JP2002520418A

JP2002520418A - 医薬として使用されるホスフィン酸およびホスホン酸誘導体

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Publication number: JP2002520418A
Application number: JP2000560136A
Authority: JP
Inventors: マンフレート・シュドック; ヴィルフリート・シュヴァープ; ゲーアハルト・ツォラー; エッカルト・バールトニク; フランク・ビュトナー; クラウス−ウルリヒ・ヴァイトマン
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1998-07-16
Filing date: 1999-07-07
Publication date: 2002-07-09
Anticipated expiration: 2019-07-07
Also published as: HUP0102837A2; CZ300780B6; US20020082246A1; PL345653A1; EP1097159A1; ATE227295T1; PL199234B1; AU4908299A; US6500811B2; CN1309660A; HK1038363A1; ID27133A; BR9912085A; AR019390A1; CA2337828C; US6235727B1; JP4567886B2; KR20010071940A; DE59903329D1; WO2000004030A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は、その過程において増強されたマトリックス分解酵素活性が関係している疾患の予防および治療用の薬剤の製造のために適している。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なスルホニルアミノホスフィン酸および−ホスホン酸誘導体、
それらの製造方法およびそれらの医薬としての使用に関する。出願ＥＰ０６０６０４６、ＷＯ９５／３５２７６およびＷＯ９６／２７５
８３には、アリールスルホンアミノヒドロキサム酸およびそれらのマトリックス
メタロプロテイナーゼ阻害剤としての作用が記載されている。特定のアリールス
ルホンアミノカルボン酸は、トロンビン阻害剤（ＥＰ０４６８２３１）および
アルドースレダクターゼ阻害剤（ＥＰ０３０５９４７）を製造するための中間
体として使用される。出願ＥＰ０７５７０３７にはまた、スルホニルアミノカ
ルボン酸誘導体のメタロプロテイナーゼ阻害剤としての作用が記載されている。
アリールスルホニル基はさらに、α−アミノカルボン酸のアミノ官能基の有効な
保護基であることが証明された［R．Roemmele、H．Rapoport、J．Org．Chem．53
(1988) 2367-2371］。結合組織障害の治療のための有効な化合物を発見するため
の試みにおいて、本発明に従うスルホニルアミノホスフィン酸および−ホスホン
酸誘導体は、メタロプロテイナーゼの強力な阻害剤であることがこのたび見出さ
れた。酵素ストロメリシン（マトリックスメタロプロテイナーゼ３）、好中球コ
ラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）およびアグリカナーゼ（aggrecanase）は、軟骨組織
の重要な成分としてのプロテオグリカンの分解にかなり関係しているので［A.J.
Fosang外、J．Clin. Invest．98(1996) 2292-2299］、特別の価値は、ここでは
、ストロメリシン（マトリックスメタロプロテイナーゼ３）、好中球コラゲナー
ゼ（ＭＭＰ−８）およびアグリカナーゼ（aggrecanase）の阻害に置かれる。

【０００２】アグリカン、すなわち軟骨の主プロテオグリカン、の病理学的損失は、その球
間ドメインにおけるタンパク質分解性開裂を包含する。関節への損傷、変形性関
節症または炎症性関節状態に罹患している患者の滑液から単離したプロテオグリ
カン代謝産物のアミノ酸配列分析は、タンパク質分解性開裂が好んで、ヒトのア
グリカンの球間ドメインにおいてアミノ酸Ｇｌｕ³⁷³とＡｌａ³⁷⁴との間で起こる
ことを示した［Lohmander外、Arthritis Rheum．36、(1993)、1214-1222］。今
日まで、この開裂の原因となるタンパク質分解活性を確認することは、まだ可能
ではなかった。それは、“アグリカナーゼ（aggrecanase）”と呼ばれ、メタロ
プロテイナーゼ系に包含させることができる。

【０００３】初めてのヒトの軟骨組織におけるＭＴ１−ＭＭＰの発現の検出（Buttner外、A
rthritis Rheum．40、1997、704-709）と、この酵素の触媒ドメインが、組換え
アグリカン融合タンパク質rAgg1mut（Buttner外、Biochem．J．333、1998、159-
165）中の“アグリカナーゼ”開裂部位で開裂するという証拠との組み合わせに
より、“アグリカナーゼ”活性に対するその作用に関する、本明細書に記載する
強力なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の試験に到達した。本明細書で
、スルホニルアミノホスフィン酸および−ホスホン酸誘導体はまた、“アグリカ
ナーゼ”活性に対する強力な阻害剤でもあることを、種々の検定システムを使用
して示すことが可能であった。

【０００４】こうして本発明は、式Ｉ

【化１４】（式中、Ｒ¹は、１．フェニル、２.２.１．直鎖状、環状または分枝鎖状である（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、２.２．ヒドロキシル、２.３.（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、２.４．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、２.５．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、２.６．ハロゲン、２.７．−ＣＦ₃、２.８．−ＣＮ、２.９．−ＮＯ₂、

【０００５】２.１０．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、２.１１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、２.１２．メチレンジオキソ、２.１３．Ｒ⁴−(Ｒ⁵)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、２.１４．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−または２.１５．基３.１.から３.１６.までの複素芳香族化合物、によってモノ−またはジ−置換されているフェニル、３．未置換であるかまたは２.１.ないし２.１５.に記載したとおりに置換されて
いる下記の基３.１.から３.１６.までの複素芳香族化合物、３.１．ピロール、３.２．ピラゾール、３.３．イミダゾール、３.４．トリアゾール、３.５．チオフェン、３.６．チアゾール、３.７．オキサゾール、３.８．イソオキサゾール、３.９．ピリジン、３.１０．ピリミジン、３.１１．ピロリジン、３.１２．インドール、３.１３．ベンゾチオフェン、３.１４．ベンズイミダゾール、３.１５．ベンゾオキサゾールまたは３.１６．ベンゾチアゾール、または４．−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、であり、

【０００６】Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、４．フェニル−(ＣＨ₂)_n−、［ここで、フェニルは、未置換であるかまたは２.
１.ないし２.１５.に記載されたとおりにモノ−またはジ−置換されているかま
たは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルによって置換されており、そして
ｎは、整数ゼロ、１または２である］、または５．ピコリル、であるかまたは６．Ｒ⁴およびＲ⁵は、環アミノ基と一緒になって、４−ないし７−員環（ここで
炭素原子のうちの１つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置
き換えられていてもよいか、またはこの４−ないし７−員環の２つの隣接する炭
素原子は、ベンジル基の一部であってもよい）を形成し、ＲおよびＲ³は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル−（ここでアルキルは、未置換であり、そして／
またはこのアルキル基の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられている）、３．（Ｃ₂−Ｃ₁₀）−アルケニル−（ここでアルケニルは、直鎖状または分枝鎖
状である）、４．Ｒ²−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、５．Ｒ²−Ｓ(Ｏ)_n−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでｎは、上記の意味を有す
る）、６．Ｒ²−Ｓ(Ｏ)(＝ＮＨ)−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、

【０００７】７．式IIｏ

【化１５】（式中、ｎは、整数ゼロ、１または２であり、そしてＷは、窒素、酸素または硫
黄原子である）の基、８．フェニル−(ＣＨ₂)_m−［ここでｍは、整数ゼロ、１、２、３、４、５または
６であり、そして／または−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換
えられており、そしてフェニルは、未置換であるかまたは８.１．２.１.ないし２.１５.に記載したとおり、８.２．−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまた
は２.１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、
そしてｍは、整数ゼロ、１、２、３、４、５または６である）、８.３．−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここでフェニルは、８.２.で定義し
たとおりである）、によってモノ−またはジ−置換されている］、９．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−［ここでヘテロアリールは、３.１.ないし３.
１６.で定義したとおりであり、ｍは、上で定義したとおりであり、そして／ま
たは−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられており、そして
ヘテロアリールは、未置換であるかまたは９.１．２.１.ないし２.１５.に記載したとおり、９.２．−ＣＨ（Ｏ）、９.３．−ＳＯ₂−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは８.２
．または８.３．で定義したとおりである）、９.４．−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−フェニル、によってモノ−またはジ−置換されている］、

【０００８】１０．−(ＣＨ₂)_m−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル（ここでｍは、上で
定義したとおりである）、１１．アミノ酸の特性残基、または１２．Ｒ⁶−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキル−｛ここでＲ⁶は、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状または
環状である）、３．フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）、４．ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、３.１.ないし３.１６.で定義
したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記載したとおりに置
換されているかまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＣＯＯＨによって置換されて
いる］、５．−ＯＨ、６．−ＯＲ²（ここでＲ²は、上記の意味を有する）、７．−ＮＲ⁴−（Ｒ⁵）（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上で定義したとおりである）
、８．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−ＮＨ−（ここでヘテロアリールは、３.１.な
いし３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に
記載したとおりに置換されており、そしてｍは、上で定義したとおりである）、９．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−ＮＨ−（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上で定義したとおりで
ある）、１０．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ（Ｒ³）−ＮＨ−（ここでＲ³は、上で定義したとお
りである）、である｝、

