JP2002507145A

JP2002507145A - 熱交換を行ない光学的に質疑される化学反応アセンブリ

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Publication number: JP2002507145A
Application number: JP53515598A
Authority: JP
Inventors: チャン，ロナルド; クリステル，リー・エイ; コバクス，グレゴリー・ティ・エイ; マクミラン，ウィリアム・エイ; ノースロップ，エム・アレン; ピーターセン，カート・イー; ポーラーマディ，ファーザド; ヤング，スティーブン・ジェイ; ユアン，ロバート; ドリティ，ダグラス・ビー
Original assignee: シーフィード
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-03-02
Publication date: 2002-03-05
Anticipated expiration: 2018-03-02
Also published as: JP2008221213A; DK2308995T3; AU6343398A; EP2333520B1; JP5628141B2; DK0963545T3; JP4954130B2; US8029733B2; JP2013208612A; WO1998038487A3; US6565815B1; ES2505331T3; JP5650791B2; CA2282623A1; DK2333520T3; EP2308995A2; EP2308995B1; WO1998038487A2; US20140093430A1; EP2308995A3

Abstract

(57)【要約】制御された熱交換反応を行うためのアセンブリが提供される。このアセンブリは、サンプルを収容し且つサンプルを化学的に反応させるようになっている化学反応チャンバと、反応チャンバと有効な熱的接触を行なうために加熱要素を持つ熱スリーブとを有し、また、電気接続部と、冷却源と、熱スリーブを収容する反応領域と、化学反応チャンバと光学的に連絡する光学アセンブリと、光学アセンブリを監視かつ制御するとともに光学アセンブリの出力信号を収集するための回路とを備えたハウジング付き器械を有している。好ましくは、複数のハウジングおよび付随したモジュールがあり、モジュールの各々は、熱交換作業のために独立して制御され得る。

Description

【発明の詳細な説明】熱交換を行ない光学的に質疑される化学反応アセンブリ発明の技術分野本発明は、熱交換化学プロセスに有用な装置とこの装置を製造する方法とに関する。発明の背景化学処理分野において、化学薬品の温度を正確に制御し、且つ急速な温度の推移を引き起こすのが望ましい適用例は多く存在する。これらの反応では、熱が薬品と周囲環境との間で交換されて、薬品の反応温度を増減させる。したがって、「熱交換」という用語は、ここでは、加熱源によって伝えられる熱や、薬品によって吸収される熱あるいは冷却源に晒すことよって放出される熱を意味する。標的温度に到達しなかったり行き過ぎたりすることなく標的温度に正確に達して迅速に標的温度になるように、温度変化を制御することが、多くの場合望ましい。このような温度制御は、最適でない温度で生じる副反応、好ましくない気泡の形成、或る温度での成分の品質低下などを抑制する。化学反応を光学的に観察しモニターできることはさらに重要である。熱交換化学反応に対する適用例は、有機反応、無機反応、生化学反応および分子反応等に及ぶ。有機反応および無機反応では、薬品は加熱されて、反応のための活性エネルギーに到達する。熱化学反応の例としては、等温核酸増幅、熱サイクル増幅、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、自己維持される配列複製、酵素反応速度の調査、同種配位子結合評価、さらに複雑な生化学機械論的調査があり、それらは複雑な温度変化を必要とする。加えて、温度媒介にした標的微生物の溶菌は、遺伝子の増幅および検出の前に、温度を制御することによって達成され、増幅ステップと同じ反応装置でなされる。また、温度制御システムは、一定かつ正確な温度が必要な生理学的プロセスの研究を可能にする。この技術においては、熱移動反応を行なうために多くの装置とシステムが述べられてきた。これらの装置は、ウォータバスやエアーバスやアルミニウムのような固体ブロックのような熱伝導のための様々な構造を用いている。小さな反応容積における化学反応も述べられてきた。例えば、典型的には、従来の計器装備は９６本ほどの円錐形反応管を有するアルミニウムのブロックから成る。このアルミニウムブロックは、ペルチェ加熱冷却装置によって、或いは、閉ループの液体加熱冷却システムによって、アルミニウムブロック内に機械加工されたチャンネルを通って流れて、加熱冷却される。加熱速度および冷却速度は、アルミニウムブロックの大きな熱容積（サーマルマス）のために、約１℃／秒に限定されて、処理時間が長くなる。例えば、ＰＣＲへの適用においては、５０サイクルで完了するのに２時間以上を必要とする。比較的大きな金属ブロックである理由の一つは、充分な質量を提供して、各反応場所で、また、反応場所間で、一定かつ均一な温度を保証することにある。幾つかの熱伝達反応器械は、頂部プレートを組み込んでいて、頂部プレートが加熱冷却されて全ての試料溶液の頂部に渡り均一な温度を保証している。試料挿入物は、挿入物と金属ブロックとの間で熱接触を最大化するために、先細りになっている。このシステムが持つ問題の１つは、温度の均一化に必要な大きな熱容積により、加熱および冷却するのに長い時間（および／または大きな加熱冷却動力源）が必要となることである。このような種類の器械に対する加熱冷却速度は、通常１〜３℃程度である。典型的には、市販の器械において得られる最高加熱速度は、３℃／秒程度であり、冷却速度は重要にもそれより小さい。高度な温度制御を必要とするプロセスは、これらの比較的遅い加熱冷却速度では、不適当であることが認められた。例えば、中間温度で反応が起こり、ＰＣＲ中の「プライマー・２量体」あるいは異常なプライマーのような好ましくない妨害的な副産物が生じて、分析プロセスに有害となる。低級な温度制御は、目的の反応に必要な試薬の浪費となる。さらに、原因分析および環境の化学検出系統的分類法に対して、試験される未知の試料の容積が重要であり得る。例えば、ＰＣＲを使用して血液または他の体液中のウイルスを検出するとき、検出限界は約１０ビリオン（ウィルス粒子）である。したがって、最小流体容積が、試料中のビリオンの濃度に依存して必要とされる。例証として、１００ビリオン／ｍＬの濃度では、試料サイズは少なくとも０.１ｍＬでなければならず、より希釈された試料では一層大きな試料容積が必要になる。したがって、化学分析システムは、ナノリットルからミリリットルまでの広範囲の流体容積を取り扱えるように設計されねばならない。多くの化学反応のもう１つの基本的要素は、化学プロセスと生じる製品の検出のモニターである。プロセスが進行しているとき、プロセスの同時モニターによって、正確かつ量的なデータを考慮して、反応の進行を決定するとともに、それに応じて加熱冷却のパラメータを調整している。多重サイクルが行なわれる場合、プロセスは各熱サイクルの後にモニターされてもよい。反応が終了した後に、製品は限定されなければならない。あるプロセスでは、製品は検出前に分離される。分析のための好ましい検出技術は、典型的には蛍光発光または光合成または化学ルミネセンスを使用している光学的質疑である。配位子結合評価に対しては、時間分解蛍光および蛍光分極がしばしば使用される。流体溶液における最適光学感度は、化学分子を励起させる光線と、検出されて光学信号を発する放射光との両方の経路長さについて、光学的サンプリング経路長さを最大化することによって達成される。加熱冷却変化の制御は、熱サイクルと呼ばれる。「熱サイクル」という用語は、ここでは、薬品が晒される環境において、温度の少なくとも一つの変化、すなわち、温度の増加または温度の減少を意味することを意図している。したがって、熱サイクルを経験した薬品は、１つの温度からもう１つの温度に変化して、次にこの温度で安定化するか、第２の温度に移行するか、あるいは開始温度に戻る。温度サイクルは、一度だけ行なわれるか、或いは特定の化学反応によって必要とされる回数だけ繰り替えされる。これらの温度サイクル中に起こる様々な化学反応は、温度が様々な必要とされる反応温度に至るようにできるだけ速く昇降され、且つ非常に正確に制御されると、より特定的かつ有効になる。酵素媒介反応を制御するための従来装置化学反応のために熱の伝導を制御する装置は、核酸の部分を増幅する熱サイクルＰＣＲのような合成反応に適用できる。この系統的分類法では、ＤＮＡの鋳型が、熱的に安定なＤＮＡポリメラーゼ、例えば、TaqＤＮＡポリメラーゼ、ヌクレオチド三燐酸塩、および異なる配列をもつ２つのオリゴヌクレオチドととともに使用されて、鋳型ＤＮＡの対向する鎖上にある配列を補間し、増幅されるべきＤＮＡの部分の側面に位置する（「プライマー」）。反応成分は高温（例えば、９５℃）と、次のより低い温度（プライマーのアニーリングに対しては４０〜６０℃、重合に対しては７０〜７５℃である。）との間でサイクルする。脱交雑温度とアニール温度と重合温度との間で繰返されるサイクルは、鋳型ＤＮＡの指数関数的な増幅をもたらす。例えば、長さが２ｋｂまでの１μｇまでの標的ＤＮＡが、僅か１０^-6μｇのスターティングＤＮＡから、３０〜３５サイクルの増幅で得られる。ポリヌクレオチド増幅は、遺伝子の異常の診断と、血液,細胞,環境,風媒等を含む様々な試料における病原性の生物の核酸配列の検出と、法廷試料や農業試料や獣医試料等を含む様々な試料の遺伝子識別と、活性化した腫瘍形成遺伝子の突然変異体の分析と、食料のような試料内の汚染物質の検出とに応用され、分子生物学の他の多くの局面において応用されてきた。ポリヌクレオチド増幅測定は、広範囲に適用して、例えば、プローブとして使用するためにクローンされた２重鎖ＤＮＡの特定配列の生成や、ｃＤＮＡの特定部分の選択的な増幅によるクローン化されていない遺伝子に対して特有のプローブの生成や、少量のｍＲＮＡからｃＤＮＡのライブラリーの生成や、配列化のための大量のＤＮＡの生成や、突然変異体の分析に使用されることが可能である。自動ＰＣＲ連鎖反応を熱サイクルによって行なう器械は、商品化されて入手できる。各熱サイクルの後に「即時」光学的な分析が必要な新プロセスに適した幾つかの器械類は、極最近入手可能になっている。例えば、ペルキンエルマー（Perkin Elmer（ＰＥ））７７００（ＡＴＣ）器械とＰＥ９６００熱サイクルは、上述したように、９６ウェルアルミニウムブロックフォーマットに基づき、かくして、ゆっくりした加熱冷却ステップと複雑な光学器械によって制限される。