JP2002528388A - 環改変された環状ペプチドアナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗真菌活性を有する新規アナログを生成するための、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物の環状ペプチド環系を改変するための方法が提供される。特許性のあるプロセスは、環状ペプチド環を開き、末端オルニチン単位を切断し、少なくとの１つの新規のアミノ酸または他の合成単位を挿入し、そしてこの環を閉じ、新規の環状ペプチド環構造を生成する工程を包含する。このプロセスは、水溶性のような特徴をこの環状ペプチド環核（さらなる改変のための部位）に組み込み、この環核内のアミノ酸またはペプチド単位の数を増加または減少させ、そしてこの環内のメンバーの総数を増加または減少させる。本発明はさらに、新規のＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物、ならびに抗真菌または抗寄生虫薬剤としてのそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願の相互参照） 本願は、ＵＳ６０／０９７，２２８（１９９８年８月２０日出願）のコンバー
ジョン出願である。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、天然物またはそれらの半合成誘導体（特に、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄ
ｉｎ型化合物）の環状ペプチド環核中のペプチド単位（単数または複数）を置換
することによる環改変された環状ペプチドアナログの調製法、およびそれによっ
て生成される新規の半合成環状ペプチド化合物に関する。

【０００３】 （背景技術） ＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎＢは、抗真菌活性を有する天然物であり、これは、
これまで種々の方法で改変されてきた。例えば、ジヒドロ−およびテトラヒドロ
−還元生成物ならびに環核からの活性基ペンダントの改変を含む単純な誘導体が
作製されてきた。最も一般的なアプローチは、Ｎ−アシル側鎖の置換である。例
えば、米国特許第４，２９３，４８９号；同第４，３２０，０５２号；同第５，
１６６，１３５号；および同第５，５４１，１６０号；ならびにＥＰ３５９５２
９；４４８３５３；４４７１８６；４６２５３１；および５６１６３９は、種々
のＮ−アシル誘導体化Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物を記載し、これらは、
種々の程度の抗真菌および抗原生動物活性を提供する。

【０００４】 他の改変には、ペンダントフェノール性基のヒドロキシル基のアシル化が挙げ
られる。例えば、ＧＢ２，２４２，１９４；およびＥＰ４４８３４３；４４８３
５４；５０３９６０および５２５８８９は、水溶性を与えるための、中性ｐＨで
荷電基を有するアシル、ホスホノおよびスルホラジカルの導入を記載する。

【０００５】 ＧＢ２，２４１，９５６およびＥＰ４４８３５５は、シクロヘキサペプチド化
合物の水素還元生成物を記載する。

【０００６】 Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎファミリーおよびそれらの半合成アナログの総説は
、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｗ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄ
ｅｓｉｇｎ，２、２０９−２２４（１９９６）に見出され得る。この総説は、Ｅ
ｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ天然物およびそれらの半合成アナログのインビトロおよ
びインビボ活性を比較する。

【０００７】 上記アプローチの各々は、活性基ペンダントとの反応が環状ペプチド環核に限
定される。いくつかは、全環状ペプチド核を合成的に構築するための試みがなさ
れてきた。（すなわち、米国特許第５，６９６，０８４号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．、１０８、６０４１（１９８６）；Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０９、５１５１（１９８７）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、３５、２８４３（１９９２）；およびＫｕｒｏｋａｗａ，Ｎ．ら、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ、４９、６１９５（１９９３）を参照のこと）。しかし、この
アプローチは、コスト効果がなく、かつラセミ混合物に導き得る。従って、強力
な抗真菌性の候補物の範囲を広くする天然物の環状ヘキサペプチド核を改変する
ための、より柔軟でありそしてコスト効果のあるプロセスを提供する必要性が存
在する。

【０００８】 数人の研究者らは、塩酸およびトリフルオロ酢酸のような酸を使用して非対称
ラクトンを提供するための、アミド結合に対してδおよびγ位にヒドロキシル基
を有する化合物におけるアミド結合の優先的切断を記載する；しかし、直鎖状ペ
プチドの末端アミノ酸基の切断へのプロセスは適用されてきていない。（すなわ
ち、Ｋ．Ｔａｎａｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、２６（１０）、
１３３７（１９８５）；Ｎ．Ｂａｂａら、Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ （５）、８８９
（１９８９）；Ｈ．Ｙｏｄａら、Ｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ、４（８）、５１５
（１９８９）；およびＹ．Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ、５６（
３）、１１２（１９９１）を参照のこと）。

【０００９】 （発明の簡単な要旨） 本発明は、抗真菌活性を有する新規のアナログを生成するための、Ｅｃｈｉｎ
ｏｃａｎｄｉｎ型化合物の環状ペプチド環系を改変するための方法を提供する。
特許性のあるプロセスによって、以前は可能ではなかった、天然および半合成の
生成物の環状ペプチド構造が可能となった。例えば、環状ペプチド環核（さらな
る改変のための部位）へ水溶性のような特徴を組み込み得、環核内のアミノ酸ま
たはペプチド単位の数を増加または減少させ得、そして環核中のメンバー（また
は原子）の総数を増大または減少させ得る。

【００１０】 このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）γ−ヒドロキシル基を有する
ペプチド単位を含有する環状ペプチド化合物を提供する工程；（ｉｉ）上記環状
ペプチド化合物の環を開き、第１の直鎖状ペプチドを提供する工程であって、こ
こで上記γ−ヒドロキシル基を有するペプチド単位が、上記第１の直鎖状ペプチ
ドのＮ−末端ペプチド単位である、工程；（ｉｉｉ）上記γ−ヒドロキシル基を
有するペプチド単位を切断し、第２の直鎖状ペプチドを提供する工程（好ましく
は、有機溶媒中、上記第１の直鎖状ペプチドにトリフルオロ酢酸または塩酸を添
加することによる）；（ｉｖ）少なくとも１つのアミノ酸、ジペプチド単位また
は合成単位を、上記第２の直鎖状ペプチドに結合し、第３の直鎖状ペプチドを提
供する工程；（ｖ）上記第３の直鎖状ペプチドを環化し、改変された環核を有す
る改変された環状ペプチド化合物を提供する工程。あるいは、第２のペプチド単
位は、工程（ｉｖ）においてアミノ酸、ジペプチド単位または合成単位（単数ま
たは複数）を結合させ、続く工程（ｖ）における環化の前に、工程（ｉｉｉ）に
おいて生成された上記第２の直鎖状ペプチドが切断され得る。工程（ｉｖ）にお
ける２つ以上の単位の付加は、段階的様式で達成され得る（例えば、第１の１単
位が結合され、次いで、第２の単位が結合される）。とりわけ興味深いのは、新
規の環状ヘキサペプチドならびに真菌および寄生虫活性の阻害を示すヘキサペプ
チド化合物を生成するための、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物の改変である
。このプロセスはまた、以下の式ＩおよびＩＩを有する環状ペプチド化合物（そ
れらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび水和物を含む）を生成するための
、簡便な手段を提供する：

【００１１】

【化１２】 ここで、 Ｒが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ
アリール基であり； Ｒ²が、−Ｈまたは−ＣＨ₃であり； Ｒ³が、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂であり； Ｒ⁴が、−Ｈまたは−ＯＨであり； Ｒ⁵が、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、または−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁶が、−Ｈまたは−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁷が、−ＣＨ₃または−Ｈであり； （Ｙ）が、以下の式によって表され：

【００１２】

【化１３】 ここで、 Ａが、−（ＣＨ₂）_a−（ここでａ＝１〜４）、−ＣＨＲ’−ＣＨＲ’’−（Ｃ
Ｈ₂）_b−（ここでＲ’およびＲ’’は独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｏ−、−Ｓ
Ｈ、−ＮＨ₂、Ｃ_nＨ_n+2ＮＨ−、Ｃ_nＨ_n+2Ｏ−、Ｃ_nＨ_n+2Ｓ−または−Ｃ_nＨ_n+2
であり、ここでｎ＝１〜４であり、そしてｂ＝０〜１である）、−（ＣＨ₂）_c−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_d−（ここでｃ＝１〜２およびｄ＝１〜２）、−Ｎ＝ＣＨ
−（ＣＨ₂）_e−（ここでｅ＝０〜２）、−ＮＲ’’’（ＣＨ₂）_f−（ここでＲ’
’’は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＣＨ₂ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂
ＮＨ₂または−Ｃ_nＨ_n+2であり、ここでｎ＝１〜４およびｆ＝１〜３）、−（Ｃ
Ｈ₂）_g−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_h−（ここでｇ＝１〜２およびｈ＝１〜２）、

【００１３】

【化１４】 （ここでｉ＝１または２）、あるいは

【００１４】

【化１５】 （ここでｊは１または２であり、そしてＺはアミノ基、アルキルアミノ基、
またはピペリジルアミノ基である）であり； Ｂは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、イソプロピル、ｐ
−ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチル、またはα−ヒドロキシエチル）であ
り；そして Ｗは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは上記に定義される通りである）であ
る。

【００１５】 本発明の別の実施態様において、式ＩおよびＩＩ（上記）を有する新規の環状
ペプチド化合物が提供され、ここで、 Ａが、−（ＣＨ₂）_a−（ここでａ＝１、２または４）、−ＣＨＲ’−ＣＨＲ’
’−（ＣＨ₂）_b−（ここでＲ’およびＲ’’は独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｏ
−、−ＳＨ、−ＮＨ₂、Ｃ_nＨ_n+2ＮＨ−、Ｃ_nＨ_n+2Ｏ−、Ｃ_nＨ_n+2Ｓ−または−
Ｃ_nＨ_n+2であり、ここでｎ＝１〜４であり、そしてｂ＝０である）、−（ＣＨ₂
）_c−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_d−（ここでｃ＝１〜２およびｄ＝１〜２）、−Ｎ
＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_e−（ここでｅ＝０〜２）、−ＮＲ’’’（ＣＨ₂）_f−（ここ
でＲ’’’は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＮＨ ₂ または−Ｃ_nＨ_n+2であり、ここでｎ＝１〜４およびｆ＝１〜３）、−（ＣＨ₂） _g −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_h−（ここでｇ＝１〜２およびｈ＝１〜２）、

【００１６】

【化１６】 （ここでｉ＝１または２）、あるいは

【００１７】

【化１７】 （ここでｊは１または２であり、そしてＺはアミノ基、アルキルアミノ基、
またはピペリジルアミノ基である）である。

【００１８】 本発明のなお別の実施態様において、薬学的組成物が、上記される新規の化合
物ＩおよびＩＩ（それらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび水和物を含む
）を薬学的に不活性なキャリア中に含有して提供される。真菌の増殖および寄生
虫の活性を阻害するための、上記される新規の化合物および薬学的組成物を使用
する方法がまた、提供される。ならびにヒトにおける真菌感染を処置する方法で
あって、このような処置の必要があるヒトに、治療学的に有効量の上記新規抗真
菌化合物を投与する工程を包含する方法が提供される。

【００１９】 本明細書中で使用する場合には、用語「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物」
とは、以下の一般式を有する化合物（任意の簡単なその誘導体を含む）を表す：

【００２０】

【化１８】 ここで、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または
ヘテロアリール基であり；Ｒ¹は、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ｒ²は、−Ｈまたは
−ＣＨ₃であり；Ｒ³は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ₂
ＮＨ₂であり； Ｒ⁴は、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ｒ⁵は、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、または−ＯＳ
Ｏ₃Ｈであり；そしてＲ⁶は、−Ｈまたは−ＯＳＯ₃Ｈである。

【００２１】 用語「アルキル」とは、他に示されない限り、１〜３０個の炭素原子を含む一
般式Ｃ_nＨ_2n+1の炭化水素ラジカルを表す。このアルカンラジカルは、直鎖、分
枝鎖、環式または多環式であり得る。このアルカンラジカルは、置換または非置
換であり得る。同様に、アルコキシ基またはアルカノエートのアルキル部分は、
上記と同じ定義を有する。

【００２２】 用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非環式
炭化水素を表す。このアルケンラジカルは、直鎖、分枝鎖、環式、または多環式
であり得る。このアルケンラジカルは、置換または非置換であり得る。用語「ア
ルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む非環式炭化水素を
表す。このアルキンラジカルは、直鎖、または分枝鎖であり得る。このアルキン
ラジカルは、置換または非置換であり得る。

【００２３】 用語「アリール」とは、単環系（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば
、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分を表す
。このアリール基は、置換または非置換であり得る。置換アリール基は、芳香族
部分の鎖を含む（例えば、ビフェニル、ターフェニル、フェニルナフタニルなど
）。

【００２４】 用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を芳香環系内に含
む、芳香族部分を表す（例えば、ピロール、ピリジン、インドール、チオフェン
、フラン、ベンゾフラン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ベンズイミダゾ
ール、キノリンなど）。この芳香族部分は、単環系または縮合環系から構成され
得る。これらのヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。

【００２５】 有機化学の分野内において、特に、有機生化学の分野内において、化合物のか
なりの置換が、許容されるか、または有用でさえあることが、広く理解される。
本発明において、例えば、用語、アルキル基は、古典的なアルキルである置換基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ス
テアリルなど）を考慮する。用語、基は、当該分野において通常のアルキル上の
置換（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボニル、ケト、エステ
ル、カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｏ）など）、ならびに非置換のアルキル部
分を含むことを、特に予測および考慮する。しかし、これらの置換基は、その化
合物の薬理学的特性に不利に影響を与えないように、または医薬の使用を不利に
妨害しないように、選択されるべきであることが、当業者によって一般的に理解
される。上で定義された基の任意のものについて適切な置換基には、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−およびジ−アルキル
アミノ、四級アンモニウム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、
アミノアルキルチオ、カルバミル、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリ
シル、ヒドラジノ、グアニル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

【００２６】 （発明の詳細な説明） 以下に概略される合成スキームは、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物の環状
ペプチド環系を、キラリティを維持しながら改変するための、一般的手順を示す
。任意のＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型の天然産物または半合成誘導体の、環状ペ
プチド環は開環され得、そしてオルニチンペプチド単位のγ−ヒドロキシル基が
存在し、ブロックされていない限り、末端オルニチンペプチド単位が切断され得
る。用語「天然産物」とは、天然の特定の供給源のより制限された分布でより特
徴的な、通常は比較的複雑な構造を有する、二次代謝物を表す。Ｅｃｈｉｎｏｃ
ａｎｄｉｎ環状ペプチドファミリーに属する、適切な天然産物出発物質には、Ｅ
ｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎＢ、ＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎＣ、アクレアシン（Ａｃ
ｕｌｅａｃｉｎ）Ａγ、ムルンドカンジン（Ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ）、ス
ポリオフンギン（Ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ）Ａ、ニューモカンジン（Ｐｎｅｕ
ｍｏｃａｎｄｉｎ）Ａ₀、ＷＦ１１８９９Ａ、およびニューモカンジンＢ₀が挙げ
られる。例示の目的で、以下の合成スキームは、シロフンギン（Ｃｉｌｏｆｕｎ
ｇｉｎ）で開始する。