【０００９】１３．−(ＣＨ₂)_p−Ｎ（Ｒ⁹)(Ｒ¹⁰)｛ここでｐは、整数ゼロ、１、２、３または
４であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.
ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そしてｍ
は、整数ゼロ、１、２または３である）、３．Ｒ^x−Ｃ(Ｏ)−［ここでＲ^xは、３.１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３.２．（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル−、３.３．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.
１．ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てｍは、整数ゼロ、１、２または３である）、または３.４．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−（ここでヘテロアリールは、３.１.ない
し３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記
載したとおりに置換されており、そしてｍは、整数ゼロ、１、２または３である
）である］、４．Ｒ^x−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義される）、５．Ｒ^x−ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ(Ｏ)−（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義され
る）、６．Ｒ⁸−Ｎ（Ｒ⁷）−Ｃ(Ｏ)−［ここでＲ⁸は、６.１．水素原子、６.２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、６.３．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.
１．ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てｍは、整数ゼロ、１、２または３である）、または

【００１０】６.４．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−（ここでヘテロアリールは、３.１.ない
し３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記
載したとおりに置換されており、そしてｍは、整数ゼロ、１、２または３である
）、であり、そしてここでＲ⁷は、水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−である
か、またはここでＲ⁷およびＲ⁸は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、４−ないし７−員環を形成し、そしてこの環は、未置換であるかまたは環中
の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置き換えられている］、７．Ｒ^x−ＳＯ₂（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義される）、８．Ｒ^x−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ⁷）−［ここでＲ^xおよびＲ⁷は、上記のとおりに定
義されるかまたは８.１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、８.２．−ＮＯ₂または８.３．−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_q−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかま
たは２.１．ないし２.１５．に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されてお
り、そしてｑは、整数ゼロ、１、２または３である）である］、９．−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_q−フェニル−フェニル（ここでフェニルは、未置換で
あるかまたは２.１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換さ
れており、そしてｑは、整数ゼロ、１、２または３である）、または

【００１１】１０．式IIｐ

【化１６】（式中、ｍは、整数ゼロ、１、２または３であり、そしてＷは、窒素原子である
）の基、であるかまたは

【００１２】Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、式IIａない
しIIｎ

【化１７】（式中、ｒは、整数１または２であり、Ｒ¹¹は、２.１.ないし２.１５.に記載し
たとおりの基であり、そしてＲ⁷およびｍは、上記の意味を有する）の環を形成する｝、１４．−ＯＨ、１５．＝Ｏまたは１６．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、であるか、または −ＮＨ−または−ＮＲ²−（ここでＲ²は、上で定義したとおりである）に対する
−Ｃ(Ｒ)(Ｒ³)−基であり、そしてｔは、整数１、２、３または４であるか、または

【００１３】Ｒ²およびＲ³は一緒になって、式II

【化１８】｛式中、ｒは、整数ゼロ、１、２または３であり、そして／または環中の炭素原
子のうちの１つは、−Ｏ−、−Ｓ−または−（Ｒ⁷）Ｎ−［ここでＲ⁷は、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、３．フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）、４．ベンジル（ここでベンジルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）、または５．Ｒ²Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−（ここでＲ²は、上記の意味を有する）である］によって置き換えられており、そして／または式IIの環中の炭素原子は、（Ｃ₁
−Ｃ₆）−アルキル−、フェニル−、フェニル−(ＣＨ₂)_m−またはＨＯ−によっ
てモノ−またはポリ−置換されている｝の環外ホスフィン酸またはホスホン酸基をもつ環を形成し、Ｕは、−ＳＯ₂−または−ＣＯ−であり、

【００１４】Ｙ¹およびＹ²は、同一であるかまたは異なっていて、相互に独立してａ) 水素原子、ｂ) −ＯＨ、ｃ) −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある）、ｄ) −(ＣＨ₂)_u−フェニル（ここでｕは、ゼロまたは１である）、ｅ) −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖
状である）、またはｆ) −Ｏ−(ＣＨ₂)_s−フェニル(ここでｓは、ゼロまたは１である）であり、
Ａは、ａ) 共有結合、ｂ) −Ｏ−、ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−またはｄ) −Ｃ≡Ｃ−であり、Ｂは、ａ) −(ＣＨ₂)_m−（ここでｍは、上記の意味を有する）、ｂ) −Ｏ−(ＣＨ₂)_p（ここでｐは、１から５までの整数である）、またはｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である）の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性形態および／または式Ｉの化合
物の生理学的に受容できる塩に関する。

【００１５】好ましいのは、Ｒ¹が、１．フェニルまたは２．２.１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでアルキルは、直線状、環状また
は分枝鎖状である）、２.２．−ＯＨ、２.３．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、２.４．−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、２.５．ピロリドン、２.６．ハロゲンまたは２.７．−ＣＦ₃、によってモノ置換されているフェニル、または３．−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、であり、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵が同一であるかまたは異なっていて、水素原子または（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アルキル−であり、Ｒが水素原子であり、

【００１６】Ｒ³が、１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状
または環状であり、そして／またはこのアルキル基の水素原子は、−ＯＨによっ
て置き換えられている）、２．Ｒ₂−Ｓ(Ｏ)_n−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−［ここでＲ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキル−またはフェニル−(ＣＨ₂)_n−であり、そしてｎは、整数ゼロまたは１
である］、３．−(ＣＨ₂)_m−フェニル［ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.な
いし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そして／ま
たは−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられており、そして
ｍは、整数１、２、３、４または５である］、４．−(ＣＨ₂)_m−ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、３.３.、３.５.、
３.６.、３.９.または３.１１.で定義したとおりであり、そして／または２.１.
ないし２.１５.に記載したとおりに置換されており、そして／または−(ＣＨ₂)_m −鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられており、そしてｍは、整数１、
２、３または４である］、５．アミノ酸の特性残基または

【００１７】６．−(ＣＨ₂)_p−Ｎ(Ｒ⁹)(Ｒ¹⁰)［ここでｐは、整数ゼロ、１または２であり、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子または −ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_q−フェニル−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるか
または２.１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されてお
り、そしてｑは、整数ゼロ、１、２または３である）である］、または７．Ｒ⁶−Ｃ(Ｏ)−［ここでＲ⁶は、７.１．−ＯＨ、７.２．Ｒ²Ｏ−（ここでＲ²は、上で定義したとおりである）、または７.３．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上で定義したとおりであ
る）である］、８．水素原子、９．−ＯＨ、１０．＝Ｏまたは１１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、であるか、または −ＮＨ−または−ＮＲ²−（ここでＲ²は、上で定義したとおりである）に対する
−Ｃ（Ｒ）（Ｒ³）−基であり、そしてｔが整数１、２、３または４であり、Ｕが−ＳＯ₂−であり、Ｙ¹が−ＯＨであり、Ｙ²が、ａ) −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または
分枝鎖状である）、ｂ) −ＯＨまたはｃ) −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある）であり、Ａが共有結合または−Ｏ−であり、Ｂが共有結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そしてＸが−ＣＨ＝ＣＨである、式Ｉの化合物である。

【００１８】特に好ましいのは、Ｒ¹が１．ハロゲンによってモノ置換されているフェニル
であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒが水素原子であり、Ｒ³が、１．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、２．−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは−ＣＦ₃または−
ＣＯＯＨによってモノ−またはジ−置換されている）、３．水素原子、４．−ＯＨまたは５．−ＮＨ−ＳＯ₂−フェニル−フェニル（ここでフェニルは、未置換である
かまたはハロゲンによって置換されている）であり、ｔが整数１、２、３または４であり、Ｕが−ＳＯ₂−であり、Ｙ¹およびＹ²が−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃であり、Ａが共有結合であり、Ｂが共有結合または−(ＣＨ₂)_o−（ここでｏは、１、２または３である）であり
、そしてＸが−ＣＨ＝ＣＨ−である、式Ｉの化合物である。

【００１９】特に好ましい化合物は、（Ｒ）−［１−（４′−クロロビフェニル−４−スル
ホニルアミノ）−２−メチルプロピル］ホスホン酸、［３−（４′−クロロビフ
ェニル−４−スルホニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）プロピル］ホスホン酸ジメチルまたは［１−（４′−クロロビフ
ェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチルブチル］ホスホン酸である。表現“Ｒ⁴およびＲ⁵は、環アミノ基と一緒になって４−ないし７−員環を形成
し、そして／または炭素原子のうちの１つは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−に
よって置き換えられている”は、例えばアゼチジン、ピロール、ピロリン、ピリ
ジン、アゼピン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール
、インドリン、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアゼピン、チオモ
ルホリン、ピリミジンまたはピラジン、から誘導される基を意味するものとして
理解される。用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する
ものとして理解される。用語“アルキル”または“アルケニル”は、その炭化水
素鎖が直鎖または分枝鎖である炭化水素基を意味するものとして理解される。環
状アルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまた
はシクロへキシルのような３−ないし６−員単環系である。アルケニル基は、そ
のうえに多数の二重結合をも含むことができる。

【００２０】 α−アミノ酸の一般構造式は、下記のとおりである：

【化１９】 α−アミノ酸は、互いに基Ｒによって異なっており、本出願の文脈においてこ
の基Ｒをアミノ酸の“特性基”と呼ぶ。

【００２１】本化学反応の出発物質は、公知であるか、または文献から公知の方法によって
容易に製造することができる。本発明に従う化合物の合成のための出発物質とし
て使用するアミノ−ホスフィン酸および−ホスホン酸は、個々の場合においても
し商業的に得ることが出来ないならば、公知方法に従って合成することができる
［R.S. Rogers、 M.K. Stern、 Synlett 1992、 708；P.P. Giannousis、 P.A. Bart
lett、 J. Med. Chem. 30、 1603 (1987)；J.P. Genet、 M. Uziel、 A.M. Touzin、
S. Roland、 S. Thorimbert、 S. Tanier、 Tetrahedron Lett. 33、 77 (1992)；E.
K. Baylis、 C.D. Campbell、 J.G. Dingwall、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、1
984、 2845］。