ＰＥ７７００における光学的蛍光の検出は、光学ファイバを９６の反応サイト（反応部位）の各々に案内することによって達成される。中央のハイパワーレーザーは各反応管を連続的に励起させて、光学ファイバを通して蛍光信号を捕らえる。全ての反応サイトは単一レーザーによって励起され、蛍光が単一スペクロメータと光電子倍増管によって検出されるので、複雑なビーム案内と光学的多重を必要とする。アイダホテクノロジーの器械は、毛細管試料キャリヤが加熱冷却場所および光学的質疑場所（optical interrogation sites）を通過回転するとき、各反応管を次々にモニターする。この器械は、ＡＴＣよりもずっと簡単であるが、商業用高処理量のＰＣＲ診断の適用に対しては容易に形成されない。第３即時ＰＣＲ分析システムは、アレンノースラップ博士らによって開発された米国特許番号第５,５８９,１３６号に開示されているＭＡＴＣＨＩ装置である。この装置は、ＰＣＲ熱サイクルに対してモジュール方式のアプローチと光学的分析を用いている。各反応は、それ自身の熱スリーブにおいて為され、そして各スリーブはそれ自身に付随する光学励起源と蛍光検出器とを有している。新世代の青色発光ダイオードと、簡単な光学器械とソリッドステート（固体状態）の検出器とを使用して、即時データはコンパクトで低出力のモジュールから得られる。光学器械は簡単で効率的なだけでなく、低熱容積の熱サイクルスリーブによって、ＭＡＴＣＨＩ装置は約３０℃／秒迄の加熱と５℃／秒迄の冷却という非常に速い熱加熱冷却速度を実現している。しかしながら、このＭＡＴＣＩ装置の不利な点は、それがミクロン加工された高い熱伝導率のシリコンホルダを使用していることにあり、シリコンホルダは、ミクロン加工されたシリコンチップ上に直接載置された加熱要素を組み込んでいる。この装置の２つの欠点は、脆いシリコンチップが割れる可能性あることとチップであり、加熱要素自身と最も効果的に熱接触させるために、先細りに鋳込みまれたプラスチック挿入物をヒータが正確に収容するよう、シリコンチップをマイクロ機械加工するのが困難なのである。上述した理由によって、ＰＣＲプロセスを含む多くの生化学反応プロセスの最適化は、所望の反応温度にできる限り迅速に到達し、中間温度では最小限の時間を費やすことを必要とする。したがって、試料が反応する加熱冷却システムは、加熱冷却速度を最適化するように設計されねばならない。このようなシステムは、即時光学的な質疑ができ、様々なサイズの試料を収容するようになっていることが望ましい。熱交換化学反応を行ない制御するためのアセンブリが設けられている。このアセンブリは、試料へ或いは試料から最適な熱移動がなされ、試料との化学反応の有効な光学的観察がなされるように設計されている。上記アセンブリは、試料を収容するようになっている熱交換チャンバを有する。上記チャンバは、剛性の支持体と、試料を収容するようになっている貯蔵器と、貯蔵器の少なくとも一部を形成し上記剛性の支持体と結合された薄肉の可撓性構造体とを備えるハウジングを有している。この可撓性構造体は、外部加熱要素の表面と一致できて、外部加熱要素の表面に接触し、最良の熱伝導をする。密封可能なポート（開口部）は、試料を貯蔵器の中に導入するために存在する。化学チャンバのもう１つの実施形態では、２つの対向する大面が複数の隣接する小面によって接合されて、囲まれたチャンバを形成する。このチャンバでは、大面の熱伝導率と小面のそれとの比は、少なくとも約２：１である。２つの小面は、或る角度でオフセットされていて、光を透過するようになっている。上記チャンバは、試料を上記チャンバに導くためのポートと、シールとを含んでいる。上記アセンブリは、スロット（細長穴）を有する熱スリーブを含んで、熱交換容器のような試料容器を上記スリーブに導入し、さらに、上記熱スリーブの壁と一体化された加熱要素と、容器がある存在する場合に試料容器の一部分と接する壁の接触面と、加熱要素に電流を流すための電気接続部とを含んでいる。上記熱スリーブに加えて、上記スリーブの壁上にバイアス要素が存在して、接触面を試料容器の一部に押圧する。一実施形態では、壁はプレートと平行に対向し、試料容器はプレート間に配置されている。加えて、試料の温度変化を制御するとともにハウジングを観察するための器械がある。この器械は、電気接触部と、冷却源と、熱スリーブを収容するようになった処理領域と、スリーブと光学的に連絡しているとともにスリーブが挿入されている光学アセンブリと、光学アセンブリを制御し且つ光学アセンブリの出力信号を収集するための回路基板とを有している。好ましくは、複数のハウジングと、支持体の上に配置された付随するモジュールとが存在し、各モジュールは加熱および／または冷却のために独立して制御され得る。制御器ボードは、熱交換をモニターし制御するとともに、データを収集し分析する。図面の簡単な説明図１は、本発明による熱交換反応チャンバの部分分解斜視図であり、反応部の側壁が除去され、内部反応部が示され、試料ポートが付属のキャップによって密封されていない。図２ａ,ｂは、本発明による熱スリーブに付随したチャンバを有する熱交換モジュールの概略斜視図であり、図２ａは、挿入されたチャンバに対してスリーブをバイアスする前のモジュールを示し、図２ｂは、スリーブがチャンバに対してバイアスさせられた後のモジュールを示す。図３は、加熱要素と外部冷却ユニットとを有する熱スリーブに挿入された反応チャンバの平面図である。図４ａ,ｂ,ｃ,ｄは、光学的視野を最適化するための角度の付いた大面と小面を有する本発明による別の化学反応チャンバの様々な概略斜視図であって、図４ａはチャンバの側面図を示し、図４ｂはチャンバの外表面の正面図であり、図４ｃは貯蔵器に至る試料チャンネルのある化学反応チャンバの内部の正面図であり、図４ｄはチャンバの平面図である。図５は、外部光放射源と検出器が付随的に配置されている光学的な検出のためのインテグラルレンズ付き反応チャンバの斜視側面図である。図６は、支持体に取付けられた加熱プレート付きの熱スリーブの斜視図であり、もう１枚の加熱プレートは図示のために支持から取り除かれている。図７は、熱スリーブ内に挿入されたチャンバが付いた別の熱交換アセンブリの斜視図である。図８ａ,ｂ,ｃ,ｄは、本発明による熱スリーブの様々な加熱冷却形態を示し、図８ａはスリーブの加熱冷却要素の平面図であり、図８ｂは図８ａに示された冷却要素の正面図であり、図８ｃは加熱冷却要素付きいた別のスリーブの正面図であり、図８ｄは図８ｃに示されたスリーブの側面図である。図９は、熱スリーブと回路基板に結合された光学アセンブリと冷却ユニットとが付いた制御される熱交換器械と、器械から分解された反応容器との斜視図である。図１０ａ,ｂは、光学アセンブリと冷却ユニットとを含む本発明による熱交換アセンブリの斜視図を示し、図１０ａはこのアセンブリの正面図を示し、図１０ｂはこのアセンブリの側面図を示す。図１１ａ,ｂ,ｃは、本発明によるベースサポート上の一群の熱交換アセンブリの斜視図を示し、図１１ａは主コントローラボードとインターフェイスしている４個のユニットを示し、図１１ｂはベースサポートと空気および電気で連絡している図１１ａのユニットの１つを示し、図１１ｃは個別に分離した制御器ボードと連結している８個のユニットを示す。本発明の詳細な説明一般に、この発明は、反応する薬品溶液の急速加熱および／または冷却するようになっていると共に、反応物質を効率よく検出するようになっている低熱容積の機械的加熱冷却アセンブリを提供する。このシステムの低熱容積は急速な加熱や冷却を保証する。この理由は、加熱および冷却する物質が殆どないから、また、伝熱に対して高い表面体積比が存在するためである。当業者は、急速な冷却および加熱が効率を向上させ、無関係で不要な反応を減少させるということ、また、或る反応は高い熱交換速度でなされ得るということを極最近認識してきた。しかしながら、この発明まで、各装置での検出と同様に有効で独立した熱交換ができる装置はなかった。本発明の目的は、ＰＣＲのような化学プロセスにおいて熱交換速度を大いに増大（10倍迄の早い加熱冷却速度に）させることと、反応物の温度均一性を最適化することと、熱によって誘導された機械的ストレスを最小化するとともに光学励起効果（長い光学経路長さ）を最大化するために高熱膨張係数を適応させることと、光学検出感度を最大化（光子収集容積を最大化）することと、損傷検出能力を最大化することと、主器械のコンピュータのオーバーヘッドを最小化することと、強力な器械プラットフォームと長期間に渡る多様性のための技術によって支持された独立かつモジュール方式のインテリジェントな反応チャンバを介して、器械の全電力消費を最小化することである。本発明の目的は、光学器械付きの冷却加熱反応アセンブリを介して達成される。各制御された熱交換アセンブリは単一反応部位を構成する。全体的に見て、アセンブリユニットは、（ａ）加熱要素と互換性のある反応チャンバと、（ｂ）反応チャンバ表面の一部がスリーブの表面と密接するインテグラルヒータまたは冷却要素を有する熱スリーブと、（ｃ）スリーブを収容する器械とを備え、スリーブは固体状態の励起源と検出源と冷却装置を組み入れている光学アセンブリを有する。この器械は、また、光励起源と検出源の制御をモニターするためのマイクロ制御器を持つ単一または多数の回路基板を有していて、ホストと連絡している。熱交換アセンブリは、主制御器ボード付きの支持体を付加的に有し、この主制御器ボードは器械とスリーブと反応チャンバとに連絡していて、例えば温度制御と光学制御のために手順を制御する。そこでは、各器械は個々に制御されるか、あるいは、一群の器械が一組の制御器の下にあって、自己診断プロトコルを行ない、データの受け取り、貯蔵、処理を為し得る。熱交換チャンバ図１は本発明による熱交換反応チャンバの内部を示し、熱交換反応チャンバは化学反応のための試料を収容するようになっている。このチャンバは、最良の熱伝導性および試料の有効な光学的観察のために設計されている。この薄肉形状は、熱伝導のために大きな表面を与えることによって最適な熱反応速度に貢献している。表面は温度調節要素と密接するようになっている。さらに、小さな壁または大きな壁がチャンバ内に窓を備えて、反応試料の全てが光学的に質疑され得る。加えて、このチャンバは広範囲の反応容積に適する。図１の実施例に示された構成部品に対してより詳細には、化学チャンバ（２）がポート（４）を有し、このポート（４）はチャンネル（８）を有するハウジング（６）と流体で連絡しており、上記チャンネル（８）は貯蔵器（１０）をポートに接続している。密封キャップ（１２）は、可撓性（フレキシブル）アーム（１４）によってハウジング（６）に取付けられ、上記ポート（４）を覆うようになっていてそれを密閉する。上記キャップ（１２）は、上記ポート（４）内に挿入可能で上記チャンネル（８）と係合する。