【００２７】

【化１９】

【００２８】

【化２０】 上に示すように、環状ヘキサペプチド環（１）は、初めに塩基性触媒を使用し
て開環され、次いで水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、直鎖状ヘキサペプチ
ド（２）を与える。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中のトリエチルシランで処置す
るとすぐに、ベンジルのヒドロキシルが除去され、そしてオルニチン単位が切断
されて、直鎖状ペンタペプチド（３）を与える。この直鎖状ペンタペプチド（３
）はここで、保護され得、そして一級アミドが活性化されて中間体（４）を生じ
得、この中間体は、新たなアミノ酸単位または他の合成単位を用いて再環化され
て、新たな環式化合物（５）を生成し得る。環式化合物（５）は、脱保護し、（
存在するならば）ペンダントアミノ基をアシル化することによってさらに改変さ
れて、Ｎ−アシル側鎖を有する改変された環式化合物（６）を与え得る。このＮ
−アシル側鎖は、当該分野で公知の様々な側鎖部分を包含することを、当業者は
理解する。適切な側鎖部分には、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基
、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびこれらの組合せが挙げら
れる。好ましくは、この側鎖は、直鎖の剛性セクションと可撓性のアルキルセク
ションとの両方を含み、抗真菌効力を最大にする。さらに、新たな官能基を有す
る新たなアミノ酸、ペプチドまたは合成単位（単数または複数）を組み込むこと
により導入された、任意のこのような新たな官能基に、さらなる改変がなされ得
る。

【００２９】 あるいは、別のペプチド単位が中間体（３）から切断されて、テトラペプチド
（７）を与え得、このテトラペプチドは、新たなアミノ酸単位、ジペプチド単位
、または他の合成単位で再環化されて、新たな環式化合物（８）を生成し得る。
環式化合物（５）と同様に、化合物（８）もまた、脱保護し、そして（存在する
ならば）ペンダントアミノ基をアシル化してＮ−アシル側鎖を付着させることに
よるか、または新たなアミノ酸、ペプチドもしくは合成単位を組み込むことによ
り導入される任意の新たな官能基の改変によって、さらに改変され得る。

【００３０】 上の合成スキームに示したように、これらの環核は、当業者に周知の標準的な
塩基性触媒を使用して、Ｃ末端Ｌ−プロリン、Ｎ末端Ｒ−オルニチン結合におい
て、選択的に開環される。一旦、環状ヘキサペプチドが開環すると、その末端オ
ルニチンアミノ酸が切断されて、新たなアミノ酸（または他の合成単位）が、当
業者に周知の標準的なペプチド形成プロセス（または縮合プロセス）を使用して
、付着され得る。末端オルニチン単位は、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ト
ルエン、またはジオキサン）中のトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、切断さ
れる。好ましい反応条件は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸である。

【００３１】 任意のアミノ酸またはペプチド単位が、直鎖状ペプチドに付着され得る。理論
的には、他の合成単位を、環化可能なペプチドに縮合させることもまた可能であ
る。例えば、スルホンアミド結合が、直鎖状ペプチド上の末端アミノ基と、合成
単位のスルホニル基との間に形成され得る。多数の他の結合がまた、予測され得
る；しかし、このような化合物の薬学的活性は、現在のところ未知である。

【００３２】 新たなアミノ酸、ジペプチド単位または他の合成単位を挿入することにより、
シクロペプチド環のサイズを変更することが可能となる。この環系内の原子の数
は、この環に挿入される特定の化合物（単数または複数）に依存して、もとの２
１員のＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ環構造から増加または減少し得る。理論的には
、環のサイズは、直鎖状ペプチドの構造のみによって制限される。直鎖状ペプチ
ドが短すぎるか長すぎる場合には、それらの末端は、反応のために十分に近く接
近し得ず、そしてこれらの末端は、閉じて環を形成するよりむしろ、別の直鎖状
ペプチドと重合し得る。閉環のための直鎖状ペプチドの最適な構造は、そのペプ
チド構造を構成する特定のアミノ酸に依存して変化する。Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄ
ｉｎ型化合物については、好ましくは、最終的な環構造は、１９〜２２員の間を
含み、より好ましくは、最終環構造は２１員環または２２員環であり、最も好ま
しくは、最終環構造は２１員環である。

【００３３】 Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ環構造からのアシル側鎖ペンダントは、天然産物お
よび半合成のＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型物質の両方の活性において、重要な役
割を果たすことが、周知である。結果として、任意のアミノ酸または合成単位が
、最終的な環化生成物がアシル化可能なアミノ基を少なくとも１つ含む限り、そ
の環への挿入に使用され得る。

【００３４】 挿入された化合物が１つより多い単位を含む場合には、その単位は、一度に１
つ、直鎖状ペンタ−またはテトラ−ペプチドに付着され得るか、あるいは個々の
単位が、組み合わせられ、次いでブロック単位として、直鎖状ペンタ−またはテ
トラ−ペプチドに付加され得る。好ましくは、これらの単位は、ラセミ化を最小
化するために、ブロック単位として付加される。

【００３５】 アミノ基のアシル化は、当業者に周知の様々な方法で達成され得る。例えば、
アミノ基は、適切に置換されたハロゲン化アシルとの、好ましくは、三級アミン
などの酸捕捉剤（例えば、トリエチルアミン）の存在下での反応によって、アシ
ル化され得る。この反応は、典型的に、約−２０℃〜２５℃の間の温度で実施さ
れる。適切な反応溶媒には、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの、極
性非プロトン性溶媒が挙げられる。溶媒の選択は、使用される溶媒が進行中の反
応に対して不活性であり、かつ反応物が所望の反応を起こすに十分に可溶化され
る限り、重要ではない。

【００３６】 アミノ基はまた、適切に置換されたカルボン酸との、カップリング剤の存在下
での反応により、アシル化され得る。適切なカップリング剤には、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ビス（
２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ
）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などが挙げられる。

【００３７】 あるいは、アミノ基は、カルボン酸の活性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェ
ニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ）、ペンタフルオロフェノール、およびＮ−ヒドロキシスク
シンイミドのカルボキシレートエステル）によって、アシル化され得る。好まし
いアシル化部分は、２，４，５−トリクロロフェニルおよびＨＯＢＴカルボキシ
レートエステルである。この反応は、典型的に、非プロトン性溶媒中、約０℃〜
３０℃の温度で、１〜６５時間実施される。この反応は、一般に、約１５℃〜３
０℃の間の温度で実施すると、約２４〜４８時間後に完了する。適切な溶媒には
、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物が挙
げられる。このアミノ基は一般に、活性エステルに対して等モルの割合で、また
はアミノ基がわずかに過剰に、存在する。

【００３８】 本発明の化合物は、単離され得、そしてそれ自体で、またはその薬学的に受容
可能な塩もしくは水和物の形態で、使用され得る。用語「薬学的に受容可能な塩
」とは、無機酸または有機酸から誘導される、非毒性の酸付加塩を表す。適切な
塩誘導体には、ハロゲン化物、チオシアン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ホスホン酸塩、一水素リ
ン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロホスホン酸塩（ｐｙｒｏｐｈｏｓ
ｐｈｏｎａｔｅ）、アルカン酸塩、シクロアルキルアルカン酸塩、アリールアル
コネート（ａｒｙｌａｌｋｏｎａｔｅ）、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペク
チン酸塩、ピクリン酸塩、吉草酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、樟脳
酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが挙
げられる。

【００３９】 環改変化合物は、様々な薬学的処方物において使用され得る。典型的な処方物
は、環改変化合物（またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、または水和物
）を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、含有
する。活性成分は、典型的に、薬学的投薬形態に処方されて、薬物の容易に制御
可能な投薬を提供し、そして患者に、エレガントかつ容易に取り扱い可能な製品
を与える。処方物は、０．１重量％〜９９．９重量％の活性成分、より一般的に
は、約１０重量％〜約３０重量％の活性成分を含有し得る。

【００４０】 本明細書中で使用する場合には、用語「単位用量」または「単位投薬」とは、
所望の治療効果を提供するために計算された所定の量の活性成分を含有する、物
理的に分離された単位を表す。単位用量が経口的または非経口的に投与される場
合には、それは典型的に、錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、パケット（ｐａｃｋ
ｅｔ）、局所組成物、挫剤、オブラート（ｗａｆｅｒ）、アンプル中または多用
量容器中に量り取られた単位などの形態で提供される。あるいは、単位用量は、
乾燥エアロゾルまたは液体エアロゾルの形態（これらは、吸入または噴霧され得
る）で、投与され得る。

【００４１】 投与されるべき投薬量は、患者の身体的特徴、患者の症状の重篤度、およびそ
の薬物の投与に使用される手段に依存して、変動し得る。所与の患者のための具
体的な用量は、通常、主治医の判断により設定される。

【００４２】 適切なキャリア、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、そして炭水化
物、ロウ、水溶性および／または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の物質
、ゼラチン、オイル、溶媒、水などの物質が挙げられる。使用される具体的なキ
ャリア、希釈剤または賦形剤は、活性成分が適用される手段および目的に依存す
る。この処方物はまた、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味料、安
定化剤、香料、矯味矯臭剤、およびこれらの組み合わせを含有し得る。

【００４３】 薬学的組成物は、種々の方法を使用して投与され得る。適切な方法には、局所
的（例えば、軟膏または噴霧）、経口、注射および吸入が挙げられる。使用され
る特定の処置方法は、取り組まれる感染のタイプに依存する。

【００４４】 Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物は、Ｃａｎｄｉｄａ種（すなわち、Ｃ．Ａ
ｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．Ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．Ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．Ｇｌ
ａｂｒａｔａ、Ｃ．Ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、またはＣ．Ｌｕｓｉｔａｎｉａｗ）
；Ｔｏｒｕｌｏｐｕｓ種（すなわち、Ｔ．Ｇｌａｂｒａｔａ）；Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ種（すなわち、Ａ．Ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ種
（すなわち、Ｈ．Ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）；Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（すな
わち、Ｃ．Ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；Ｂｌａｓｔｍｙｃｅｓ種（すなわち、Ｂ．
Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）；Ｆｕｓａｒｉｕｍ種；Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
種、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄ
ｅｓ ｉｍｍｉｔｓ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉなどを含む、
種々の感染性真菌についての増殖阻害のような抗真菌および抗寄生生物活性を示
すことが示されている。

【００４５】 この種の化合物はまた、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ（ＡＩＤ
Ｓにおけるニューモシスティス肺炎（ＰＣＰ）の原因生物）の増殖阻害のような
、免疫抑制された個体および他の免疫無防備状態の患者における日和見感染の主
な原因である特定の生物の増殖を阻害する。Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物
によって阻害される他の原生動物には、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ種、Ｌｅｉｓｈｍ
ａｎｉａ種、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ種、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種、
Ｉｓｏｓｐｏｒａ種、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ種、Ｔｒｉｃｈｏｍｎａｓ種、Ｍｉ
ｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ種などが挙げられる。

【００４６】 本発明の化合物は、全身性の真菌感染かまたは真菌の皮膚感染のいずれかと戦
うのに有用である。従って、式ＩまたはＩＩの化合物（あるいはそれらの薬学的
に受容可能な塩、エステル、または水和物）と真菌とを接触させる工程を包含す
る、真菌活性を阻害する方法が提供される。好ましい方法には、Ｃａｎｄｉｄａ
ａｌｂｉｃａｎｓまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｉｓ活性を
阻害することが挙げられる。「接触」という用語は、本発明の化合物と寄生生物
または真菌との結合（ｕｎｉｏｎ）または連結（ｊｕｎｃｔｉｏｎ）または明ら
かな接触（ｔｏｕｃｈｉｎｇ）または相互接触（ｍｕｔｕａｌ ｔａｎｇｅｎｃ
ｙ）が挙げられる。この用語は、例えば、阻害の機構によるような、プロセスに
対するさらなる限定を何も含まない。この方法は、この化合物の作用ならびにそ
れらの固有な抗寄生生物性および抗真菌性による、寄生生物の活性および真菌の
活性の阻害を含むように規定される。

【００４７】 式ＩまたはＩＩの化合物（あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル
、または水和物）の有効量を真菌感染の処置を必要とする宿主に投与することを
含む、真菌感染を処置するための方法がまた、提供される。好ましい方法には、
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇ
ａｔｉｓ感染を処置することが挙げられる。「有効量」という用語は、真菌活性
を阻害し得る活性な化合物の量を示す。投与される用量は、感染の性質および重
篤度、宿主の年齢および一般的健康状態、ならびに宿主の抗真菌剤への耐性のよ
うな因子に依存して変化する。特定の用量レジメンは、同様にこれらの因子に従
って変化し得る。この医薬品は、単回の１日用量またはその日の複数回用量で与
えられ得る。このレジメンは、約２〜３日から約２〜３週間以上まで続き得る。
典型的な１日用量（単回用量または分割された用量で投与される）は、体重１ｋ
ｇ当たり約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の投薬レベルの活性化合物を含む。好
ましい１日用量は、一般的に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの間であり、
より好ましくは約２．５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの間である。

【００４８】 本明細書中に記載される化合物は種々の環境（例えば、ヒト、動物、農業など
）において真菌および寄生生物の活性を阻害するために使用され得るが、好まし
くは、この使用方法は、薬物に対する耐性の発達の可能性を減少するために、ヒ
トの処置に限定される。

【００４９】 （実施例） 他に示されない限り、全ての化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｓｉｇｍａ、および当業者に周知の他の市販の
供給源から得られ得る。以下の頭文字語は、対応する官能基または化合物を示す
： ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル、（ＣＨ₃）₃Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− ｏ−Ｃｌ−ＣＢＺ＝オルト−クロロベンジルオキシカルボニル ＦＭＯＣ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＡｃＮ＝アセトニトリル ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＤＭ＝４，４’−テトラメチル−ジアミノ−ジフェニルメタン ＣＡＭ＝モリブデン酸アンモニウムセリウム 以下のセットの実施例は、シクロヘキサペプチド核を切断して新しい単位（単
数または複数）を挿入するための一般的な反応条件を示す。

【００５０】 （重要な中間体の調製） （中間体Ｉ−２を与えるための、ｃｉｌｏｆｕｎｇｉｎ（１）の開環および還
元）

【００５１】

【化２１】 ５５％アセトニトリル／４５％水の３５０ｍｌ中のＣｉｌｏｆｕｎｇｉｎ（１
）（１００ｇ；９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０
ｍｌ）を加えた。反応を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、５０
％ＡｃＮ／水、２３０ｎｍ）によってモニターした。１時間後、反応混合物は、
９０％より多い中間体アルデヒドを含んだ。次に、水素化ホウ酸ナトリウム（１
．８ｇ；４８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２０分間続けた。ＨＰＬＣは、最終アル
コール生成物への完全な転換を示した。反応を、ガスの発生が完了するまで、酢
酸を滴下してクエンチした。アセトニトリルの大部分を、ロータリーエバポレー
ションによって除去し、続いて凍結乾燥して残りを除去し、固体生成物Ｉ−２お
よび無機塩の混合物９８．１ｇを得た（ＨＰＬＣにより９３％純度）。

