JP2002521383A - リンチトリプトのカリウム塩の製造法 - Google Patents

リンチトリプトのカリウム塩の製造法

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JP2002521383A JP2000561189A JP2000561189A JP2002521383A JP 2002521383 A JP2002521383 A JP 2002521383A JP 2000561189 A JP2000561189 A JP 2000561189A JP 2000561189 A JP2000561189 A JP 2000561189A JP 2002521383 A JP2002521383 A JP 2002521383A
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸またはそのC1〜C4アルキルエステルを、水にごくわずかに混和性である有機溶媒と水の混合物からなる二相溶媒系中で炭酸カリウムと反応させること、および沈殿した中間体溶媒和物を水中から任意に再結晶することによる2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸のカリウム塩２水和物の製造法、ならびにそのようにして得たカリウム塩２水和物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドー
ル-1-酢酸のカリウム塩の製造法ならびにこの方法により製造される塩および溶
媒和物に関する。 式（Ａ）：
【化３】
【０００２】 で表される2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-
1-酢酸は、コレシストキニンのＡレセプターの強力なアンタゴニスト(CCKA アン
タゴニスト)であり、最初に欧州特許出願第EP-A-0 420 040号に記載され、また
、その国際的普通名称「リンチトリプト（lintitript）」でも知られている。
【０００３】 リンチトリプトは、遊離酸の形で研究されており、しかし、特に非経口的用途
用の医薬組成物の製造には、そのカリウム塩の使用が有利であると考えられてい
る(WO 97/17064号)。 欧州特許出願第EP-A-0 420 040号において、リンチトリプトは、2-カルボキシ
インドール-1-イル酢酸メチルエステルの2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾ
ールとの反応により、ならびに2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバ
モイル]インドール-1-酢酸メチルエステルの水酸化ナトリウムでの加水分解およ
び塩酸での中和により製造される。そのようにして得られたリンチトリプトは、
しかし、非化学量論的量で起こる、塩酸の吸収という欠点がある。
【０００４】 異なる溶媒中、特にアセトンまたはエタノール中でアルカリ水酸化物を用いて
行う2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸
の塩を製造する試みは、無水物または非常に可変の溶媒、水または有機溶媒の含
有量での溶媒和されたアルカリ塩を生じる。塩の組成物のこの可変性は、医薬製
品には適さない。
【０００５】 さらに、アルカリ水酸化物、かなり強力な塩基の使用は、上記分子(A)から１
以上のプロトンを引き抜くことになり、複合体の形成、さらに、塩の再現性のな
い混合物の形成を導く。 2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸ま
たはそのC1〜C4 アルキルエステルを水にごくわずかに混和性である有機溶媒と
水の混合物からなる溶媒中で炭酸カリウムで処理し、リンチトリプトのカリウム
塩を単にろ過することにより、純粋な状態ではっきりした結晶形で単離可能であ
ることを、ここに見出した。
【０００６】 最終的に、リンチトリプトのカリウム塩を、1-カルボキシインドリル-1-酢酸
の(C1〜C4)アルキルエステルと2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾールの反
応から生じた混合物中での、2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモ
イル]インドール-1-酢酸の(C1〜C4) アルキルエステルの、中間体エステルを単
離することなくその場での炭酸カリウムでの加水分解により優れた収率で製造で
き得ることを見出した。
【０００７】 従って、その観点の一つによれば、本発明は、2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-
チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸またはそのC1〜C4 アルキルエステ
ルを水にごくわずかに混和性である有機溶媒と水の混合物からなる二相溶媒系中
で炭酸カリウムで処理し、沈殿した中間体溶媒和物を水中で任意に再結晶し、そ
のようにして得たリンチトリプトのカリウム塩を単離することを特徴とするリン