チャンバから分解されて図１に示された剛性支持フレーム（１６）と薄肉可撓性壁（１８）とは、貯蔵器を形成し、可撓性壁がフレームに結合している。剛性支持体の上には反射面（２０）があり、上記反射面（２０）は貯蔵器から透過された光を跳ね返して、信号を増大して検出させる。チャンバを使用する際に、ポート（４）に加えられた試料は、チャンネル（８）を通って貯蔵器（１０）に流れ込む。貯蔵器（１０）内では、試料が薬品に導入されて反応する。貯蔵器の壁は、加熱冷却要素に対して押圧するように製造されている。好ましくは、壁は要素表面と一致する。試料は、加熱冷却要素を作動させることによる温度変動に晒される。反応および／または反応生成物は光学的に観察される。貯蔵器の少なくとも一部を形成する薄肉の可撓性構造体（１８）は、貯蔵器に含まれる化学薬品に対して最良の熱伝導性を持つ。壁（１８）の可撓性によって、加熱冷却源と最大限の接触ができる。この構造体は典型的には外部熱要素の表面に一致できて、可撓性構造体の表面は、両面間の空隙を避けたり最小化するようにして、外部加熱冷却要素表面の形状に順応する。さらに、熱交換作業の過程中に表面形状が変化するときも、可撓性壁は熱表面と一致し続ける。例えば、温度上昇によって加熱要素が膨張するとき、チャンバ壁も膨張して加熱要素と最良の接触を維持する。また、壁が貯蔵器内の内部圧力の増大によって膨張するならば、壁は硬くならずに加熱または冷却表面と一致し続ける。接触は、壁に対して熱源をバイアスすることによって、および／または、熱表面に対して壁を押し付けることによって行なわれる。図２ａと２ｂとは、熱交換モジュール（３０）を形成するために、一つの化学チャンバが熱スリーブと行なう接触を示している。図２ａにおいて、加熱プレートまたは冷却プレート（３６）,（３８）とを有する熱スリーブ（３２）は、プレート間における開口部（３４）では緩んだ態勢にある。しかしながら、図２ｂに描かれているように、可撓性壁（４８）を持つチャンバ（４６）が、２つの角度の付いた加熱プレートまたは冷却プレート（３６）,（３８）の間の開口部に挿入されると、プレート表面（４０）,（４２）はチャンバ壁（４８）に完全に係合する。この活性された態勢では、プレートの表面とチャンバの表面の間に、空隙が極く僅か見られるか全く見られないかである。上記プレート（３６）,（３８）は、スプリング（４４）によってチャンバ壁（４８）にバイアスするように作られている。代わりに、上記チャンバは熱プレートを押圧するように作られる。順応性のあるチャンバ壁は、表面間で最大の熱的な接触を提供する角度の付いた形状の加熱表面に成形される。熱反応速度を最適化するチャンバの能力に加えて、可撓性壁は低熱容積で、急速な温度の移動を可能にする。チャンバの薄肉壁は、また、貯蔵器への高温移動と低温移動の双方を促進する。図３では、反応チャンバ（５０）の平面図が示され、反応チャンバ（５０）は加熱要素（５２）と密接し、また、冷却チャンバ（５４）によって囲まれている。壁構造体の厚みは、約０.０００１インチから０.０２０インチの間であり、典型的には、約０.０００５インチから０.００５インチであり、好ましくは、約０ .００１インチから０.００３インチである。この厚みを達成するために、壁はフィルム、シート、或いは、型成形品、機械加工品、押出し成形品、鋳造品、或いは他の都合のよい薄肉可撓性構造体であり得る。壁を構成する材料は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、および他のポリマーを含むポリアルコール、積層ポリマーや同種ポリマー、金属または金属積層品、あるいは他の材料であって、薄肉で可撓性があり順応性があって、且つ、高熱移動でき、好ましくは、フィルム状あるいはシート状である。壁を支持するチャンバのフレームが、特定の材料たとえばポリプロピレンである場合、壁の熱膨張および冷却速度がフレームと同一であるように、壁は同一材料たとえばポリプロピレンであることが好ましい。したがって、不適当な加熱または冷却が材料に引き起こすストレスが最小化されて、スリーブ壁はフレームと同じ接触を維持すると共に、多重温度サイクル中の壁の皺が回避される。可撓性のある壁が好まれるが、或る実施形態では、加熱要素と接触する壁は、剛性で平坦な加熱器と伝達しあうために、剛性で平坦なものであってもよい。剛性か可撓性かに拘わらず、加熱または冷却が最大になるようにその中に含まれた化学薬品を暴露することを考慮して、壁は典型的にはチャンバの主要面を形成している。チャンバは、また、少なくとも１つ乃至複数の小面を有し、これらの小面が大面のためのフレームまたは支持体を提供する。１つの密封されたチャンバの大面と小面は、光学的な観察を最適化するために角度を付けられた状態で、図４ａ,ｂ,ｃ,ｄに様々に示されている。複数の小面の内の２つ小面（６２）,（６４）が図４ａに示され、小面（６２）,（６４）は、共にチャンバ（６０）を形成するために、２つの対向する大面（７２）,（７４）と結合している（１つの大面のみが図示されている）。図４ｂに示すように、大面（７４）は、５個の隣接する小面（６２）,（６４）,（６６）,（６８）, （７０）によって囲まれている。図４ｂでは、角度が付けられた小面（６４）, （６６）は、一緒に結合して一端で角度を形成し、他端で小面（６２）,（６８）を平行にしている。角度が付けられた面（６４）,（６６）は、貯蔵器（７６）の底部を形成し、背壁（７８）は、図４Ｃのチャンバ内部図に描かれているように、貯蔵器（７６）の頂部を形成している。図４Ｃでは、試料チャンネル（８０）が貯蔵器（７６）へと通じている。チャンネルと背壁を含む貯蔵器とは、オプションとして、チャンバの主本体に挿入された光学的に別の部品となる。貯蔵器に至るチャンネルは、随意に、底部充填のような貯蔵器に充填するための導管を提供したり、溢れた反応物や追い出された空気を保持するための領域を提供することを含めて、光学的に種々の機能を提供する。角度付きの面（６４）,（６６）は、Ｖ字形状点（８２）（三角形）を形成するように結合されていて、特に、チャンバの底部では、気泡の形成を減少あるいは排除することによって、より簡単な充填が可能である。代わりに、角度付きの面の界面は、接続して点を形成する必要はなく、中間部分によって分離されてもよく、上記中間部分とは、例えば、チャンバの熱的および光学的な性能を著しく妨げることのない別の小面あるいは様々な機械部品或いは流体部品のことである。例えば、角度が付けられた面は、反応チャンバと連絡する別の処理領域、例えば、統合された毛細管状の電気泳動領域に通じるポートで合ってもよい。頂部小面（７０）は、一実施例では、図４dの平面図に示されるように、平行な面（６２）,（６８）の端部に結合される。上記頂部面（７０）は、液体を加え空気を除去するためのポート（図示せず）と接触している。このポートは、チャンネルを通して外部からチャンバの内部、例えば、貯蔵器の底部に、ピペットの先端が近づくことができて、下から上への充填が可能となる。このポートは、また、他の従来の試料導入法が使用でき、例えば、自動化された流体噴射装置を通して行なう方法あるいは随意にチャンバの重要部となる流体マニホールドを通して行なう方法が使用できる。チャンバは、また、流体がポートを通ってチャンバに流れる前に流体を保持する大きな装置という一面がある。処分可能な流体カートリッジの一例は、１９９７年１２月２４日に出願された同時継続出願の米国特許出願連続番号０８／９９８,１８８号にあって、その内容はこの中に組み込まれる。ポートの外端部は、好ましくは密封キャップ（８４）を受け入れることによって、密封されるように設計されていて、その一実施例が図４dにも示されている。このキャップ（８４）は、充填後にポートを密封するための手段を与えて、熱的に制御された内部反応容積物と熱的に制御されていない環境との間の障壁となり、試料の汚染を防止し、試料の加熱中の蒸発を防ぐ等を行なう。本発明によって予想される様々な実施例において、密封物は、スナップで留める方式のキャップであってもよく、ねじ蓋でもよく、或いは、選択された分析プロトコルに必要な他の専用の閉込物であってもよい。このようなキャップは、ポリプロピレンやサントプレン^TM（Santoprene^TM:ミズーリ州セントルイスにあるモンサント株式会社（Monsanto Corporation）の登録商標）のような重宝な材料から構成されている。一実施例においては、チャンバは、頂部小面の上のプラスチック材料あるいは頂部小面を構成するプラスチック材料の加熱によって、さらに外部環境から密封されている。別の実施の形態では、水性試料の上端にオイルを一滴滴下することによって密封が作られて、試料の蒸発を防止している。キャップは、また、貯蔵器に連絡するチャンネルの中に挿入されるプラグであってもよくて、プラグによって貯蔵器内の圧力が増大する。増大した圧力は、貯蔵器内の溶液を、或る高温でガス状態になることなく液体状態を保持できる。この特性は、ＰＶ＝ｎＲＴという理論的な原理と一致している。ここで、Ｖは体積、ｎはモル数、Ｒは定数、Ｔは温度である。この結果、増大した圧力は、可撓性壁の外側への膨張を引き起こして、壁を外側の加熱ユニットに押し付けて、壁と加熱要素との間の接触を良好にする。チャンバは、貯蔵器内での反応の視覚化を最適にするように形成される。この目的のために、１つ、２つ、或るいは複数の面、典型的には２つの小面に光学窓が設けられる。２つの窓が存在する場合、１つの窓は光励起侵入ポートとして、２番目の窓は放出光の検出に役立つ。好ましい実施形態では、両窓は２つの光路に対して励起と検出に役立ち、その場合、１つの光路では光が放射されて１つの窓を通り、第２の窓を通って検出され、また、第２の光路では光が放射されて第２の窓を通り、第１の窓を通って検出される。窓の面は、検出プロセスを最大化するように、選択された角度にオフセットされてもよい。外部光学アセンブリ（９２）と結合したチャンバ（９０）が、図５に示される。結合された光学システム（９２）は、個々の光源（９８）による光学励起放射で小光学面（９４）,（９６）を照らすとともに、貯蔵器から放出された光を隣接する小光学面を通して検出器（１０２）で検出するように設計されている。この代替において、隣接する小面（９４）,（９６）は光源（９８）,（１００）からの発光を受け、検出器（１０２）,（１０４）による観察は、別のそれぞれの隣接面において行なわれる。この場合、各面を通って放射される励起光は異なる波長であり、各隣接する面で検出される光も異なる波長である。異なる波長の励起光と検出光の典型的な経路は、図５の矢印によって示される。その上、面（９４）,（９６）は、表面に直接型成形された２つのレンズ（１０６）を付加的に有して、光を方向付けている。図５のように励起と検出が異なる面で生じる場合、通常、光学面が角度（Ａ）でオフセットされるのが好ましい。好ましい角度は、約９０度である。