【００５２】 （ペンタペプチド（Ｉ−３）を得るためのＩ−２のペプチド切断および脱酸素
化）

【００５３】

【化２２】 上記の未精製混合物の化合物Ｉ−２（９８．１ｇ）を、トリフルオロ酢酸（３
００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。この混合物を氷浴
で冷却した。トリエチルシラン（３２ｍｌ；０．２ｍｏｌ）を加え、反応物を０
℃で１時間攪拌した。氷浴を除き、反応物を、室温で１８時間放置した。溶媒を
真空で除き、残渣をＨＰＬＣ精製のためにメタノールに再び溶解させた。残渣を
、５０％アセトニトリル／水；０．１％ＴＦＡを用いてＣ−１８カラムを通して
精製し、より親油性の副生成物を除去した。極性のピークを、１０％アセトニト
リル／水；０．１％ＴＦＡで精製した。凍結乾燥によって５７．８ｇ（収率９８
％）の純粋なペンタペプチドトリフルオロ酢酸塩（Ｉ−３）を得た。ＦＡＢ Ｍ
Ｓ＝６５３．３（Ｍ＋１）。

【００５４】 （ＣＢＺペンタペプチド（Ｉ−４）の調製）

【００５５】

【化２３】 水（２００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＩ−３（５０
．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液に、過剰の固体重炭酸ナトリウム
を、さらなる泡立ちが生成しなくなり、ｐＨ＞８となるまで加えた。カルボベン
ジルオキシクロリド（１０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を加え、反応をＨＰＬＣ（２５
％ＡｃＮ／水、０．１％ＴＦＡ、２３０ｎｍ）によってモニターした。ｐＨをモ
ニターし、時々さらに重炭酸ナトリウムを加えて、溶液を塩基性に維持した。１
時間後、反応が完了し、溶媒を真空で除いた。残渣をメタノール中でスラリーに
し、固体無機物を、濾過により除去し、溶液を分取用ＨＰＬＣ（２５％メタノー
ル／水）に通した。溶媒を除去し、白色泡状物として２５．２ｇ（収率４９％）
のＩ−４を得た。ＦＡＢ ＭＳ＝７８７．３８（Ｍ＋１）。

【００５６】 （シリルＣＢＺペンタペプチド（Ｉ−５）の調製）

【００５７】

【化２４】 ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の化合物Ｉ−４（２５．２ｇ、３２ｍ
ｍｏｌ）、イミダゾール（２０．６ｇ、３０３ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド（４５．６ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣ（２５％酢酸
エチル／ヘキサン）によって反応を追いながら混合した。６時間後、溶媒を真空
で除き、残渣をスラリーにし、エーテル中で超音波処理した。エーテル溶液を１
Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空で減らして泡状物を得た。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（６００ｇシリカ、２５％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製し、３２．９ｇ（収率７０％）の白色泡状物を得た。ＮＭＲデー
タは、構造Ｉ−５と一致した。ＦＡＢ ＭＳ＝１４７２．９（Ｍ）。

【００５８】 （ＤｉＢＯＣ ＣＢＺシリルペンタペプチド（Ｉ−６）の調製）

【００５９】

【化２５】 化合物Ｉ−５（３２．９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍ
ｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。ジ−ｔ−ブチルジカル
ボネート（１６．１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２
９９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応をＴＬＣ（２０％酢酸
エチル／ヘキサン）によって追い、さらに３ｇのジ−ｔ−ブチルジカルボネート
を、２時間後に加えた。さらに２．５時間後、数ｍｌの酢酸を加え、ジメチルア
ミノピリジンをクエンチした。溶媒を、４０℃未満の温度を保ちながら、真空で
除去した。残渣をクロマトグラフィー（５００ｇシリカ、１５％酢酸エチル／ヘ
キサン）にかけ、３３．６ｇ（収率８９％）の白色泡状物を得た。ＮＭＲデータ
は、構造Ｉ−６と一致した。ＦＡＢ ＭＳ＝１６７２．０（Ｍ）。

【００６０】 （中間体直鎖状テトラペプチド（Ｉ−７）の調製）

【００６１】

【化２６】 ペンタペプチド化合物Ｉ−３（５．７５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ
（２００ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ₃（６９０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および
フェニルイソチオシアネート（０．９９ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応
物を室温で３６時間攪拌した。固体を濾過により除き、濾液を真空で濃縮した。
得られたオイルをＴＦＡ（７０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌し、続いて溶
媒を真空で除去した。得られた固体を、水（１５０ｍｌ）で処理し、超音波処理
し、不溶性の物質を濾過によって除いた。濾液の逆相ＨＰＬＣ（４％ＡｃＮ／０
．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏで溶出する）に続いて、凍結乾燥し、けば状の白色固体３
．２０ｇを得た（収率６４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、
構造Ｉ−７と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（塩基の無いＭ⁺）＝５５２。

【００６２】 実施例１は、ペンタペプチド中間体（Ｉ−６）をＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型
化合物の環状ヘキサペプチドアナログに転換するための一般的な反応条件を示す
。

【００６３】 （実施例１） （ＤｉＢＯＣシリルｏ−Ｃｌ−ＣＢＺヘキサペプチド（Ｅ１−１）の調製）

【００６４】

【化２７】 Ｎ−α−ＢＯＣ−Ｎ−γ−（２−クロロ ＣＢＺ）−Ｌ−オルニチン（４８０
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１３８ｍｇ、１．２
ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２４７ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を、一晩攪拌し、活性化エステルを
形成した。Ｉ−６（１．０ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶
液をエタノール（５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）のスラリーに加え
、続けて、１０ｍｌの氷酢酸を加えた。この混合物をＨ₂のバルーン下に置き、
１時間後出発化合物は無くなった。触媒を濾過により除き、溶液を４０℃未満の
温度に保ちながら高真空で注意深く減らした。得られたオイルをエーテルに溶解
し、先に調製した活性化エステルのテトラヒドロフラン溶液を加え、続けて溶液
がｐＨ紙に対して塩基性になるまで過剰のトリエチルアミンを加えた。２時間の
攪拌後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で抽出し、続けて希ＨＣＬ溶液で抽出し、
次いで別の飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の部分で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し
、真空で減少させ、０．８５ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、０．５３ｇのカップリング
生成物Ｅ１−１を得た（収率４７％）。ＮＭＲデータは構造Ｅ１−１と一致した
。 ＦＡＢ ＭＳ＝１９２２．２（Ｍ＋１）。

【００６５】 （Ｅ１−１のＢＯＣシリルシクロヘキサペプチド（Ｅ１−２）への環化）

【００６６】

【化２８】 Ｅ１−１（０．５３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール／酢酸溶液（それぞ
れ１０ｍｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）とともに、水素のバルーン下に置
いた。２時間後、ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）は、完全な反応を示し
た。濾過により触媒を除き、溶媒を、残渣が濃い（ｔｈｉｃｋ）オイルになるま
で４０℃で真空で減少させた。残渣をエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、
過剰のトリエチルアミンを、溶液がｐＨ紙に対して塩基性になるまで（約２ｍｌ
）加えた。１８時間後、ＴＬＣは単一の生成物のスポットを示した。溶媒を真空
で除き、残渣をフラッシュカラムで精製し、３４３ｍｇの白色固体を得た（収率
８１％）。ＮＭＲデータは、構造Ｅ１−２と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ＝１５３６．０（Ｍ＋１）。

【００６７】 （Ｅ１−３を得るための保護基の除去および側鎖の結合）

【００６８】

【化２９】 化合物Ｅ１−２（５１０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、０℃で５ｍｌのトリ
フルオロ酢酸に溶解した。０．５時間後、水（０．５ｍｌ）を加え、混合物をさ
らに０．５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）
およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。溶液を４８時間冷蔵し、その
後ＨＰＬＣ分析（１５％ＡｃＮ／水、２３０ｎｍ）は単一の生成物のピークを示
した。溶媒を高真空で除去し、泡状残渣を得、これをジメチルホルムアミド（８
ｍｌ）に溶解した。テルフェニルヒドロキシベンゾトリアゾール活性化エステル
（１９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４
ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。４時間後、ＨＰＬＣ（６０％ ＡｃＮ／水、２３０
ｎｍ）が新規の生成物のピークへの完全な転換を示した。溶媒を高真空下で除き
、分析条件を使用して分取用ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分から溶媒を
除いて、２３８ｍｇ（収率６６％）の白色固体を得た。ＮＭＲデータは、構造Ｅ
１−３と一致した。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ₅₈Ｈ₇₄Ｎ₇Ｏ₁₄に対する計算値１０９２．
５２９４；実測値１０９２．５３０１（Ｍ）。

【００６９】 以下の実施例は、鍵中間体（Ｉ−６）の環状ヘキサペプチドアナログへの転換
をさらなる説明を提供する。同様な方法で、Ｉ−６は、以下の環状ペプチドのそ
れぞれに転換された： Ｎα−ＢＯＣ−Ｎδ−ＣＢＺ−Ｄ−オルニチンとのカップリングおよび引き続
く環化によって、６３．９ｍｇのＥ１−４（２１員環）を得た。ＦＡＢ ＭＳ
Ｃ₅₈Ｈ₇₄Ｎ₇Ｏ₁₄に対する計算値１０９２．５２９４；実測値１０９２．５２８
０。

【００７０】

【化３０】 Ｎα−ＢＯＣ−Ｎε−ＣＢＺ−Ｌ−リジンとのカップリングおよび引き続く環
化によって、４４．１ｍｇのＥ１−５（２２員環）を得た。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ₅₉ Ｈ₇₆Ｎ₇Ｏ₁₄に対する計算値１１０６．５４５０；実測値１１０６．５４６４。

【００７１】

【化３１】 Ｎα−ＦＭＯＣ−Ｎδ−ＣＢＺ−Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸とのカップリング
および引き続く環化によって、６５．０ｍｇのＥ１−６（２０員環）を得た。Ｆ
ＡＢ ＭＳ Ｃ₅₇Ｈ₇₂Ｎ₇Ｏ₁₄に対する計算値１０７８．５１３７；実測値１０
７８．５１２８。

【００７２】

【化３２】 Ｎα−ＢＯＣ−Ｎβ−ＣＢＺ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸とのカップ
リングおよび引き続く環化によって、２５．５ｍｇのＥ１−７（１９員環）を得
た。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ₅₆Ｈ₇₀Ｎ₇Ｏ₁₄に対する計算値１０６４．４９８１；実測
値１０６４．４９９４。

【００７３】

【化３３】 表１は、インビトロおよびインビボの抗真菌活性が示されている以下の比較の
半合成Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ化合物Ｃ１との比較における化合物Ｅ１−３〜
Ｅ１−７に対する活性データを要約する。器官回復のマウスモデルにおいて、化
合物Ｃ１は、腎臓から回収されるＡ．Ｆｕｍｉｇａｔｕｓの数を有意に減少し、
ｍｇ／ｋｇ基準でアンホテリシンＢと同じ有効性（両方が腹腔内に投与される場
合）であった。Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉモデルにおいて、化
合物Ｃ１は、４日間１日１度５ｍｇ／ｋｇで経口的に投与した場合、重症感染し
た免疫抑制されたラットの肺の嚢胞の数を９９％より多く減少した。４週間１日
につき２回の１ｍｇ／ｋｇの予防経口投与は、全てのライフサイクル形態におけ
る９０％より多い減少となった。（Ｔｕｒｎｅｒ、Ｗ．Ｗ．およびＭ．Ｊ．Ｒｏ
ｄｒｉｇｕｅｚ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ Ｄｅｓｉｇｎ
、１９９６、２、ｐ２１４を参照のこと）。

【００７４】

【化３４】 比較化合物および試験化合物の抗真菌活性は、標準的な寒天希釈試験またはディ
スク分散（ｄｉｓｃ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）試験を使用して、化合物の最小阻害
濃度（ＭＩＣ）を得ることによってインビトロで決定された。

【００７５】

【表１】 実施例２は、中間体Ｉ−６のＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物のアザ環状ヘ
キサペプチドアナログへの転換を示す。

【００７６】 （実施例２） （Ｌ−ホモセリン（Ｅ２−１）のＮ−ＢＯＣ、ベンジル、アルデヒド誘導体の
調製）

【００７７】

【化３５】 Ｂａｌｄｗｉｎ ＆ Ｆｌｉｎｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２
６（３１），３６０５，（１９８７）に記載される以下の手順を、Ｅ２−１を調
製するために使用した。Ｌ−ホモセリン（５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の水の懸濁液（
２０ｍｌ）を、固体の炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理し
た。この混合物を、室温で約１０分間攪拌した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（ＢＯＣ無水物）（１３．７５ｇ、６３ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン溶液（２０
ｍｌ）を、混合物に添加し、次いで室温で約６０時間、激しく攪拌した。得られ
た均一溶液を、減圧下で除去し、無色のオイル状物を得た。ベンジルブロミド（
１０．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）を、残渣
に添加した。別の固体の炭酸水素ナトリウム（１．８ｇ、０．５当量）を反応物
に添加し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌させた。この反応を薄層クトマ
トグラフィー（１：１クロロホルム／メタノールおよび１滴の氷酢酸、ＴＤＭス
テインを使用して展開する）によってモニターした。揮発物を減圧下で除去し、
そして酢酸エチルを得られた残渣に添加した。有機相を水（２回）、次いでブラ
インで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１
４．７ｇの淡黄色のオイル状物を得た。残渣をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ
）で溶解した。トリエチルアミン（１２．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加し、そ
して混合物を氷浴で冷却した。三酸化硫黄／ピリジン複合体（２０ｇ、１２６ｍ
ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）の懸濁液を、攪拌しながら添加し
た。氷浴を取り除き、そして混合物を室温まで昇温させた。約１０分後、反応混
合物を、氷水（２００ｍｌ）に注いだ。水相を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エ
チルの抽出物を、０．１Ｎの重硫酸ナトリウムで１回、水で１回、次いで最後に
ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮し、黄色のオイル状物を得た。フラッシュシリカゲルカラム精製クロマト
グラフィー（約２５０ｇ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、１１．１ｇ（
８６％）の淡黄色のオイル状物を得た。ＮＭＲおよび元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）デ
ータは、構造Ｅ２−１と一致した。ＭＳ（ＦＤ＋）＝３０８（Ｍ＋Ｈ）。

