KR101228399B1 - 가바펜틴 프로드러그 서방성 경구 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

가바펜틴 프로드러그인 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 서방성 경구 투여 형태가 개시된다. 상기 투여 형태는, 가바펜틴이 치료적으로 유효한 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

가바펜틴 프로드러그 서방성 경구 투여 형태 {GABAPENTIN PRODRUG SUSTAINED RELEASE ORAL DOSAGE FORMS}
본 출원은 그 전체 개시내용이 본원에 참조 병합되는, 2004 년 11 월 4 일자로 출원된 미국 가특허출원 제 60/625,737 호에 대해 이익을 주장한다.
본 발명은, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 서방성 경구 투여 형태, 및 상기 투여 형태를 투여함으로써, 가바펜틴이 치료적으로 유효한 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 (1), 감마 아미노부티르산 (GABA) 유사체 가바펜틴의 프로드러그 (2) 는 경구 또는 포유류의 결장 내로 직접 투여될 경우 가바펜틴으로서 높은 생체이용률 (bioavailability) 을 갖는다 (Gallop 등, 국제공개공보 No. WO 02/100347; Cundy 등, J Pharmacol Exp Ther. 2004, 311 :315-323; Cundy 등, J Pharmacol Exp Ther. 2004, 311 :324-333). 높은 생체이용률은 경구 투여 형태 (서방형 투여 형태 포함) 의 가치있는 성분인 화합물 (1) 을 간질, 통증 (특히, 신경병증성 통증 및 근육 및 골격의 통증), 우울증, 불안, 정신병, 실신 발작 (faintness attack), 운동감소증, 뇌장애 (cranial disorder), 신경변성 장애 (neurodegenerative disorder), 공황, 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장관 장애, 핫 플래쉬 (hot flash), 하지불안증후군 (restless legs syndrome), 요실금, 및 에탄올 금단 증후군 (ethanol withdrawal syndrome) 의 치료 또는 예방에 유용하게 만든다.
Figure 112007033487893-pct00001
국제공개공보 No. WO 02/100347 (Gallop 등) 에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 (1) 은, 수성 아세토니트릴로부터의 동결건조화 이후 유리같은 (glassy) 고체로 단리된다. 이러한 방법에 의해 수득된 물질은 부분적으로 또는 전체적으로 무정형이며, 특정 알칼리 금속염 형태는 흡습성이 있다. 보다 최근에, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 결정질 형태 및 이의 합성법이 기재되었다 (국제공개공보 No. WO 2005/037784 (Estrada 등)). 화합물 (1) 의 결정질 형태는 약학적 가공 및 약학적 조성물에 유용한 물리화학적 특성이 개선되었다.
개요
본원에는 화합물 (1) 의 서방성 경구 투여 형태가 개시된다. 특정 구현예에서, 화합물 (1) 의 서방성 경구 투여 형태는, 한 명 이상의 금식시킨 인간 환자에게 약 1100 mg 내지 약 1300 mg 의 범위의 용량 (dose) 으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 약 3 ㎍/mL 내지 약 6 ㎍/mL 의 범위의 Cmax, 약 4 시간 내지 약 7 시간의 범위의 Tmax, 및 약 30 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 70 ㎍ㆍ시/mL 의 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일 (profile) 을 제공하거나; 또는 한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 약 1100 mg 내지 약 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 약 5 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL 의 범위의 Cmax, 약 6 시간 내지 약 11 시간의 범위의 Tmax, 및 약 60 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 110 ㎍ㆍ시/mL 의 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공한다.
투여 형태는 예를 들어, (a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 의 화합물 (1) 및 (b) 약 1 중량% 내지 약 50 중량% 의 방출 속도-조절 중합체를 포함하는 정제일 수 있으며, 이 때, 중량% 는 투여 형태의 총 건조 중량을 기준으로 한다. 적합한 방출 속도-조절 중합체에는, 글리세릴 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로골 글리세리드, 및 스테아로일 마크로골 글리세리드가 포함된다. 다른 적합한 방출 속도-조절 중합체에는, 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체, 및 이들의 공중합체 및 조합물이 포함된다.
환자에게 경구 투여할 경우 (즉, 환자가 정제를 삼킴으로써), 투여 형태는 시간의 경과에 따른 혈장 중의 가바펜틴의 농도 곡선을 제공할 수 있으며, 상기 곡선에는 최대 혈장 농도에 이르는 시간 (Tmax) 및 모양이 나타나 있다.
도 1 은 실시예 3 에 기재된 바와 같이, 금식시킨 환자에게 화합물 (1) 을 포함하는 서방성 정제 (2 x 600 mg) 를 경구 투여 (처치 A) 한 후의 혈장 중 가바펜틴의 평균 농도 ± SD 의 그래프이다.
도 2 는 실시예 3 에 기재된 바와 같이, 섭식 환자에게 화합물 (1) 을 포함하는 서방성 정제 (2 x 600 mg) 를 경구 투여 (처치 B) 한 후의 혈장 중 가바펜틴의 평균 농도 ± SD 의 그래프이다.
도 3 은 실시예 4 에 기재된 바와 같이, 섭식 환자에게 화합물 (1) 을 포함하는 서방성 정제 (1 x 300 mg; 1 x 600 mg; 및 2 x 600 mg) 를 경구 투여 (처치 B) 한 후의 혈장 중 가바펜틴의 평균 농도 ± SD 의 그래프이다.
도 4 는 실시예 5 에 기재된 바와 같이, 금식시킨 성체 수컷 시노몰구스 원숭이 (Cynomologous monkey) 에게 화합물 (1) 을 포함하는 서방성 정제 (1 x 600 mg) 를 경구 투여한 후의 혈액 중 가바펜틴의 평균 농도 ± SD 의 그래프이다.
도 5 는 실시예 7 에 기재된 바와 같이, 금식시킨 성체 수컷 시노몰구스 원숭이에게 화합물 (1) 을 포함하는 서방성 정제 (1 x 600 mg) 를 경구 투여한 후의 혈액 중 가바펜틴의 평균 농도 ± SD 의 그래프이다.
도 6 은 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조된 본 발명의 투여 형태의 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
도 7A 및 7B 는 실시예 2 에 기재된 바와 같이 제조된 본 발명의 다른 투여 형태의 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
도 8 은 실시예 6 에 기재된 바와 같이 제조된 본 발명의 또다른 투여 형태의 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
상세한 설명
정의
"AUC" 는 환자에게 화합물을 투여한 후 환자의 생체액 중의 화합물 또는 그의 대사물의 농도를 시간의 함수로 나타내는 곡선 아래의 면적이다. 특정 구현예에서, 화합물은 프로드러그일 수 있고, 대사물은 약물일 수 있다. 생체액의 예에는 혈액 및 혈장이 포함된다. AUC 는 액체 크로마토그래피-이중 질량 분석기 (liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS)) 와 같은 방법을 이용하여, 혈장 또는 혈액과 같은 생체액 중의 화합물 또는 그의 대사물의 농도를 다양한 시간 간격에서 측정하고, 혈장 농도-대-시간 곡선 아래의 면적을 계산함으로써 결정될 수 있다. 약물 농도-대-시간 곡선으로부터 AUC 를 계산하기 위해 적합한 방법은 당업계에 주지되어 있다. 본 명세서와 관련하여, 가바펜틴에 대한 AUC 는, 화합물 (1), 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 투여 형태의 경구 투여 후 환자의 혈장 및/또는 혈액 중의 가바펜틴의 농도를 측정함으로써 결정될 수 있다.
"생체이용률" 은 약물 또는 프로드러그를 환자에게 투여한 후 환자의 전신적 순환에 도달하는 약물의 비율 및 양을 지칭하며, 예를 들어, 화합물에 대한 혈장 및/또는 혈액 농도-대-시간 프로파일을 평가함으로써 결정될 수 있다. 혈장 및/또는 혈액 농도-대-시간 곡선의 특징을 규명하는 데 유용한 파라미터에는, 곡선 아래의 면적 (AUC), 최대 농도에 이른 시간 (Tmax), 및 최대 약물 농도 (Cmax) 가 포함된다.
"생물학적 등가성 (Bioequivalence)" 은 동일한 용량의 약물 또는 프로드러그를 환자에게 투여한 후 약물의 흡수 속도 및 정도의 등가성을 지칭한다. 본원에서 사용될 때, 두 혈장 또는 혈액 농도 프로파일은, 상기 두 프로파일의 평균 반응률에 대한 90% 신뢰 구간이 0.8 내지 1.25 의 한계 내에 있을 경우 생물학적으로 등가이다. 평균 반응은 Cmax, Tmax, 및 AUC 와 같은 프로파일의 특징적 파라미터 중 하나 이상을 포함한다.
