole compounds

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1082320A4 (en)
JP (1) JP2002516325A (en)
CA (1) CA2333157A1 (en)
WO (1) WO1999061440A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004075915A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Kowa Co. Ltd. Remedies for allergic contact dermatitis
JP2012522762A (en) * 2009-04-01 2012-09-27 ザ メディカル リサーチ， インフラストラクチャー， アンド ヘルス サーヴィシーズ ファンド オブ ザ テル アヴィヴ メディカル センター Methods for regulating keratinocyte proliferation and differentiation

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002504909A (en) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション New substituted pyrazole and pyrazoline compounds
AU8154998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
EP1112070B1 (en) 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
HUP0104693A3 (en) * 1998-12-16 2003-12-29 Warner Lambert Co Treatment of arthritis with mek inhibitors
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU2001290940A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
NZ526528A (en) 2001-03-09 2005-02-25 Pfizer Prod Inc Triazolopyridines as anti-inflammatory agents
CA2440211A1 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
ES2247271T3 (en) 2001-04-04 2006-03-01 Pfizer Products Inc. NEW BENZOTRIAZOLS AS ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS.
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
AU2003262911A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
US6949652B2 (en) 2002-08-30 2005-09-27 Pfizer, Inc. Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
US7037923B2 (en) 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
PA8579601A1 (en) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc ANTIINFLAMMATORY COMPOUNDS OF DI AND TRIFLORURO-TRIAZOLO-PIRIDINAS
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
WO2005030091A2 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Scios Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20060166936A1 (en) * 2004-10-29 2006-07-27 Hayley Binch Diaminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
PE20060777A1 (en) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int INDOLINONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF FIBROTIC DISEASES
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
JP5795961B2 (en) 2008-10-21 2015-10-14 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Cell transplantation
EP2601299B1 (en) 2010-08-06 2019-04-24 The General Hospital Corporation D/B/A Massachusetts General Hospital System and apparatus for cell treatment
TW202102511A (en) 2019-03-28 2021-01-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 A thienyl fused heterocyclic derivative, a preparation method thereof, and medical applications thereof
CA3135070A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrroloheterocyclic derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
JP2022534224A (en) 2019-05-24 2022-07-28 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 Substituted Fused Bicyclic Derivatives, Methods for Their Preparation, and Their Applications in Medicine
US20230331731A1 (en) 2020-09-29 2023-10-19 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Crystal form of pyrrolo heterocyclic derivative and preparation method therefor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO1998016230A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004075915A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Kowa Co. Ltd. Remedies for allergic contact dermatitis
JPWO2004075915A1 (en) * 2003-02-26 2006-06-01 興和株式会社 Allergic contact dermatitis drug
JP2012522762A (en) * 2009-04-01 2012-09-27 ザ メディカル リサーチ， インフラストラクチャー， アンド ヘルス サーヴィシーズ ファンド オブ ザ テル アヴィヴ メディカル センター Methods for regulating keratinocyte proliferation and differentiation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1082320A4 (en) 2001-11-21
WO1999061440A1 (en) 1999-12-02
EP1082320A1 (en) 2001-03-14
CA2333157A1 (en) 1999-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002516325A (en) New substituted imidazole compounds
ES2244231T3 (en) DERIVATIVES OF AMINOPIRAZOL.
EP2560966B1 (en) Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
EP1056725B1 (en) Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
ES2316546T3 (en) 2-ARYLAMINE-PYRIMIDINS FOR THE TREATMENT OF ASSOCIATED DISORDERS TO GSK3.
US7019002B2 (en) Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors
US20080021026A1 (en) Benzothiophene inhibitors of rho kinase
JP2006501243A (en) A pyrrole-based inhibitor of glycogen synthase kinase 3
JPH11513021A (en) Quinolones and their medical uses
JP2002516322A (en) New 2-alkyl-substituted imidazole compounds
US20090018130A1 (en) Derivatives of 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxamide or 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxylic Acid
ES2212657T3 (en) REPLACED PIRAZINAS PIRIDIN-4-IL OR PIRIMIDIN-4-IL.
US10954232B2 (en) Pyrazole derivative as ALK5 inhibitor and uses thereof
JP5892550B2 (en) Condensed imidazole derivatives
CN102933548B (en) Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
JP2002534385A (en) New compound
US9388165B2 (en) Isoquinoline-5-carboxamide derivative having inhibitory activity for protein kinase
US9120780B2 (en) Indole or indazole derivative or salt thereof
CN111518082B (en) Aminopyrimidine compound, composition containing aminopyrimidine compound and application of aminopyrimidine compound
JP2002537225A (en) Substituted benzo [de] isoquinoline-1,3-diones
CN107922345B (en) Arylsulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use
US9593096B2 (en) α7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof-III
US6858617B2 (en) Substituted imidazole compounds
CN114685472B (en) Polysubstituted uracil derivative and use thereof
US20100222365A1 (en) Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Withdrawal of application because of no request for examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20060801