【００７８】 （化合物Ｅ２−１のジメチルアセタール（Ｅ２−２）の調製）

【００７９】

【化３６】 化合物Ｅ２−１（４ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、次いで、氷浴で
冷却した。ＨＣｌガスのわずかのブランケット（ｂｌａｎｋｅｔ）を攪拌溶液上
に導入し（約２〜３秒、ガスを与えた）、そしてこの溶液を冷却状態で攪拌させ
続けた。この反応をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン、ＣＡＭステイン）に
よってモニターした。さらなる量のＨＣｌガスを、反応を完了させるために必要
なだけ添加した。約２時間後、反応は完了したようであった。さらに冷却しなが
ら、反応を固体の炭酸水素ナトリウムを添加することでクエンチし、そしてわず
かにｐＨを塩基性側に保った。揮発物を減圧下で除去した。エーテルをこの残渣
に添加した。エーテル相を、飽和炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した。水相をエ
ーテルで逆抽出した。次いで、合わせたエーテル抽出物をブラインで１回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４．６ｇ（１００％）の
透明で無色のオイル状物を得た。ＮＭＲおよび元素分析（ＣＨＮ）データによる
と、構造Ｅ２−２と一致した。ＭＳ（ＦＤ＋）＝３５４（Ｍ＋Ｈ）。

【００８０】 （化合物Ｅ２−２の脱ベンジル化（Ｅ２−３））

【００８１】

【化３７】 化合物Ｅ２−２（４．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）
に溶解した。この溶液を脱気し／窒素で３回パージし、次いで、１．９ｇのチャ
コール担持５％パラジウム触媒を添加した。このフラスコから、もう１回気体を
抜き、次いで、水素をフラスコ中に導入した。この反応をＴＬＣ（４０％酢酸エ
チル／ヘキサン）によりモニターし、そして約２時間後、この反応を完了した。
水素を減圧下で除去し、溶液を窒素でパージし、セライトフィルターエイド（ａ
ｉｄ）を添加し、攪拌し、焼結ガラスロート上のセライトの小さなベット（ｂｅ
ｄ）通して濾過し、酢酸エチルでリンスし、そして濾液を減圧下で濃縮し、３．
１ｇ（１００％）の無色のオイル状物を得た。ＮＭＲデータは、構造Ｅ２−３と
一致した。ＭＳ（ＦＤ＋）＝２６４（Ｍ＋Ｈ）。元素分析（ＣＨＮ）：理論値％
（Ｃ−５０．１８；Ｈ−８．０４；Ｎ−５．３２）。実測値％（Ｃ−５１．１４
；Ｈ−７．５６；Ｎ−５．６５）。

【００８２】 （化合物２−３のジ−ＢＯＣ−シリル−ＣＢＺ調製物（Ｉ−６）へのカップリ
ングにより（Ｅ２−４）を得る工程）

【００８３】

【化３８】 化合物Ｉ−６をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、チャコール担持１０％パラジ
ウムの２００ｍｇのスラリー（１０ｍｌのエタノール中）に添加した（全て窒素
雰囲気下）。氷酢酸（２ｍｌ）を添加し、次いでバルーンを介して水素雰囲気を
導入した。

【００８４】 一方で、化合物Ｅ２−３（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（２ｍｌ）（確実に密封したものかまたは水素化リチウムアルミニウムから新
しく蒸留したもの）に溶解し、９６ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドを添加し、さらに１７２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。反応混合物を、室温で攪拌した。約１０分後
、大量の沈殿物を確認した。両反応物を室温で約２〜３時間攪拌させ、そしてＴ
ＬＣ（２５％の酢酸エチル／ヘキサン、ＣＡＭステイン）によってモニターした
。

【００８５】 水素化反応の完了後、この混合物を窒素でパージし、セライトフィルターエイ
ドを添加し、攪拌し、次いで焼結ガラスロートのセライトのベットを通して濾過
した。この濾液を、両方の温度が４５℃より高くならないように、減圧下で濃縮
した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、次いで、トリエチルアミ
ン（約２ｍｌ）を添加し、ｐＨを６〜７の間にした。第２反応から新しく形成し
た活性エステルを、この容器に直接濾過し、そして十分なトリエチルアミンを添
加し、反応混合物を塩基性（約ｐＨ９〜１０）に保った。この反応物を、室温で
一晩攪拌した。この反応を、ＴＬＣ（２５％の酢酸エチル／へキサン、ＣＡＭス
テイン）によってモニターした。

【００８６】 揮発物を減圧下で除去し、クロロホルムを残渣に添加し、有機相を１Ｎの塩酸
で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、１Ｎの塩酸でさらに１回、最後に
ブラインで１回洗浄した。この溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮し、１ｇのＥ２−４を白色泡状物として得た。この物質を、さら
なる精製なしで次の反応に使用した。しかし、精製は、フラッシュシリカゲル精
製クロマトグラフィー（約１００ｇのシリカ、２０％の酢酸エチル／へキサン）
を使用して達成され得る。収率＝３９５ｍｇ（３７％）の白色泡状物。ＮＭＲデ
ータは、構造Ｅ２−４と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１７２６（Ｍ−ｔ−ブチル
）。

【００８７】 （化合物Ｅ２−４のアシルヒドラゾン（Ｅ２−５）の調製）

【００８８】

【化３９】 フラスコに化合物Ｅ２−４（３７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒ
ドロフラン（８ｍｌ）を充填した。ヒドラゾンハイドレート（１３．６ｍｇ、０
．２７ｍｍｏｌ、１３．６μｌ）を添加し、そして室温で攪拌した。この反応を
、ＴＬＣ（２５％の酢酸エチル／へキサン、ＣＡＭステイン）によってモニター
した。約１５分後、揮発物を除去し、白色泡状物を得た。フラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（約２５ｇ、２５％→５０％酢酸エチル／へキサン）
により、２５０ｍｇ（７５％）の白色泡状物を得た。ＮＭＲデータによると、構
造Ｅ２−５と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１５４１（Ｍ−ｔ−ブチル）。

【００８９】 （化合物Ｅ２−５の環化（Ｅ２−６））

【００９０】

【化４０】 塩化すず（１．５ｇ）および固体の炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）をメチ
レンクロリド（８００ｍｌ）に懸濁した。この混合物を、約１５分間室温で攪拌
した。化合物Ｅ２−５（３．２ｇ）の溶液を、メチレンクロリド（１００ｍｌ）
に添加した。化合物Ｅ２−５を含む容器を、別の溶媒（１００ｍｌ）でリンスし
、そして反応容器に添加した。この反応物を、ＴＬＣ（４０％の酢酸エチル／へ
キサン、ＣＡＭステイン）によってモニターした。約３時間後、残渣の固体を濾
別し、そして濾液を減圧下で濃縮し、３ｇ（１００％）のＥ２−６を淡黄色の固
体として得た。精製のにおけるいずれの試みも、不安定性のために失敗した。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）＝１５３４（親イオン）。

【００９１】 （化合物Ｅ２−６のホウ化水素による還元（Ｅ２−７））

【００９２】

【化４１】 化合物Ｅ２−６（６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍ
Ｌ）に溶解し、４２５ｍｇ（６．７６ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムを添加し、続いて１ｍｌの氷酢酸を添加した。ＴＬＣ（４０％の酢酸エチル／
へキサン、ＣＡＭステイン）によりモニターしながら混合物を室温で攪拌した。
約２時間後、揮発物を減圧下で除去し、酢酸エチルを残渣に添加し、水で２回、
ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮
し、５．２ｇの白色泡状物を得た。この固体をメタノール（１２５ｍｌ）に溶解
し、６日間、室温で攪拌させた。揮発物を、減圧下で除去し、４．８ｇの白色泡
状物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（約２００ｇ、２
５％→３５％の酢酸エチル／へキサン）により２．２ｇ（３７％）の白色泡状物
を得た。ＮＭＲデータは、構造Ｅ２−７と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ＋）＝１５３
７（Ｍ＋Ｈ）。

【００９３】 （化合物Ｅ２−７のＣＢｚ保護（Ｅ２−８））

【００９４】

【化４２】 化合物Ｅ２−７（６５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５
ｍｌ）溶液および固体の炭酸水素ナトリウム（６７ｍｇ）を、ラバーセプタムお
よび攪拌棒を備えた反応容器に添加した。この溶液を窒素でフラッシュし、そし
て攪拌した。この混合物を氷浴で冷却し、そしてベンジルクロロホルメート（１
４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１２μｌ）をシリンジを介して添加した。この混合
物を約１時間冷却状態で攪拌した。氷浴を除去し、そして混合物を約３時間室温
で攪拌させた。反応物をＴＬＣ（２０％および４０％の酢酸エチル／へキサン、
ＣＡＭステイン）によってモニターした。揮発物を、減圧下で除去した。この残
渣をエーテルに溶解し、水で２回、希釈塩酸ですばやく１回、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして減圧下で濃縮し、７００ｍｇの白色泡状物を得た。フラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３５ｇのシリカ、２０％の酢酸エチル／へキサン）
により４６０ｇ（６５％）の白色泡状物を得た。ＮＭＲデータは、構造Ｅ２−８
と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１６７０（親イオン）。

【００９５】 （化合物Ｅ２−８の脱保護（Ｅ２−９））

【００９６】

【化４３】 化合物Ｅ２−８（１．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を冷トリフルオロ酢酸（１０
ｍｌ）に溶解し、氷浴に配置し、そして約１．５時間攪拌した。冷水（５ｍｌ）
を添加し、水浴中で約１時間攪拌しつづけた。揮発物を、減圧下で除去し、テト
ラへドロフラン（５ｍｌ）および１Ｎの塩酸（５ｍｌ）を添加し、室温で一晩攪
拌した。

【００９７】 揮発物を減圧下で除去し、トルエンを残渣に添加し、そしてエバポレートした
。この手順を過剰のトリフルオロ酢酸を除去するためにさらに２回繰り返した。
エーテルを残渣に添加し、次いで超音波処理し、白色固体を得た。エーテルを濾
別し、そして残渣をエーテルで数回リンスした。残渣を高減圧下で乾燥し、６６
０ｍｇ（１００％）の白色固体を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Ｂｏｎｄａｐ
ａｋ、７０：２０：１０ＡｃＮ／水／１％のＴＦＡ、２３０ｎｍ）による分析に
よると、物質が９７％の純度であることが示された。ＮＭＲデータは、構造Ｅ２
−９と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝８８５．５（Ｍ＋Ｈ）。

【００９８】 （化合物（Ｅ２−１０（ｂ）の調製）

【００９９】

【化４４】 化合物Ｅ２−９（６００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（
１０ｍｌ）に溶解し、そして十分なジイソプロピルエチルアミンを添加し、この
溶液をｐＨ紙に対して塩基性にした（約０．５ｍｌ）。テルフェニル側鎖のヒド
ロキシベンゾトリアゾール活性エステル（３８８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反
応容器に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（６０：４
０のＡｃＮ／水、２３０ｎｍ）によってモニターした。

【０１００】 この溶媒を減圧下で除去し、そしてメタノール／アセトニトリルの１：１混合
物を、得られた残渣に添加し、続いて攪拌し、次いで濾過した。得られた白色固
体をエーテル中に懸濁し、攪拌し、濾過し、そしてこのプロセスを繰り返した。
同じ手順をメチレンクロリドを使用して実施し、次いで最後にエーテルでさらに
１回実施した。この残渣を減圧下で乾燥し、７３５ｍｇ（８８％）の白色固体（
化合物Ｅ２−１０（ａ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１２２７．６（親イオン）。

【０１０１】 白色固体（６３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍｌ）中に懸濁し
、水素のバルーン下で触媒的水素化に一晩供した（１００ｍｇのチャコール担持
１０％パラジウム）。この反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Ｂｏｎｄａｐａｋ、
６０：３０：１０のＡｃＮ／水／１％ＴＦＡ、２３０ｎｍ）によってモニターし
た。この反応容器を窒素でパージし、セライトフィルターエイドを添加し、攪拌
し、焼結ガラスロートのセライトのベットを通して濾過し、この触媒をメタノー
ル／ＡｃＮ／水の１：１：１混合物で洗浄し、そして濾液を濃縮し乾固させた。
トルエンを添加し、次いで乾固するまでエバポレートし、４４０ｍｇ（８１％）
の白色固体（化合物Ｅ２−１０（ｂ））を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１０９３．５
（親イオン）。

【０１０２】 （脱保護したアシルヒドラジド核Ｅ２−１０（ｂ）のアルキル化（Ｅ２−１１
）（ここでＲはメチル、エチルまたはｎ−プロピルである））

【０１０３】

【化４５】 以下の手順は、アルキル化のための典型的な調製を例示する。化合物Ｅ２−１
０（ｂ）（１００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）に溶解するか、または懸濁した。２当量の対応するアルデヒド（ホルムア
ルデヒドでは５．２ｍｇ（１５μｌ）を使用し、アセトアルデヒドでは７．６ｍ
ｇ（１０μｌ）を使用し、そしてプロピオンアルデヒドでは１０ｍｇ（１２．５
μｌ）を使用する（全ては０．１７３ｍｍｏｌである））を添加し、続いて、十
分な氷酢酸（約３〜４滴）を添加し、混合物を酸性にする。シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一晩室
温で攪拌した。この反応物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Ｂｏｎｄａｐａｋ、Ａｃ
Ｎ／水／１％ＴＦＡ（５５：３５：１０）、２８０ｎｍ）によってモニターした
。この反応物を、水でクエンチし、透明な溶液およびフラスコの底に白色のガム
状の物質を得た。この溶媒を、減圧下で除去し、アセトニトリルを添加し、濾過
し、エーテルで洗浄し、白色粉末（１５０ｍｇ（メチル）、２５０ｇ（エチル）
、および２５０ｍｇ（プロピル）を得た。全てのアルキル化物質を分取ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（メチルおよびエチルでは５０：４０：１０のＡｃＮ／水／１％のＨＣｌ
、２３０ｎｍ、プロピルでは５５：３５：１０のＡｃＮ／水／１％のＨＣｌ、２
３０ｎｍ）を使用して単離した。 （収率：）６４ｍｇ（メチル誘導体Ｅ２−１１（ａ））（ＭＳ（ＦＡＢ）＝１１
０７．５４（正確な質量）。 （収率：）５９ｍｇ（エチル誘導体Ｅ２−１１（ｂ））（ＭＳ（ＦＡＢ）＝１１
２１．５５（正確な質量）。 （収率：）７３ｍｇ（プロピル誘導体Ｅ２−１１（ｃ））（ＭＳ（ＦＡＢ）＝１
１３５．５７（正確な質量）。

【０１０４】 （化合物Ｅ２−７へのグリシンのカップリンからの生成物（Ｅ２−１２）の調
製）

【０１０５】

【化４６】 ＣＢｚ−グリシン（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのテトラヒドロフラ
ンに溶解し、ペンタフルオロフェノール（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加
し、続いて１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミ
ドヒドロクロリド（ＥＤＡＣ）（２．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を、窒素下、室温で攪拌した。この反応を、ＴＬＣ（４０％エチル酢酸
／ヘキサン、ＵＶおよびＣＡＭ染色）によってモニターした。約１時間後、この
溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、この有機層を、１Ｍ硫酸
水素ナトリウム溶液で１回、１Ｎ水酸化ナトリウムで３回、そして最終的にブラ
インで１回洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
真空下で濃縮して、３．３ｇ（９２％）の淡紅色固体を得た。この物質は、ＮＭ
Ｒデータと一致した。