"C max " 는 약물 또는 프로드러그의 용량을 환자에게 투여한 후 환자의 혈장 또는 혈액 중의 약물의 최대 농도이다.
"T max " 는 약물 또는 프로드러그의 용량을 환자에게 투여한 후 환자의 혈장 또는 혈액 중의 약물의 최대 농도 (Cmax) 에 도달하기까지의 시간이다.
"금식시킨 환자" 는, 용량을 환자에게 투여하는 시점 및 투여 후 4 시간 이상 동안 환자의 위에 실질적으로 음식물이 없는 환자를 지칭한다. 식사 후 환 자의 위에 실질적으로 음식물이 없어지는 시간은, 예를 들어, 칼로리 수와 같은 식사의 크기, 지방 함량과 같은 식사의 함량, 환자의 건강, 및 환자의 위장관 상태를 포함하는 다수의 인자에 좌우할 수 있다. 건강한 인간 대상체의 위는 일반적으로, 음식물의 섭취 후 약 4 시간 내지 약 8 시간 후 실질적으로 음식물이 없게 된다. 특정 구현예에서, 금식시킨 환자는 투약 전 약 10 시간부터 투약 후 약 4 시간까지 어떠한 음식도 먹지 않고 (그러나, 물 또는 투명한 액체는 얼마든지 섭취할 수 있음), 투약 약 2 시간 전 및 약 1 시간 전에 약 250 mL 의 물, 및 투약 약 2 시간 후 약 250 mL 의 물을 마시고, 투약 약 4 시간 후에 점심 식사를 하고, 투약 약 10 시간 후 저녁 식사를 한다.
"섭식 환자" 는 위 속에 음식이 있는 환자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 섭식 환자는 투약 약 30 분 전에 시험식 (test meal) 의 섭취를 시작하여 투약 약 5 분 전에 시험식의 섭취를 마치고, 투약 4 시간 후 점심 식사를 하고, 투약 약 10 시간 후 저녁 식사를 한다. 시험식은 고지방 (시험식 내의 총 칼로리수의 약 50%) 및 고칼로리 (총 칼로리 약 1000) 의 아침 식사, 예컨대, 버터로 프라이한 달걀 두 개, 베이컨 두 조각, 버터를 바른 밀 토스트 2 장, 해시 브라운 포테이토 (hash brown potato) 4 온스, 및 전유 8 온스를 포함한다. 시험식은 약 150 의 단백질 칼로리, 250 의 탄수화물 칼로리, 및 약 500 내지 600 의 지방 칼로리를 포함한다.
"환자" 는 포유류, 예를 들어, 인간을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한" 은 동물, 더욱 특히 인간에서의 사용을 위해, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 승인가능한 것들 또는 미국 약전 (Pharmacopoeia) 또는 기타 일반적으로 인식된 약전에 열거된 것들을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은, 약학적으로 허용가능하며 모 (parent) 화합물의 원하는 약리학적 활성을 지닌, 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염에는 하기의 것들이 포함된다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체될 경우 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민과의 배위화합물 등.
"예방함" 또는 "예방" 은 질환 또는 장애에 걸릴 위험의 감소 (즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 증상을 겪거나 나타내지 않은 환자에서 질환의 임상적 증상 중 하나 이상이 발생하지 않게 하는 것) 를 지칭 한다.
"프로드러그" 는 체내에서 활성 약물을 방출하기 위해 변형이 필요한 약물 분자의 유도체를 지칭한다. 화합물 (1) 은 환자의 체내에서 대사되어 모 약물인 가바펜틴을 형성하는 프로드러그이므로, 화합물 (1) 은 가바펜틴의 프로드러그이다. 화합물 (1), 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산은 화합물 (1) 의 유리 산 형태의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 전술한 임의의 것들의 결정질 형태를 포함한다.
"용매화물" 은 화학양론적 또는 비(非)-화학양론적 양의 하나 이상의 용매 분자를 갖는 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는, 수령자에게 해가되지 않는 것으로 알려져 있는 약학 분야에서 통상 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 화합물의 분자 복합체 또는 화합물의 부분 및 용매화물은, 예를 들어 정전기력, 반 데르 발스 힘 (van der Waals force) 또는 수소 결합과 같은 비(非)-공유적 분자내 힘에 의해 안정화될 수 있다. "수화물" 이라는 용어는, 하나 이상의 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
"서방" 은, 화합물 (1) 의 즉시 방출 제형물의 경구 투여에 의해 달성되는 것에 비해 연장된 기간에 걸쳐 전신계 혈액 순환으로 화합물 (1) 또는 이의 활성 대사물의 치료적 또는 예방적 농도를 달성하는 데 효과적인 속도로 투여 형태로부터 화합물 (1) 을 방출하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 화합물 (1) 의 방출은 6 시간 이상의 기간, 일부 구현예에서는 약 12 시간 이상, 일부 구현예에서 는 약 18 시간 이상, 및 일부 구현예에서는 약 24 시간 이상의 기간에 걸쳐 일어난다.
"치료적 유효량" 은, 질환의 치료 또는 예방을 위해 환자에게 투여할 경우, 그러한 질환의 치료 또는 예방을 달성하기에 충분한 화합물 (1) 의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 질환 및 그의 경중도, 및 치료 또는 예방될 질환이 있는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료함" 또는 "치료" 는, 특정 구현예에서는, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 하나 이상의 발생의 정지 또는 감소) 를 지칭한다. 다른 구현예에서, "치료함" 또는 "치료" 는, 환자가 인식할 수 있거나 없는 하나 이상의 물리적 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 특정 구현예에서, "치료함" 또는 "치료" 는, 질환 또는 장애를 물리적으로 저해하는 것 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 저해하는 것 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 그 둘 모두를 지칭한다. 특정 구현예에서, "치료함" 또는 "치료" 는 질환 또는 장애의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.
"중량%" 는 조성물 또는 투여 형태의 총 건조 중량에 대한 구성성분 또는 성분의 중량, 예를 들어 중량% 를 지칭한다. 예를 들어, 40 중량% 의 화합물 (1) 을 포함하고 중량이 1,000 mg 인 투여 형태는 400 mg 의 화합물 (1) 을 포함한다. 화합물 (1) 의 염 및/또는 용매화물에 대해 언급할 경우, 중량% 는 화합물 (1) 의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 형성하는 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 질량 당량 중량을 지칭한다.
이제 투여 형태 및 방법의 특정 구현예에 관해 상세히 언급할 것이다. 개시된 구현예는 청구범위를 제한하도록 의도되는 것이 아니다. 반대로, 청구범위는 개시된 구현예의 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
서방성 경구 투여 형태
본 발명의 특정 구현예가 정제 형태의 서방성 경구 투여 형태를 제공한다 하더라도, 서방성 경구 투여 형태 분야의 숙련된 기술자는 분말, 향낭 (sachet), 액체 현탁액, 및/또는 재구성 (reconstitution) 용 캡슐과 같은 기타 서방성 경구 투여 형태도 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 구상 (spheroidal), 입방체형 (cube-shaped) 달걀형 또는 타원형과 같이 약물의 경구 투여에 적합한 임의의 형상일 수 있는 정제일 수 있다. 정제는 화합물 (1) 의 단위 용량을 포함할 수 있거나, 또는 단위 투여량 미만을 포함하는 미니-정제의 경우, 미니-정제는 캡슐 내로 충전되어 단위 용량을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 정제는 상이한 층들이 상이한 입자 집단 및/또는 각 정제층으로부터의 화합물 (1) 의 방출 특성을 달성하는 상이한 부형제를 포함하는 다중층 정제일 수 있다. 정제의 예에는, 붕해정 (disintegrating tablet), 속용해정 (fast dissolving tablet), 발포정 (effervescent tablet), 속용융정 (fast melt tablet), 씹어먹는 정제 (chewable tablet), 분쇄성 정제 (crushable tablet), 및 미니-정제 (mini-tablet) 가 포함된다. 일반적으로, 정제 투여 형태는 약 15 킬로폰드 (kiloponds; kp) (147.1 뉴튼에 해당함) 이상의 경도로 압축될 수 있다. 투여 형태는 당업계에 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 적절한 경우, 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 서방성 경구 투여 형태는 (a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 의 화합물 (1) 및 (b) 약 1 중량% 내지 약 30 중량% 의 방출 속도-조절 중합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 서방성 경구 투여 형태는 (a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 의 화합물 (1) 및 (b) 약 1 중량% 내지 약 50 중량% 의 방출 속도-조절 중합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 서방성 경구 투여 형태는 (a) 약 30 중량% 내지 약 75 중량% 의 화합물 (1) 및 (b) 약 1 중량% 내지 약 50 중량% 의 방출 속도-조절 중합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 서방성 경구 투여 형태는 (a) 약 40 중량% 내지 약 65 중량% 의 화합물 (1) 및 (b) 약 1 중량% 내지 약 50 중량% 의 방출 속도-조절 중합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 서방성 경구 투여 형태는 (a) 약 50 중량% 내지 약 60 중량% 의 화합물 (1) 및 (b) 약 20 중량% 내지 약 50 중량% 의 방출 속도-조절 중합체를 포함한다.