【００２２】本発明はさらに、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性形態お
よび／または式Ｉの化合物の生理学的に受容できる塩を製造する方法に関し、こ
の方法は、ａ) 式III

【化２０】（式中、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、ＲおよびＲ³は、式Ｉで定義したとおりである）のアミ
ノホスフィン酸または−ホスホン酸を、塩基または場合により脱水剤の存在下に
おいて式IV

【００２３】

【化２１】｛式中、Ｒ¹、Ａ、Ｘ、ＵおよびＢは、式Ｉで定義したとおりであり、そしてＺ
は、ハロゲン原子、イミダゾリルまたは−ＯＲ⁸［ここでＲ⁸は、水素原子、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）−アルキル、フェニルまたはベンジル（適宜置換されている）である］
である｝のスルホン酸またはカルボニル誘導体と反応させて、式Ｉの化合物を得
ること、または

【００２４】ｂ) 式Ｖ

【化２２】（式中、Ｒ²、Ｒ³、ｔ、Ｙ²およびＲ⁸は、上記の意味を有する）のアミノホスフ
ィン酸または−ホスホン酸エステルを、式IVのスルホン酸またはカルボニル誘導
体と反応させて式VI

【００２５】

【化２３】の化合物を得て、この式VIの化合物を、好ましくは塩基または酸の存在下におい
て、基Ｒ⁸を除去することによって式Ｉの化合物に変換すること、または

【００２６】ｃ) 式VII

【化２４】（式中、ｎは、整数ゼロ、１または２である）の化合物を保護基Ｅの助剤と反応
させて式VIII

【００２７】

【化２５】の化合物を得て、この式VIIIの化合物を、式IVの化合物を使用して式IX

【化２６】の化合物に変換し、その後、適当な開裂試薬の助けによって保護基Ｅおよび基Ｒ ⁸ を除去することによって式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換すること、または

【００２８】ｄ) その化学構造のためエナンチオマー形態で生ずる、方法ａ）、ｂ）またはｃ
）のいずれか１つによって製造した式Ｉの化合物を、エナンチオマー的に純粋な
酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミ
ノ酸のようなキラルなエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導体化、このよ
うにして得たジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去、によって純粋
なエナンチオマーに分離すること、またはｅ) 方法ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）のいずれか１つによって製造した式Ｉの化
合物を遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合には、
それを生理学的に受容できる塩に変換すること、より成る。

【００２９】このために使用する適当な保護基Ｅは、好ましくは、ペプチド化学において慣
習的なＮ−保護基、例えば、ウレタン型、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ
−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、または酸アミド型、特にホルミル
、アセチルまたはトリフルオロアセチル、およびアルキル型、例えばベンジル、
の保護基である。

【００３０】使用する、Ｒ²が水素原子であり、そしてＲ³がアミノ酸の特性基である式III
の化合物は、好ましくは、以下の天然α−アミノ酸：グリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、
セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リ
シン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸、の特性基
である。使用する、Ｒ²が水素原子であり、そしてＲ³がアミノ酸の特性基である
式IIIの化合物は、好ましくは、例えば以下の非天然アミノ酸：２−アミノアジ
ピン酸、２−アミノ酪酸、２,４−ジアミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２,３−
ジアミノプロピオン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボ
ン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−アミノ
ピメリン酸、フェニルグリシン、３−（２−チエニル）アラニン、３−（３−チ
エニル）アラニン、２−（２−チエニル）グリシン、２−アミノへプタン酸、ピ
ペコリン酸、ヒドロキシリシン、サルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ
−メチルリシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、
アロイソロイシン、アロトレオニン、４−ヒドロキシプロリン、３−ヒドロキシ
プロリン、アロヒドロキシリシン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−
ナフチル）アラニン、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン、ホモシステイン
酸、ホモトリプトファン、システイン酸、３−（２−ピリジル）アラニン、３−
（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、シトルリン、ホス
フィノトリシン（phosphinothricin）、４−フルオロフェニルアラニン、３−フ
ルオロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、４−クロロフェニル
アラニン、４−ニトロフェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、シクロ
へキシルアラニン、５−フルオロトリプトファン、５−メトキシトリプトファン
、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシドまたはＮＨ₂−ＮＨ−ＣＯＮＨ₂ （適宜置換されている）、の特性基である。側鎖Ｒ³中にアミノ、ヒドロキシル
、カルボキシル、メルカプト、グアニジル、イミダゾリルまたはインドリルのよ
うな官能基を有する、天然ばかりでなく非天然のアミノ酸の場合には、この基も
また保護することができる。

【００３１】もしＲ³中にイミダゾール基があるならば、スルホンアミド形成のために使用
する式IVのスルホン酸誘導体は、例えば、イミダゾール窒素のための保護基とし
て役立ち、このものは再び、特に水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下
において、除去することができる。

【００３２】Ｒ²およびＲ³が一緒になって下位構造IIの環を形成している式Ｉの化合物を製
造するためには、使用する式IIIの出発物質は、例えば２−メチルプロピルホス
ホン酸、ピペリジン−２−ホスホン酸、ピペラジン−２−ホスホン酸またはヘキ
サヒドロピリダジン−３−ホスホン酸であり、特にピペラジン−２−ホスホン酸
の４−位の窒素については、保護基Ｚ、例えば変法ｃ）で記載したとおりのベン
ジルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル、または基Ｒ⁷によ
って置換されることが可能である。

【００３３】式IVのスルホン酸誘導体の製造のために使用する出発物質は、好ましくは式Ｘ
のスルホン酸またはそれらの塩、例えば

【化２７】（ここでＲ⁹は、２.１.ないし２.１５.に記載した基である）である。

【００３４】式Ｘａおよびｂのアリールスルホン酸の製造のためには、Houben-Weyl “Meth
oden der Organischen Chemie" [Methods of Organic Chemistry］第９巻、第４
５０−５４６ページに記載された濃硫酸を使用するスルホン化法を、適宜、触媒
、三酸化硫黄およびその付加化合物またはクロロスルホン酸のようなハロスルホ
ン酸、の存在下において、使用するのが好ましい。特に式Ｘｂのジフェニルエー
テルの場合には、濃硫酸および溶媒としての無水酢酸の使用［C.M. Suter、J.Am
．Chem．Soc．53（1931）1114参照］、または過剰のクロロスルホン酸を用いる
反応［J.P．Bassin、R．CremlynおよびF．Swinbourne；Phosphorus，Sulfur and
Silicon 72（1992）157］が適当であることが証明された。式Ｘｃ、Ｘｄまたは
Ｘｅに従うスルホン酸は、相当するハロゲン化アリールアルキルを水溶液または
水／アルコール溶液中の亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸アンモニウムのような亜
硫酸塩と反応させることによって、それ自体公知の方法で製造することができ、
塩化テトラブチルアンモニウムのようなテトラ有機アンモニウム塩の存在下にお
いてこの反応を促進することが可能である。

【００３５】使用する式IVに従うスルホン酸誘導体は、特に塩化スルホニルである。それら
の製造のためには、ナトリウム、アンモニウムまたはピリジニウム塩のようなそ
れらの塩の形態であってもよい相当するスルホン酸を、オキシ三塩化リンのよう
な溶媒または塩化メチレン、シクロヘキサンまたはクロロホルムのような不活性
溶媒を用いないかまたはその存在下において、一般に２０℃から使用する反応媒
質の沸点までの反応温度で、公知のようにして五塩化リンまたは塩化チオニルと
反応させる。

【００３６】変法ａ）、ｂ）またはｃ）に従う式IVのスルホン酸誘導体と式III、ＶまたはV
IIのアミノホスホン酸との反応は、ショッテン−バウマン（Schotten-Baumann）
反応の方法で有利に進行する。このための適当な塩基は、特に水酸化ナトリウム
のようなアルカリ金属水酸化物、また、アルカリ金属酢酸塩、炭酸水素塩、炭酸
塩およびアミンである。反応は、水中および／またはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、アセトン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような水と混和性または非
混和性溶媒中で起こり、この反応は一般に、−１０℃ないし５０℃に保たれる。
もしこの反応を無水媒質中で実施するならば、テトラヒドロフランまたは、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−エチル−またはジイソプロピルエ
チルアミンのような塩基の存在下における塩化メチレン、アセトニトリルまたは
ジオキサン、が、おそらくは触媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存
在下において、特に使用される。

【００３７】別の変法では、式III、IVまたはVIIのアミノカルボン酸を、最初に、ビストリ
メチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）のようなシリル化剤の助
けによりそのシリル化形態に変換した後、これをスルホン酸誘導体と反応させて
、式Ｉの化合物を得ることができる。