【０１０６】 化合物Ｅ２−７（７００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのテトラヒド
ロフランに溶解した。上記（５０４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）からの活性エステル
を添加し、数滴のトリエチルアミンをプラスした。この混合物を、還流温度付近
で約４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。この揮発物
を真空下で除去し、エーテルを残渣に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウムで２回、ブ
ラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し
て、１．１ｇの白色泡状物を得た。フラッシュシリカゲルカラム浄化（２０ ３
０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、０．７５ｇ（９５％）の白色泡状物を得
た。この物質は、満足なＮＭＲデータを有した。ＭＳ（ＦＡＢ）：１７２７．９
（親イオン）。

【０１０７】 シリル保護基およびＢＯＣ保護基を、化合物Ｅ２−９の調製のための上記の手
順に従って、除去した。この反応を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５：６５：１０ Ａｃ
Ｎ／水／１％ＴＦＡ、２３０ｎｍ）によってモニターした。収量＝４９０ｍｇの
白色粉末。

【０１０８】 テルフェニル側鎖を、化合物Ｅ２−１０（ｂ）の調製のための方法に従って、
上記の生成物へカップリングした。反応量：４９０ｍｇの上記の化合物、２６０
ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）のテルフェニル活性エステル、１０ｍｌのジメチル
ホルムアミド、およびこの反応物を塩基性にするために十分なジイソプロピルエ
チルアミン。この反応を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（出発物質について、２５：６５：１
０ ＡｃＮ／水／１％ＴＦＡ、２３０ｎｍ；生成物について、６０：３０：１０
ＡｃＮ／水／１％ＴＦＡ、２８０ｎｍ）によってモニターした。この溶媒を、
高真空下で除去し、白色の粘着性残渣を得た。エーテルからの粉末化（２回洗浄
）によって、８００ｍｇの淡黄色粉末を得た。

【０１０９】 上記の生成物を、化合物Ｅ２−１０（ａ）につていの条件と同一の水素化分解
に供した。試薬量：４００ｍｇの１０％チャコール担持パラジウム、１００ｍｌ
の氷酢酸。一晩の反応によって、６００ｍｇのオフホワイト色固体を得た。この
生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡｃＮ／水／１％ＴＦＡ（５０：４０：１０）、２
８０ｎｍ）を使用して単離した。 収量＝１８８ｍｇの白色粉末。ＮＭＲデータは、構造Ｅ２−１２と一致した。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）＝１１５０．５４（正確な質量）。

【０１１０】 （化合物Ｅ２−７へのジアミノプロピオン酸のカップリンからの生成物（Ｅ２
−１３）の調製）

【０１１１】

【化４７】 化合物Ｅ２−１２の調製のための上記の手順に従って、Ｌ−ジ−ＣＢｚ−ジア
ミノ−プロピオン酸の活性エステルを調製した。反応化学量論は以下であった：
Ｌ−ジ−ＣＢｚ−ジアミノ−プロピオン酸−５８１ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）、
ペンタフルオロフェノール−３４４ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＡ
Ｃ）−３６０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−１２ｍｌ。ＴＬ
Ｃシステム：クロロホルム／メタノール／氷酢酸、７５：２５：微量（出発物質
じついて）；４０％酢酸エチル／ヘキサン、ＴＤＭ染色（生成物について）。同
一の後処理によって、７２０ｍｇ（８６％）の白色固体を得た。この物質は、満
足なＮＭＲデータを有した。

【０１１２】 再度、上記の活性エステル（７１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を化合物Ｅ２−
７（８００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）へカップリングするための上記の手順に従
って、２日間還流し、標準の後処理によって、１．１ｇの白色泡状物を得た。フ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカ、２０％酢酸
エチル／ヘキサン）によって、０．５６ｇ（収率５７％）の白色泡状物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）＝１８９１（親イオン）。

【０１１３】 シリル保護基およびＢＯＣ保護基を、化合物Ｅ２−９の調製のための上記の手
順に従って、除去した。この反応を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５０：４０：１０ Ａｃ
Ｎ／水／１％ＴＦＡ、２３０ｎｍ）によってモニターした。収量＝５５０ｍｇ。

【０１１４】 テルフェニル側鎖を、化合物Ｅ２−１０（ｂ）の調製のための方法に従って、
上記の生成物へカップリングした。反応量：５５０ｍｇの上記の化合物。２３９
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のテルフェニル活性エステル、１０ｍｌのジメチルホル
ムアミド、およびこの反応物を塩基性にするために十分なジイソプロピルエチル
アミン。この反応を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（出発物質について、７０：２０：１０
ＡｃＮ／水／１％ＴＦＡ、２３０ｎｍ；生成物について、４０：５０：１０ Ａ
ｃＮ／水／１％ＴＦＡ、２８０ｎｍ）によってモニターした。この溶媒を、高真
空下で除去し、白色の粘着性残渣を得た。エーテルからの粉末化（２回洗浄）に
よって、８５０ｍｇのオフホワイト色粉末を得た。

【０１１５】 上記の生成物を、化合物Ｅ２−１０（ａ）につていの条件と同一の水素化分解
に供した。試薬量：４００ｍｇの１０％チャコール担持パラジウム、１００ｍｌ
の氷酢酸。一晩の反応によって、５８０ｍｇのオフホワイト色固体を得た。この
生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配ＡｃＮ／水／１％ＴＦＡ（４５／４５／１０→
５５／１０）溶出スキーム、２８０ｎｍ）を使用して単離した。２つの個々の生
成物を単離し、両方は同一の分子量を有した。この相対的化学量論の２つの化合
物が何であるかは決定されていない。Ｅ２−１３異性体の一方の収量は、７６ｍ
ｇであり、Ｅ２−１３異性体の他方の収量は、１１６ｍｇであった。 両方についてＭＳ（ＦＡＢ）＝１１７９．６（親イオン）。

【０１１６】 表２は、比較の半合成Ｅｃｈｉｎｏｃａｄｉｎ化合物Ｃ１と比較しての、Ｅ２
−９〜Ｅ２−１３についての活性データを要約する。上の実施例１において説明
したのと同一の試験手順を使用した。

【０１１７】

【表２】 実施例３は、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物のアナログを生成する、新規
の単位の挿入をさらに示す。

【０１１８】 （実施例３） ＣｂｚＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨを、Ｉ．Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔ．Ｌｉｕ．Ｒ．Ｒｅａ
ｍｅｒ，Ｍ．Ｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９２４，１９８０に
おいて記載されるように調製した。

【０１１９】 Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−トルエンスルホニルセリンメチルエステルを、Ｎ．Ａ．Ｓａ
ｓａｋｉ，Ｃ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｐ．Ａ．Ｐｏｔｉｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，６０６９〜６０７２，１９８７において記載される
ように調製した。

【０１２０】 （（Ｒ）−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］−３−［（２’
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンチオ］メチルプロピオレート（
Ｅ３−１）の調製）

【０１２１】

【化４８】 水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）を、３
口丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、ヘキサンを用いて粉末化した。このフラス
コを０℃浴中に配置し、そしてＤＭＦ（５ｍｌ）中のＣｂｚＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨ
（４７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、８５％純度）の溶液を添加した。得られた混
合物を０℃で２０分間攪拌し、無色溶液が生じた。Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−トルエンス
ルホニルセリンメチルエステル（６７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、固体として
添加し、そして上記のフラスコ中で、さらなる２ｍｌのＤＭＦで洗浄した。得ら
れた混合物を、０℃で３時間攪拌し、次いで、水中へ注ぎ、そして酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、お
よびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して
、９００ｍｇのオイルを得た。ヘキサン中２５％→５０％の酢酸エチルで溶出す
る円形クロマトグラフィーによって、５７０ｍｇ、７６％の所望の（Ｒ）−２［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］−３−［（２’−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エタンチオ］メチルプロピオレートを得た。Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ ₂ Ｏ₆Ｓについての、分析計算値 Ｃ：５５．３２、Ｈ：６．８４、Ｎ：６．７９
；実測値 Ｃ：５５．２６、Ｈ：６．９５、Ｎ：６．９４。［α］_D−１．９°
（ｃ＝１０）。

【０１２２】 （（Ｒ）−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（２’−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンチオ］プロピオール酸（Ｅ３−２
）の調製）

【０１２３】

【化４９】 ジオキサン（３ｍｌ）中の化合物Ｅ３−１（５２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）
を、０．５Ｍ ＬｉＯＨ溶液（３ｍｌ）で処理し、そして一晩室温で攪拌した。
このジオキサンを真空下で除去し、そして残渣を１Ｎ塩化水素酸溶液と酢酸エチ
ルとの間に分配した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
、そして真空下で濃縮して、化合物Ｅ３−２に対応する５００ｍｇの無色オイル
を得た。Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆Ｓ＋０．４Ｈ₂Ｏについての、分析計算値 Ｃ：５３．
２９、Ｈ：６．６５、Ｎ：６．９０；実測値 Ｃ：５３．６１、Ｈ：６．８２、
Ｎ：６．８５。［α］_D−０．９°（ｃ＝１０）。ＭＳ：（ｍ＋１）３９９。

【０１２４】 （（Ｒ）−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（２’−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンスルホニル］プロピオール酸（Ｅ
３−３）の調製）

【０１２５】

【化５０】 化合物Ｅ３−２（０．９５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）
に溶解し、そして０℃まで冷却した。水（１５ｍｌ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標
）（１．７７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を０
℃で１時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。このＭｅＯＨを真空下で除去し
、そして残渣を、酢酸エチルと水との間に分配した。この水層を、酢酸エチルで
数回以上抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、そして真空下で濃縮して、化合物Ｅ３−３に対応する８００ｍｇ（７８％）
の無色泡状物を得た。Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₈Ｓについての、分析計算値 Ｃ：５０．２
２、Ｈ：６．０９、Ｎ：６．５１；実測値 Ｃ：５０．１３、Ｈ：５．８６、Ｎ
：６．４５。［α］_D−７°（ｃ＝１０）。ＭＳ：（ｍ＋１）４３１。

【０１２６】 （化合物Ｅ３−４の調製）

【０１２７】

【化５１】 乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｅ３−３（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）
およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ
、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびさら
なる２ｍｌのＴＨＦを添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、０
℃まで冷却して、ジシクロヘキシル尿素を沈殿させるのを助けた。その間、Ｄｉ
ＢＯＣ ＣＢＺシリルペンタペプチドＩ−６（５６５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ
）を、無水エタノール（１０ｍｌ）および氷酢酸（９５ｍｌ）に溶解し、脱気し
、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）をこの混合物に添加した。この混合物を
Ｈ₂の雰囲気（バルーン圧）下で３時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、
そして濾液を真空下で濃厚なオイルまで濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）および酢
酸（１ｍｌ）を添加し、そしてこれらの溶媒を、再度、真空下で除去し、全ての
残存エタノールを除去した。上で調製した化合物Ｅ３−３のＮＨＳ活性エステル
を、焼結したガラス漏斗を通して、脱ブロックしたペンタペプチドを含むフラス
コ中へ直接濾過し、この沈殿させたＤＣＵをさらなる３ｍｌのＴＨＦで洗浄した
。得られた溶液を、トリエチルアミンの滴下によって、リトマス紙へ、塩基性に
した。この混合物を室温でさらに３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥
させて、そして真空下で濃縮した。７：２：１のヘキサン：酢酸エチル：塩化メ
チレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、所望のカップリング
化合物Ｅ３−４を異性体の混合物として得た。より極性の低い方の異性体が、１
４０ｍｇ生成し、ＭＳ＝１９５０．９（ｍ＋）を有した。混合画分：２２４ｍｇ
。より極性の高い方の異性体は、１５５ｍｇ生成し、ＭＳ＝１９５１．９（ｍ＋
１）を有した。合計５１９ｍｇ、７８％生成した。

【０１２８】 この反応を、０．６ｍｍｏｌスケールで繰り返し、４００ｍｇの所望の生成物
を異性体の混合物として得た。Ｃ₉₃Ｈ₁₆₈Ｎ₈Ｏ₂₂ＳＳｉ₆についての、分析計算
値 Ｃ：５７．２５、Ｈ：８．６８、Ｎ：５．７５；実測値 Ｃ：５７．５５、
Ｈ：８．６３、Ｎ：５．７９。酸Ｅ３−３のステレオ中心（ｓｔｅｒｅｏｃｅｎ
ｔｅｒ）は、このカップリング反応においてラセミ化した）。

【０１２９】 （化合物Ｅ３−５の調製）

【０１３０】

【化５２】 無水エタノール（１０ｍｌ）および氷酢酸（１０ｍｌ）中の化合物Ｅ３−４（
３９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、ジアステレオマーの混合物）の溶液を、脱気し、
次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（３９０ｍｇ）で処理した。この混合物をＨ₂の雰囲気下
（バルーン圧）で２時間攪拌した。触媒をセライトを通しての濾過によって除去
し、そしていくらかの酢酸が存在したままにするように気を付けながらこの濾液
を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１７５ｍｌ）で希釈し、そして
この混合物がリトマス紙で塩基性になるまで（約１ｍｌを要する）トリエチルア
ミンを添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、０．１Ｎ塩酸溶液
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、泡状物
を得た。ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーによって、所望の環が閉じた物質Ｅ３−５を得た。より極性の低い
方の異性体は、１０５ｍｇの泡状物を生成し、ＭＳ：（ｍ＋）＝１５９９．９を
有した。より極性の高い方の異性体は、１１０ｍｇの泡状物を生成し、ＭＳ＝１
５９９．８（ｍ＋）を有した。総収量は２１４ｍｇ、６７％であった。

【０１３１】 （化合物Ｅ３−６の調製）

【０１３２】

【化５３】 化合物Ｅ３−５のより極性の高い異性体（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、
０℃まで冷却しておいたトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中に溶解した。３０分後、
水（０．５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに３０分間０℃で攪拌した
。この混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦに溶解し、そして真空下で濃縮し
た。残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸溶液（１ｍｌ）を添加し、そし
てこの混合物を冷蔵庫に一晩配置した。この溶媒を真空下で除去し、次いでさら
なるＴＨＦを添加し、そしてこの混合物を濃縮して、水を共沸除去した。この処
理によって、白色固体を得た。この白色固体をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そし
てテルフェニルヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステル（５８ｍｇ、０．１
２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６０ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いでこの溶媒を真空下で除去した。残
渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の段階勾配５０％−７０％ＡｃＮ、４５分にわた
って）によって精製した。主なピークをＨＰＬＣ（Ｃ−１８ ｕ−ｂｏｎｄｐａ
ｋカラム、６０％ＡｃＮ、０．１％ＴＦＡ（水中））によって分析し、そして４
分で抽出された物質を含む分画を合わせて、凍結乾燥し、ＭＳ＝１１５６．６（
ｍ＋）を有する６５ｍｇ（収率５６％）のＥ３−６を白色粉末として得た。