본 발명의 투여 형태는, 화합물 (1) 이 방출-속도 조절 중합체 및 임의로는 부형제 내에 균질하게 분산되어 있는 매트릭스 시스템이다. 매트릭스 시스템은 예를 들어, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology," ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. (2000), 및 "Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, and Applications," ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. (1992)] 에 기재된 바와 같이 당업계에 주지되어 있다. 방출 속도-조절 중합체는 투여 형태로부터 약물의 방출을 지연시킬 수 있다. 적합한 방출 속도-조절 중합체는, pH 감응성 중합체, pH 무감응성 중합체, 물 또는 수성 매질과 접촉 시 높은 팽윤도를 갖는 친수성 중합체, 물 또는 수성 매질과 접촉 시 겔을 형성하는 중합체, 물 또는 수성 매질과 접촉 시 팽윤 또는 겔화 (gelling) 특징을 모두 나타내는 중합체, 지방 화합물, 예컨대 왁스, 및 생분해성 중합체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 구현예에서, 방출 속도-조절 중합체는 pH 감응성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체, 및 이들의 임의의 조합물일 수 있다. 특정 구현예에서, pH-의존성 중합체는 EudragitTM (Rohm Pharma) 로 시판중인, 메타크릴산 공중합체 또는 중합체 메타크릴레이트로도 알려져 있는, 디에틸아미노 에틸 메타크릴레이트 및 다른 중성 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 공중합체일 수 있다.
특정 구현예에서, pH 감응성 중합체는, 저함량의 4 급 암모늄기를 가지며 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체를 포함하는 아크릴 수지인 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 EudragitTM RS 및 EudragitTM RL 이다.
높은 팽윤도를 나타내는 친수성 방출 속도-조절 중합체의 예에는, 가교된 (cross-linked) 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 히드록시프로필셀룰로오스, 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 고분자량 폴리비닐알콜, 메틸 셀룰로오스, 비닐 아세테이트 공중합체 등이 포함된다.
물과 접촉시 겔화되는 방출 속도-조절 중합체의 예에는, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저분자량 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌글리콜, 비(非)-가교된 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 등이 포함된다.
팽윤 및 겔화 특성을 모두 나타내는 방출 속도-조절 중합체의 예에는, 중점도 (medium-viscosity) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 중점도 폴리비닐알콜이 포함된다.
특정 구현예에서, 방출 속도-조절 중합체는 글리세릴 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우 로일 마크로골 글리세리드, 스테아로일 마크로골 글리세리드, 또는 이들의 임의의 조합물이다. 특정 구현예에서, 방출 속도-조절 중합체는 글리세릴 베헤네이트이다. 기타 지방 및/또는 왁스성 (waxy) 방출 속도-조절 중합체에는, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세토스테아릴 알콜, 팔미토일 알콜, 오우리쿠리 왁스, 경화 식물유 (hydrogenated vegetable oil), 칸델릴라 왁스 (candelilla wax), 에스파르토 왁스 (esparto wax), 스테아르산, 파라핀 왁스, 밀랍, 글리코왁스 (glycowax), 피마자 왁스 (castor wax), 및 카르나우바 왁스 (carnauba wax) 가 포함된다.
생부식성 (bioerodible) 중합체의 예에는, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리오르소에스테르, 폴리아세틸, 폴리오르소카르보네이트, 폴리아미드, 폴리아미노산, 폴리에스테르, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카르보히드레이트, 폴리오르소에스테르, 폴리오르소카르보네이트, 폴리아세틸, 폴리안히드리드 (polyanhydride), 폴리데히드로피란 (polydehydropyran), 폴리디옥시논 등이 포함된다.
본 발명의 투여 형태 내로 혼입될 수 있는 기타 적합한 방출-조절 중합체에는, 히드로콜로이드, 예컨대 천연 또는 합성 검 (gum), 탄수화물-기재 물질, 예컨대 아카시아, 트라가칸트검, 로커스트콩검 (locust bean gum), 구아검 (guar gum), 한천 (agar), 펙틴, 카라기닌, 용해성 또는 불용성 알기네이트, 카르복시폴리메틸렌, 카세인, 제인 (zein), 폴리에틸렌 옥시드, 말레산 무수물/메틸 비닐 에테르 공중합체, 및 단백질성 물질, 예컨대 젤라틴이 포함된다.
방출 속도-조절 중합체는 단독으로 또는 하나 이상의 방출 속도-조절 중합체와 조합 사용될 수 있으며/있거나 하나 초과의 방출 속도-조절 중합체의 공중합체일 수 있다.
화합물 (1) 및 하나 이상의 방출-조절 중합체의 제형물은 습식 과립화, 유동층 (fluid-bed) 과립화, 건식 과립화, 및 직접 압축과 같이 당업계에 주지된 표준 기술을 이용하여 제조될 수 있다 ("Remington's Pharmaceutical Sciences," Lippincott Williams & Wilkins, 889-928, (2005) 참조). 예를 들어, 매트릭스 제형물은 방출-조절 중합체, 충전제, 화합물 (1), 및 부형제를 건식 블렌딩한 후, 적절한 과립화가 얻어질 때까지 알콜을 사용하여 혼합물을 과립화함으로써 제조될 수 있다. 과립화는 당업계에 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다. 젖은 과립을 유동층 건조기 내에서 건조시키고, 체질하고 (sifted), 적절한 크기로 분쇄하였다. 윤활제를 건조된 과립과 혼합하여 최종 제형물을 수득할 수 있다. 특정 구현예에서, 당업계에 주지된 방법에 의해 이러한 제형물을 정제 투여 형태로 압축시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 투여 형태 내의 화합물 (1) 의 양은 약 50 mg 내지 약 800 mg, 특정 구현예에서는 약 100 mg 내지 약 800 mg 의 범위이고, 특정 구현예에서는 약 300 mg 내지 약 700 mg 의 범위이다. 화합물 (1) 의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 투여 형태에 있어서, 투여 형태 내의 화합물 (1) 의 양은 화합물 (1) 의 질량 당량 중량을 지칭한다. 투여 형태 내에 포함된 화합물 (1) 의 양 또는 로딩 (loading) 은 치료되는 특정 상태 및 흡수 후 프로드러 그 로딩으로부터 생성된 가바펜틴의 양에 좌우될 수 있다.
화합물 (1) 및 본원에 기재된 방출 속도-조절 중합체에 부가하여, 투여 형태는 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 희석제, 항-부착제 (anti-adherent), 유동화제 (glidant), 완충제, 염료, 습윤제 (wetting agent), 유화제, pH 완충제, 안정화제, 증점제 (thickening agent), 붕해제 (disintegrant) 및 착색제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제에는, 전분, 당류, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크 (chalk), 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다.
희석제를 첨가하여 벌크 (bulk) 를 증가시켜, 투여 형태를 실제 압축 크기로 만들 수 있다. 유용한 희석제의 예에는, 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 황산칼슘, 인산2칼슘, 인산3칼슘, 락토오스, 미정질 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 전젤라틴화된 (pregelatinized) 전분, 압축성 당류 (compressible sugar), 만니톨, 및 이들의 임의의 조합물이 포함된다. 특정 구현예에서, 희석제는 이염기성 인산칼슘 및 미정질 셀룰로오스로부터 선택될 수 있다. 희석제가 이염기성 인산칼슘인 특정 구현예에서, 투여 형태는 약 30 중량% 내지 약 50 중량% 의 범위의 양의 희석제를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서는, 약 35 중량% 내지 약 45 중량% 의 범위의 양의 희석제를 포함할 수 있다. 희석제가 미정질 셀룰로오스인 특정 구현예에서, 투여 형태는 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 의 범위의 양의 희석제를 포함할 수 있 고, 특정 구현예에서는, 약 10 중량% 내지 약 16 중량% 의 범위의 양의 희석제를 포함할 수 있다.
유동화제는 가공, 필름 형성 및/또는 건조 동안 점착 효과를 감소시키기 위해 본 발명의 투여 형태 내에 포함될 수 있다. 유용한 유동화제의 예에는, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 침전된 이산화규소, 및 이들의 임의의 조합물이 포함된다. 특정 구현예에서, 유동화제는 콜로이드성 이산화규소이다. 투여 형태는 약 2 중량% 미만의 유동화제를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서는, 약 1 중량% 미만의 유동화제를 포함할 수 있다.