励起光路と検出光路の間の角９０度は、１つの小面を通って侵入する励起発光の最小量が、他の検出小面を通って存在することを確実にする。また、９０度の角度によって、放射発光例えば螢光発光の最大量が検出窓を通して収集される。他の実施形態では、隣接する光学面間の角度は、とりわけ励起と検出の光学器械の効率と感度に依って、９０度よりも大きいか或るいは小さい。例えば、検出システムが励起光と放出光とを有効に区別する場合、面間角度は９０度以下が望まれる。逆に、検出装置が励起光と放出光とを有効に区別できない場合には、９０度よりも大きな角度が重要となる。１つ或るいは複数の光透過要素は、小面を形成する角度上に存在する。この光学要素は、例えば、発光ダイオード蛍光励起源によって照らされる溶液の全容積を最大化するように、或いは、反応チャンバの特定領域に光学励起源を集中させるように、或いは、反応チャンバ容積のできるだけ大きな部分からできるだけ多くの蛍光信号を収集するように設計される。加えて、特定波長を選択するための回折格子と、一定の波長のみを通過させるフィルタと、多重励起源または検出器のために最適化された多重レンズまたはフィルタとが使用され得る。別の実施形態では、対向面は、溶液から光検出器の配列に放射された最大限の蛍光信号を収集かつ集中させるように最適化される。代わりに、上記面は、光学的に透過する窓として役立つ簡単かつ透明かつ平坦な窓であってもよい。他の要素は、フィルタの機能を持つカラーレンズ、逆反射表面、光学回折格子表面等を含む。反応チャンバに加えて、大面または小面は付加的な光学的質疑のために改造され得る。表面は、或る波長の吸収を増大させるために液晶のような材料で被覆されるか或いは備え得る。表面は、温度状態を反映する特定吸収帯を検出することによって、封込められた化学薬品の温度を決定するのに使用され得る。金属やポリマーの薄肉フィルム、あるいはそのような材料を層状に組合せたものは、構造的特性および熱的特性のためばかりでなく光学的特性のためにも、反応チャンバで使用され得る。薄肉フィルムは、数オングストロームから数百ミクロンの厚みの材料で構成し、通常、蒸発蒸着,プラズマ蒸着,マグネトロンスパッタリング,ＲＦスパッタリング,レーザ除去等の技術において知られた一連の特殊処理を用いて形成される。例えば、銀の蒸気蒸着された薄肉フィルムは、ラマン（光学的に励起されたソースの非弾性散乱）スペクトルの検出および収集を増大させる。この材料および他の材料は、様々な基板（ガラス、プラスチック、シリコン、金属等）上に堆積されて、複数の入射角では或る波長において半透明（透過性）であり、他の波長では反射する。これは、多くの光学材料の開発の基礎であり、二色性光線分割器や誘電性通過幅フィルタや中間密度フィルタ等の装置の基礎である。取付け可能で、反応管を密封するのに使用され、反応管の壁上に直接載置され、光学的に質疑されるフィルムを製造するためにこれらの能力を使用することは、結果的に、特定光学的放射特性および励起特性を持つ反応管となる。これらの薄肉フィルムのプロセスは、経済的に使用されると、これによって、反応管すなわち反応容器を廉価に製造するのに使用されることができて、反応管は細かく調整された光学特性を有する処分可能な管となる。チャンバは様々な仕方で製造される。チャンバは、数個いっしょに結合されて鋳込まれるか、単一品に射出成形される。多重製品の設計と製造アプローチに対しては、幾つかの利点がある。１つの利点は、極薄壁が達成され得て、同一サイズと同一形状であるように一貫生産され得ることである。もう１つの利点は、装置の光学的特性が流体特性から分離されることであって、両構成要素は独立して設計および最適化され得る。例えば、逆反射壁は、光を反射するために、貯蔵器の１つの側或いは多くの側に形成され得る。第３の利点は、主要な光学構成要素は、主要流体構成要素と異なる材料から製造され得ることである。付加的な特典は、主要表面が、幾つかの小表面あるいは全ての小表面と異なる材料から製造され得ることである。例えば、最適な熱特性を有する材料が、最適な光学特性を有する材料と異なり得る。特に、角度の付いた光学窓は、光構成要素のあるなしに拘わらず、良好な光学的な透明性を有するポリカーボネイトから成形され得る。一方、チャンバの他の部分は、廉価で感光性ＰＣＲ反応と互換性があるとして知られているポリプロピレンから成形され得る。大面と小面とが異なる材料のチャンバを製造する方法では、フレームの小面は、開放側面を有する貯蔵器と共に成形されている。チャンバフレームは、熱材料のための標準的な射出成形プロセスによって作られる。フレームが作られた後、大壁は、貯蔵器上に材料を載置し、好ましくは引き伸ばすことによって製造される。次に、この壁はフレームに結合される。上記壁がフィルムまたはシートである場合、材料は、熱密封や接着結合や超音波結合等によって、チャンバの貯蔵器上に取り付けられる。大面および小面が同一材料から製造されたチャンバでは、大面の全表面積が小面の全表面積の少なくとも約２倍であることが必要であって、この場合、熱伝導性の比は２：１であることが望ましい。一方、面が異なる材料から作られているならば、高い熱伝導を持つ材料からなる大面が低い熱伝導の小面と組合せられるので、図示された形状を変更することができる。上記面は、ガラス、またはポリアクリルとポリアミドとポリカーボネイトとポリエステルとビニールポリマーとを含むポリマー、またはそれらの組合せから製造され得る。ポリカーボネイトは、光学的に透明な面に対して好ましい。チャンバの主フレームから分離している挿入物は、貯蔵器の一部あるいは他の内部部品を形成するために、チャンバの内側に置かれ得る。上記挿入物は、チャンバの頂部を塞ぎ、面の一部を提供し得る。上記挿入物は、チャンバに結合されるか、好ましくはチャンバに圧入される。上記挿入物は、また、チャンネルとポートとキャップ付属手段とを提供し得る。チャンバの形状は、実施される個々の反応および付随する熱伝達装置によって異なり得る。さらに、フレームが壁に結合され、壁が外部熱源に近づいて接するかぎりにおいて、可撓性壁に対するフレームの関係は変化し得る。例えば、小面は、図４ａ〜ｄに示されているように、大面の外辺部を囲む。この代替において、小面はボックスフレームを提供し、ボックスフレームは、中央で吊るされるとともに可撓性大面から構成されているポーチを支持する。チャンバは、特にチャンバの貯蔵器の領域において、望まれる用途によって、ナノリットルからミリリットルの量を収容するように寸法取りされる。好ましくは、チャンバの容積は、約１〜１０００マイクロリットルであり、典型的には、約１〜約５００マイクロリットルであり、より好ましくは、１０〜１００マイクロリットルである。反応チャンバを要約すると、チャンバの様々な実施形態は以下の特徴を有する。有効加熱冷却に対する高い表面対容積比、薄肉低容積壁、加熱冷却システムとの結合を最大化する順応壁、多くの部品が要求される鋳込可能かつ結合可能な材料、熱交換作業中の温度誘引性の機械的ストレスを最小化するために高熱膨張係数を持つ特徴、反応物または中間生成物または製品との吸着または反応が無くて表面活性手段による酵素の不活性化が無いか微小でグリセロールと互換性がある化学的に不活性な材料、有効な質疑（interrogation）に対して高い光学的透明性を有する窓、長い励起光路長さ、励起窓と放射検出窓のと間の最大化されたオフセット、励起装置と検出装置の間の無光連結または微小光連結、逆反射表面のような光学要素、モジュール加熱冷却表面と正確に一致した主要壁、試料および試薬を導入するためのポート、循環中の還流を排除または最小化する手段、充填中または蓋を被せる間の空気の有効な除去、外部環境からの反応混合物の密封。熱スリーブチャンバは、チャンバ貯蔵器を加熱または冷却するための熱スリーブと和合できる。熱スリーブは、チャンバと密接させることによって、チャンバ内の温度変化を引き起こすように設計されている。図６は、支持ブリッジ（２０６）に取付けられた一枚の加熱または冷却のプレート（２０２）と上記支持ブリッジ（２０６）から取り外されたもう１枚のプレート（２０４）とを持つ１つの熱スリーブ（２００）の斜視図を示す。各加熱または冷却プレート（２０２）,（２０４）は、接触表面（２０８）である一面とバイアス面である他面とを有し、各プレートの端部（２１２）は互いに対して傾斜して寄り掛った状態になっている。さらに、各バイアス面（２１０）上には、固定領域（２１８）で支持ブリッジ（２０６）に結合するために不可欠な取付けアーム（２１６）が付いたスプリング（２１４）が存在する。このプレートはブリッジスロット（２２０）に部分的に挿入される。プレート取り付けアーム（２１６）は、ブリッジ固定領域（２１８）に固定される。プレートのバイアス面（２１０）は、複数の電気接続部（２２０）を有し、電気接続部（２２０）は加熱源または冷却源または電源（図示せず）或いはこれらの組合せと連絡する。組立てられたとき、プレートは支持ブリッジによって適切な位置に保持されて、プレート間に反応チャンバを囲い込むための開口部を形成する。図７は、チャンバ（２５２）が、図６に描かれた熱スリーブ（２００）の体系の中にどの様にして囲い込まれて、熱交換モジュール（２５０）を形成するかを示している。各プレート（２０２）,（２０４）の接触表面（２０８）は、チャンバ表面（図示せず）を押圧するように作られていて、熱接触を最大化する。一般的に、スリーブは、１枚以上のプレート、好ましくは２枚の分離されたスプリング装填式加熱プレートからなり、加熱プレートは反応チャンバの表面に対して、例えば貯蔵器の領域に対して、バイアスするように形成されている。このようなスプリング装填式の形態は、様々な機械構成部品、すなわち、熱スリーブとチャンバと光学ユニットの間の機械公差を単純化する。この代わりに、プレートは、他の部品、機械モータ、熱膨張、空気圧、例えば空気流圧力、油圧等によって起こされる機械的な力によって、反応チャンバの表面にバイアスするように作られてもよい。この熱交換スリーブの内部には、反応チャンバという挿入物がすべり嵌めができるように傾斜を設けてもよい。さらに、挿入されたチャンバの壁も、加熱器プレートを押し付けるように膨張させてもよい。スリーブの形状は、反応チャンバと最適な熱接触を行なうように設計されている。一実施の形態では、チャンバ表面と接触するためのスリーブの開口部は、ｘ方向に伸長している。こうして、開口部はチャンバの長手方向と垂直な方向により長く、好ましくは、開口部の形状は、断面が矩形である。開口部を形成する表面の長手と幅の比率は、少なくとも２：１である。このような伸長は挿入されたチャンバに従来の設計よりも大きな接触を与え、チャンバを挿入するための開口部はｚ方向に膨張され、丸い管を保持するために形状が典型的には丸或いは八角形となっている。本願に記載されているように、反応管内の試料から急速な熱交換（加熱および／または冷却）を達成するには、薄肉で幅広の管とともに低熱容積の熱スリーブアセンブリを必要とする。