【００３８】その立体異性体を包含する、塩形成の可能な式Ｉの化合物からの生理学的に受
容できる塩の製造は、それ自体公知の方法で実施する。ホスホン酸またはホスフ
ィン酸は、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドのような塩基性試薬お
よびまたアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−またはトリエチルアミ
ン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミンまたは別法として塩基性アミ
ノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニン、と安定なアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。もし式
Ｉの化合物が塩基性基を有するならば、強酸を使用して安定な酸付加塩も製造す
ることができる。塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シク
ロへキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、蓚酸、酒
石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸のような無機および有機酸の両者がこの
ために適する。

【００３９】本発明はまた、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または式Ｉ
の化合物の生理学的に受容できる塩および／または場合により立体異性形態の式
Ｉの化合物、ならびに薬学的に適当でありそして生理学的に受容できる賦形剤、
添加物および／またはその他の活性化合物および助剤、より成る医薬にも関する
。

【００４０】薬理学的特性のため、本発明に従う化合物は、その過程においてメタロプロテ
イナーゼまたはアグリカナーゼのようなマトリックス−分解酵素の増大した活性
が関係しているすべての疾患の予防および治療のために適する。これらには、変
形性関節症、脊椎症、関節外傷後の軟骨融解または半月または膝蓋骨損傷または
裂離靭帯後の比較的長い関節非可動化のような変性関節障害がある。これらには
さらにまた、膠原病、歯周病、創傷治癒障害および、炎症性、免疫学的または代
謝関連の急性および慢性関節炎、関節症、筋痛および骨代謝の障害のような運動
器官の慢性障害、のような結合組織の障害もある。式Ｉの化合物はさらに、潰瘍
化、アテローム性動脈硬化症および狭窄症の治療のために適する。式Ｉの化合物
はさらに、炎症、癌性障害、腫瘍転移形成、悪液質、食欲不振および敗血症性シ
ョックの治療のために適する。

【００４１】一般に、本発明に従う医薬は、経口的または非経口的に投与される。直腸また
は経皮投与も可能である。本発明はまた、医薬の製造方法にも関し、この方法は、少なくとも１種の式Ｉ
の化合物を、薬学的に適当でありそして生理学的に受容できる賦形剤および、適
宜、さらに別の適当な活性化合物、添加物または助剤を使用して適当な投与形態
にすることより成る。適当な固体または医薬製剤形態は、例えば顆粒剤、散剤、被覆錠剤、錠剤、（
マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁液、エマルジョン、
滴剤または注射溶液、および活性化合物の延長（protracted）放出を伴う製剤で
あって、その製造においては、賦形剤、崩解剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑沢
剤または潤滑剤、フレーバー、甘味料および可溶化剤のような通例の助剤を使用
する。言及されるであろうしばしば使用される助剤は、炭酸マグネシウム、二酸
化チタン、ラクトース、マンニトールおよびその他の糖、タルク、乳タンパク、
ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、タラ肝油、ひまわり、落花生ま
たはごま油のような動物および植物油、ポリエチレングリコールおよび、例えば
無菌水およびグリセロールのような一価−または多価アルコール、のような溶媒
である。

【００４２】医薬製剤は好ましくは、用量単位で製造および投与され、各単位は、特定用量
の本発明に従う式Ｉの化合物を活性成分として含有する。錠剤、カプセル剤、被
覆錠剤または坐剤のような固体用量単位の場合には、この用量は、ほぼ１０００
ｍｇまでであることができるが、好ましくはほぼ５０ないし３００mgであること
ができ、そしてアンプル中の注射溶液形態の場合にはほぼ３００mgまでであるこ
とができるが、好ましくはほぼ１０ないし１００mgであることができる。

【００４３】ほぼ７０kgの体重の成人患者の治療のためには、式Ｉに従う化合物の効力に依
存して、活性化合物ほぼ２０mgないし１０００mg、好ましくは例えば１００mgな
いし５００mg、の日用量が適用される。しかしながら特定の状況下では、これよ
り高いかまたはこれより低い日用量も適当であり得る。この日用量は、個々の用
量単位、でなければ多数のより小さい用量単位の形態での１回の投与、および小
分けした用量の特定の間隔での複数回投与の両方によって投与することができる
。

【００４４】 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Bruker）からの４００MHz装置または
バリアン（Varian）からの２００MHz装置上で、たいてい内部標準としてテトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）を使用し、室温（ＲＴ）で、記録した。使用する溶媒は
、各々の場合において指示する。たいていは、最終生成物は、質量分析法（ＦＡ
Ｂ−、ＥＳＩ−ＭＳ）によって決定し；主ピークは、各々の場合において指示す
る。温度は、摂氏度であり、ＲＴは、室温（２２℃ないし２６℃）を意味する。
使用する省略形は、説明するかまたは通例の慣習と一致する。

【００４５】

【実施例】

実施例１（Ｒ）−［１−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−メチ
ルプロピル］−ホスホン酸２５０mg（１.６ミリモル）の（Ｒ）−（１−アミノ−２−メチルプロピル）
ホスホン酸を、６mlの１ＭＮａＯＨおよび６mlのテトラヒドロフランに溶解さ
せた。次に５６０mg（１.９６ミリモル）の塩化４−クロロビフェニル−４′−
スルホニルを加え、混合物を２２℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｍ
ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。その結果副生物として生じた４−
クロロビフェニル−４′−スルホン酸が沈殿し、これを分離して除いた。酢酸エ
チル相を乾燥させ、濃縮した後に、固体を得た。収量：１３６mg（２１％）；分子量：４０３.８３ ¹H-NMR：DMSO-d₆中；10.8(s, br，2H)；7.91；7.82；7.76；7.63 7.56(5d, 9
H)；3.06(m，1H)；1.98(m，1H)；0.87；0.80(dd，6H)； MS(ESI；M＋Na⁺)：425.
9

【００４６】実施例２（Ｒ,Ｓ）−［１−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−１−
フェニルメチル］ホスホン酸モノエチル８３０mg（３.８５ミリモル）の（Ｒ,Ｓ）−（アミノフェニルメチル）ホスホ
ン酸モノエチルを、６mlの２ＭＮａＯＨおよび１０mlのテトラヒドロフランに
溶解させた。次に１．４４ｇ（５．０１ミリモル）の塩化４−クロロビフェニル
−４’−スルホニルを加え、混合物を２２℃で一晩攪拌した。その結果生じた沈
殿を分離して取り、湯／酢酸エチル中に分散させた。ＨＣｌでｐＨ１ないし２ま
で酸性化した後、酢酸エチル相を分離して取り、濃縮した。固体が残った。収量：６１０mg（３４％）；分子量：４６５ ¹H-NMR：DMSO-d₆中；8.66(s，br，1H)；7.57(m，9H)；7.16(m，2H)；7.01(m，
3H)；4.58(dd，1H) 3.85(m，2H)；1.11(m，3H)； MS(FAB；M⁺，M＋Na⁺)：466.0
；488.0

【００４７】実施例３（Ｒ,Ｓ）−［（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）フェニルメ
チル］ホスホン酸３２０mg（０.６９ミリモル）の実施例２からのモノエチルエステルを、６ml
のジクロロメタンに溶解させて、０℃で０.３６ml（２.７５ミリモル）の臭化ト
リメチルシリルで処理した。室温（ＲＴ）で４時間後に、反応混合物を回転蒸発
器上で濃縮して乾燥させ、残留物を水に溶解させた。固体を除去して、水性相を
凍結乾燥させた。収量：２５７mg（８０％）；分子量：４３６.８ｇ／モル ¹H-NMR：DMSO-d₆；7.6(m，8H)；7.2(m，2H)；7.0(m，3H)；4.2(m，1H) MS(ESI-)：436.0

【００４８】実施例４（Ｒ,Ｓ）−［１−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］ホスホン酸１５０mg（０.２７４ミリモル）の相当するジエチルエステルを、４mlのジク
ロロメタンに溶解させて、室温で０.１１ml（０.８２ミリモル）の臭化トリメチ
ルシリルで処理した。３時間後に、反応混合物を回転蒸発器上で濃縮して乾燥さ
せ、残留物をジイソプロピルエーテルで処理して、固体を濾過によって除去した
。収量：４２mg（３３％）；分子量：４９０.９２ ¹H-NMR：DMSO-d₆；10.4(s，2H)；7.9；7.68；7.55(3d，5H)；7.3；6.9(2m，8H
)；3.7(m，1H)；3.2-2.6(2m，4H)； MS(ESI⁺)：491.0

【００４９】実施例５（Ｒ,Ｓ）−［１−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）エチル
］ホスホン酸７３３mg（２.８ミリモル）のＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミドを窒素下で、３０mlのアセトニトリル中の１７８mg（１.４ミリモル）
の（Ｒ,Ｓ）−１−アミノエチルホスホン酸に加えて、混合物を２時間加熱して
還流させた。１５℃まで冷却した後、１５mlのアセトニトリル中の４９０mg（１
.７ミリモル）の塩化４′−クロロビフェニル−４−スルホニルを加えた。混合
物を室温（ＲＴ）で３時間攪拌し、濃縮し、メタノールで処理して、再び濃縮し
た。残留物を、塩化メチレン／−メタノール７５：２５および１％酢酸を使用
するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。収量：６０mg（１１％）、分子量：３７５.７７ ¹H-NMR：DMSO-d⁶；1.0-1.2(m，3H)，3.35-3.55(m，1H)，7.5(d，2H)，7.68(d
，2H)，7.8(d，2H)，8.0(d，2H)； MS(ESI^-)：374.1