윤활제 및 항-부착제는 가공시 보조를 위해 본 발명의 투여 형태에 포함될 수 있다. 유용한 윤활제 및/또는 항-부착제의 예에는, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실 술페이트, 스테아르산, 탈크, 경화 식물유, 아연 스테아레이트, 및 이들의 임의의 조합물이 포함된다. 특정 구현예에서, 윤활제는 글리세릴 모노스테아레이트이다. 특정 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 투여 형태는 약 1 중량% 내지 약 13 중량% 의 범위의 양의 윤활제 및 항-부착제를 포함할 수 있으며, 특정 구현예에서는, 약 4 중량% 내지 약 10 중량% 의 범위의 양의 윤활제 및 항-부착제를 포함할 수 있다.
본 발명의 투여 형태에 유용한 계면활성제의 예에는, 약학적으로 허용가능한 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 (양친매성(amphiphatic)/양친성(amphiphilic)) 계면활성제, 비(非)이온성 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜 에스테르 또는 에테르, 및 이들의 임의의 조합물이 포함된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 음이온성 계면활성제의 예에는, 1가 알킬 카르복실레이트, 아실 락틸레이트, 알킬 에테르 카르복실레이트, N-아실 사르코시네이트, 다가 알킬 카르보네이트, N-아실 글루타메이트, 지방산-폴리펩티드 축합물, 황산 에스테르, 알킬 술페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 도데실 술페이트, 에톡시화 알킬 술페이트, 에스테르 연결된 술포네이트, 예컨대 도큐세이트 (docusate) 나트륨 및 디옥틸 나트륨 숙시네이트, 알파 올레핀 술포네이트, 또는 인산염화 (phosphated) 에톡시화 알콜이 포함된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 양이온성 계면활성제의 예에는, 모노알킬 4급 암모늄염, 디알킬 4급 암모늄 화합물, 아미도아민 및 아민이미드가 포함된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 양쪽성 계면활성제의 예에는 N-치환된 알킬 아미드, N-알킬 베타인, 술포베타인, 및 N-알킬-6-아미노프로피오네이트가 포함된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 폴리에틸렌글리콜 에스테르 또는 에테르의 예에는, 폴리에톡시화 피마자유, 폴리에톡시화 경화 피마자유 및 경화 피마자유가 포함된다. 특정 구현예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 도데실 술페이트로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 약 3 중량% 미만의 계면활성제를 포함하고, 특정 구현예에서는, 약 2 중량% 미만의 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 투여 형태, 예컨대 정제 투여 형태는 하나 이상의 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 코팅의 목적은 물리적 보호, 미관, 삼킴 용이성, 식별을 위해 및/또는 입자의 추가 가공을 용이하게 하기 위해서일 수 있다. 특정 코팅을 적용하여 위장관 내에서 투여 형태로부터 화합물 (1) 의 방출을 변형하거나 또는 수행할 수 있지만, 다른 것들은 이러한 효과를 낼 수 없을 것이다. 코팅은 수분 불투과성 또는 수분 투과성일 수 있다. 수분 투과성 외부 정제 코팅은, 건조제의 존재 하에 포장된 투여 형태에서 낮은 수분 함량을 유지하는 데 유용할 수 있으며, 이에 따라, 예를 들어, 투여 형태의 저장 안정성을 증진시킬 수 있다. 이러한 추가 코팅은 당업계에 공지된 방법에 의해 본 발명의 투여 형태에 적용될 수 있다. 물리적 보호용 코팅에 유용한 물질의 예에는, 투과성 또는 용해성 물질, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스 및 잔탄 검이 포함된다. 추가 가공을 용이하게 하기 위한 코팅에 유용한 물질의 예에는, 탈크, 콜로이드성 실리카, 폴리비닐 알콜, 이산화티탄, 초미분 실리카 (micronized silica), 훈연 실리카 (fumed silica), 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 및 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 코팅은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함하는 하나 초과의 물질의 조합 또는 단일 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 투여 형태에는 화합물 (1) 및/또는 가바펜틴의 분자내 고리화 (intramolecular cyclization) 에 의해 형성된 락탐 부생성물이 실질적으로 없을 수 있다. 투여 형태는 바람직하게는 실질적인 락탐 형성이 없이 (바람직하게는 0.5 중량% 미만의 락탐, 더욱 바람직하게는 0.2 중량% 미만의 락탐, 가장 바람직하 게는 0.1 중량% 미만의 락탐) 연장된 저장 (더욱 바람직하게는, 1 년 초과) 에 대해 안정하다.
특정 구현예에서, 투여 형태 내의 화합물 (1) 은, 2005 년 7 월 14 일자로 공개된 미국 특허 출원 공개공보 US 2005/0154057 (Estrada 등) 에 개시된 결정질 형태이다.
환자에게 경구 투여할 경우 (즉, 환자가 정제를 삼킴으로써), 본 발명의 투여 형태는 시간의 경과에 따라 혈장 또는 혈액 중의 가바펜틴 농도의 프로파일을 제공할 수 있다. 실시예 1 에 기재된 조성물 및 로딩을 갖는 투여 형태에 대해, 가바펜틴 혈장 농도 프로파일은 환자에게 화합물 (1) 을 투여한 후, 금식시킨 인간 환자 및 섭식시킨 인간 환자 각각에 대해 도 1 및 2 에 나타난 모양, 크기 및 AUC 를 가진다. 이러한 프로파일은 가바펜틴 단독 투여 후 얻어진 프로파일과는 상이하다. 한 가지 중요한 차이점은 최대 혈액 농도 (Cmax) 에 도달하기까지의 시간 (Tmax) 이다. 금식시킨 환자에서, 본 발명의 서방성 경구 투여 형태에 대한 Tmax 는 약 4 시간 초과이다. 섭식시킨 환자에서, 본 발명의 서방성 경구 투여 형태에 대한 Tmax 는 약 6 시간 초과이다. 이와 대조적으로, 금식시킨 환자 및 섭식시킨 환자에게 가바펜틴을 단독으로 투여한 후 Tmax 는 약 2 내지 4 시간이다. 본 발명의 서방성 경구 투여 형태의 또다른 중요한 이점은 가바펜틴 대사물의 생체이용률이다. 화합물 (1) 의 1200 mg 의 로딩 용량에서, 본 발명의 투여 형태는 금식시킨 환자에서, 등몰량 용량의 가바펜틴을 투여한 경우에 비해 20% 이상 더 높은 가바펜틴 생체이용률을 제공할 수 있으며, 특정 구현예에서는 25% 이상 더 높은 생체이용률을 제공할 수 있다. 화합물 (1) 의 1200 mg 의 로딩 용량에서, 본 발명의 서방성 경구 투여 형태는 섭식시킨 환자에서, 등몰량 용량의 가바펜틴을 투여한 경우에 비해 50% 이상 더 높은 가바펜틴 생체이용률을 제공할 수 있으며, 특정 구현예에서는 100% 이상 더 높은 생체이용률을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 서방성 경구 투여 형태는, 한 명 이상의 금식시킨 인간 환자에게 약 1100 mg 내지 약 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 약 3 ㎍/mL 내지 약 6 ㎍/mL 범위의 Cmax, 약 4 시간 내지 약 7 시간의 범위의 Tmax, 및 약 30 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 70 ㎍ㆍ시/mL 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 서방성 경구 투여 형태는, 한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 약 1100 mg 내지 약 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 약 5 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL 범위의 Cmax, 약 6 시간 내지 약 11 시간의 범위의 평균 Tmax, 및 약 60 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 110 ㎍ㆍ시/mL 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 서방성 경구 투여 형태는, 금식시킨 인간 환자 집단에 약 1100 mg 내지 약 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 약 3 ㎍/mL 내지 약 6 ㎍/mL 범위의 평균 Cmax, 약 4 시간 내지 약 7 시간의 범위의 평균 Tmax, 및 약 30 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 70 ㎍ㆍ시/mL 범위의 평균 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있으며, 섭식시킨 인간 환자 집단에 약 1100 mg 내지 약 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 약 5 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL 범위의 평균 Cmax, 약 6 시간 내지 약 11 시간의 범위의 평균 Tmax, 및 약 60 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 110 ㎍ㆍ시/mL 범위의 평균 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 각 투여 형태가 600 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 두 가지 서방성 경구 투여 형태를 한 명 이상의 금식시킨 인간 환자에게 경구 투여할 경우, 약 3 ㎍/mL 내지 약 6 ㎍/mL 범위의 Cmax, 약 4 시간 내지 약 7 시간의 범위의 Tmax, 및 약 30 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 70 ㎍ㆍ시/mL 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프 로파일을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 각 투여 형태가 600 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 두 가지 서방성 경구 투여 형태를 한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 경구 투여할 경우, 약 5 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL 범위의 Cmax, 약 6 시간 내지 약 11 시간의 범위의 Tmax, 및 약 60 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 110 ㎍ㆍ시/mL 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 각 투여 형태가 600 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 두 가지 서방성 경구 투여 형태를 금식시킨 인간 환자 집단에 경구 투여할 경우, 약 3 ㎍/mL 내지 약 6 ㎍/mL 범위의 Cmax, 약 4 시간 내지 약 7 시간의 범위의 Tmax, 및 약 30 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 70 ㎍ㆍ시/mL 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있으며, 각 투여 형태가 600 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 두 가지 서방성 경구 투여 형태를 섭식시킨 인간 환자 집단에 경구 투여할 경우, 약 5 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL 범위의 평균 Cmax, 약 6 시간 내지 약 11 시간의 범위의 평균 Tmax, 및 약 60 ㎍ㆍ시/mL 내지 약 110 ㎍ㆍ시/mL 범위의 평균 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명의 투여 형태는 예를 들어, 미국 식약청에 의해 정의된 바와 같으며 문헌 ["Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products" (2003)] 에 논의된 바와 같이, 흡수 속도 및 정도의 두 가지 면에서, 본원에 개시된 투여 형태와 생물학적으로 등가인 투여 형태를 포함한다.