現在までの最速の熱サイクル器械（例えば、アイダホテクノロジーのライトサイクラー（Light Cycler）およびローレンスリバーモアナショナルラブズのエムエイティシィアイ（MATCI）は、反応管を直径１ｍｍ以下の薄く長いシリンダにすることによって、この問題を解決している。他の急速熱サイクル器械は、非常に小さな液体試料容積に依存していて、それは急速に加熱したり冷却するのが比較的簡単なものである。しかしながら、これらのアプローチは非常に小さな体積の液体試料に対してのみ適している（ライトサイクラーとエムエイティシィアイとも、僅か１０−２０μＬに設計されている）。対照的に、ここに記載されている管は、薄く広い。本願は、反応管を長くすることによってのみ容量を増大させているのではなく、適切に設計された薄く幅広の反応管によって、大きな加熱および冷却速度が達成され得ることを教示している。この低質量熱スリーブの相対的かつ相補的な設計は、比較的大きな液体試料容積（１００μＬ迄と１００μＬ以上）を含むアセンブリ全体が、最大速度で制御可能に加熱冷却され得ることを保証している。熱プレートは様々な材料から作られる。熱交換スリーブの内部が漂白剤や他の洗浄溶液に対して耐性があることを保証するために、内部は被覆されるか化学的に不活性な例えばポリテトラフルオロエチレンのような材料で裏打ちされ得る。或いは、スリーブ全体は化学的に安定な材料、例えば、セラミックや金属、例えば、窒化アルミニウム、酸化アルミニウム、酸化ベリリウム、窒化けい素によって製造され得る。他に、例えば、ガリウム砒化物、シリコン、窒化けい素、二酸化けい素、水晶、ガラス、ダイアモンド、ポリアクリル、ポリアミド、ポリカーボネイト、ポリエステル、ポリイミド、ビニールポリマー、ハロゲン化ビニールポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレンのような他の材料が使用される。他の可能性のある材料としては、クロム／アルミニウムのような熱電対材料、超合金、ジルカロイ、アルミニウム、鋼、金、銀、銅、タングステン、モリブデン、タンタル、真鍮、サファイア、現代技術において入手可能なあらゆるセラミック、金属、合成高分子材料が含まれる。セラミックは、表面が好都合にも非常に滑らかに機械加工されて高い耐磨耗性があり、高い耐化学性があり、反応チャンバ挿入物に対して良好な熱接触があるので、セラミック内表面が好まれる。セラミックチャンバは、また、低い熱容積に対して非常に薄く（０.０２５〜０.０５０ｍｍ）作ることができる。アルミニウムまたは銅から作られた熱交換チャンバも、高い熱伝導性を有するが、熱容積が大きい。熱抵抗器のような加熱源は、特に窒化アルミニウムや酸化アルミニウムのようなセラミック絶縁材料からなるプレートに、直接、スクリーン印刷できる。スクリーン印刷は高い信頼性と低い断面を提供して、チャンバ自体に熱を有効に伝える。好ましい実施形態では、加熱源はセラミックユニットの内側に電熱要素を焼き固めることによってプレートと一体化している。また、幾何学模様が変化する厚肉或いは薄肉のフィルム抵抗器は、熱包被壁の中に一体化され得て、例えば、末端部に厚い抵抗器を備え中央部に薄い抵抗器を備えることによって、より均一な加熱を行なう。加熱要素は、炭化物やタングステンや銀やその他の加熱材料からなり、材料に電圧が加えられると加熱する。金属スリーブを加熱する方法の１つは、薄層状の加熱源、例えば加熱プレートの表面に取り付けられた食刻箔の加熱要素（ミネソタ州ミネアポリスにあるミンコプロダクト(Minco Products)製）を使用する。オプションとして、チャンバの胴部と同じ材料あるいは異なる材料の冷却フィンは、蝋付けまたははんだ付けまたはエポキシ樹脂によって、スクリーン印刷された抵抗器上に直接接着される。支持ブリッジの機能は、図６の実施例に示されて上述されているように、１以上の熱スリーブ加熱冷却要素のための支持体として役立つことであり、反応チャンバを熱スリーブの本体に挿入するための案内を提供することである。この支持体は、チャンバを熱プレート間に挿入するためのスロットを含み得る。このスロットは機械的密封が可能な機械的な機能または密封表面を組み込むことができる。頂部支持体の材料選定において考慮すべきことは、その熱膨張係数（ＴＣＥ）が熱プレートのそれとできる限り釣り合っていることである。プレート用に上述した構造材料は、支持体に対しても有用である。適切な組合せは当業者には明らかであろう。熱プレートがセラミックによって作られている場合、頂部に対する好ましい材料はやはりセラミックである。もしプレートがアルミニウムであるなら、支持体は同様にアルミニウムである。熱スリーブプレートと頂部支持体との間の機械的な移行部分は、重大な接続部（クリティカルジョイント）となっている。加熱冷却プレートは、頂部支持体が比較的一定の温度で維持される間、例えばＰＣＲに適応するとき、室温６０℃と９０℃の間で、多数回（５年の寿命に渡って４０万回まで）繰り替えされる。熱勾配とストレスは、この領域において高い。可撓性のある化学的に耐性のある接着材料およびガスケット材料は、結合を保証するのに使用され得る。好ましい接着剤は、エポキシ樹脂であるが、熱材料が金属またはセラミックであるなら、より強固な金属密封技術が使用され得る。移行領域のもう１つの基準は、密封材料あるいは結合材料が、また、熱プレートに頂部支持体を結合する方法が、漂白剤および他の洗浄溶液に対して耐性のあるものでなければならないことである。１０％の漂白剤と１％のトウィーン２０（Tween 20）といった洗浄溶液に１０００回まで暴露されることが予期される。この発明の熱スリーブは、高い熱伝導と低い熱容積とを有して急速な加熱冷却が可能となる。さらに、熱スリーブは、繰り返し使用（反応チャンバの１０,０００回ほどの挿入）されても十分に耐えることができる。急速で有効な加熱を保証するために、加熱要素がスリーブの中に一体化される。冷却効率を最大化するために、冷却要素は、また、冷却フィンあるいは第２の冷却源に接続された熱伝導性要素の表面に取り付けられ得る。例えば、スリーブはペルティエ要素またはヒートパイプに熱的に接続され得る。図８ａ,ｂ,ｃ,ｄは、熱スリーブの加熱冷却形態の典型的な変形を示す。図８ａは平面図であって、スリーブ（２６０）の口部（２６２）の中を直接見下ろしたものである。スリーブには、冷却フィン（２６４）と、一体化された加熱器（２６６）とが設けられている。この実施形態では、スリーブには、薄い内部ライナー（２６８）が設けられている。図８ｂは、図８ａに示された冷却フィン（２６４）の正面図である。図８ｃは、加熱要素（２７６）と冷却要素（２７４）とを持つ異なるスリーブ（２７０）の正面図である。比例絶対零型（ＰＴＡＴ）温度センサは、（２７２）で示されている。図８ｄは、図８ｃに示されたスリーブ（２７０）の側面図である。図８ｄの側面図において、スクリーン印刷された薄板状の加熱要素（２７６）は冷却フィン（２７４）の奥に示されている。挿入されたチャンバおよび／または熱プレートの温度は、熱スリーブ上に配置された１個以上のセンサによってモニターされる。所望の０.５〜１.０℃の温度精度を達成するために、シリコンをベースにした比例絶対零型（ＰＴＡＴ）温度センサが使用される。このセンサの出力は、温度と直線的に比例する。高精度のＰＴＡＴ温度センサは、非常に小さく、例えば０.５Ｘ０.５Ｘ１.０ｍｍである。この代わりに、サーミスタ、熱電対、抵抗温度検出器（ＲＴＤ）が使用され、特にＲＴＤは白金と銅とニッケルとニッケル鉄とから作られている。これらのセンサは熱交換反応チャンバの後縁に簡単に付加される。熱スリーブは、また、スリーブ上に光学的に透過可能な要素を設けることによって、原位置での内容物の光学的な質疑を行なえるようになっており、レンズやフィルタのような様々な機能部品を組み込んで、光学的な具像化を容易にしている。一実施形態では、スリーブの少なくとも２つの面は、光学的に透明であり、好ましくは、挿入された反応チャンバの光学窓に隣接するスリーブの底部を形成する。窓材料に対する重要な基準は、窓の透明性または半透明性である。窓は単にスリーブ内の開口部であってもよく、開口部を通してチャンバが見られる。一実施形態では、直接的な質疑のために、挿入されたチャンバの一部がスリーブの下に延在するように、ジャケット（包被）は底部で開口している。窓が特別な材料である場合、窓はスリーブと窓の間の熱膨張係数（ＴＣＥ）はできる限り近いのが好ましい。例えば、ガラスのＴＣＥとセラミックスリーブのＴＣＥとがぴたり調和しているガラスが選択され得る。熱スリーブが金属ならば、プラスチックの窓が一層適している。また、窓の材料は漂白剤や他の洗浄溶液に対して安定であることが不可欠である。特に、熱ジャケットの内部は、定期的に希釈漂白溶液をピペットで散布し、水洗し、アルコールで乾燥して洗浄されることが考えられる。これらの溶液は、光学的な窓と熱交換器との間の接合箇所と直接接触する。この移行部は、また、装置の照度と光の収集機能とに意味深長に影響する。窓と熱要素との間の機械的な移行部は、重大な接続部（クリティカルジョイント）である。熱スリーブが温度サイクルを多数回受けている間、光学装置を比較的低温で或いは少なくとも一定温度で維持することが望ましい。移行領域に対するもう１つの基準は、如何なる密封材料あるいは結合材料が使用されようとも、また、熱スリーブに光学窓を結合するのに如何なる方法が使用されようとも、漂白剤および他の洗浄溶液に対して耐性がなければならない。特に、熱スリーブの内部は定期的にピペットで散布し、水洗し、アルコールで乾燥して洗浄されることが考えられる。これらの溶液は、光学的な窓と熱交換器との間の接合箇所と直接接触する。この移行部は、また、装置の照度と光の収集機能とに意味深長に影響する。制御された熱交換器械光学アセンブリは、熱スリーブを受け入れるように形成された器械の中に作られ得る。このような器械は、付加的に、冷却システムのような環境温度を維持するためのシステムと、熱交換チャンバ内で行なわれる作業を調整するための様々な制御機構とを有し得る。図９には、器械（６００）がハウジング（６０２）および付随する作業要素部品と共に示されている。処理領域（６０４）は、上述した熱スリーブ（６３０）と熱交換チャンバ（６３２）とを収容するようになっている。処理領域（６０４）は、入口チャンネル（６０８）によって冷却ファン（６０６）と空気で連絡され、処理領域から出口ポート（６１２）に導く出口チャンネル（６１０）と空気で連絡されている。チャンバ（６３２）が処理領域（６０４）に挿入されるとき、チャンバ貯蔵器は、ファンから入口チャンネル（６０８）へ、さらに処理領域（６０４）へと循環する冷却空気に晒される。その後、空気は出口チャンネル（６１０）を通過し、ポート（６１２）でハウジングを出る。