【０１３３】

【化５４】 類似の様式で、より極性の低い方の異性体をＥ３−７（上述の分析条件下で７
分で溶出した物質）へ変換し、１３ｍｇ（収率１１％）の所望のＥ３−７を得た
。 ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ）、Ｃ₅₈Ｈ₇₄Ｎ₇Ｏ₁₆Ｓについての、計算値１１５６．４９１
３；実測値＝１１５６．４９２４。

【０１３４】 以下の一連の実施例は、テトラペプチドへの直鎖ペンタペプチドのさらなる切
断、および閉鎖前にこの直鎖ペプチド上への新規の単位の引き続く挿入を示す。

【０１３５】 （実施例４）

【０１３６】

【化５５】 無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物Ｉ−７（７３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（５７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ
−Ｌ−バリン（３０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン
（０．５７ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）を添加し
て、残りの固体を溶解した。この溶液を室温で２時間撹拌し、続いて溶媒を真空
下で除去した。残渣を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、続いてｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（１．６６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７
５０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した
。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔ₂Ｏに溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ
で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で溶媒を除去した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により、生成物を
得た（６９０ｍｇ、収率４６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは
、構造Ｅ４−１と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ⁺）＝１３５６。

【０１３７】

【化５６】 無水ＴＨＦ（０．６ｍｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）中の化合物Ｅ４−
１（７００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ無水物（０．２
４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３時間撹拌した。真空下での溶媒の除去に続
いて、フラッシュクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）に
より、生成物を得た（３０７ｍｇ、収率３８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
）スペクトルは、構造Ｅ４−２と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基のＭ⁺）＝
１５５６。

【０１３８】

【化５７】 ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（１５０
ｍｇ）の溶液に、Ｎ₂雰囲気下で、化合物Ｅ４−２（３０７ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この溶液をＨ₂で８回パージ／充填し、一定のＨ₂圧に２時間
供し、次いでセライトを通して濾過して触媒を除去した。この溶液を真空下で濃
縮して溶媒を除去し、残渣を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、続いて、α−Ｎ
−ｔ−Ｂｏｃ−γ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−オルニチン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ
）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応物を室温で１８時間撹拌し、続いて、真空下で溶媒を除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により白色固体を得た
（２８４ｍｇ、収率８１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、構
造Ｅ４−３と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基のＭ⁺）＝１７７１。

【０１３９】

【化５８】 ＥｔＯＨ（１３ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１２ｍｌ）中の化合物Ｅ４−３（２７
９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ₂パージした溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍ
ｇ）を添加した。この反応物をＨ₂で１０回パージ／充填し、一定のＨ₂圧下で２
時間放置し、続いて、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、溶媒
を真空下で除去した。得られた油状物をＥｔ₂Ｏ（７５ｍｌ）に溶解し、続いて
、トリエチルアミン（５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、こ
の反応物を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３４％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により生成物を得た（９６ｍｇ、収率４３％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、構造Ｅ４−４と一致した。ＦＡＢ Ｍ
Ｓ（遊離塩基のＭ⁺）＝１４２０。

【０１４０】

【化５９】 氷冷ＴＦＡ（２ｍｌ）中の化合物Ｅ４−４（９３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の
溶液を０℃の冷凍庫に２時間静置し、続いて、氷冷水（２ｍｌ）を添加し、次い
で氷浴中で２時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、収量６６ｍｇの白色固
体を得、これをＴＨＦ（１．５ｍｌ）およびＨＣｌ（１．５ｍｌ、１．０Ｎ）に
溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。トルエンを添加し、この溶液を真空下
で３回濃縮して、ＴＦＡの除去を助け、オフホワイトの固体を得た（４４．５ｍ
ｇ、収率９１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、構造Ｅ４−５
と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基のＭ⁺）＝７４８。

【０１４１】

【化６０】 無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物Ｅ４−５（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）、お
よびテルフェニル側鎖のヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステル（３４ｍｇ
、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で４０時間撹拌した。溶媒を
真空下で除去し、そして残渣をＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）で処理し、超音波処理し、
そして褐色の固体を濾過により単離した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０−７０％ＡＣＮ
／０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏで溶離）および凍結乾燥により、白色固体を得た（１
８．７ｍｇ、収率２９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、構造
Ｅ４−６と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基のＭ⁺）＝１０９０。

【０１４２】 （実施例５） 実施例５はさらに、新しい単位のテトラペプチド鎖への挿入、続く閉環を例示
し、新しい環状ペプチドＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型構造を生成する。

【０１４３】

【化６１】 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のテトラペプチドＩ−７（７００ｍｇ、１．０５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（５４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）
、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−チロシン（３６４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この
溶液を室温で３時間撹拌し、続いて、真空下で溶媒を除去した。これを次の反応
に直接使用した。

【０１４４】

【化６２】 上記残渣Ｅ５−１を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、続いて、ｔ−Ｂｕ−ジ
メチルシリルクロリド（１．９０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（
８６０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１８時間撹
拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ₂Ｏに溶解し、０．１Ｎの冷ＨＣ
ｌで２回、Ｈ₂Ｏ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで１回洗浄し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去して、２．０ｇの粗油
状物を得た。円形クロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）に
より精製して、生成物を得た（７００ｍｇ、収率４３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ）スペクトルは、構造Ｅ５−２と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ⁺）＝１
５３４。

【０１４５】

【化６３】 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ｅ５−２（７００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ
）の溶液に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ無水物（０．４１ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下
し、ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。真空下での溶媒の除去に続いて、円形クロ
マトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、生成
物を得た（４６０ｍｇ、収率５８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクト
ルは、構造Ｅ５−３と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基のＭ⁺）＝１７３５。

【０１４６】

【化６４】 ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２７
０ｍｇ）の溶液に、Ｎ₂雰囲気下で、化合物Ｅ５−３（４６０ｍｇ、０．２７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この溶液をＨ₂で４回パージ／充填し、周囲温度で、一定
のＨ₂圧に２時間供し、次いでセライトを通して濾過して触媒を除去した。この
溶液を真空下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し
、続いて、α−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−γ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−オルニチン−Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル（１７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そし
てｐＨが８（約５ｍｌ）になるまでトリエチルアミンを添加した。この反応物を
室温で３時間撹拌した。この反応物をエーテルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナ
トリウム、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過し、そして真空下で濃縮した。円形クロマトグラフ
ィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により白色固体を得た（２８０ｍｇ
、収率５４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、構造Ｅ５−４と
一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基のＭ⁺）＝１９４９。

【０１４７】

【化６５】 ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の化合物Ｅ５−４（２８０
ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ₂パージした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍ
ｇ）を添加した。この反応物をＨ₂で４回パージ／充填し、一定のＨ₂圧下で２時
間放置し、続いて、セライトを通して濾過することにより触媒を除去した。得ら
れた油状物をＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、続いて、トリエチルアミン（４ｍ
ｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応物を真空下で濃縮し
、そして円形クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により
精製して、生成物を得た（１３０ｍｇ、収率５７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ）スペクトルは、構造Ｅ５−５と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基のＭ⁺
）＝１５９７。

【０１４８】

【化６６】 氷冷ＴＦＡ（２ｍｌ）中の化合物Ｅ５−５（１２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）
の溶液を０℃の冷凍庫に２時間静置し、続いて、氷冷水（２ｍｌ）を添加し、次
いで氷浴中で２時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、次いでＴＨＦ（１．
５ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した
。トルエンを添加し、この溶液を真空下で３回濃縮して、ジヒドロクロリドの白
色固体を得た（７０ｍｇ、収率１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペ
クトルは、構造Ｅ５−６と一致した。ＦＡＢ ＭＳ：Ｍ＋Ｈ Ｃ₃₉Ｈ₅₄Ｎ₇Ｏ₁₂
の計算値＝８１２．３８３０；実測値＝８１２．３８３７。

【０１４９】

【化６７】 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｅ５−６（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ
）、およびテルフェニル側鎖のヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステル（５
０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。溶
液を真空下で除去し、そして残渣をＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）で処理し、超音波処理
し、そしてベージュの固体を単離した。メタノール溶解性部分をＲＰ ＨＰＬＣ
（Ｗａｔｅｒｓ Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８、５８％ＡｃＮ／０．１％ＴＦＡ
／Ｈ₂Ｏ、流量２０ｍｌ／分で溶離）により精製し、そして凍結乾燥して、白色
固体を得た（３５ｍｇ、収率３８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクト
ルは、構造Ｅ５−７と一致した。ＦＡＢ ＭＳ：Ｍ＋Ｈ Ｃ₆₃Ｈ₇₆Ｎ₇Ｏ₁₄の計
算値＝１１５４．５４５０；実測値＝１１５４．５４５８。

【０１５０】 実施例６は、環化の前の、水溶性基のテトラペプチド中間体への導入を例示す
る。

【０１５１】 （実施例６）

【０１５２】

【化６８】 Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸（０．５ｇ、２．４５ｍ
ｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍから入手可能）および１，３−ビス（ベンジルオキシカ
ルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレア（０．８８ｇ、２．４５ｍｍ
ｏｌ）を、１５ｍｌの無水ＤＭＦ中で合わせた。トリエチルアミン（１．０ｍｌ
、７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で３日間撹拌した。この反応物を０
．１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルに抽出した。次いで
、水層を、冷飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、濃い無色の
油状物を定量的な収率で得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、構
造Ｅ６−１と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基のＭ⁺）＝５１５。

【０１５３】

【化６９】 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記酸Ｅ６−１（３１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ
）に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤ
ＣＣ（１２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。約１時間後に、白色の沈澱
物が形成し始めた。この反応物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濾過し、
そして粗溶液を直接次のカップリングに使用した。

【０１５４】

【化７０】 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびエーテル（１０ｍｌ）中の上記活性化エステル
Ｅ６−２（３６６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｅ５−３（９２０
ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）を添加した。この
溶液を周囲温度で一晩（１８時間）撹拌した。この反応物をエーテルで希釈し、
そして飽和炭酸水素ナトリウム（１×２５０ｍｌ）、０．１Ｎ ＨＣｌ（１×２
５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、そして１．０ｇの粗白色固体になるまで濃縮した。こ
の生成物を、円形クロマトグラフィー（３０／７０ 酢酸エチル／ヘキサンで溶
離）により精製して、白色固体を得た（５５０ｍｇ、収率４６％）。¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、構造Ｅ６−３と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊
離塩基のＭ⁺）＝２０３６。

【０１５５】

【化７１】 ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（１５０
ｍｇ）の溶液に、Ｎ₂雰囲気下で、化合物Ｅ６−３（５５０ｍｇ、０．２７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この溶液をＨ₂で４回パージ／充填し、一定のＨ₂圧に２時間
供し、次いでセライトを通して濾過して触媒を除去した。この溶液を真空下で濃
縮して溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）およびエーテル（３ｍ
ｌ）に溶解し、続いてトリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。この混合物を４
時間超音波処理し、温度を４０℃まで到達させた。この反応混合物を濃縮し、そ
して円形クロマトグラフィー（４０／６０ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によ
り精製して、所望の化合物を得た（５７ｍｇ、収率１４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ）スペクトルは、構造Ｅ６−４と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩基
のＭ⁺）＝１５４９。

【０１５６】

【化７２】 上記化合物Ｅ６−４（７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却しながら
ニートなトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。４５分後、反応系を０℃に維
持したまま水（０．５ｍｌ）を添加した。３０分後、この混合物を、無色の油状
物になるまで濃縮した。この油状物に、ＴＨＦ（２ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（
２ｍｌ）を添加し、一晩冷却した。トルエンをこの混合物からストリップして、
遊離アミンをトリヒドロクロリド塩として定量的な収率で得た。¹Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ）スペクトルは、構造Ｅ６−５と一致した。ＦＡＢ ＭＳ（遊離塩
基のＭ⁺）＝７６４。

【０１５７】

【化７３】 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｅ６−５（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）およびテルフェニル側
鎖のヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステル（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ
）を添加し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そし
て残渣をアセトニトリルとエーテルの混合物で粉末化した。この固体を、２５ｍ
ｇの粗白色固体になるまで乾燥した。生成物ををＲＰ ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ
Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８カラム、５５％ＡｃＮ／０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ
、流量２０ｍｌ／分で溶離）により精製した。適切な画分を凍結乾燥して、白色
固体を得た（１０．０ｍｇ、収率１８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペ
クトルは、構造Ｅ６−６と一致した。ＦＡＢ ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）Ｃ₅₇Ｈ₇₂Ｎ₉Ｏ_{1 4} の計算値＝１１０６．５１９９；実測値＝１１０６．５１８５。

【０１５８】 表３は、化合物Ｅ３−６、Ｅ４−６、Ｅ５−７およびＥ６−６の活性データを
、比較用半合成Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ化合物Ｃ１と比較して、まとめる。上
記実施例１に記載されたものと同一の試験手順を使用した。

【０１５９】

【表３】 （実施例７） 実施例７は、中間体の直鎖ペンタペプチド（Ｉ−６）からの環状ヘプタペプチ
ドの形成を例示する。

【０１６０】 （Ｎ−α−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｅ７−１）の調製）

【０１６１】

【化７４】 ［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１２．８９ｇ、３２．
２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の１：１ジメチルホルムアミド：水溶液（１７０ｍ
ｌ）に、Ｎ−α−ＢＯＣ−Ｄ−アスパラギン（５ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ、１当
量）を添加した。この溶液を室温で０．５時間撹拌し、その後ピリジン（３．４
ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１８時間後、この反応物を真空
下で濃縮し、そして残渣を水に再溶解し、その後ジエチルエーテル（２×，５０
ｍｌ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、そして粗生成物を熱アセトニトリル
から再結晶して、Ｅ７−１を得た（１．１０ｇ、収率２５％）。

【０１６２】 （Ｎ−α−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸−Ｎ−ＣＢＺ−グリシ
ンジペプチド（Ｅ７−２）の調製）

【０１６３】

【化７５】 Ｎ−α−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸Ｅ７−１（１．１１４ｇ
、５．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ₃（０．４５８ｇ、５．４５ｍ
ｍｏｌ、１当量）の水溶液（１２ｍｌ）を、完全に溶解するまで１５分間急速に
撹拌した。これに、Ｎ−ＣＢＺ−Ｏ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドグリシンエ
ステルの１，２−ジメトキシエタン溶液（２２ｍｌ）を添加した。室温で１８時
間撹拌した後、この反応物を真空下で濃縮した。残渣を水に再溶解し、１Ｎの水
性ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。水層
を、追加の水で３回洗浄し、その後、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そ
して濃縮した。粗白色泡状物を逆相Ｃ１８カラムの、分取用ＨＰＬＣ（勾配５：
９５ ＡｃＮ／０．０１％ＴＦＡ〜１００％ＡｃＮの溶離スキーム）で精製して
、Ｅ７−２を得た（１．４６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率６８％）。