특정 구현예에서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 서방성 경구 투여 형태는, 한 명 이상의 금식시킨 환자에게 약 1100 mg 내지 약 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 도 1 에 나타낸 프로파일과 생물학적으로 등가인 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공하거나, 또는 한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 투여할 경우, 도 2 에 나타낸 프로파일과 생물학적으로 등가인 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 서방성 경구 투여 형태는, 한 명 이상의 금식시킨 환자에게 약 1100 mg 내지 약 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 도 1 에 나타낸 프로파일과 생물학적으로 등가인 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공하고, 한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 투여할 경우, 도 2 에 나타낸 프로파일과 생물학적으로 등가인 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 각 투여 형태가 600 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 두 가지 서방성 경구 투여 형태를 한 명 이상의 금식시킨 인간 환자에게 경구 투여할 경우 도 1 에 나타낸 프로파일과 생물학적으로 등가인 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있거나, 또는 동일한 투여 형태를 한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 경구 투여할 경우 도 2 에 나타낸 프로파일과 생물학적으로 등가인 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 각 투여 형태가 600 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 두 가지 서방성 경구 투여 형태를 한 명 이상의 금식시킨 인간 환자에게 경구 투여할 경우 도 1 에 나타낸 프로파일과 생물학적으로 등가인 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있고, 동일한 투여 형태를 한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 투여할 경우 도 2 에 나타낸 프로파일과 생물학적으로 등가인 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
경구 투여 이후, 본 발명의 투여 형태는 약 6 시간 이상의 기간 동안, 특정 구현예에서는 약 12 시간 이상의 기간 동안, 특정 구현예에서는 약 18 시간 이상의 기간 동안, 및 특정 구현예에서는 약 24 시간의 기간 동안 환자의 혈액 및/또는 혈장 내에서 가바펜틴의 치료적 또는 예방적 농도를 제공할 수 있다. 환자의 혈액 및/또는 혈장 내에서 치료적 또는 예방적으로 유효한 가바펜틴 농도는 예를 들어, 치료되는 질환, 질환의 경중도, 환자의 체중, 환자의 건강 등을 포함하는 다수의 인자에 좌우될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 투여 형태는 하루에 2 회, 특정 구현예에서는 하루에 1 회 투여될 수 있다.
치료적 용도
본 발명의 서방성 경구 투여 형태는 모 약물인 가바펜틴이 치료적으로 유효한 것으로 알려져 있거나 이하 그러한 것으로 발견된 임의의 질환 또는 장애로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 가바펜틴이 처방되고 이에 따라 본원에 개시된 투여 형태가 또한 효과적인 상태에는, 간질, 우울증, 불안, 정신병, 인지, 정신분열증, 실신 발작, 운동감소증, 뇌장애, 신경변성 장애, 공황, 통증 (특히, 신경병증성 통증 (예를 들어, 포진 후 신경통 (post-herpetic neuralgia)), 근육 및 골격의 통증), 하지불안증후군, 핫 플래쉬, 요실금, 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장관 장애, 알콜/코카인 중독, 에탄올 금단 증후군, 외음부통증 (vulvodynia), 조루 사정장애 (premature ejaculation) 가 포함되며, 글루타메이트성 (glutamatergic) 으로서 포함된다. 상기 투여 형태는 또한 상기 열거된 질환 또는 장애에 대한 예방적 수단으로서 환자에게 투여될 수도 있다. 따라서, 상기 투여 형태는 간질, 우울증, 불안, 정신병, 실신 발작, 운동감소증, 뇌장애, 신경변성 장애, 공황, 통증 (특히, 신경병증성 통증 및 근육 및 골격의 통증), 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장관 장애, 에탄올 금단 증후군, 조루 사정장애, 및 외음부통증에 대한 소인이 있는 환자에게 대한 예방책으로서 투여될 수 있다. 따라서, 상기 투여 형태는 하나의 질환 또는 장애를 예방하면서 동시에 또다른 질환 또는 장애를 치료 (예를 들어, 위장관 장애를 치료하면서 정신병을 예방함; 에탄올 금단 증후군을 치료하면서 신경병증성 통증을 예방함) 하기 위해 사용 될 수 있다. 상기 투여 형태는 초기 바이러스 감염 동안 신경병증성 장애의 후속적인 발생을 예방 또는 감소시키기 위해 항바이러스 약물과 같은 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 또한, 상기 투여 형태는, 그 자체가 부작용으로서 신경병증성 장애를 일으키는 것으로 알려져 있는 다른 약물과 함께 사용되어, 상기 부작용의 발생을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
상기 열거된 질환 및 상태의 치료 또는 예방에 있어서 투여 형태의 적합성은 당 분야 (예를 들어, 미국 특허 제 4,024,175 호 (Satzinger 등); 미국 특허 제 4,087,544 호 (Satzinger 등); 미국 특허 제 5,084,169 호 (Woodruff); 미국 특허 제 5,563,175 호 (Silverman 등); 미국 특허 제 6,001,876 호 (Singh); 미국 특허 제 6,020,370 호 (Horwell 등); 미국 특허 제 6,028,214 호 (Silverman 등); 미국 특허 제 6,103,932 호 (Horwell 등); 미국 특허 제 6,117,906 호 (Silverman 등); 국제공개공보 No. WO 92/09560 (Silverman); 국제공개공보 No. WO 93/23383 (Silverman 등); 국제공개공보 No. WO 97/29101 (Horwell 등), 국제공개공보 No. WO 97/33858 (Horwell 등); 국제공개공보 No. WO 97/33859 (Horwell 등); 국제공개공보 No. WO 98/17627 (Bryans 등); 국제공개공보 No. WO 99/08671 (Guglietta 등); 국제공개공보 No. WO 99/21824 (Bryans 등); 국제공개공보 No. WO 99/31057 (Bryans 등); 국제공개공보 No. WO 99/37296 (Magnus-Miller 등); 국제공개공보 No. WO 99/31075 (Bryans 등); 국제공개공보 No. WO 99/61424 (Bryans 등); 국제공개공보 No. WO 00/23067 (Pande); 국제공개공보 No. WO 00/31020 (Bryans); 국제공개공보 No. WO 00/50027 (Bryans 등); 국제공개공보 No. WO 02/00209 (Bryans 등); 2005 년 8 월 5 일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 60/711,477 (Tran); 및 2005 년 8 월 5 일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 60/710,963 (Tran) 참조) 에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
투약
본원에 개시된 특정 질환, 장애 또는 상태의 치료에 효과적일 화합물 (1) 의 양은, 적어도 부분적으로, 장애 또는 상태의 성질에 좌우될 것이며, 전술한 바와 같이 당분야에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 임의로는 시험관내 또는 생체내 분석을 이용하여 최적 용량 범위의 확인을 도울 수 있다. 프로드러그의 투여량은 물론, 다른 것들 중에서, 치료 중인 질환을 갖는 대상체, 대상체의 체중, 병의 경중도, 투여 방식, 및 처방의의 판단에 좌우될 것이다.
일부 구현예에서, 서방성 경구 투여 형태는 환자에게 하루 1 내지 3 회 투여되도록 조정된다. 다른 구현예에서, 서방성 경구 투여 형태는 환자에게 하루 1 내지 2 회 투여되도록 조정된다. 투약은 단독으로 또는 다른 약물과 함께 제공될 수 있으며, 질환 또는 장애의 효과적인 치료 또는 예방에 필요한 한 지속될 수 있다.
가바펜틴의 경구 투여용으로 적합한 투여량 범위는 일반적으로 약 100 mg/일 내지 3600 mg/일이며, 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물의 용량은 등몰량의 양의 가바펜틴을 제공하도록 조정될 수 있다. 투여량 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
하기 실시예는 서방성 경구 투여 형태, 서방성 경구 투여 형태의 제조에 사용되는 방법 및 물질, 및 상기 투여 형태를 환자에게 투여할 때 얻어지는 결과를 추가로 예시한다.