さらに、挿入されたチャンバは光学アセンブリ（６２０）と光学的に連絡し、上記光学アセンブリ（６２０）は、光学器械を制御するために回路基板（６２２）に結合された光学放出ブロックと光学検出ブロックとを含んでいる。この器械は、また、光学器械や加熱冷却作業をモニターするためにセンサ（６１４）を含んでいる。上記光学アセンブリは、視準器すなわち光導体のようなレンズ要素と、透過フィルタと反射フィルタ、回折格子、フォトダイオード、フレネルレンズ等を必要に応じて持つ焦点要素とからなり、それらは発光ダイオードおよび光検出器を含んでいる回路基板に取り付けられ得る。このレンズ構成部品は透明なプラスチックやガラスから射出成形され得る。上記透明なプラスチックは、ポリカーボネイトあるいは他の鋳込み可能な光学的に澄んだプラスチックである。レンズ要素は、下記に示すように、反応チャンバ窓を励起光学部品および検出光学部品に接続する。レンズ要素は、フィルタと合体して結び付き、また、ソリッドステートの発光ダイオードと光検出器とを含む光学的励起検出回路基板と合体して結び付く。ソリッドステート発光ダイオードと光検出器は、レンズ構成部品の下に配置された小さな回路基板上に光学的に組み込まれる。この回路基板は、簡単な基板であって、位置調節機能を備え、レンズ要素と反応管に対して励起源と検出器とを正確に位置決めする。エッジコネクタまたはフレックスコネクタは、光学基板と隣接制御器ボードとの間の電気的な接続を行なう。ハウジングはアルミニウムから機械加工され陽極酸化処理される。また、ハウジングは硬質となる高性能なプラスチックから型成形されるか、或いは、従来の技術と材料で成形される。ハウジングの主要な機能は、熱スリーブと頂部支持体と光学アセンブリとを保持するためのフレームを提供することであり、空気のような冷却流体を方向付けるためであると共に、熱スリーブ／チャンバの表面を横切って流れる流体を有効に案内するための流路チャンネルとポートを提供することである。冷却源として、例えば、ガス放散プレート、熱スリーブの周りに均一な空気流を保証するための他の空気流分配構造体、スリーブ上に冷えた空気を吹きつけるためのファン、ペルチェ装置、水のような液体冷却、あるいは圧縮ガス冷却源等がある。冷却要素は、ハウジングの中に直接形成されるか、あるいは、ハウジングから独立して製造され、後にハウジングに組立てられ得る。例えば、配列された熱交換アセンブリの各熱スリーブは、冷却要素と連絡し得る。さらに、ハウジングの中の配置されたポートは、冷却空気の入口ポートと出口ポートとを提供する。これらのポートは、ベースプレート内の入口ポートと出口ポートと結合する場合、適当な密封剤を使用してベースプレートに密封され得る。この器機に加えて、代替の実施形態が、図１０ａと図１０ｂに示される。この器械（６５０）は、スリーブプレート（６７２）付きの熱スリーブ（６７０）（上記器械から部分的に分解されて示されている）を有しており、スリーブプレート（６７２）は頂部支持体（６７４）に取りつけられて、器械ハウジング（６５２）と結合する。ハウジング（６５２）は、空気入口と出口（６５４）と、空気放散プレート（６５８）付きの支持体（６５６）と、回路基板（６６２）が取り付けられた光学モジュール（６６０）とを有している。冷却空気流の方向は矢印によって示されている。各熱交換アセンブリの全電子制御は、ハウジングの側部に取り付けられた１個または２個の回路基板またはチップに組み込まれている。図１０ｂに示された器械の断面図では、頂部支持体（６７４）付きの熱スリーブ（６７０）が、１対の制御器ボード（６６４）に結合する光学回路基板（６６２）と光学モジュール（６６０）とを有するハウジンング（６５２）から部分的に分解されて示されている。この回路基板（６６２）と制御器ボード（６６４）は、信頼性の高い低プロフィール表面取り付け技術を利用して製造され得る。制御器ボード（６６４）は、ハウジング内のスロットを通して光学基板と連絡し、また、９０度電気接続器と連絡していて、回路基板の底部端がベースプレート上の電気ソケットに差し込まれて、制御器ボードと電気的に連絡する。さらに、多重アセンブリユニットが、ＰＣＲのような従来の反応装置におけるように、一緒にグループ化されて、多重試料は同一温度の形態に晒される。その場合、１つのユニットのみが電気制御の回路構成要素を備える必要がある。しかしながら、独立した条件を用いて、多重試料を反応させることが望まれるときは、各ユニットの独立制御あるいはユニットのグループ化が必要となる。図１１ａおよび図１１ｂにおいて、一群の熱交換アセンブリユニットは、配列して並べられている。図１１ａは、４つのアセンブリユニット（７１０）を持つ熱交換システム（７００）の一実施形態を示し、アセンブリユニット（７１０）の１つは、ベースサポート（７０２）上の内部ユニットを暴露するために、側部パネルが取り外された状態で示されている。図１１ｃは、熱交換システム（８００）のもう１つの実施形態を示し、８つのユニット（８１０）がベースサポート（８０２）上に配置されている。図１１ａにおいて、そして、図１１ｂに示された断面図において、各ユニットは、「マザー（母）」コマンドユニット（７０４）例えば共通制御器ボードと結合する光学回路基板（７１２）を有する。単一の制御器ボードは複数の回路基板、例えば４つの回路基板（図示せず）を有して、「マザー」プロセッサ基板（７０４）が一群のユニットを制御する。システムパワーコンバータ（７０６）は、ユニットに電力を供給する。代わりに、図１１ｃに示すように、各ユニット（８１０）の光学回路基板（８１２）が、個々の制御器ボード（８２０）と結合して、各ユニットがそれ自身の制御器ボードを有する。図１１ｃにおいて、頂部支持体（８１６）と光学アセンブリ（８１８）と光学回路基板（８１２）とを有する熱スリーブ（８１４）が、ベース（８０２）から取り外されて示されている。配列形態において、ユニット間の空隙は、全配列を覆うガスケットプレートによって密封され得る。頂部支持体とガスケットプレートとは、多重ユニット配列の面一の表面をなすように形成される。ガスケット材料は、好ましくは、漂白剤および他の洗浄溶液に対して耐性を有する。アセンブリユニット配列におけるベースプレート（８０２）は、幾つかの機能を提供する。例えば、ベースは、ユニットの物理的な取り付けと、制御器ボードの収容と、熱交換アセンブリユニットとホストコンピュータの間の電気接続とができる。多機能電気コネクタも物理的な取り付けとして役立つ。制御された熱交換ユニットの設置場所は、容易に組立てられて２次元的な配列になるように設計されている。加えて、一方向における間隔の狭さは、望まれるなら、連結された直線的配列のユニットの使用を認める。一実施例では、各アセンブリユニットの全体の寸法は、約９Ｘ４０Ｘ５０ｍｍである。狭い寸法は充分小さくて、例えば、手ごろな長さ（７２ｍｍ）において、８ユニットが一緒にグループ化される。上記長さは、中心と中心の間が９ｍｍ間隙の標準多重ピペットであって、必要に応じて試料と化学薬品を装填でき市販の入手可能な標準多重ピペットと結合するのに適した長さである。本発明による熱反応アセンブリは、多くの用途を見つけることができる。本発明の熱反応アセンブリは、多くの用途がある。この発明の装置は、試料の化学反応、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行なうのに使用される。このユニットには、直接的に、或いは分離し挿入可能な反応チャンバ内で、反応に必要な試薬が供給される。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応を行なう際に、チャンバは、試料ポリヌクレオチド、ポリメラーゼ、例えばタックポリメラーゼ（Ta q polymerase）、ヌクレオチド三燐酸塩、試料ポリヌクレオチドと交雑可能な第１プライマーと、ポリヌクレオチドに対して補間する配列を持つ第２プライマーとを含む。必要な試薬の一部または全部は、収められた反応チャンバの中に存在するか、あるいは、試薬は試料に加えられて、次に入口ポートを通って反応チャンバに配られる。あるいは、試薬は試料とは無関係に反応チャンバに配られてもよい。ポリメラーゼ連鎖反応は、当該技術において周知の方法にしたがって行なわれる。ポリメラーゼ連鎖反応によるポリヌクレオチド増幅がここに記載されているが、本発明の装置と方法が、様々な他のポリヌクレオチド増幅反応および配位子接合評価に対して等しく有効に使用され得ることは、当業者によって認識される。このような付加的な反応は、例えばポリメラーゼ連鎖反応は、熱的に循環する。或いは、付加的な反応は、例えば核酸配列をベースにした増幅（ＮＡＳＢＡ）は、単一の温度で行なわれる。さらに、このような反応は、広範で様々な増幅試薬と酵素を使用し、とりわけ、ＤＮＡリガーゼ,Ｔ７ＲＮＡポリメラーゼおよび／または逆転写酵素を含んでいる増幅試薬と酵素を使用する。加えて、ポリヌクレオチドの変性は、既知の化学的または物理的方法によって、単独あるいは熱的変化と組合せて達成される。この発明の装置で実施され得るポリヌクレオチド増幅反応は、限定するものではないが、（１）自立配列複製（３ＳＲ）および鎖置換増幅（ＳＤＡ）のような標的ポリヌクレオチド増幅方法、（２）「有枝鎖」ＤＮＡ増幅のような標的ポリヌクレオチドに取り付けられた信号の増幅に基づいた方法、（３）リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）およびＱＢレプリカーゼ増幅（ＱＢＲ）のようなプローブＤＮＡの増幅に基づいた方法、（４）配位子結合活性転写（ＬＡＴ）および核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）のような転写ベースの方法、（５）修復連鎖反応（ＲＣＲ）および循環プローブ反応（ＣＰＲ）のような様々な他の増幅方法を含んでいる。上述の遺伝子または標的増幅方法に加えて、他の化学反応または生化学反応への適応が予想される。例えば、細胞の温度制御された消散は、意図された発明のもう１つの適応例であって、上述の遺伝子または標的増幅方法を補足し得るか或いは補足し得ない。多くの場合、これは、細胞を含んだ溶液の温度を数分間３７ ℃に上げることによって達成され、続いて温度を上げて９５℃に保持することによって、蛋白質加水分解酵素の活動が起きる。数秒から数分後に、細胞は溶解し、核酸のような標的成分が遊離されて、次に更に処理たとえば更に操作されることなく増幅される。他の適応においては、０℃から４℃の温度に低下させることによるリーシス（消散）の直後には、いかなる化学反応をも直ぐに停止することが望まれ、例えば、急速熱ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用するｍＲＮＡの表現状態を調査する場合がそうである。このようにして、この装置によって与えられる急速な熱昇降によって、このような機能性が可能となる。さらに、開示された装置は、化学反応を制御し、質疑するために使用され得る。酵素反応速度の研究において、例えば、反応が開始する前に、０℃から４℃の低下された温度で試験反応混合物を保持し、次にこの低下された温度たとえば４℃ から最適反応温度にもっていくことは有益である。中間温度で生じる好ましくない副反応が減少あるいは消滅されて、より正確な測定とより高純度の製品となり得る。さらに、このアプローチはもっと複雑な化学反応および生化学反応に広げられる。これらの反応は、多くの異なる温度に変化させることによって、或いは定期的に温度を低下させて反応を停止することによって、制御され調査されることができる。このような温度制御は、蛍光同質免疫測定のような配位子結合反応に対して開発され得る。反応開始事象が正確に為され、次の反応保持温度が温度勾配なしに正確に制御されるので、より良い分析評価性能が達成され得る。本発明の他の応用は本発明の範囲内であるように意図されていて、これらの適用は熱エネルギーの化学反応への移動を必要としている。本発明は、特定の実施形態と図に言及して、上に様々詳細に述べられてきた。しかしながら、本発明の広範な範囲から逸脱することなく、この開示に基づいて記載された装置と方法に対して、他の修正や代用が為され得ることはさらに理解されなければならない。