【０１６４】 （Ｎ−α−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸−Ｎ−ＣＢＺ−グリシ
ンジペプチド−Ｏ−ＮＨＳ活性エステル（Ｅ７−３）の調製）

【０１６５】

【化７６】 Ｅ７−２（１．４０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−ヒドロキシス
クシンイミド（０．４４８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）の０℃に冷却し
た１，２−ジメトキシエタン溶液（４０ｍｌ）にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（０．８０４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。０℃で１時間
攪拌した後、これを１８時間、冷蔵庫に入れた。次いで溶液を濾過し、そして濾
液を乾固するまで除去し、そして高真空下に２時間晒し、約２ｇの生成物（少量
のＤＣＵ副生成物を含む）を得、これをさらに精製することなく使用した。

【０１６６】 （ジＢＯＣシリルＮ（α）−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸−グ
リシン−ＣＢＺ−ヘプタペプチド（Ｅ７−４））

【０１６７】

【化７７】 直鎖ペプチド中間体Ｉ−６（１．０ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のエタノール（
５ｍｌ）溶液を、５ｍｌのエタノール中、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）のス
ラリーに添加し、続いて１０ｍｌの氷酢酸を添加した。この混合物をＨ₂のバル
ーン下に置き、そして１時間後、出発物質は消失した（ＴＬＣ２５％酢酸エチル
／ヘキサン）。触媒をセライトプラグを通して濾過することによって除去し、そ
してその溶液を、高真空下で４０℃未満の温度を保ちながら、注意深く濃縮した
（乾固には至らない）。得られたオイルを２５ｍｌのエーテル中に溶解し、そし
て、ジペプチド活性エステルＥ７−３（Ｏ−Ｓｕｃ−Ｎα−ＢＯＣ−Ｄ−２，３
−ジアミノプロピオン酸−Ｎ−ＣＢＺ−グリシン）のテロラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液を添加し、続いて、過剰のトリエチルアミンをこの溶液がｐＨ試験紙
で塩基性になるまで添加した。１６時間攪拌した後、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ ₃ 溶液で抽出し、続いて、希ＨＣｌ溶液、次いで、もう一回、飽和ＮａＨＣＯ₃溶
液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮し、１．１９
４ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘ
キサン）によって精製し、０．６７４ｇ（５９％収率）のカップリング生成物Ｅ
７−４を得た。ＦＡＢ ＭＳ＝１９１６．５（Ｍ＋１）。

【０１６８】 （Ｅ−７４からＢＯＣシリルシクロヘプタペプチド（Ｅ７−５）への環化）

【０１６９】

【化７８】 Ｅ７−４（０．６６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍ
ｇ）のエタノール／酢酸（それぞれ１０ｍｌ）溶液を水素バルーン下に配置した
。１．５時間後、ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応の完了を示し
た。触媒をセライトプラグを通して濾過することによって除去し、そして溶媒を
真空下、４０℃で、残渣が濃厚オイルとなるまで、濃縮した（乾固までには至ら
ない）。この物質をエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、そして過剰のトリ
エチルアミン（約８ｍｌ）を添加した。１８時間後、ＴＬＣ（３０％酢酸エチル
／ヘキサン）は、１つの主生成物のスポットを示した。溶媒を真空下で除去し、
そして残渣を酢酸エチルに再溶解し、数回水で洗浄した。有機層を合せ、そして
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、０．８００ｇの粗生成物を
得た。これをフラッシュカラム（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出した）で精製し、２９３ｍｇ（５４％収率）のＥ７−５を白色固体として得た
。ＦＡＢ ＭＳ＝１５６４．９。

【０１７０】 （Ｅ７−６を得るための保護基の除去および側鎖のカップリング）

【０１７１】

【化７９】 化合物Ｅ７−５（２８８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３
ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。０．５時間後、水（０．５ｍｌ）を
添加し、そしてその混合物を０．６時間以上攪拌した。溶媒を真空下で除去し、
その残渣を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解
した。この溶液を室温で１．５時間攪拌し、その時間の後、溶液を一晩冷蔵庫に
入れた。溶媒を高真空下で除去し、泡状残渣を得た。この泡状残渣を無水ジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。テルフェニルヒドロキシベンゾトリアゾ
ール活性エステル（１０８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．１１ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。室温で一晩攪拌後
、溶媒を高真空下で除去し、そして粗製物質（３８０ｍｇ）を分取ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（Ｃ−１８カラム、５０％ＡｃＮ／０．０１％ＴＦＡ水溶液で溶出した）によ
って精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、９７ｍｇ（４８％収率）のＥ７−６（
ａ）を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ＝１１２１．５（Ｍ）計算値Ｃ₅₈Ｈ₇₂ Ｎ₈Ｏ₁₅＝１１２１．２１。

【０１７２】 （Ｅ７−６（ｂ）の調製） 同様の方法で、Ｎ−α−ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギンをＥ７−６（ｂ）に転換し
た。

【０１７３】

【化８０】 Ｈ−ＮＭＲデータは、Ｅ７−６（ｂ）と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１１２１
（Ｍ＋）。

【０１７４】 （Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｅ７−７）の調製）

【０１７５】

【化８１】 化合物Ｅ７−７をＮ−α−ＢＯＣ−ジアミノプロピオン酸Ｅ７−１と同様の方
法で調製した。ＭＳ ＦＡＢ（Ｍ＋１）＝２３９。

【０１７６】 （Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｎ−β−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｅ
７−８）の調製）

【０１７７】

【化８２】 水酸化ナトリウム（１４８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）の攪拌水（
５ｍｌ）溶液に、Ｎ−α−ＣＢＺ−ジアミノプロピオン酸Ｅ７−７を添加した。
反応系を１０分間攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４ｍｌ）を添
加した。反応系を０℃に冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（
８０７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０．５時間かけてゆっくり添加
した。一晩室温で攪拌した後、反応系を水（５ｍｌ）で希釈し、そして１０ｍｌ
のエチルエーテルで３回洗浄した。次いで有機層をあわせ、そして飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で数回洗浄した。水層を合せ、０℃に冷却し、そして硫酸水素
カリウム水溶液（２００ｍｌストック溶液中、３０ｇ）でｐＨ３まで酸性化した
。この濁った溶液を、次いで、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合せ、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮し、高真空で一晩後、０．９９０ｇ（２．
９ｍｍｏｌ、８７％収率）のＥ７−８を得た。¹Ｈ ＮＭＲは、構造Ｅ７−８と
一致した。ＭＳ ＦＡＢ（Ｍ＋１）＝３３９。

【０１７８】 （Ｎ−β−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｅ７−９）の調製）

【０１７９】

【化８３】 Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｎ−β−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸Ｅ７−
８のエチルアルコール溶液（２０ｍｌ）に、１０％の炭素担持パラジウム触媒（
約２００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ₂雰囲気下に配置し、そして激しく
攪拌した。ゲル様物が形成するので、攪拌を容易にするために、この反応系には
追加のエチルアルコール（全容量、７５ｍｌ）が必要であった。数時間の後、反
応物をセライトプラグを通して濾過し、次いで真空下で濃縮し、２５９ｍｇ（１
．２７ｍｍｏｌ、３２％収率）のＥ７−９を得た。

【０１８０】 （Ｎ−β−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸−Ｎ−ＣＢＺ−グリシ
ンジペプチド（Ｅ７−１０）の調製）

【０１８１】

【化８４】 化合物Ｅ７−１０をＮ−α−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸−Ｎ
−ＣＢＺ−グリシンジペプチドＥ７−２と同様の方法で調製した。¹Ｈ ＮＭＲ
は、構造Ｅ７−１０と一致した。

【０１８２】 （Ｎ−β−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸−Ｎ−ＣＢＺ−グリシ
ンジペプチド−Ｏ−ＮＨＳ活性エステル（Ｅ７−１１）の調製）

【０１８３】

【化８５】 化合物Ｅ７−１１をＮ−α−ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸−Ｎ
−ＣＢＺ−グリシンジペプチド−Ｏ−ＮＨＳ活性エステルＥ７−３と同様の方法
で調製した。

【０１８４】 （ジＢＯＣシリルＮ（β）ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸−グリ
シン−ＣＢＺヘプタペプチド（Ｅ７−１２）の調製）

【０１８５】

【化８６】 化合物Ｅ７−１２をジＢＯＣシリルＮ（α）ＢＯＣ−Ｄ−２，３−ジアミノプ
ロピオン酸−グリシン−ＣＢＺヘプタペプチドＥ７−４と同様の方法で調製した
。ＭＳ ＦＡＢ（Ｍ＋１）＝１９１７。

【０１８６】 （ＢＯＣシリルシクロヘプタペプチド（Ｅ７−１３）の調製）

【０１８７】

【化８７】 化合物Ｅ７−１３をＢＯＣシリルシクロヘプタペプチドＥ７−５と同様の方法
で調製した。

【０１８８】 （シクロヘプタペプチドＥ７−１４（ａ）の調製）

【０１８９】

【化８８】 化合物Ｅ７−１４をシクロヘプタペプチドＥ７−６と同様の方法で調製した。
ＭＳ ＦＡＢ（Ｍ）＝１１２１．６。

【０１９０】 （シクロヘプタペプチドＥ７−１４（ｂ）の調製） Ｅ７−１４（ａ）と同様の方法で、Ｅ７−１４（ｂ）を、Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｌ
−２，３−ジアミノプロピオン酸から調製した。

【０１９１】

【化８９】 ¹Ｈ−ＮＭＲデータは、構造Ｅ７−１４（ｂ）と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝
１１２１（Ｍ＋）。

【０１９２】 （実施例８） （（−Ｌ−）−（α）−Ｎ−ＣＢＺ−（β）−Ｎ−トリフルオロアセチル２，
３−ジアミノプロピオン酸（Ｅ８−１）の調製）

【０１９３】

【化９０】 Ｃｕｒｐｈｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，２８０５，（１９７９）
の手順を以下のように利用した。（−Ｌ−）−（α）−Ｎ−ＣＢＺ−２，３−ジ
アミノプロピオン酸（２．０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
０．８４ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液を周囲温度で
、エチルトリフルオロアセテート（１．４９ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を用いて
処理し、そして、この混合物を４８時間攪拌した。得られた溶液をメタノール（
５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、そしてＤｏｗｅｘ ５０Ｗ樹脂（３．３０ｇ
）で処理した。１０分間の攪拌後、この懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で
濃縮し、２．７４ｇの白色固体（９８％収率）を得た。この固体をさらに精製す
ることなく使用した。Ｈ¹ ＮＭＲデータは、構造Ｅ８−１と一致した。ＭＳ（
ＦＤ）＝３３４（Ｍ＋）。

【０１９４】 （Ｅ８−１からのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｅ８−２）の調製
）

【０１９５】

【化９１】 ０℃の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中、Ｅ８−１（１．２０ｇ、３
．５９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．４５ｇ、３．９５
ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ'−ジシクロへキシルカルボジイミド（０．８１ｇ、
３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を低い浴温で２時間攪拌し、続いて
冷蔵庫で一晩保存した。懸濁液の濾過、続く濾液の濃縮によって、固体粗成生物
を得た。これを酢酸エチル／へキサンから再結晶し、０．７８ｇの結晶性固体（
５０％収率、ワンクロップ）を得た。Ｈ¹ ＮＭＲデータは、構造Ｅ８−２と一
致した。ＭＳ（ＦＤ）＝４３１（Ｍ＋）。

【０１９６】 （アミノ酸活性エステルＥ８−２からのジペプチド（Ｅ８−３）の調製）

【０１９７】

【化９２】 （−Ｌ−）−（α）−Ｎ−ＢＯＣ−２，３−ジアミノプロピオン酸（０．５２
ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌの水中に、０．
２２ｇ、２．５５ｍｍｏｌの炭酸水素ナトリウムを溶解して調製した）に溶解し
た。この溶液を、１，２−ジメトキシエタン（２３ｍｌ）中の活性エステルＥ８
−２（１．１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を２４時間攪
拌した。１，２−ジメトキシエタンを除去するために真空下での濃縮後、残渣懸
濁液を１Ｎのクエン酸水溶液でｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した
（２×）。合わせた有機抽出液を水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥し，そして真空下で濃縮し、１．４ｇの粗製の泡状物を得た。塩化メチ
レンで粉末化し、１．０５ｇの綿状固体（７５％収率）を得た。母液中のさらな
る生成物は回収しなかった。 Ｈ¹ ＮＭＲデータは、構造Ｅ８−３と一致した。ＭＳ（負イオンエレクトロス
プレー）＝５１９（Ｍ−Ｈ）。

【０１９８】 （ジペプチドＥ８−３からのジペプチド活性エステル（Ｅ８−４）の調製）

【０１９９】

【化９３】 ０℃のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、Ｅ８−３（０．６５ｇ、１．２４ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．１６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ
）の溶液にＮ，Ｎ'−ジシクロへキシルカルボジイミド（０．２８ｇ、１．３７
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を低い浴温で２時間攪拌し、続いて冷蔵庫で
一晩保存した。懸濁液の濾過、続く濾液の濃縮によって、０．７０ｇの粗製泡状
物（８９％収率）を得た。Ｈ¹ ＮＭＲデータは、構造Ｅ８−４と一致した。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）＝６３１（Ｍ＋）。

【０２００】 （ジＢＯＣシリル（−Ｌ−）−（α）−Ｎ−ＢＯＣ−２，３−ジアミノプロピ
オン酸−（−Ｌ−）−（α）−Ｎ−ＣＢＺ−（β）−Ｎ−トリフルオロアセチル
２，３−ジアミノプロピオン酸直鎖ヘプタペプチド（Ｅ８−５）の調製）

【０２０１】

【化９４】 酢酸エチル（１０ｍｌ）中の直鎖ペプチド中間体Ｉ−６（２．０ｇ，１．１９
ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸エチル（１５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）
のスラリーに添加し、続いて２０ｍｌの氷酢酸を添加した。この混合物をＨ₂バ
ルーン下に置き、そして１時間後、出発物質は消失した。触媒を濾過によって除
去し、そして溶液を注意深く、高真空下で４０℃未満の温度を維持しながら濃縮
した。残渣のオイルをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、そしてジペプチド活性エス
テル、Ｎ−（−Ｌ−）−（α）−ＣＢＺ−Ｎ−（β）−トリフルオロアセチル２
，３−ジアミノプロピオン酸−Ｎ−（Ｌ）−（α）−ＢＯＣ２，３−ジアミノプ
ロピオン酸−Ｏｓｕ（Ｅ８−４）、を添加し、続いて過剰のトリエチルアミンを
、この溶液がｐＨ試験紙で塩基性となるまで添加した。１８時間攪拌後、溶液を
真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。エーテル層を
飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、続いて水、１Ｎのクエン酸水溶液、水、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃、ブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下
で濃縮し、２．３６ｇの粗生成物を得た。シリカフラッシュクロマトグラフィー
（２５％酢酸エチル／へキサン）により精製し、１．２２ｇのカップリング生成
物Ｅ８−５を泡状物として得た（５６％収率）。Ｈ¹ ＮＭＲデータは、構造Ｅ
８−５と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝２０４１．５（Ｍ＋）。