【００５０】実施例６（Ｒ,Ｓ）−［１−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−
メチルブチル］−ホスホン酸５１６mg（２ミリモル）のＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセト
アミドを窒素下で、３０mlのアセトニトリル中の２２２mg（１ミリモル）の（Ｒ
,Ｓ）−１−アミノ−３−メチルブチルホスホン酸塩酸塩に加えて、混合物を２
時間加熱して還流させた。１５℃まで冷却した後、１５mlのアセトニトリル中の
３４５mg（１.２ミリモル）の塩化４′−クロロビフェニル−４−スルホニルを
加えた。混合物を室温（ＲＴ）で３.５時間攪拌し、濃縮し、メタノールで処理
して、濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（０.１％のトリフルオロ酢酸
を含有する）、勾配１０％ないし１００％アセトニトリル、を使用するＲＰ１８
上のクロマトグラフにかけた。収量：７５mg（１８％）、分子量：４１７.８５；ＭＳ(ＥＳＩ^-)：４１６.１下記の表１で定義する化合物を、実施例１ないし６に類似する方法で製造した
。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】

【表３】

【００５４】

【表４】

【００５５】薬理学的実施例ヒトストロメリシンおよび好中球コラゲナーゼの触媒ドメインの製造およびその
の酵素活性の決定。２つの酵素−ストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭ
Ｐ−８）−は、Ｙｅ外［Biochemistry；31（1992）第11231-11235ページ］に従
って製造した。酵素活性または酵素阻害剤作用の測定のためには、７０μlの緩
衝液および１０μlの酵素溶液を、場合により酵素阻害剤を含有していてもよい
１０％強度（ｖ/ｖ）のジメチルスルホキシド水溶液１０μｌとともに１５分間
インキュベートした。１ミリモル／Ｌの基質を含有する１０％強度（ｖ/ｖ）の
ジメチルスルホキシド水溶液１０μlを添加した後に、酵素反応を蛍光スペクト
ロスコピー［３２８nm（ｅｘ）／３９３nm（ｅｍ）］によって監視した。

【００５６】酵素活性は、吸光度増大／分として示す。表２に列挙するＩＣ₅₀値は、各々の
場合において酵素の５０％阻害に導く阻害剤濃度として決定する。緩衝液は、０.０５％Ｂｒｉｊ［シグマ（Sigma）、ダイセンホーフェン（Deis
enhofen）、ドイツ］および０.１モル／Ｌトリス（tris）／ＨＣｌ、０.１モル
／ＬＮａＣｌ、０.０１モル／ＬＣａＣｌ₂および０.１モル／Ｌピペラジン−
Ｎ,Ｎ′−ビス［２−エタンスルホン酸］（ｐＨ＝６.５）を含有する。

【００５７】酵素溶液は、５μg／mlのＹｅ外に従って製造した酵素ドメインの１つを含む
。基質溶液は、１ミリモル／ｌの蛍光原基質（７−メトキシクマリン−４−イル
）アセチル−Ｐｒｏ−Lｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２′,４′−ジニトロフェ
ニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２［バケム
（Bachem）、ハイデルベルク、ドイツ］を含む。

【００５８】

【表５】

【００５９】ラットの軟骨肉腫細胞を使用するアグリカナーゼの触媒ドメインの製造およびそ
の酵素活性の決定まだ確認されていない“アグリカナーゼ”活性の発生のために、ラットの軟骨
肉腫細胞（ＲＣＳ）を使用した［Lark外；J．Biol．Chem.、270；(1995)、2550-
2556］。これらの細胞を、ポリ−Ｌ−リシンで予備被覆した９６−ウェル細胞培
養プレート内に植え付けた（８０,０００細胞／ウェル）。このＲＣＳ細胞をレ
チノイン酸（０.６７μＭ）で刺激し、３７℃および５％ＣＯ２で４７時間（ｈ
）のインキュベーション時間後に、これらの細胞は、“アグリカナーゼ”活性を
生じた。次に試験物質の化合物１を“アグリカナーゼ”−含有細胞培養上澄み中
で１時間予備インキュベートした後、ＲＣＳ細胞の細胞培養上澄み中での“アグ
リカナーゼ”開裂活性を検出するために５μgの真核生物ｒＡｇｇ１_mut［Buettn
er外、Biochem．J．333；(1998)、159-165およびHughes外、J．Biol．Chem．272
；(1997)、20269-20274］を加えた。４時間のインキュベーション時間後に、細
胞培養上澄みを除去し、“アグリカナーゼ”活性によって生じたｒＡｇｇ１_mut
融合タンパク質の開裂生成物を、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動およ
び単クローン抗体ＢＣ−３（Hughes外、Biochem．J．305、799-804、1995）を用
いるウェスタン・ブロット（Western Blot）分析によって検出した。化合物１の
作用は、ＢＣ−３反応性開裂生成物の低下において見られた。開裂されたｒＡｇ
ｇ１_mutが少なく検出されるほど、試験した式Ｉの化合物は、より有効であった
。表３に列挙するＩＣ₅₀値は、各々の場合において酵素アグリカナーゼの５０％
阻害に導く阻害剤濃度として決定される。

【００６０】

【表６】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月２６日（２０００．７．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、Ｒ¹は、１．フェニル、２.２.１．直鎖状、環状または分枝鎖状である（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、２.２．ヒドロキシル、２.３.（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、２.４.（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、２.５.（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、２.６．ハロゲン、２.７．−ＣＦ₃、２.８．−ＣＮ、２.９．−ＮＯ₂、２.１０．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、２.１１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、２.１２．メチレンジオキソ、２.１３．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、２.１４．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−または２.１５．基３.１.から３.１６.までの複素芳香族化合物、によってモノ−またはジ−置換されているフェニル、３．未置換であるかまたは２.１.ないし２.１５.に記載したとおりに置換されて
いる下記の基３.１.から３.１６.までの複素芳香族化合物、３.１．ピロール、３.２．ピラゾール、３.３．イミダゾール、３.４．トリアゾール、３.５．チオフェン、３.６．チアゾール、３.７．オキサゾール、３.８．イソオキサゾール、３.９．ピリジン、３.１０．ピリミジン、３.１１．ピロリジン、３.１２．インドール、３.１３．ベンゾチオフェン、３.１４．ベンズイミダゾール、３.１５．ベンゾオキサゾールまたは３.１６．ベンゾチアゾール、または４．−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、であり、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、４．フェニル−(ＣＨ₂)_n−、［ここで、フェニルは、未置換であるかまたは２.
１．ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されているかまた
は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルによって置換されており、そしてｎ
は、整数ゼロ、１または２である］、または５．ピコリル、であるかまたは６．Ｒ⁴およびＲ⁵は、環アミノ基と一緒になって、４−ないし７−員環（ここで
炭素原子のうちの１つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置
き換えられていてもよいか、またはこの４−ないし７−員環の２つの隣接する炭
素原子は、ベンジル基の一部であってもよい）を形成し、ＲおよびＲ³は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル−（ここでアルキルは、未置換でありまたはこの
アルキル基の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられている）、３．（Ｃ₂−Ｃ₁₀）−アルケニル−（ここでアルケニルは、直鎖状または分枝鎖
状である）、４．Ｒ²−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、５．Ｒ²−Ｓ(Ｏ)_n−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでｎは、上記の意味を有す
る）、６．Ｒ²−Ｓ(Ｏ)（＝ＮＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、７．式IIｏ

【化２】（式中、ｎは、整数ゼロ、１または２であり、そしてＷは、窒素、酸素または硫
黄原子である）の基、８．フェニル−(ＣＨ₂)_m−［ここでｍは、整数ゼロ、１、２、３、４、５または
６であり、そして／または−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換
えられており、そしてフェニルは、未置換であるかまたは８.１．２.１.ないし２.１５.に記載したとおり、８.２．−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまた
は２.１．ないし２.１５．に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており
、そしてｍは、整数ゼロ、１、２、３、４、５または６である）、８.３．−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここでフェニルは、８.２．で定義し
たとおりである）、によってモノ−またはジ−置換されている］、９．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−［ここでヘテロアリールは、３.１.ないし３.
１６.で定義したとおりであり、ｍは、上で定義したとおりであり、そして／ま
たは−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられており、そして
ヘテロアリールは、未置換であるかまたは９.１．２.１.ないし２.１５.に記載したとおり、９.２．−ＣＨ(Ｏ)、９.３．−ＳＯ₂−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは８.２.
で定義したとおりである）、９.４．−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−フェニル、によってモノ−またはジ−置換されている］、１０．−(ＣＨ₂)_m−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル（ここでｍは、上で
定義したとおりである）、１１．アミノ酸の特性残基または１２．Ｒ⁶−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキル−｛ここでＲ⁶は、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状または
環状である）、３．フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）４．ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、３.１.ないし３.１６.で定義
したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記載したとおりに置
換されているかまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＣＯＯＨによって置換されて
いる］、５．−ＯＨ、６．−ＯＲ²（ここでＲ²は、上記の意味を有する）、７．−ＮＲ⁴−(Ｒ⁵)（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上で定義したとおりである)、８．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−ＮＨ−（ここでヘテロアリールは、３.１．
ないし３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.
に記載したとおりに置換されており、そしてｍは、上で定義したとおりである）
、９．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−ＮＨ−（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上で定義したとおりで
ある）、１０．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ（Ｒ³）−ＮＨ−（ここでＲ³は、上で定義したとお
りである）、である｝、１３．−(ＣＨ₂)_p−Ｎ(Ｒ⁹)（Ｒ¹⁰)｛ここでｐは、整数ゼロ、１、２、３または
４であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.
ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そしてｍ
は、整数ゼロ、１、２または３である）、３．Ｒ^x−Ｃ(Ｏ)−［ここでＲ^xは、３.１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３.２．（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル−、３.３．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.
１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てｍは、整数ゼロ、１、２または３である）、または３.４．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−（ここでヘテロアリールは、３.１.ない
し３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記
載したとおりに置換されており、そしてｍは、整数ゼロ、１、２または３である
）、である］、４．Ｒ^x−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義される）、５．Ｒ^x−ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ(Ｏ)−（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義され
る）、６．Ｒ⁸−Ｎ(Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−［ここでＲ⁸は、６.１．水素原子、６.２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、６.３．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.
１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てｍは、整数ゼロ、１、２または３である）、または６.４．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−（ここでヘテロアリールは、３.１.ない
し３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記
載したとおりに置換されており、そしてｍは、整数ゼロ、１、２または３である
）、であり、そしてここでＲ⁷は、水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−である
か、またはここでＲ⁷およびＲ⁸は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、４−ないし７−員環を形成し、そしてこの環は、未置換であるかまたは環中
の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置き換えられている］、７．Ｒ^x−ＳＯ₂（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義される）、８．Ｒ^x−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ⁷）−［ここでＲ^xおよびＲ⁷は、上記のとおりに定
義されるかまたは８.１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、８.２．−ＮＯ₂または８.３．−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_q−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかま
たは２.１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており
、そしてｑは、整数ゼロ、１、２または３である）、である］、９．−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_q−フェニル−フェニル（ここでフェニルは、未置換で
あるかまたは２.１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換さ
れており、そしてｑは、整数ゼロ、１、２または３である）、または１０．式IIｐ