【手続補正書】【提出日】平成１１年９月７日（１９９９．９．７）【補正内容】明細書熱交換を行ない光学的に質疑される化学反応アセンブリ発明の技術分野本発明は、熱交換化学プロセスに有用なアセンブリを提供する。発明の背景化学処理の分野において、化学薬品の温度を正確に制御し、且つ急速な温度の推移を引き起こすのが望ましい適用例が多く存在する。これらの反応では、熱が薬品と周囲環境との間で交換されて、反応する薬品の温度を増減させる。標的温度に到達しなかったり行き過ぎたりすることなく標的温度に正確に達して迅速に標的温度になるように、温度変化を制御することが多くの場合望ましい。このような温度制御は、最適でない温度で生じる副反応や、好ましくない気泡の形成や、或る温度での成分の品質低下などを抑制する。化学反応を光学的に観察しモニターすることはさらに重要である。熱交換化学反応に対する適用例は、有機反応、無機反応、生化学反応および分子反応等に及ぶ。有機反応および無機反応では、薬品は加熱されて、反応のための活性エネルギーに到達する。熱化学反応の例としては、等温核酸増幅、熱サイクル増幅、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、自己維持される配列複製、酵素反応速度の調査、同種配位子結合評価、さらに複雑な生化学機械論的調査があり、それらは複雑な温度変化を必要とする。また、温度制御システムは、一定かつ正確な温度が必要な生理学的プロセスの研究を可能にする。この技術においては、伝熱反応を行なうために多くの装置とシステムが述べられてきた。これらの装置は、ウォータバスやエアーバスやアルミニウムのような固体ブロックのような熱伝導のための様々な構造を用いている。小さな反応容積における化学反応も述べられてきた。例えば、典型的には、従来の計器装備は９６本ほどの円錐形反応管を有するアルミニウムのブロックから成る。このアルミニウムブロックは、ペルチェ加熱冷却装置によって、成いは、閉ループの液体加熱冷却システムによって、アルミニウムブロック内に機械加工されたチャンネル（導管）を通って流れて、加熱冷却される。加熱速度および冷却速度は、アルミニウムブロックの大きな熱容積（サーマルマス）のために、約１℃／秒に限定されて、処理時間が長くなる。例えば、ＰＣＲへの適用においては、５０サイクルで完了するのに２時間以上を必要とする。比較的大きな金属ブロックである理由の一つは、充分な質量を提供して、各反応場所で、また、反応場所間で、一定かつ均一な温度を保証することにある。幾つかの化学反応器械は、頂部プレートを組み込んでいて、頂部プレートが加熱冷却されて、全ての試料溶液の頂部に渡り均一な温度を保証している。試料挿入物は、挿入物と金属ブロックとの間で熱接触を最大化するために、先細りになっている。これらの器械が持つ問題の１つは、温度の均一化に必要な大きな熱容積により、加熱および冷却するのに長い時間（および／または大きな加熱冷却動力源）が必要となることである。このような種類の器械に対する加熱冷却速度は、通常１〜３℃/秒程度である。典型的には、市販の器械において得られる最高加熱速度は、３℃／秒程度であり、冷却速度は重要にもそれより小さい。高度な温度制御を必要とするプロセスでは、これらの比較的遅い加熱冷却速度を用いることは不適当であることが認められた。例えば、中間温度で反応が起こり、ＰＣＲ中の「プライマー・ニ量体（始動物質・ニ量体）」あるいは異常なプライマーのような好ましくない妨害的な副産物が生じて、分析プロセスに有害となる。また、この粗末な温度制御は、意図された反応に必要な試薬を浪費させる結果となる。さらに、診断と環境の化学検出系統的分類法に対して、試験される未知試料の容積が重要であり得る。例えば、ＰＣＲを使用して血液または他の体液中のウイルスを検出するとき、検出限界は約１０ビリオン（ウィルス粒子）である。したがって、最小流体容積が、試料中のビリオンの濃度に依存して必要とされる。例証として、１００ビリオン／ｍＬの濃度では、試料サイズは少なくとも０.１ｍＬでなければならず、より希釈された試料では一層大きな試料容積が必要になる。したがって、化学分析システムは、ミリリットルの流体容積を取り扱うことができねばならない。多くの化学反応におけるもう１つの要求事項は、化学反応をモニターすると共に、生じる生成物を検出する能力である。好ましい検出技術は、光学的質疑であり、典型的には蛍光発光または化学ルミネセンスを使用して行なう。配位子結合評価に対しては、時間分解蛍光および蛍光分極がしばしば使用される。加熱冷却変化の制御は、熱サイクルと呼ばれる。「熱サイクル」という用語は、ここでは、薬品が晒される環境において、温度の少なくとも一つの変化、すなわち、温度の増加または温度の減少を意味することを意図している。したがって、熱サイクルを経験した薬品は、１つの温度からもう１つの温度に変化して、次にこの温度で安定化するか、第２の温度に移行するか、あるいは開始温度に戻る。温度サイクルは、一度だけ行なわれるか、或いは特定の化学反応によって必要とされる回数だけ繰り替えされる。これらの温度サイクル中に起こる様々な化学反応は、温度が様々な必要とされる反応温度に至るようにできるだけ速く昇降され、且つ非常に正確に制御されると、より特定的かつ有効になる。化学反応のために熱の伝導を制御する装置は、核酸の部分を増幅する熱サイクルＰＣＲのような合成反応に適用できる。この系統的分類法では、ＤＮＡの鋳型（テンプレート）が、熱的に安定なＤＮＡポリメラーゼ、例えば、TaqＤＮＡポリメラーゼ、ヌクレオシド三燐酸塩、および異なる配列をもつ２つのオリゴヌクレオチドとともに使用されて、鋳型ＤＮＡの対向する鎖上にある配列を補間し、増幅されるべきＤＮＡの部分の側面に位置する（「プライマー」）。反応成分は高温（例えば、９５℃）と、次のより低い温度（プライマーのアニーリングに対しては４０〜６０℃、重合に対しては７０〜７５℃である。）との間でサイクルする。脱交雑温度とアニール温度と重合温度との間で繰返されるサイクルは、鋳型ＤＮＡの指数関数的な増幅をもたらす。例えば、長さが２ｋｂまでの１μｇまでの標的ＤＮＡが、僅か１０^-6μｇのスターティングＤＮＡから、３０〜３５サイクルの増幅で得られる。増幅は、遺伝子の異常の診断と、血液,細胞,環境,風媒等を含む様々な試料における病原性の生物の核酸配列の検出と、法廷試料や農業試料や獣医試料等を含む様々な試料の遺伝子識別と、活性化した腫瘍形成遺伝子の突然変異体の分析と、食料のような試料内の汚染物質の検出とに応用され、分子生物学の他の多くの局面において応用されてきた。ポリヌクレオチド増幅測定は、広範囲に適用して、例えば、プローブとして使用するためにクローンされた２重鎖ＤＮＡの特定配列の生成や、ｃＤＮＡの特定部分の選択的な増幅によるクローン化されていない遺伝子に対して特有のプローブの生成や、少量のｍＲＮＡからｃＤＮＡのライブラリーの生成や、配列化のための大量のＤＮＡの生成や、突然変異体の分析に使用されることが可能である。自動ＰＣＲ連鎖反応を熱サイクルによって行なう器械は、商品化されて入手できる。各熱サイクルの後に「即時」光学的な分析が必要な新プロセスに適した幾つかの器械類は、極最近入手可能になっている。例えば、ペルキンエルマー（Perkin Elmer（ＰＥ））７７００（ＡＴＣ）器械とＰＥ９６００熱サイクルは、上述したように、９６ウェルアルミニウムブロックフォーマットに基づき、かくして、ゆっくりした加熱冷却ステップと複雑な光学器械によって制限される。ＰＥ７７００における光学的蛍光の検出は、光学ファイバを９６の反応サイト（反応部位）の各々に案内することによって達成される。中央のハイパワーレーザーは各反応管を連続的に励起させて、光学ファイバを通して蛍光信号を捕らえる。全ての反応サイトは単一レーザーによって励起され、蛍光が単一スペクロメータと光電子倍増管によって検出されるので、複雑なビーム案内と光学的多重を必要とする。異なる熱サイクル器械はアイダホテクノロジーから入手できる。この器械は、毛細管試料キャリヤが光学検出場所を通過回転するとき、各反応管を次々にモニターする。アイダホテクノロジーの器械は、ＡＴＣよりもずっと簡単であるが、商業用高処理量のＰＣＲ診断の適用に対しては容易に形成されない。第３即時ＰＣＲ分析システムは、アレンノースロップ博士らによって開発された米国特許番号第５,５８９,１３６号に開示されているＭＡＴＣＨＩ装置である。この装置は、ＰＣＲ熱サイクルに対してモジュール式のアプローチと光学的分析を用いている。各反応は、それ自身のシリコンスリーブにおいて為され、そして各スリーブはそれ自身に付随する光学励起源と蛍光検出器とを有している。新世代の青色発光ダイオードと、簡単な光学器械とソリッドステートの検出器とを使用して、即時データはコンパクトで低出力のモジュールから得られる。光学器械は簡単で効率的なだけでなく、低熱容積の熱サイクルスリーブによって、ＭＡＴＣＨＩ装置は約３０℃／秒迄の加熱と５℃／秒迄の冷却という速い熱加熱冷却速度を実現している。しかしながら、このＭＡＴＣＩ装置の不利な点は、ミクロ加工されたシリコンスリーブを使用していることにあり、シリコンスリーブは、スリーブに直接載置された加熱要素を組み込んでいる。第１の欠点は、脆いシリコンが割れたり欠けたりする可能性がある。第２の欠点は、試料を保持するプラスチックの挿入物をスリーブが正確に受け取るのに充分な精度で、シリコンスリーブと加熱要素をミクロ加工するのが困難なことである。