チトリプトのカリウム塩の製造法に関する。
【０００８】 好ましい観点によれば、上記方法は2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]
カルバモイル]インドール-1-酢酸の(C1〜C4) アルキルエステル、好ましくはメ
チルエステルを用いて行われる。 2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸ま
たはそのC1〜C4 アルキルエステルを用いる反応は、水にごくわずかに混和性で
ある溶媒中で生成物を混合し、水中の炭酸カリウムを加え、その混合物を１〜30
時間加熱することにより行われる。冷却後、沈殿したリンチトリプトのカリウム
塩は、慣習的技術により単離することができ、任意に再結晶化して非常に純粋な
生成物を得ることができる。
【０００９】 本発明の方法は、遊離リンチトリプトもしくはその単離されたC1〜C4アルキル
エステルの一つに対し、または1-カルボキシインドリル-1-酢酸の(C1〜C4)アル
キルエステルと2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾールの反応から生じた混
合物で用いて、通常、結晶水がよく規定された水和された塩を生じる。カリウム
塩は実際、２水和物の形で得られる。無水の塩は、水和物の脱水により得られう
る。 リンチトリプトカリウム塩２水和物は、本発明の別の観点を構成する。
【００１０】 水にごくわずかに混和性である溶媒としては、水と２相系を生じる溶媒、例え
ばエーテル、高級アルコールまたは、有利には、ブタノールまたはメチルエチル
ケトンもしくはメチルイソブチルケトンのような(C4〜C6)アルカノンを用いるこ
とができる。ブタノールの中で、2-ブタノールおよびイソブタノールは特に有利
な溶媒である。
【００１１】 n-ブタノールを水にごくわずかに混和性である溶媒として用いるとき、用いた
ブタノールとの、あるいは水とのリンチトリプトカリウム塩の溶媒和物が反応性
媒体から沈殿しうる。この溶媒和物は単離可能で、純粋な形でリンチトリプトカ
リウム塩２水和物に変換可能である。n-ブタノールをブタノールとして用いると
き、2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸
カリウム塩１-n-ブタノール和物１水和物が沈殿して得られ、単離して水中で再
結晶させて非常に純粋な2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル
]インドール-1-酢酸カリウム塩２水和物を得るのが好ましい。
【００１２】 式（Ｉ）：
【化４】 ［式中、Buはn-ブチルである］の2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カル
バモイル]インドール-1-酢酸カリウム塩１-n-ブタノール和物１水和物は、本発
明のさらなる目的を表す。
【００１３】 一方、2-ブタノールまたはイソブタノールを用いたとき、中間体溶媒和物は得
られず、しかし、リンチトリプトカリウム塩２水和物が直接得られ、どのような
場合でも特に純粋な生成物が必要であれば水中で再結晶可能である。
【００１４】 その別の観点によれば、本発明は、 式 (II)：
【化５】 ［式中、Alkは(C1〜C4) アルキル基を意味する］の2-カルボキシインドール-1-
イル酢酸の(C1〜C4)アルキルエステルを、式 (III)：
【化６】 の2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾールで処理し、 そのようにして得た2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]イ
ンドール-1-酢酸の(C1〜C4) アルキルエステルを、水にごくわずかに混和性であ
る有機溶媒と水の混合物からなる二相溶媒系中で、その場で炭酸カリウムで加水
分解し、沈殿した中間体溶媒和物を水中で任意に再結晶し、そのようにして得た
リンチトリプトカリウム塩を単離することを特徴とするリンチトリプトのアルカ
リ塩の製造法に関する。
【００１５】 2-カルボキシインドール-1-イル酢酸の(C1〜C4) アルキルエステルと2-アミノ
-4-(2-クロロフェニル)チアゾールの反応は、酸を活性化して、例えばピリジン
またはジメチルホルムアミドの存在下に塩化チオニルを用いて、4-ジメチルアミ
ノピリジン(DMAP)のようなカップリング剤と強力な塩基、例えばトリエチルアミ
ンとの存在下に適当な溶媒中で、アミンとのカップリングを行うことにより、行
われる。そのようにして得られた化合物は、通常の技術により単離されるか、直
接加水分解反応に付される。この選択は、実際的経済的観点から好ましい。カッ
プリング溶媒として、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはジクロロメタン
が確かに用いることができる。
【００１６】 式(II)の2-カルボキシインドール-1-イル酢酸の(C1〜C4)アルキルエステルの
製造は、欧州特許出願第EP-A-0 420 040号に記載されている。 式 (III)の2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾールの製造も、欧州特許出