【０２０２】 （Ｅ８−５からＢＯＣシリルシクロへプタペプチド（Ｅ８−６）への環化）

【０２０３】

【化９５】 Ｅ８−５（１．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２９０ｍｇ）
の酢酸エチル／酢酸溶液（各２０ｍｌ）を水素バルーン下に配置した。１．５時
間後、ＴＬＣは脱保護が完了したことを示した。触媒を濾過によって除去し、そ
して濾液を真空化で濃厚スラリーまで濃縮した。この物質をエチルエーテル（１
２０ｍｌ）に溶解し、そして過剰のトリエチルアミンを、溶液がｐＨ試験紙で塩
基性となるまで添加した（約５ｍｌ）。３６時間後、ＴＬＣは１つの主生成物を
示した。溶液を、水、１Ｎのクエン酸水溶液、水、そしてブラインで連続的に洗
浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮し、１．１４ｇの粗
生成物を得た。シリカフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／へキ
サン）によって精製し、０．６９ｇのＥ８−６を泡状物として得た（７０％収率
）。Ｈ¹ ＮＭＲデータは、構造Ｅ８−６と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１６９
０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【０２０４】 （Ｅ８−７を生成するための保護基の除去および側鎖のカップリング）

【０２０５】

【化９６】 トリフルオロ酢酸（２３ｍｌ）中のＥ８−６（０．６９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ
）の溶液を０℃で０．５時間攪拌し、その時間の後、水（２ｍｌ）を添加し、そ
してさらに０．７５時間、０℃で攪拌を続けた。溶媒を真空化で除去し、そして
残渣をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶解し、そして１ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）
を用いて処理した。この溶液を周囲温度で１．２５時間攪拌し、次いで、１８時
間冷蔵した。ＨＰＬＣは、１つの主生成物のピークを示した。真空化での濃縮に
より、残渣泡状物を得、これを、ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中に溶解し
た後、テルフェニルヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステル（０．２５ｇ、
０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）
で処理した。周囲温度で１７時間攪拌した後、溶媒を高真空下で除去し、そして
粗製の残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（直線勾配６０％〜１００％、ＡｃＮ／０．１
％ＴＦＡ溶出スキーム）によって精製し、０．３７ｇの白色固体を得た（７５％
収率）。Ｈ¹ ＮＭＲデータは、構造Ｅ８−７と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１
２４６．７（Ｍ＋）。

【０２０６】 （Ｅ８−８を生成するためのＥ８−７の最終脱保護）

【０２０７】

【化９７】 メタノール（１２ｍｌ）中のＥ８−７（２５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶
液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を添加
し、そして得られた混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去
し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（直線勾配６０〜１００％、ＡｃＮ／０．１％Ｔ
ＦＡ溶出スキーム）による精製によって、２１８ｍｇの白色固体を得た（９４％
収率）。Ｈ¹ ＮＭＲデータは、構造Ｅ８−８と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１
１５０．６（Ｍ＋）。

【０２０８】 （Ｅ８−９を生成するためのＥ８−８の還元的アルキル化）

【０２０９】

【化９８】 周囲温度でメタノ−ル（２ｍｌ）中のＥ８−８（４０ｍｇ、０．０３４７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に１−メチル−４−ピペリドン（７．８５ｍｇ、０．０６９４ｍｍ
ｏｌ）および氷酢酸（２μｌ、０．０３４７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２７ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）で処理
し、その混合物を１６時間攪拌した。真空化での濃縮後、粗生成物を分取ＲＰ−
ＨＰＬＣ（段階勾配４０％〜１００％、ＡｃＮ／０．１％ＴＦＡ溶出スキーム）
によって精製し、収量１９ｍｇの白色固体を得た（４５％収率）。Ｈ¹ ＮＭＲ
データは、構造Ｅ８−９と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）＝１２４７．６（Ｍ＋）。

【０２１０】 表４は、比較の半合成Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ化合物Ｃ１およびアンホテリ
シンＢと比較した、化合物Ｅ７−６（ａ）、Ｅ７−６（ｂ）、Ｅ７−１４（ａ）
、Ｅ７−１４（ｂ）、Ｅ８−８およびＥ８−９に関する活性データを要約する。
上記実施例１の記載と同一の試験手順を使用した。

【０２１１】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 33/00 Ｃ０７Ｋ 1/06 ＺＮＡ Ｃ０７Ｋ 1/06 ＺＮＡ 7/54 7/54 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グレゴリー， ジョージ スチュアート アメリカ合衆国 インディアナ 46038， フィッシャーズ， バレービュー ドラ イブ 6295 (72)発明者 ヘンルー， ステイシー ケイ アメリカ合衆国 インディアナ 46202， インディアナポリス， イースト ポー ク ストリート 1220 (72)発明者 ヒッチコック， スティーブン アンドリ ュー アメリカ合衆国 インディアナ 46032， カーメル， ストーミー リッジ コー ト 1484 (72)発明者 ユングイム， ルイス ニコラス アメリカ合衆国 インディアナ 46240， インディアナポリス， メドーブルック ドライブ 8218 (72)発明者 メイヒュー， ダニエル レイ アメリカ合衆国 インディアナ 46032， カーメル， トルーン コート 9681 (72)発明者 シェパード， ティモシー アラン アメリカ合衆国 インディアナ 46227， インディアナポリス， スリッパリー エルム コート 8463 (72)発明者 ターナー， ウイリアム ウィルソン ジ ュニア アメリカ合衆国 インディアナ 47408， ブルーミントン， サラトガ ドライブ 4000 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA93 BB01 BB11 CC31 CC34 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA08 BA17 BA24 CA59 MA17 MA52 MA66 MA70 NA14 ZB35 ZB37 4H045 AA10 AA30 BA14 BA35 EA29 FA30 FA57 FA61 GA25

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 環状ペプチド環核を改変するためのプロセスであって、以下
   の工程（ｉ）〜（ｖ）： （ｉ） γ−ヒドロキシル基を有するペプチド単位を含有する環状ペプチド化
   合物を提供する工程； （ｉｉ） 該環状ペプチド化合物の環を開き、第１の直鎖状ペプチドを提供す
   る工程であって、ここで該γ−ヒドロキシル基を有するペプチド単位が、該第１
   の直鎖状ペプチドのＮ−末端ペプチド単位である、工程； （ｉｉｉ） 該γ−ヒドロキシル基を有するペプチド単位を切断し、第２の直
   鎖状ペプチドを提供する工程； （ｉｖ） 少なくとも１つのアミノ酸、ジペプチド単位または合成単位を、該
   第２の直鎖状ペプチドに結合し、第３の直鎖状ペプチドを提供する工程； （ｖ） 該第３の直鎖状ペプチドを環化し、改変された環核を有する改変され
   た環状ペプチド化合物を提供する工程、を包含するプロセス。
2. 【請求項２】 工程（ｉｖ）の前記アミノ酸、前記ジペプチド単位または前
   記合成単位が、保護されたアミノ基を含む、請求項１に記載のプロセス。
3. 【請求項３】 以下の工程（ｖｉ）および（ｖｉｉ）： （ｖｉ） 前記保護されたアミノ基を脱保護し、脱保護されたアミノ基を提供
   する工程； （ｖｉｉ） 該脱保護されたアミノ基をアシル化する工程、をさらに包含する
   、請求項２に記載のプロセス。
4. 【請求項４】 工程（ｉｖ）において前記少なくとも１つのアミノ酸、ジペ
   プチド単位または合成単位を結合する前に、工程（ｉｉｉ）における前記第２の
   直鎖状ペプチドから別のペプチドを切断する工程を、さらに包含する、請求項１
   または請求項２に記載のプロセス。
5. 【請求項５】 工程（ｉｉｉ）が、有機溶媒中、前記第１の直鎖状ペプチド
   にトリフルオロ酢酸または塩酸を添加することによって行われる、請求項１に記
   載のプロセス。
6. 【請求項６】 前記有機溶媒が、塩化メチレン、トルエンおよびジオキサン
   からなる群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
7. 【請求項７】 第２のアミノ酸、ジペプチドまたは合成単位が、工程（ｖ）
   における環化の前に、工程（ｉｖ）における前記第３の直鎖状ペプチドに結合さ
   れる、請求項１または２に記載のプロセス。
8. 【請求項８】 第２のアミノ酸、ジペプチドまたは合成単位が、工程（ｖ）
   における環化の前に、工程（ｉｖ）における前記第３の直鎖状ペプチドに結合さ
   れる、請求項４に記載のプロセス。
9. 【請求項９】 前記環状ペプチド化合物が環式ヘキサペプチドである、請求
   項１に記載のプロセス。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載のプロセスであって、前記環状ペプチド化
    合物が、以下の構造： 【化１】 によって表され、ここで、Ｒが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ア
    リール基、またはヘテロアリール基であり；Ｒ¹が、−Ｈまたは−ＯＨであり；
    Ｒ²が、−Ｈまたは−ＣＨ₃であり；Ｒ³が、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂ま
    たは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ｒ⁵が、−Ｏ
    Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、または−ＯＳＯ₃Ｈであり；そしてＲ⁶が、−Ｈまたは−ＯＳ
    Ｏ₃Ｈである、プロセス。
11. 【請求項１１】 前記改変された環状ペプチド化合物が、１９−、２０−、
    ２１−、または２２−員の環状化合物である、請求項１に記載のプロセス。
12. 【請求項１２】 請求項１０に記載のプロセスによって調製される化合物、
    ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたは水和物であって、以下
    の式ＩまたはＩＩによって表され： 【化２】 ここで、 Ｒが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ
    アリール基であり； Ｒ²が、−Ｈまたは−ＣＨ₃であり； Ｒ³が、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂であり； Ｒ⁴が、−Ｈまたは−ＯＨであり； Ｒ⁵が、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、または−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁶が、−Ｈまたは−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁷が、−ＣＨ₃または−Ｈであり； （Ｙ）が、以下の式によって表され： 【化３】 ここで、 Ａが、−（ＣＨ₂）_a−（ここでａ＝１〜４）、−ＣＨＲ’−ＣＨＲ’’−（Ｃ
    Ｈ₂）_b−（ここでＲ’およびＲ’’は独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｏ−、−Ｓ
    Ｈ、−ＮＨ₂、Ｃ_nＨ_n+2ＮＨ−、Ｃ_nＨ_n+2Ｏ−、Ｃ_nＨ_n+2Ｓ−または−Ｃ_nＨ_n+2
    であり、ここでｎ＝１〜４であり、そしてｂ＝０〜１である）、−（ＣＨ₂）_c−
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_d−（ここでｃ＝１〜２およびｄ＝１〜２）、−Ｎ＝ＣＨ
    −（ＣＨ₂）_e−（ここでｅ＝０〜２）、−ＮＲ’’’（ＣＨ₂）_f−（ここでＲ’
    ’’は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＮＨ₂また
    は−Ｃ_nＨ_n+2であり、ここでｎ＝１〜４およびｆ＝１〜３）、−（ＣＨ₂）_g−Ｓ
    Ｏ₂−（ＣＨ₂）_h−（ここでｇ＝１〜２およびｈ＝１〜２）、 【化４】 （ここでｉ＝１または２）、あるいは 【化５】 （ここでｊは１または２であり、そしてＺはアミノ基、アルキルアミノ基、
    またはピペリジルアミノ基である）であり；そして Ｂは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり； Ｗは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは上記に定義される通りである）であ
    る、化合物。
13. 【請求項１３】 以下の式ＩまたはＩＩによって表される化合物、ならびに
    それらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたは水和物であって： 【化６】 【化７】 ここで、 Ｒが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ
    アリール基であり； Ｒ²が、−Ｈまたは−ＣＨ₃であり； Ｒ³が、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂であり； Ｒ⁴が、−Ｈまたは−ＯＨであり； Ｒ⁵が、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、または−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁶が、−Ｈまたは−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁷が、−ＣＨ₃または−Ｈであり； （Ｙ）が、以下の式によって表され： 【化８】 ここで、 Ａが、−（ＣＨ₂）_a−（ここでａ＝１、２または４）、−ＣＨＲ’−ＣＨＲ’
    ’−（ＣＨ₂）_b−（ここでＲ’およびＲ’’は独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｏ
    −、−ＳＨ、−ＮＨ₂、Ｃ_nＨ_n+2ＮＨ−、Ｃ_nＨ_n+2Ｏ−、Ｃ_nＨ_n+2Ｓ−または−
    Ｃ_nＨ_n+2であり、ここでｎ＝１〜４であり、そしてｂ＝０である）、−（ＣＨ₂
    ）_c−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_d−（ここでｃ＝１〜２およびｄ＝１〜２）、−Ｎ
    ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_e−（ここでｅ＝０〜２）、−ＮＲ’’’（ＣＨ₂）_f−（ここ
    でＲ’’’は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＮＨ ₂ または−Ｃ_nＨ_n+2であり、ここでｎ＝１〜４およびｆ＝１〜３）、−（ＣＨ₂） _g −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_h−（ここでｇ＝１〜２およびｈ＝１〜２）、 【化９】 （ここでｉ＝１または２）、あるいは 【化１０】 （ここでｊは１または２であり、そしてＺはアミノ基、アルキルアミノ基、
    またはピペリジルアミノ基である）であり；そして Ｂは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり； Ｗは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは上記に定義される通りである）であ
    る、化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒが以下の構造： 【化１１】 によって表されるテルフェニル基である、請求項１２または１３に記載の化合物
    。
15. 【請求項１５】 請求項１３に記載の化合物および薬学的に不活性のキャリ
    アを含有する、薬学的組成物。
16. 【請求項１６】 湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味料、安定
    剤、香料剤、風味剤、またはそれらの組み合わせをさらに含有する、請求項１５
    に記載の薬学的組成物。
17. 【請求項１７】 真菌の活性を阻害する方法であって、請求項１３に記載の
    化合物を真菌と接触させる工程を包含する、方法。
18. 【請求項１８】 ヒトにおける真菌感染を処置する方法であって、このよう
    な処置の必要があるヒトに、治療学的に有効量の請求項１３に記載の化合物を投
    与する工程を包含する、方法。
19. 【請求項１９】 前記化合物が前記ヒトに局所的に、経口的に、注射によっ
    て、吸入によって、またはそれらの組み合わせで投与される、請求項１８に記載
    の方法。
20. 【請求項２０】 寄生虫活性を阻害する方法であって、請求項１３に記載の
    化合物を寄生虫に接触させる工程を包含する、方法。