실시예 1
하기 표 1 에 나타낸 성분을 갖는, 화합물 (1) 을 포함하는 서방성 경구 투여 형태 정제를 제조하였다:
성분 제조사 양/정제
(mg/정)		 조성
(중량%) 		성분 분류
화합물 (1) XenoPort
(Santa Clara, CA)		 600.00 45.80 프로드러그
이염기성 인산칼슘, USP Rhodia
(Chicago, IL)		 518.26 39.56 희석제
글리세릴 베헤네이트, NF Gattefosse
(Saint Pirest, Cedex, France) 		60.05 4.58 윤활제/방출 조절제
탈크, USP Barrett Minerals
(Mount Vernon, IN)		 80.02 6.11 항부착제
콜로이드성 이산화규소, NF Cabot
(Tuscola, IL)		 5.43 0.41 유동화제
나트륨 라우릴 술페이트, NF Fisher
(Fairlawn, NJ)		 24.00 1.84 계면활성제
마그네슘 스테아레이트, NF Mallinkrodt
(Phillipsburg, NJ)		 22.22 1.69 윤활제
총 1310.00 100
하기 단계에 따라 정제를 제조하였다. 화합물 (1), 이염기성 인산칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 탈크 및 콜로이드성 이산화규소의 무게를 재고, #20 메쉬 (mesh) 스크린 (screen) 을 통해 스크리닝 (screening) 하고, V-블렌더 내에서 15 분간 혼합하였다. 나트륨 라우릴 술페이트의 슬러깅 (slugging) 부분의 무게를 재고, #30 메쉬 스크린을 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트의 슬러깅 부분의 무게를 재고, #40 메쉬 스크린을 통과시켰다. 스크리닝된 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 V-블렌더에 첨가하고, 5 분간 블렌딩하였다. 상기 블렌드를 배출시키고, 정제 압축기에서 중량이 대략 400 mg 인 슬러그 (slug) 로 압축시켰다. 이어서, 상기 슬러그를 Comil 194 Ultra mill (Quadro Engineering, Inc., Millburn, NJ) 에 통과시켜, 추가 압축용 밀링된 (milled) 물질을 수득하였다. 나트륨 라우릴 술페이트의 정제화 부분의 무게를 재고, #30 메쉬 스크린을 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트의 정제화 부분의 무게를 재고, #40 메쉬 스크린을 통과시켰다. 밀링된 물질 및 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트의 정제화 부분을 V-블렌더에 첨가하고, 3 분간 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 배출시키고 압축시켜, 총 중량이 1310 mg 이고 화합물 (1) 의 로딩이 600 mg (45.8 중량%) 인 정제를 형성하였다. 정제는 평균 최종 경도가 16.1 내지 22.2 kp (158 내지 218 뉴턴) 였다.
실시예 2
하기 단계에 따른 또다른 공정을 이용하여, 표 1 에 나타낸 성분을 갖는 서방성 경구 투여 형태 정제를 제조하였다. 화합물 (1), 이염기성 인산칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 탈크 및 콜로이드성 이산화규소의 무게를 재고, #20 메시 스크린을 통과시키고, V-블렌더 내에서 15 분간 혼합하였다. 나트륨 라우릴 술페이트의 압축 부분의 무게를 재고, #30 메쉬 스크린을 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트의 압축 부분의 무게를 재고, #40 메쉬 스크린을 통과시켰다. 스크리닝된 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 V-블렌더에 첨가하고, 5 분간 블렌딩하였다. 상기 블렌드를 배출시키고, Chilsonator (FitzPatrick, Elmhurst, IL 사제 롤러 콤팩터) 기계에서 콤팩트로 압축하였다. 이어서, 수득된 콤팩트를 해머 밀 (FitzPatrick, Elmhurst, IL) 에 통과시켜, 추가 압축용 밀링된 물질을 수득하였다. 나트륨 라우릴 술페이트의 정제화 부분의 무게를 재고, #30 메쉬 스크린을 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트의 정제화 부분의 무게를 재고, #40 메쉬 스크린을 통과시켰다. 밀링된 물질 및 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트의 정제화 부분을 V-블렌더에 첨가하고, 3 분간 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 배출시키고 압축하여, 총 중량이 1310 mg 이고 화합물 (1) 의 로딩이 600 mg (45.8 중량%) 인 정제를 형성하였다. 상기 블렌드를 또한 화합물 (1) 의 로딩이 300 mg 인 655 mg 정제로 압축시켰다. 상기 정제들은 평균 최종 경도가 각각, 15.7 내지 18.9 kp 및 11.1 내지 13.7 kp 이었다.
실시예 3
건강한 성인 환자에서의 화합물 (1) 의 서방성 경구 투여 형태의 안전성, 내약성 (tolerability), 및 약동학에 관한 무작위화 (randomized), 교차, 섭식/금식 일회-용량 (single dose) 연구를 수행하였다. 실시예 1 의 서방성 경구 투여 형태를 사용하였다. 연구는, 인간에서 상기 제형물의 성능을 시판용 가바펜틴 캡슐 제형물 (Neurontin
Figure 112007033487893-pct00002
) 과 비교하여 평가하도록 설계되었다. 12 명의 건강한 성인 지원자 (남자 7 명, 여자 5 명) 가 연구에 참여하였다. 평균 체중은 75.6 kg 이었다. 모든 환자들은 두 가지 상이한 치료를 임의의 순서로 받았으며, 치료 사이에 1 주일의 워시아웃 (washout) 을 받았다. 상기 두 가지 치료는 하기와 같았다: A) 하룻밤 금식 후 실시예 1 의 정제의 단일 경구 용량 (2 x 화합물 (I) 600 mg); 및 B) 고지방식 아침 식사 후 실시예 1 의 정제의 단일 경구 용량 (2 x 화합물 (I) 600 mg).
투약 전, 및 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 및 36 시간에, 모든 환자로부터 혈액 및 혈장 샘플을 수집하였다. 투약 전에 모든 환자로부터 소변 샘플을 수집하고, 투약 후 0-4, 4-8, 8-12, 12-18, 18-24 및 24-36 시간 간격으로 소변 배설물을 모두 받아냈다. 혈액 샘플을 메탄올로 즉시 급랭시키고, ≤70 ℃ 에서 냉동 저장하였다. 민감성 및 특이적 LC/MS/MS 방법을 이용한 가바펜틴 및 화합물 (1) 의 분석을 위해 샘플 분취액 (aliquot) 을 제조하였다.
금식 및 섭식시킨 건강한 성인 환자에게 실시예 1 에 따라 제조된 서방성 경구 투여 형태를 경구 투약한 후 가바펜틴의 혈장 농도 ± 1 SD 는 각각 도 1 및 2 에 나타나 있다.
정제의 경구 투약 후 (금식시킨 환자) 혈장 중의 가바펜틴에 대한 평균 ± SD Cmax 는 4.21 ± 1.15 ㎍/mL 이었다. 고지방식 아침 식사 후에 정제를 투여한 후, 혈장 중의 가바펜틴의 Cmax 는 추가로 6.24 ± 1.55 ㎍/mL 로 증가했다. 정제의 경구 투약 후 (금식시킨 환자) 혈장 중의 가바펜틴에 대한 평균 ± SD AUC 는 54.5 ± 12.2 ㎍ㆍ시/mL 였다. 고지방식 아침 식사 후에 정제를 투여한 후, 혈장 중의 가바펜틴의 AUC 는 추가로 83.0 ± 21.8 ㎍ㆍ시/mL 로 증가하였다. 음식의 존재 시, 정제의 경구 투여 후 가바펜틴에 노출시키면 금식시킨 환자에서의 것에 비해 추가로 52% 증가하였다.
정제의 경구 투여 후에 가바펜틴의 최대 혈장 농도에 이르기까지의 시간 (Tmax) 은 현저히 지연되었다. 금식시킨 환자에서, 정제의 경구 투여는 5.08 ± 1.62 시간의 가바펜틴 Tmax 를 제공하였다. 이는, 전형적인 즉시 방출 가바펜틴의 Tmax 가 약 2~4 시간인 것과 비교되었다. 정제의 경구 투여 후의 가바펜틴 Tmax 는 음식의 존재 시 추가로 8.40 ± 2.07 시간으로 지연되었다. 혈장 중의 가바펜틴에 대한 뚜렷한 말단 제거 반감기 (apparent terminal elimination half-life) 는 모든 처리에 대해 유사하였다: 금식시킨 환자에서 정제에 대해 6.47 ± 0.77 시간, 및 섭식시킨 환자에서 정제에 대해 5.38 ± 0.80 시간.