【化３】（式中、ｍは、整数ゼロ、１、２または３であり、そしてＷは、窒素原子である
）の基、であるかまたはＲ⁹およびＲ¹⁰は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、式IIａない
しIIｎ

【化４】（式中、ｒは、整数１または２であり、Ｒ¹¹は、２.１.ないし２.１５.に記載し
たとおりの基であり、そしてＲ⁷およびｍは、上記の意味を有する）の環を形成する｝、１４．−ＯＨ、１５．＝Ｏまたは１６．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、であるか、または −ＮＨ−または−ＮＲ₂−（ここでＲ²は、上で定義したとおりである）に対する
−Ｃ（Ｒ)(Ｒ³)−基であり、そしてｔは、整数１、２、３または４であるか、またはＲ²およびＲ³は一緒になって、式II

【化５】｛式中、ｒは、整数ゼロ、１、２または３であり、そして／または環中の炭素原
子のうちの１つは、−Ｏ−、−Ｓ−または−（Ｒ⁷）Ｎ−［ここでＲ⁷は、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３．フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）、４．ベンジル（ここでベンジルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）、または５．Ｒ²Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−（ここでＲ²は、上記の意味を有する）である］によって置き換えられており、そして／または式IIの環中の炭素原子は、（Ｃ₁
−Ｃ₆）−アルキル−、フェニル−、フェニル−(ＣＨ₂)_m−またはＨＯ−によっ
てモノ−またはポリ−置換されている｝の環外ホスフィン酸またはホスホン酸基をもつ環を形成し、Ｕは、−ＳＯ₂−または−ＣＯ−であり、Ｙ¹およびＹ²は、同一であるかまたは異なっていて、相互に独立してａ) 水素原子、ｂ) −ＯＨ、ｃ) −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある）、ｄ) −(ＣＨ₂)_u−フェニル（ここでｕは、ゼロまたは１である）、ｅ) −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖
状である）、またはｆ) −Ｏ−(ＣＨ₂)_s−フェニル（ここでｓは、ゼロまたは１である）、であり、Ａは、ａ) 共有結合、ｂ) −Ｏ−、ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−またはｄ) −Ｃ≡Ｃ−、であり、Ｂは、ａ) −(ＣＨ₂)_o−（ここでｏは、０、１、２、３または４の整数である
）、ｂ) −Ｏ−(ＣＨ₂)_p（ここでｐは、１から５までの整数である）、またはｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−、であり、そしてＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である）の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性形態および／または式Ｉの化合
物の生理学的に受容できる塩。

【化６】（式中、Ｒ¹、Ａ、Ｘ、Ｂ、Ｕ、Ｙ²、ｔ、Ｒ²およびＲ³は、請求項１に記載の式
Ｉの化合物において述べた意味を有し、そしてＲ⁸は、請求項６に記載する式IV
の化合物において述べる意味を有する）の化合物および／または式VIの化合物の
立体異性形態および／または式VIの化合物の生理学的に受容できる塩。

【化７】（式中、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、ＲおよびＲ³は、式Ｉで定義したとおりである）のアミ
ノホスフィン酸または−ホスホン酸を、塩基または場合により脱水剤の存在にお
いて式IV

【化８】｛式中、Ｒ¹、Ａ、Ｘ、ＵおよびＢは、式Ｉで定義したとおりであり、そしてＺ
は、ハロゲン原子、イミダゾリルまたは−ＯＲ⁸［ここでＲ⁸は、水素原子、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）−アルキル、フェニルまたはベンジル（適宜、置換されている）である
］である｝のスルホン酸またはカルボニル誘導体と反応させて、式Ｉの化合物を
得ること、またはｂ) 式Ｖ

【化９】（式中、Ｒ²、Ｒ³、ｔ、Ｙ²およびＲ⁸は、上記の意味を有する）のアミノホスフ
ィン酸または−ホスホン酸エステルを、式IVのスルホン酸またはカルボニル誘導
体と反応させて式VI

【化１０】の化合物を得て、この式VIの化合物を、好ましくは塩基または酸の存在下におい
て、基Ｒ８を除去することによって式Ｉの化合物に変換すること、またはｃ) 式VII

【化１１】（式中、ｎは、整数ゼロ、１または２である）の化合物を保護基Ｅの助剤と反応
させて式VIII

【化１２】の化合物を得て、この式VIIIの化合物を、式IVの化合物を使用して式IX

【化１３】の化合物に変換し、その後、適当な開裂試薬の助けによって保護基Ｅおよび基Ｒ ⁸ を除去することによって式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換すること、または
ｄ) その化学構造のためエナンチオマー形態で生ずる、方法ａ）、ｂ）またはｃ
）のいずれか１つによって製造した式Ｉの化合物を、エナンチオマー的に純粋な
酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミ
ノ酸のようなキラルなエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導体化、このよ
うにして得たジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去、によって純粋
なエナンチオマーに分離すること、またはｅ) 方法ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）のいずれか１つによって製造した式Ｉの化
合物を遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合には、
それを生理学的に受容できる塩に変換すること、より成る方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００６】Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、４．フェニル−(ＣＨ₂)_n−、［ここで、フェニルは、未置換であるかまたは２.
１.ないし２.１５.に記載されたとおりにモノ−またはジ−置換されているかま
たは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルによって置換されており、そして
ｎは、整数ゼロ、１または２である］、または５．ピコリル、であるかまたは６．Ｒ⁴およびＲ⁵は、環アミノ基と一緒になって、４−ないし７−員環（ここで
炭素原子のうちの１つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置
き換えられていてもよいか、またはこの４−ないし７−員環の２つの隣接する炭
素原子は、ベンジル基の一部であってもよい）を形成し、ＲおよびＲ³は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル−（ここでアルキルは、未置換でありまたはこの
アルキル基の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられている）、３．（Ｃ₂−Ｃ₁₀）−アルケニル−（ここでアルケニルは、直鎖状または分枝鎖
状である）、４．Ｒ²−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、５．Ｒ²−Ｓ(Ｏ)_n−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでｎは、上記の意味を有す
る）、６．Ｒ²−Ｓ(Ｏ)(＝ＮＨ)−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】７．式IIｏ

【化１５】（式中、ｎは、整数ゼロ、１または２であり、そしてＷは、窒素、酸素または硫
黄原子である）の基、８．フェニル−(ＣＨ₂)_m−［ここでｍは、整数ゼロ、１、２、３、４、５または
６であり、そして／または−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換
えられており、そしてフェニルは、未置換であるかまたは８.１．２.１.ないし２.１５.に記載したとおり、８.２．−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまた
は２.１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、
そしてｍは、整数ゼロ、１、２、３、４、５または６である）、８.３．−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここでフェニルは、８.２.で定義し
たとおりである）、によってモノ−またはジ−置換されている］、９．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−［ここでヘテロアリールは、３.１.ないし３.
１６.で定義したとおりであり、ｍは、上で定義したとおりであり、そして／ま
たは−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられており、そして
ヘテロアリールは、未置換であるかまたは９.１．２.１.ないし２.１５.に記載したとおり、９.２．−ＣＨ（Ｏ）、９.３．−ＳＯ₂−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは８.２
．で定義したとおりである）、９.４．−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−フェニル、によってモノ−またはジ−置換されている］、