願第EP-A-0 420 040号および第EP-A-0-192 998号に記載されている。
【００１７】 また、加水分解を、1-カルボキシインドリル-1-酢酸(C1〜C4)アルキルエステ
ルと2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾールとの反応から生じた混合物中に
存在する2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-
酢酸の(C1〜C4) アルキルエステルに行うとき、メチルイソブチルケトンまたは
ブタノールを水にごくわずかに混和性である溶媒として用いるのが有利である。
【００１８】 高収率で、容易にろ過可能な緻密な結晶形で得られ、経口投与用および非経口
投与用の両方の医薬形態の製造に容易に用いられ得る、リンチトリプトカリウム
塩２水和物は、特有な、特に、3635 cm-1、1660 cm-1、1595 cm-1、1550 cm-1、
1310 cm-1、1285 cm-1および745 cm-1に、赤外吸収極大を有する。
【００１９】 上記特有な赤外吸収極大を有するリンチトリプトカリウム塩２水和物は、本発
明の好ましい目的を構成する。 リンチトリプトカリウム塩２水和物も、理学AFC6S 回折計、グラファイト単色
光分光器およびCu-kα源を用いる単一結晶Ｘ線回折に特徴がある。結晶学的なデ
ータ、特に面間隔 (a, b, c)、角(α,β,γ)および各単位セルの容量は以下のと
おりである: a = 10.453 (2) Å b = 13.171 (2) Å c = 8.253 (1) Å α = 107.89 (1) β = 100.96 (1) γ= 89.74 (2) 容量 = 2631.44 Å3 Z = 8 以下の実施例により本発明を説明する。
【００２０】 実施例1 2-[[4-(2-クロロフェニル-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸カリ
ウム塩２水和物 60 mlのイソブタノールおよび40 mlの水中の9.3g (21.9 mmoles)の2-[[4-(2-
クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル-インドール-1-酢酸メチルエステ
ルおよび9.3g (67.4 mmoles)のK2CO3 を３時間加熱還流する。冷却後、沈殿物を
ろ過し、イソブタノールおよび水で洗浄する。表記化合物を得る。融点 263-266
℃ (分解)。
【００２１】 実施例2 2-[[4-(2-クロロフェニル-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸カリ
ウム塩２水和物 1 Lのメチルエチルケトン中の170gの2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル
]カルバモイル-インドール-1-酢酸メチルエステルの混合物を500 mlの水と2.8当
量のK2CO3と共に15 時間加熱還流する。冷却後、沈殿物をろ過し、メチルエチル
ケトンで洗浄する。表記化合物を得る。融点 263-266℃ (分解)。
【００２２】 実施例3 2-[[4-(2-クロロフェニル-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸カリ
ウム塩２水和物 13.9g (32.7 mmoles)の2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイ
ル-インドール-1-酢酸メチルエステルを、50 mlのメチルイソブチルケトンと50
mlの水中で15gのK2CO3と共に３時間加熱還流する。冷却後、沈殿物をろ過し、イ
ソブタノールと水で洗浄した。表記化合物を得る。
【００２３】 実施例4 2-[[4-(2-クロロフェニル-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸カリ
ウム塩１-n-ブタノール和物１水和物 204.5(0.50 mole)の2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]
インドール-1-酢酸メチルエステルを500 mlの1-ブタノールに溶解し、208g (1.5
mole)のアルカリ炭酸塩の700 mlの水中溶液を加えた。大部分の温度が93℃に達
するまで懸濁液から大部分の揮発フラクションを蒸留し、次いで２時間加熱還流
する。沈殿物をろ過し、400mlのブタノール、次いで900 mlの水で洗浄する。表
記化合物を得る。融点 250-260℃ (分解)。
【００２４】 実施例5 2-[[4-(2-クロロフェニル-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸カリ
ウム塩２水和物 100gの実施例1の化合物を500 mlの水中で加熱する。その溶液を冷却し、生じ
た沈殿物をろ過する。85.58g の表記化合物を得る。融点 263-266℃ (分解)。
【００２５】 実施例6 2-[[4-(2-クロロフェニル-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸カリ
ウム塩２水和物 9gの実施例 2の生成物を18%の水を含む60 mlの1-ブタノール中で再結晶する。
生じた沈殿物を、中間体は乾燥させず、90 mlの水中で、大部分の揮発部分を蒸
留せずに再結晶する。表記化合物を特に純粋な形態で、99.95%で得る。
【００２６】 実施例7 2-[[4-(2-クロロフェニル-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸カリ
ウム塩２水和物 9.3g(21.9 mmoles)の2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル-
インドール-1-酢酸メチルエステルおよび9.3g(67.4 mmoles)のK2CO3を60 mlの2-
ブタノールおよび40 mlの水中で３時間加熱還流する。冷却後、沈殿物をろ過し
、2-ブタノールおよび水で洗浄する。表記化合物を得る。融点 263-266℃(分解)
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]イ
    ンドール-1-酢酸またはそのC1〜C4アルキルエステルを、水にごくわずかに混和
    性である有機溶媒と水の混合物からなる二相溶媒系中で、炭酸カリウムで処理し
    、沈殿した中間体溶媒和物を水中で任意に再結晶し、そのようにして得たカリウ
    ム塩２水和物を単離することを特徴とする2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾ
    リル]カルバモイル]インドール-1-酢酸のカリウム塩２水和物の製造法。
  2. 【請求項２】 反応を2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイ
    ル]インドール-1-酢酸の(C1〜C4)アルキルエステルを用いて行うことを特徴とす
    る請求項１による方法。
  3. 【請求項３】 2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]イ
    ンドール-1-酢酸メチルエステルが2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カ
    ルバモイル]インドール-1-酢酸の(C1〜C4)アルキルエステルとして用いられるこ
    とを特徴とする請求項２による方法。
  4. 【請求項４】 水にごくわずかに混和性である溶媒が、エーテル、ブタノー
    ルおよび(C4〜C6)アルカノンからなる群から選択されることを特徴とする請求項
    １〜３のいずれか一つによる方法。
  5. 【請求項５】 メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトンを水にご
    くわずかに混和性である溶媒として用いることを特徴とする請求項４による方法
    。
  6. 【請求項６】 ブタノールを、水にごくわずかに混和性である溶媒として用
    いることを特徴とする請求項４による方法。
  7. 【請求項７】 式(II)： 【化１】 ［式中、Alkは(C1〜C4)アルキル基を意味する］の2-カルボキシインドール-1-イ
    ル酢酸の(C1〜C4)アルキルエステルを、式(III)： 【化２】 の2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾールで処理し、 2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]インドール-1-酢酸の(C 1 〜C4)アルキルエステルを水にごくわずかに混和性である有機溶媒と水の混合物
    からなる二相溶媒系中でその場で炭酸カリウムで加水分解し、沈殿した中間体溶
    媒和物を水から任意に再結晶し、そのようにして得たカリウム塩２水和物を単離
    することを特徴とする2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]
    インドール-1-酢酸のカリウム塩の製造法。
  8. 【請求項８】 2-カルボキシインドリル-1-酢酸メチルエステルを、最初の2
    -カルボキシインドリル-1-酢酸の(C1〜C4)アルキルエステルとして用いることを
    特徴とする請求項７による方法。
  9. 【請求項９】 メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはブタノ
    ールを、水にごくわずかに混和性である溶媒として用いることを特徴とする請求
    項７または８による方法。
  10. 【請求項１０】 2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]
    インドール-1-酢酸カリウム塩２水和物。
  11. 【請求項１１】 2-[[4-(2-クロロフェニル)-2-チアゾリル]カルバモイル]
    インドール-1-酢酸カリウム塩１-n-ブタノール和物１水和物。
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