정제의 경구 투여 후, 소변 내에 회수된 가바펜틴 용량의 퍼센트는 금식시킨 환자에 대해 46.5 ± 15.8% 및 섭식시킨 환자에 대해 73.7 ± 7.2% 였다.
정제의 경구 투여 후 혈장 내의 미손상 (intact) 프로드러그에 대한 노출은 낮았다. 금식시킨 환자에서 정제를 경구 투약한 후, 혈장 내의 미손상 화합물 (1) 의 농도는 최대 0.040 ㎍/mL, 대응하는 최대 가바펜틴 농도의 약 1.0% 에 도달하였다. 유사하게, 이들 환자의 혈장 중의 화합물 (1) 의 AUC 는 대응하는 혈장 내의 가바펜틴의 AUC 의 0.3% 였다. 섭식시킨 환자에서 정제의 경구 투약 후, 혈장 내의 미손상 화합물 (1) 의 농도는 최대 0.018 ㎍/mL, 대응하는 최대 가바펜틴 농도의 약 0.3% 에 도달하였다. 유사하게, 이들 환자의 혈장 중의 화합물 (1) 의 AUC 는 혈장 중의 가바펜틴의 AUC 의 < 0.1% 였다.
실시예 4
섭식시킨 인간 환자에게 실시예 2 에 따라 제조된 서방성 경구 투여 형태를 경구 투약한 후 가바펜틴의 평균 혈장 농도는 도 3 에 나타낸다. 12 명의 인간 환자에서의 가바펜틴의 평균 혈장 농도는, (a) 300 mg 의 화합물 (1) 을 포함하는 하나의 정제, (b) 600 mg 의 화합물 (1) 을 포함하는 하나의 정제, 및 (c) 각각 600 mg 의 화합물 (1) 을 포함하는 두 개의 정제로 된 1200 mg 의 화합물 (1) 을 투여한 후, 실시예 3 에 개시된 방법에 따라 측정되었다.
실시예 5
실시예 1 에 따라 제조된 서방성 경구 투여 형태를 시노몰구스 원숭이에 경구 투약한 후 가바펜틴의 혈장 농도 ± 1 SD 는 도 4 에 나타낸다. 시노몰구스 원숭이에서의 가바펜틴의 혈액 농도는 하기 절차에 따라 측정되었다.
투여 프로토콜
화합물 (1) 을 포함하는 정제 (1 x 정제 당 600 mg 의 화합물 (1)) 를 네 마리의 성체 수컷 시노몰구스 (게잡이원숭이 (Macca fascicularis)) 원숭이 (무게 약 3 kg) 그룹에 경구 투약함으로써 투여하였다. 각 원숭이에 정제 하나를 투여하였다. 상기 동물을 연구 전 하룻밤 동안 및 투약 후 4 시간 동안 금식시켰다. 경구 투약 후 24 시간이 지난 간격에서 넙다리정맥 (femoral vein) 을 통해 혈액 샘플 (1.0 mL) 을 수득하였다. 메탄올을 사용하여 혈액을 즉시 급랭시키고, 분석할 때까지 -20℃ 에서 냉동시켰다. 시험 화합물은 투약 세션 간에 최소 72 시간의 워시아웃 기간을 가지고 상기 원숭이에 투여되었다.
흡수된 약물을 위한 샘플 제조
샘플 및 표준물질의 제조를 위해 300 ㎕ 의 메탄올을 1.5 mL Eppendorf 튜브에 첨가하였다.
샘플 제조: 상이한 시점에 혈액을 수집하고, 그 즉시 300 ㎕ 의 메탄올을 포함하는 Eppendorf 튜브 내에 100 ㎕ 의 혈액을 첨가하고, 와동 (vortexing) 에 의해 혼합하였다.
표준물질 제조: Eppendorf 튜브 내의 300 ㎕ 의 메탄올에 90 ㎕ 의 혈액을 첨가하였다. 10 ㎕ 의 가바펜틴 표준 용액 (0.04, 0.2, 1, 5, 25 및 100 ㎍/mL) 을 각 튜브에 첨가하여 최종 보정 표준물질을 구성하였다 (0.004, 0.02, 0.1, 0.5, 2.5 및 10 ㎍/mL).
20 ㎕ 의 p-클로로페닐알라닌을 모든 샘플 및 표준물질에 첨가하였다.
샘플을 와동시키고, 14,000 rpm 에서 20 분간 원심분리하였다.
상등액을 LC/MS/MS 분석에 사용하였다.
LC/MS/MS 분석
Shimadzu SCL-10AVP 및 LEAP 오토샘플러 (autosampler) 가 구비된 API 2000 LC/MS/MS 기기를 사용하여, 원숭이 혈액 중의 가바펜틴의 농도를 측정하였다. 컬럼은 실온에서 작동하는 Zorbax C8XDB 4.6 x 150 mm 컬럼이었다. 이동상은 (A) 수 중 0.1% 포름산, 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1% 포름산이었다. 구배 조건은 하기와 같았다: 3 분 동안 2% B, 3.5 분 후 95% B 까지 증가되고 2 분간 유지, 이어서 5.6 분 후 2% B 까지 감소되고 2.3 분간 유지. 30 ㎕ 의 샘플을 컬럼 내로 주입하였다. Turbo-IonSpray 원 (source) 을 사용하였고, 172/137 의 MRM 전이에 대해 양이온 모드로 가바펜틴을 검출하였다. Analyst 1.2 정량화 소프트웨어를 사용하여 피크를 적분하였다.
실시예 6
표 2 에 나타낸 성분을 갖는, 화합물 (1) 을 포함하는 서방성 경구 투여 형태를 제조하였다:
성분 제조사 양/정제
(mg/정)		 조성
(중량%)		 성분 분류
화합물 (1) XenoPort
(Santa Clara, CA)		 600.00 54.55 프로드러그
미정질 셀룰로오스 PH113, USP FMC
(Philadelphia, PA)		 143.60 13.05 희석제
글리세릴 베헤네이트, NF Gattefosse
(Saint Pirest, Cedex, France)		 262.02 23.82 윤활제/방출 조절제
탈크, USP Barrett Minerals
(Mount Vernon, IN)		 56.43 5.13 항-부착제
콜로이드성 이산화규소, NF Cabot
(Tuscola, IL)		 3.74 0.34 유동화제
나트륨 도데실 술페이트, NF Fisher
(Fairlawn, NJ)		 8.47 0.77 계면활성제
(제 1 부분)
마그네슘 스테아레이트, NF Mallinckrodt
(Phillipsburg, NJ)		 11.33 1.03 윤활제
(제 1 부분)
나트륨 도데실 술페이트, NF Fisher
(Fairlawn, NJ)		 10.12 0.92 계면활성제
(제 2 부분)
마그네슘 스테아레이트, NF Mallinckrodt
(Phillipsburg, NJ)		 4.29 0.39 윤활제
(제 1 부분)
총 1100.00 100
하기 단계에 따라 정제를 제조하였다. 화합물 (1), 미정질 셀룰로오스 (MCC PH113), 글리세릴 베헤네이트, 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 도데실 술페이트 (SDS) (제 1 블렌딩 부분) 및 마그네슘 스테아레이트 (제 1 블렌딩 부분) 의 무게를 재고, #20 메쉬 스크린으로 스크리닝하고, V-블렌더 (MaxiBlend Lab Blender MB-I (Globepharma)) 내에서 7 분간 혼합하였다. 블렌딩된 성분을 롤 압축기의 공급 호퍼 (hopper) 내에 부었다 (BO50PH Compactor, 끝을 잘라낸 롤 (cropped roll)/폐쇄된 말단, 롤 내 직경; 3.9, 롤 내 폭; 1.5, 롤 힘; 11.6 kN, 롤 속도; 12 rpm 및 수평 스크류 (screw) 공급 속도; 7 rpm). 이어서, 압축된 물질을 Quadro Underdriven Comil Model U5 및 (Quadro Engineering, Inc., Millburn, NJ, 강판 (grater) 내 구멍 크기; 0.079, 임펠러 (impeller) 스타일; 1607, 임펠러 rpm; 2500) 에 통과시켜, 추가 압축을 위한 밀링된 물질을 수득하였다. 밀링된 물질을 블렌더 (MaxiBlend Lab Blender model MB-I (Globepharma), 쉘 (shell) 속도; 25 rpm) 로 옮기고, 5 분간 혼합하였다. 정해진 양을 달성하기 위해, 필요에 따라, 추가 SDS (제 2 블렌딩 부분) 및/또는 마그네슘 스테아레이트 (제 2 블렌딩 부분) 를 첨가하였다. 블렌딩된 물질을 배출시키고 압축시켜, 총 중량이 1,100 mg 이고, 화합물 (1) 로딩이 600 mg (54.55 중량%) 인 정제를 형성하였다. 정제는 평균 최종 경도가 14 내지 17 kp (137 내지 214 뉴턴) 이었다.