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１５】Ｙ¹およびＹ²は、同一であるかまたは異なっていて、相互に独立してａ) 水素原子、ｂ) −ＯＨ、ｃ) −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある）、ｄ) −(ＣＨ₂)_u−フェニル（ここでｕは、ゼロまたは１である）、ｅ) −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖
状である）、またはｆ) −Ｏ−(ＣＨ₂)_s−フェニル(ここでｓは、ゼロまたは１である）であり、
Ａは、ａ) 共有結合、ｂ) −Ｏ−、ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−またはｄ) −Ｃ≡Ｃ−であり、Ｂは、ａ) −(ＣＨ₂)_o−（ここでｏは、０、１、２、３または４の整数である）
、ｂ) −Ｏ−(ＣＨ₂)_p（ここでｐは、１から５までの整数である）、またはｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である）の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性形態および／または式Ｉの化合
物の生理学的に受容できる塩に関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 17/02 17/02 19/02 19/02 19/08 19/08 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 43/00 43/00 １１１１１１Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ 9/572 9/572 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ゲーアハルト・ツォラードイツ連邦共和国デー−61137シェーネック．ヘーエンシュトラーセ８ (72)発明者エッカルト・バールトニクドイツ連邦共和国デー−65205ヴィースバーデン−デルケンハイム．カールスルーアーシュトラーセ８ (72)発明者フランク・ビュトナードイツ連邦共和国デー−67069ルートヴィヒスハーフェン．ヴェルダーシュトラーセ 10 (72)発明者クラウス−ウルリヒ・ヴァイトマンドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイム．アム・ドームヘレンヴァルト18 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 AA04 DA34 DA38 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA66 ZA67 ZA89 ZA94 ZA96 ZB01 ZB07 ZB11 ZB26 ZC20 4H050 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22 AB23 AB27 AB28 AC40 AC60

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】（式中、Ｒ¹は、１．フェニル、２.２.１．直鎖状、環状または分枝鎖状である（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、２.２．ヒドロキシル、２.３.（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、２.４.（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、２.５.（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、２.６．ハロゲン、２.７．−ＣＦ₃、２.８．−ＣＮ、２.９．−ＮＯ₂、２.１０．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、２.１１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、２.１２．メチレンジオキソ、２.１３．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、２.１４．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−または２.１５．基３.１.から３.１６.までの複素芳香族化合物、によってモノ−またはジ−置換されているフェニル、３．未置換であるかまたは２.１.ないし２.１５.に記載したとおりに置換されて
いる下記の基３.１.から３.１６.までの複素芳香族化合物、３.１．ピロール、３.２．ピラゾール、３.３．イミダゾール、３.４．トリアゾール、３.５．チオフェン、３.６．チアゾール、３.７．オキサゾール、３.８．イソオキサゾール、３.９．ピリジン、３.１０．ピリミジン、３.１１．ピロリジン、３.１２．インドール、３.１３．ベンゾチオフェン、３.１４．ベンズイミダゾール、３.１５．ベンゾオキサゾールまたは３.１６．ベンゾチアゾール、または４．−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、であり、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、４．フェニル−(ＣＨ₂)_n−、［ここで、フェニルは、未置換であるかまたは２.
１．ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されているかまた
は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルによって置換されており、そしてｎ
は、整数ゼロ、１または２である］、または５．ピコリル、であるかまたは６．Ｒ⁴およびＲ⁵は、環アミノ基と一緒になって、４−ないし７−員環（ここで
炭素原子のうちの１つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置
き換えられていてもよいか、またはこの４−ないし７−員環の２つの隣接する炭
素原子は、ベンジル基の一部であってもよい）を形成し、ＲおよびＲ³は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル−（ここでアルキルは、未置換であり、そして／
またはこのアルキル基の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられている）、３．（Ｃ₂−Ｃ₁₀）−アルケニル−（ここでアルケニルは、直鎖状または分枝鎖
状である）、４．Ｒ²−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、５．Ｒ²−Ｓ(Ｏ)_n−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでｎは、上記の意味を有す
る）、６．Ｒ²−Ｓ(Ｏ)（＝ＮＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、７．式IIｏ【化２】（式中、ｎは、整数ゼロ、１または２であり、そしてＷは、窒素、酸素または硫
黄原子である）の基、８．フェニル−(ＣＨ₂)_m−［ここでｍは、整数ゼロ、１、２、３、４、５または
６であり、そして／または−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換
えられており、そしてフェニルは、未置換であるかまたは８.１．２.１.ないし２.１５.に記載したとおり、８.２．−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまた
は２.１．ないし２.１５．に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており
、そしてｍは、整数ゼロ、１、２、３、４、５または６である）、８.３．−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここでフェニルは、８.２．で定義し
たとおりである）、によってモノ−またはジ−置換されている］、９．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−［ここでヘテロアリールは、３.１.ないし３.
１６.で定義したとおりであり、ｍは、上で定義したとおりであり、そして／ま
たは−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられており、そして
ヘテロアリールは、未置換であるかまたは９.１．２.１.ないし２.１５.に記載したとおり、９.２．−ＣＨ(Ｏ)、９.３．−ＳＯ₂−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは８.２.
または８.３.で定義したとおりである）、９.４．−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−フェニル、によってモノ−またはジ−置換されている］、１０．−(ＣＨ₂)_m−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル（ここでｍは、上で
定義したとおりである）、１１．アミノ酸の特性残基または１２．Ｒ⁶−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキル−｛ここでＲ⁶は、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状または
環状である）、３．フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）４．ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、３.１.ないし３.１６.で定義
したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記載したとおりに置
換されているかまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＣＯＯＨによって置換されて
いる］、５．−ＯＨ、６．−ＯＲ²（ここでＲ²は、上記の意味を有する）、７．−ＮＲ⁴−(Ｒ⁵)（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上で定義したとおりである）、８．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−ＮＨ−（ここでヘテロアリールは、３.１．
ないし３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.
に記載したとおりに置換されており、そしてｍは、上で定義したとおりである）
、９．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−ＮＨ−（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上で定義したとおりで
ある）、１０．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ（Ｒ³）−ＮＨ−（ここでＲ³は、上で定義したとお
りである）、である｝、１３．−(ＣＨ₂)_p−Ｎ(Ｒ⁹)（Ｒ¹⁰)｛ここでｐは、整数ゼロ、１、２、３または
４であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一であるかまたは異なっていて、１．水素原子、２．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.
ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そしてｍ
は、整数ゼロ、１、２または３である）、３．Ｒ^x−Ｃ(Ｏ)−［ここでＲ^xは、３.１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３.２．（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル−、３.３．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.
１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てｍは、整数ゼロ、１、２または３である）、または３.４．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−（ここでヘテロアリールは、３.１.ない
し３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記
載したとおりに置換されており、そしてｍは、整数ゼロ、１、２または３である
）、である］、４．Ｒ^x−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義される）、５．Ｒ^x−ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ(Ｏ)−（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義され
る）、６．Ｒ⁸−Ｎ(Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−［ここでＲ⁸は、６.１．水素原子、６.２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、６.３．フェニル−(ＣＨ₂)_m−（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.
１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てｍは、整数ゼロ、１、２または３である）、または６.４．ヘテロアリール−(ＣＨ₂)_m−（ここでヘテロアリールは、３.１.ない
し３.１６.で定義したとおりであり、そして／または２.１.ないし２.１５.に記
載したとおりに置換されており、そしてｍは、整数ゼロ、１、２または３である
）、であり、そしてここでＲ⁷は、水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−である
か、またはここでＲ⁷およびＲ⁸は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、４−ないし７−員環を形成し、そしてこの環は、未置換であるかまたは環中
の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置き換えられている］、７．Ｒ^x−ＳＯ₂（ここでＲ^xは、上記のとおりに定義される）、８．Ｒ^x−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ⁷）−［ここでＲ^xおよびＲ⁷は、上記のとおりに定
義されるかまたは８.１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、８.２．−ＮＯ₂または８.３．−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_q−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかま
たは２.１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており
、そしてｑは、整数ゼロ、１、２または３である）、である］、９．−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_q−フェニル−フェニル（ここでフェニルは、未置換で
あるかまたは２.１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換さ
れており、そしてｑは、整数ゼロ、１、２または３である）、または１０．式IIｐ【化３】（式中、ｍは、整数ゼロ、１、２または３であり、そしてＷは、窒素原子である
）の基、であるかまたはＲ⁹およびＲ¹⁰は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、式IIａない
しIIｎ【化４】（式中、ｒは、整数１または２であり、Ｒ¹¹は、２.１.ないし２.１５.に記載し
たとおりの基であり、そしてＲ⁷およびｍは、上記の意味を有する）の環を形成する｝、１４．−ＯＨ、１５．＝Ｏまたは１６．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、であるか、または −ＮＨ−または−ＮＲ₂−（ここでＲ²は、上で定義したとおりである）に対する
−Ｃ（Ｒ)(Ｒ³)−基であり、そしてｔは、整数１、２、３または４であるか、またはＲ²およびＲ³は一緒になって、式II 【化５】｛式中、ｒは、整数ゼロ、１、２または３であり、そして／または環中の炭素原
子のうちの１つは、−Ｏ−、−Ｓ−または−（Ｒ⁷）Ｎ−［ここでＲ⁷は、１．水素原子、２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、３．フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）、４．ベンジル（ここでベンジルは、未置換であるかまたは２.１.ないし２.１
５.に記載したとおりに置換されている）、または５．Ｒ²Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−（ここでＲ²は、上記の意味を有する）である］によって置き換えられており、そして／または式IIの環中の炭素原子は、（Ｃ₁
−Ｃ₆）−アルキル−、フェニル−、フェニル−(ＣＨ₂)_m−またはＨＯ−によっ
てモノ−またはポリ−置換されている｝の環外ホスフィン酸またはホスホン酸基をもつ環を形成し、Ｕは、−ＳＯ₂−または−ＣＯ−であり、Ｙ¹およびＹ²は、同一であるかまたは異なっていて、相互に独立してａ) 水素原子、ｂ) −ＯＨ、ｃ) −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある）、ｄ) −(ＣＨ₂)_u−フェニル（ここでｕは、ゼロまたは１である）、ｅ) −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖
状である）、またはｆ) −Ｏ−(ＣＨ₂)_s−フェニル（ここでｓは、ゼロまたは１である）、であり、Ａは、ａ) 共有結合、ｂ) −Ｏ−、ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−またはｄ) −Ｃ≡Ｃ−、であり、Ｂは、ａ) −(ＣＨ₂)_m−（ここでｍは、上記の意味を有する）、ｂ) −Ｏ−(ＣＨ₂)_p（ここでｐは、１から５までの整数である）、またはｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−、であり、そしてＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である）の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性形態および／または式Ｉの化合
物の生理学的に受容できる塩。
【請求項２】Ｒ¹が、１．フェニルまたは２．２.１.（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでアルキルは、直鎖状、環状または
分枝鎖状である）、２.２．−ＯＨ、２.３．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、２.４．−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、２.５．ピロリドン、２.６．ハロゲンまたは２.７．−ＣＦ₃、によってモノ置換されているフェニル、または３．−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、であり、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵が同一であるかまたは異なっていて、水素原子または（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アルキル−であり、Ｒが水素原子であり、Ｒ³が、１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状
または環状であり、そして／またはこのアルキル基の水素原子は、−ＯＨによっ
て置き換えられている）、２．Ｒ₂−Ｓ(Ｏ)_n−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−［ここでＲ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキル−またはフェニル−(ＣＨ₂)_n−であり、そしてｎは、整数ゼロまたは１
である］、３．−(ＣＨ₂)_m−フェニル［ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.１．
ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そして／
または−(ＣＨ₂)_m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられており、そし
てｍは、整数１、２、３、４または５である］、４．−(ＣＨ₂)_m−ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、３.３.、３.５.、
３.６.、３.９.または３.１１.で定義したとおりであり、そして／または２.１.
ないし２.１５.に記載したとおりに置換されており、そして／または−(ＣＨ₂)_m −鎖の水素原子は、−ＯＨによって置き換えられており、そしてｍは、整数１、
２、３または４である］、５．アミノ酸の特性残基または６．−(ＣＨ₂)_p−Ｎ(Ｒ⁹)(Ｒ¹⁰)［ここでｐは、整数ゼロ、１または２であり、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子または−ＳＯ₂−
(ＣＨ₂)_q−フェニル−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは２.
１.ないし２.１５.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てｑは、整数ゼロ、１、２または３である）である］、または７．Ｒ⁶−Ｃ(Ｏ)−［ここでＲ⁶は、７.１．−ＯＨ、７.２．Ｒ₂Ｏ−（ここでＲ²は、上で定義したとおりである）、または７.３．Ｒ⁴−（Ｒ⁵）Ｎ−（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上で定義したとおりであ
る）である］、８．水素原子、９．−ＯＨ、１０．＝Ｏまたは１１．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、であるか、または −ＮＨ−または−ＮＲ²−（ここでＲ²は、上で定義したとおりである）に対する
−Ｃ(Ｒ)(Ｒ³)−基であり、そしてｔが整数１、２、３または４であり、Ｕが−ＳＯ₂−であり、Ｙ¹が−ＯＨであり、Ｙ²が、ａ) −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または
分枝鎖状である）、ｂ) −ＯＨまたはｃ) −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある）、であり、Ａが共有結合または−Ｏ−であり、Ｂが共有結合または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、そしてＸが−ＣＨ＝ＣＨである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】Ｒ¹が１．ハロゲンによってモノ置換されているフェニルで
あり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒが水素原子であり、Ｒ³が、１．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、２．−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるかまたは−ＣＦ₃または−Ｃ
ＯＯＨによってモノ−またはジ−置換されている）、３．水素原子、４．−ＯＨまたは５．−ＮＨ−ＳＯ₂−フェニル−フェニル（ここでフェニルは、未置換であるか
またはハロゲンによって置換されている）、であり、ｔが整数１、２、３または４であり、Ｕが−ＳＯ₂−であり、Ｙ¹およびＹ²が−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃であり、Ａが共有結合であり、Ｂが共有結合または−(ＣＨ₂)_o−（ここでｏは、１、２または３である）であり
、そしてＸが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】化合物（Ｒ）−［１−（４′−クロロビフェニル−４−スル
ホニルアミノ）−２−メチル−プロピル］ホスホン酸、［３−（４′−クロロビ
フェニル−４−スルホニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３（４−トリフルオロメ
チルフェニル）プロピル］ホスホン酸ジメチル、［１−（４′−クロロビフェニ
ル−４−スルホニルアミノ）−３−メチルブチル］ホスホン酸または（Ｒ,Ｓ）
−［１−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−１−フェニル−
メチル］ホスホン酸モノエチル。
【請求項５】式VI 【化６】（式中、Ｒ¹、Ａ、Ｘ、Ｂ、Ｕ、Ｙ²、ｔ、Ｒ²およびＲ³は、請求項１に記載の式
Ｉの化合物において述べた意味を有し、そしてＲ⁸は、請求項６に記載する式IV
の化合物において述べる意味を有する）の化合物および／または式VIの化合物の
立体異性形態および／または式VIの化合物の生理学的に受容できる塩。
【請求項６】請求項１ないし５のいずれか１項以上に記載の式Ｉの化合物
を製造する方法であって、ａ) 式III 【化７】（式中、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、ＲおよびＲ³は、式Ｉで定義したとおりである）のアミ
ノホスフィン酸または−ホスホン酸を、塩基または場合により脱水剤の存在にお
いて式IV 【化８】｛式中、Ｒ¹、Ａ、Ｘ、ＵおよびＢは、式Ｉで定義したとおりであり、そしてＺ
は、ハロゲン原子、イミダゾリルまたは−ＯＲ⁸［ここでＲ⁸は、水素原子、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）−アルキル、フェニルまたはベンジル（適宜、置換されている）である
］である｝のスルホン酸またはカルボニル誘導体と反応させて、式Ｉの化合物を
得ること、またはｂ) 式Ｖ【化９】（式中、Ｒ²、Ｒ³、ｔ、Ｙ²およびＲ⁸は、上記の意味を有する）のアミノホスフ
ィン酸または−ホスホン酸エステルを、式IVのスルホン酸またはカルボニル誘導
体と反応させて式VI 【化１０】の化合物を得て、この式VIの化合物を、好ましくは塩基または酸の存在下におい
て、基Ｒ８を除去することによって式Ｉの化合物に変換すること、またはｃ) 式VII 【化１１】（式中、ｎは、整数ゼロ、１または２である）の化合物を保護基Ｅの助剤と反応
させて式VIII 【化１２】の化合物を得て、この式VIIIの化合物を、式IVの化合物を使用して式IX 【化１３】の化合物に変換し、その後、適当な開裂試薬の助けによって保護基Ｅおよび基Ｒ ⁸ を除去することによって式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換すること、または
ｄ) その化学構造のためエナンチオマー形態で生ずる、方法ａ）、ｂ）またはｃ
）のいずれか１つによって製造した式Ｉの化合物を、エナンチオマー的に純粋な
酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミ
ノ酸のようなキラルなエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導体化、このよ
うにして得たジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去、によって純粋
なエナンチオマーに分離すること、またはｅ) 方法ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）のいずれか１つによって製造した式Ｉの化
合物を遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合には、
それを生理学的に受容できる塩に変換すること、より成る方法。
【請求項７】有効量の、請求項１ないし５のいずれか１項以上に記載の少
なくとも１種の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に適当でありそして生理学的に受
容できる賦形剤、添加物および／またはその他の活性化合物および助剤、より成
る医薬。
【請求項８】その過程においてマトリックス−分解メタロプロテイナーゼ
の増大した活性が関係している疾患の予防および治療用の医薬を製造するための
、請求項１ないし５のいずれか１項以上に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物
の使用。
【請求項９】変形性関節症、脊椎症、関節外傷後の軟骨融解または半月ま
たは膝蓋骨損傷または裂離靭帯後の比較的長い関節非可動化のような変性関節障
害；膠原病、歯周病、創傷治癒障害および、炎症性、免疫学的または代謝関連の
急性および慢性関節炎、関節症、筋痛および骨代謝の障害のような運動器官の慢
性障害、のような結合組織の障害；潰瘍化；アテローム性動脈硬化症および狭窄
症の治療のための、また炎症、癌性障害、腫瘍転移形成、悪液質、食欲不振およ
び敗血症性ショックの治療のための、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】医薬の製造方法であって、請求項１ないし５のうちのいず
れか１項以上に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物を、薬学的に適当でありそ
して生理学的に受容できる賦形剤および、適宜、さらに別の適当な活性化合物、
添加物または助剤を使用して適当な投与形態にすることより成る方法。