실시예 7
실시예 6 에 따라 제조된 서방성 경구 투여 형태 (1 x 600 mg) 를 시노몰구스 원숭이에 경구 투약한 후 가바펜틴의 혈액 농도 ± 1 SD 는 도 5 에 나타낸다. 시노몰구스 원숭이에서 가바펜틴의 혈액 농도는 실시예 5 에 개시된 방법에 따라 측정되었다.
실시예 8
하기 단계를 이용하여, 실시예 1, 2 및 6 에 따라 제조된 투여 형태의 시험관 내 용해 프로파일을 측정하였다. 투여 형태를 37℃ 에서 900 mL 의 10 mM 일염기성 인산칼륨 완충액 (KH2PO4, pH 7.4) 및 1% (중량/부피) 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하는 용해관 내에 넣었다. 용해 매질을 50 rpm (USP, Type II, 패들 (paddle)) 에서 교반하였다. 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 샘플을 빼내고, 210 nm 에서의 광다이오드 검출과 함께 C18 컬럼 및 인산염 완충액/아세토니트릴/물 등용매 이동상을 사용하여 역상 HPLC 에 의해 용액 중 화합물 (1) 의 함량을 측정하였다.
도 6 에 나타난 바와 같이, 실시예 1 에 따라 제조된 투여 형태는 약 2 시간 후 약 20%, 약 5 시간 후 약 50%, 및 약 8 시간 후 약 80% 의 화합물 (1) 을 방출하였다. 도 7A 에 나타난 바와 같이, 실시예 2 에 따라 제조된 300 mg 의 화합물 (1) 을 포함하는 투여 형태는 약 2 시간 후 약 20%, 약 6 시간 후 약 50%, 및 약 10 시간 후 약 80% 의 화합물 (1) 을 방출하였다. 도 7B 에 나타난 바와 같이, 실시예 2 에 따라 제조된 600 mg 의 화합물 (1) 을 포함하는 투여 형태는 약 2 시간 후 약 20%, 약 5 시간 후 약 50%, 및 약 8 시간 후 약 80% 의 화합물 (1) 을 방출하였다. 도 8 에 나타난 바와 같이, 실시예 6 에 따라 제조된 투여 형태는 약 5 시간 후 약 30%, 약 10 시간 후 약 60%, 및 약 15 시간 후 약 80% 의 화합물 (1) 을 방출하였다.
최종적으로, 본 발명의 실시에 관한 대안적인 방법이 존재함을 주지해야 할 것이다. 따라서, 본 구현예는 제한이 아닌 예시로서 고려되어야 하며, 본 발명은 본원에 제시된 세부내용에 제한되는 것은 아니지만, 본원으로 제시되는 청구범위의 범주 및 등가물 내에서 변형될 수 있다.
본원에 인용된 모든 공개공보 및 특허는 그 전체 개시내용이 본원에 참조 병합된다.

Claims (48)

  1. 하기를 포함하는 서방성 경구 정제로서:
    (a) 40 중량% 내지 65 중량% 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산;
    (b) 1 중량% 내지 30 중량% 의 글리세릴 베헤네이트; 및
    (c) 30 중량% 내지 50 중량% 의 이염기성 인산칼슘;
    여기서, 중량% 는 정제의 총 건조 중량을 기준으로 하고,
    상기 정제는
    한 명 이상의 금식시킨 인간 환자에게 1100 mg 내지 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 3 ㎍/mL 내지 6 ㎍/mL 의 범위의 Cmax, 4 시간 내지 7 시간의 범위의 Tmax, 및 30 ㎍ㆍ시/mL 내지 70 ㎍ㆍ시/mL 의 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일 (profile) 을 제공하거나; 또는
    한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 1100 mg 내지 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 5 ㎍/mL 내지 8 ㎍/mL 의 범위의 Cmax, 6 시간 내지 11 시간의 범위의 Tmax, 및 60 ㎍ㆍ시/mL 내지 110 ㎍ㆍ시/mL 의 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공하는 정제.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 적어도 15 킬로폰드 (kiloponds; kp) 의 경도로 압축되는 정제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, 300 mg 내지 700 mg 의 범위의 양으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 정제.
  9. 제 1 항에 있어서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산이 결정질 형태인 정제.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서, 600 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하고, 용량은 두 개의 정제를 포함하는 정제.
  14. 제 1 항에 있어서, 코팅을 포함하는 정제.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 정제:
    한 명 이상의 금식시킨 인간 환자에게 1100 mg 내지 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 3 ㎍/mL 내지 6 ㎍/mL 의 범위의 Cmax, 4 시간 내지 7 시간의 범위의 Tmax, 및 30 ㎍ㆍ시/mL 내지 70 ㎍ㆍ시/mL 의 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공함; 및
    한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자에게 1100 mg 내지 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 5 ㎍/mL 내지 8 ㎍/mL 의 범위의 Cmax, 6 시간 내지 11 시간의 범위의 Tmax, 및 60 ㎍ㆍ시/mL 내지 110 ㎍ㆍ시/mL 의 범위의 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공함.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 정제:
    - 상기 금식시킨 인간 환자 집단에 1100 mg 내지 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 3 ㎍/mL 내지 6 ㎍/mL 의 범위의 평균 Cmax, 4 시간 내지 7 시간의 범위의 평균 Tmax, 및 30 ㎍ㆍ시/mL 내지 70 ㎍ㆍ시/mL 의 범위의 평균 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공함; 및
    - 상기 섭식시킨 인간 환자 집단에 1100 mg 내지 1300 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 투여할 경우, 5 ㎍/mL 내지 8 ㎍/mL 의 범위의 평균 Cmax, 6 시간 내지 11 시간의 범위의 평균 Tmax, 및 60 ㎍ㆍ시/mL 내지 110 ㎍ㆍ시/mL 의 범위의 평균 AUC 로 특징지어지는 가바펜틴 혈장 농도 프로파일을 제공함.
  17. 삭제
  18. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 정제:
    한 명 이상의 금식시킨 인간 환자는 용량을 투여하기 전 10 시간부터 투약 후 4 시간까지 어떠한 음식도 섭취하지 않고, 투약 2 시간 전 및 1 시간 전에 250 mL 의 물을 마시고, 투약 2 시간 후 250 mL 의 물을 마시고, 투약 4 시간 후 점심 식사를 하고, 투약 10 시간 후 저녁 식사를 함; 및
    한 명 이상의 섭식시킨 인간 환자는 용량 투여 30 분 전에 시험식 (test meal) 의 섭취를 시작하여 용량 투여 5 분 전에 시험식의 섭취를 끝내고, 투약 4 시간 후에 점심 식사를 하고, 투약 10 시간 후에 저녁 식사를 함 (이 때, 시험식은 총 1000 칼로리를 포함하고, 그 중 500 칼로리는 지방 칼로리를 포함함).
  19. 하기를 포함하는 서방성 경구 정제로서:
    (a) 40 중량% 내지 65 중량% 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산;
    (b) 1 중량% 내지 30 중량% 의 글리세릴 베헤네이트; 및
    (c) 30 중량% 내지 50 중량% 의 이염기성 인산칼슘;
    여기서, 중량% 는 정제의 총 건조 중량을 기준으로 하고,
    50 rpm (USP, Type II) 으로 교반된 pH 7.4 및 37 ℃ 의 10 mM 일염기성 인산칼륨 완충액 및 1% (중량/부피) 나트륨 라우릴 술페이트 내에 넣을 경우, 2 시간 후 20%, 5 시간 후 50%, 및 8 시간 후 80% 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 방출하는 정제.
  20. 제 19 항에 있어서, 500 mg 내지 700 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 정제.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 1 항에 있어서, 500 mg 내지 700 mg 의 범위의 용량으로 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 정제.
  24. 삭제
  25. 하기를 포함하는 서방성 경구 정제로서:
    45.8 중량% 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산;
    39.56 중량% 의 이염기성 인산칼슘;
    4.58 중량% 의 글리세릴 베헤네이트;
    6.11 중량% 의 탈크;
    0.41 중량% 의 콜로이드성 이산화규소;
    1.84 중량% 의 나트륨 라우릴 술페이트; 및
    1.69 중량% 의 마그네슘 스테아레이트;
    코팅될 수 있는 정제.
  26. 제 25 항에 있어서, 300 mg 내지 700 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 포함하는 정제.
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  47. 하지불안증후군의 치료를 위한 제 1 항, 제 3 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 13 항 내지 제 16 항, 제 18 항 내지 제 20 항, 제 23 항, 제 25 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 정제.
  48. 포진 후 신경통 (post-herpetic neuralgia)의 치료를 위한 제 1 항, 제 3 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 13 항 내지 제 16 항, 제 18 항 내지 제 20 항, 제 23 항, 제 25 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 정제.
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