上述した理由によって、ＰＣＲプロセスを含む多くの生化学反応プロセスの最適化は、所望の反応温度にできる限り迅速に到達し、中間温度では最小限の時間を費やすことを必要とする。したがって、中で試料が反応する加熱冷却システムは、急速な加熱冷却速度を可能にさせねばならない。また、このようなシステムは、試料の光学的な質疑が即刻できることが望ましい。概要本発明は、反応混合物を、例えば反応のための試薬すなわち化学薬品と混合された流体試料を、熱的に制御し光学的に質疑するためのシステムを提供する。このシステムは、反応混合物へ或いは反応混合物から最適に熱を移動させるために設計されていて混合物への極めて急速な加熱冷却ができ、また、結果的に生じる生成物を効果的に光学的観察できるように設計されている。このシステムは混合物を保持するための反応容器を含んでいる。この容器は、反応チャンバの外辺部を形成する剛性フレームを備えている。また、剛性フレームは、試料を容器に導入するためのポートと、このポートを反応チャンバに接続するチャンネルとを含んでいる。第１および第２の薄肉可撓性構造体は、例えば、ポリプロピレンのフィルムは、剛性フレームの対向する側部に取り付けられて、チャンバの側壁を形成する。好ましい実施形態では、上記フレームは、チャンバの一部を形成する第１および第２の光学的に透過な壁を含んでいる。上記壁は、チャンバに光学的な窓を提供し、互いから例えば９０度の角度でオフセットされていて、第１の壁を通して混合物の光学的励起と第２の壁を通して光学的検出を可能にしている。また、このシステムは、チャンバを加圧するための手段を含み、これによってその側壁を膨張させる。一実施形態では、チャンバを加圧する手段は、蓋によって与えられる。この蓋は、試料がチャンバに加えられた後にポートを密閉するために、容器上に設置される。蓋は栓あるいはピストンのようなチャンネル内に挿入される部分を含み、蓋が容器に設置されたときに、チャンバ内の圧力を増大させる。このシステムは、さらに熱交換ユニットを含み、熱交換ユニットは容器を収容するとともに、反応混合物を熱的に制御し且つ光学的に質疑する。この熱交換ユニットは、間に容器を収容するように配置された第１と第２の対向プレートを備えて、上記プレートはチャンバの膨張した側壁と接触する。加熱要素は、反応混合物を加熱するために少なくとも一枚のプレート上に配置される。各プレートは、好ましくは、プレートに結合される抵抗加熱要素をもったセラミック材料を備えている。好ましい実施形態では、各プレートは低い熱容積を有していて、反応混合物を極めて迅速に加熱冷却できる。また、熱交換ユニットは第１と第２の光学アセンブリを含む。この光学アセンブリはプレートの極近くに配置されて、上記容器がプレート間に載置されたとき、容器の第１と第２の光学的に透過な壁が、それぞれ、第１と第２の光学アセンブリに隣接して位置する。第１の光学アセンブリは、第１の壁を通して反応混合物を励起させるために、少なくとも１個の発光ダイオードのような光源を含み、また、第２の光学アセンブリは、第２の壁を通してチャンバから放出される光を検出するために、少なくとも１個の光電検出器のような検出装置を含む。また、熱交換ユニットは、好ましくは、反応混合物を冷却するために、例えばファンやペルティエ装置のような動的冷却要素を含む。好ましい実施形態では、熱プレートと光学アセンブリと冷却要素は、単一のハウジングの中に配置される。また、上記システムは、熱交換ユニットを収容するためにベースサポートを含む。このベースサポートは、処理電子回路を持つ制御器ボードを含み、制御器ボードが加熱要素と光学アセンブリと冷却要素とに電気的に連絡して、ユニットの作業を制御する。好ましい実施形態では、ベースサポートは、複数のモジュール式の熱交換ユニットを収容するように設計され、反応容器内に入れられた対応する複数の反応混合物を、独立して熱的に制御すると共に光学的に質疑する。図面の簡単な説明図１は、本発明による反応容器の部分分解斜視図であり、反応チャンバの側壁はチャンバの内部を示すために取り外されている。図２ａ,ｂは、反応容器と熱スリーブを有する熱交換モジュールの概略側面図である。図２ａは、挿入された容器に対してスリーブをバイアスする前のモジュールを示し、図２ｂは、スリーブが挿入された容器に対してバイアスさせられた後のモジュールを示す。図３は、本発明の一実施形態による加熱要素と冷却ユニットとを有する熱スリーブに挿入された反応容器の平面図である。図４ａ,ｂ,ｃ,ｄは、光学的視野を最適化するために角度の付いた主要壁と副壁とを有する本発明による反応容器の別の実施形態の様々な概略斜視図であって、図４ａは容器の側面図を示し、図４ｂは容器の外表面の正面図であり、図４ｃは反応チャンバに至るチャンネルをもつ容器の内部の正面図であり、図４ｄは容器の平面図である。図５は、光源と光学検出器が配置されている光学的な検出のためのレンズ付き反応容器の概略側面図である。図６は、支持体に取付けられた加熱プレート付きの熱スリーブの概略斜視図であり、もう１枚の加熱プレートは図示のために支持から取り除かれている。図７は、熱スリーブ内に挿入された反応容器が付いた別の熱交換アセンブリの概略斜視図である。図８ａ,ｂ,ｃ,ｄは、本発明の代替の実施形態による熱スリーブの様々な加熱冷却形態を示し、図８ａはスリーブの加熱冷却要素の平面図であり、図８ｂは図８ａに示された冷却要素の正面図であり、図８ｃは加熱冷却要素が付いた別のスリーブの正面図であり、図８ｄは図８ｃに示されたスリーブの側面図である。図９は、熱スリーブと、回路基板に結合された光学アセンブリと、冷却システムとを有する好ましい実施形態による熱交換ユニットの概略斜視図である。反応容器は熱スリーブから分解されている。図１０ａ,ｂは、この発明の別の実施形態による熱交換ユニットの概略図を示す。図１０ａは上記ユニットの正面図を示し、図１０ｂは上記ユニットの側面図を示す。図１１ａ,ｂ,ｃは、ベースサポート上の一群のモジュール式熱交換ユニットの概略図を示す。図１１ａはベースサポートの主制御器ボードと連結している４個のユニットを示し、図１１ｂはベースサポートと空気および電気で連絡している図１１ａのユニットの１つを示し、図１１ｃは個々の制御器ボードと連結している８個のユニットを示す。本発明の詳細な説明一般に、この発明は、反応を行なうのに薬品溶液を急速加熱および／または冷却するためと、反応物質を効率よく検出するための低熱容積の加熱冷却アセンブリを提供する。このシステムの低熱容積は急速な加熱冷却速度を保証する。この理由は、加熱および冷却する物質が殆どないから、また、伝熱に対して高い表面体積比が存在するためである。当業者は、急速な加熱および冷却が効率を向上させ、無関係で不要な反応を減少させるということ、また、或る反応は高い熱交換速度でなされ得るということを極最近認識してきた。本発明の目的は、ＰＣＲのような化学プロセスにおいて熱交換速度を大いに増大（１０倍迄の早い加熱冷却速度に）させることと、反応物の温度均一性を最適化することと、熱によって誘導された機械的ストレスを最小化するとともに光学励起効果（長い光学経路長さ）を最大化するために高熱膨張係数を適応させることと、光学検出感度を最大化（光子収集容積を最大化）することと、損傷検出能力を最大化することと、主器械のコンピュータのオーバーヘッドを最小化することと、強力な器械プラットフォームと長期間に渡る多様性のための技術によって支持された独立かつモジュール式のインテリジェントな反応ユニットを介して、器械の全電力消費を最小化することである。本発明の目的は、光学器械を有する自蔵式の熱交換ユニットを介して達成される。モジュール式の各熱交換ユニットは単一の反応場所を構成する。全体的に見て、各ユニットは、（ａ）反応容器を収容し、且つ、容器内に入れられた反応混合物を加熱するための集積加熱要素を有する熱スリーブと、（ｂ）ソリッドステートの励起源と検出源とを組み入れている一対の光学アセンブリと、（ｃ）ファンやペルティエ装置のような反応混合物を冷却するための冷却システムと、（ｄ）熱スリーブと、光学アセンブリと冷却システムのためのハウジングとを備えている。モジュール式熱交換ユニットはベースサポートによって支持され、このベースサポートはマイクロ制御器を持つ単一または多数の回路基板を有して、光励起源と光検出源の制御をモニターするとともにホストコンピュータと連絡している。ベースサポートは主制御器ボードを含み、主制御器ボードは、光学アセンブリと熱スリーブと反応チャンバとに連絡して、温度制御や光学制御といった手順と、自己診断プロトコルと、データの受け取り,貯蔵,処理とを制御し、各熱交換ユニットは個々に制御されるか、あるいは、一群のユニットが単一組の制御器の下で制御される。反応容器図１は本発明による反応容器の部分分解図を示す。この容器は化学反応のための試料を保持するために反応チャンバを含んでいる。この容器は、最良の熱伝導および反応生成物の有効な光学的観察のために設計されている。この容器の薄肉形状は、熱伝導のために且つ例えば熱プレートのような温度調整要素に接触するために、大きな表面を与えることによって、最適な熱反応速度に貢献している。表面は温度調節要素と密接するようになっている。さらに、小さな壁または大きな壁がチャンバ内に窓を備えて、反応混合物の全てが光学的に質疑され得る。加えて、この容器は広範囲の反応容積に適する。図１に示された構成部品に対してより詳細には、反応容器（２）がポート（４）を有する剛性フレーム（１６）を含み、このポート（４）はチャンネル（８）と流体で連絡しており、上記チャンネル（８）は反応チャンバ（１０）にポートを接続している。密閉蓋（１２）は、可撓性（フレキシブルな）アーム（１４）によってフレームに取付けられ、上記ポート（４）を覆うようになっていてそれを密閉する。上記蓋（１２）は、上記チャンネル（８）と係合するように、上記ポート（４）内に挿入可能である。図１にフレームから分解されて示された剛性支持フレーム（１６）と薄肉可撓性壁（１８）とは、チャンバ（１０）を形成し、可撓性壁（１８）はフレーム（１６）の対向する側に結合される。剛性フレーム（１６）の上には反射面（２０）があり、上記反射面（２０）はチャンバ（１０）から伝達された光を跳ね返して、信号を増大して検出させる。反応容器（２）を使用する際に、ポート（４）に加えられた試料は、チャンネル（８）を通ってチャンバ（１０）に流れ込む。上記チャンバ（１０）内では、試料が薬品に導入されて反応する。チャンバ（１０）の壁（１８）は、例えば熱プレートのような加熱冷却要素に対して押圧するように製造されていて、壁（１８）は要素表面と一致する。試料は、加熱冷却要素を作動させることによって温度変動に晒される。そのとき、反応生成物は、好ましくはフレーム（１６）の底壁を通して、光学的に観察される。そのことは、下記に図５と図９を参照して詳細に述べられる。チャンバ（１０）の側部を形成する薄肉の可撓性壁（１８）は、チャンバ（１０）の中に入れられた化学薬品に対して最良の熱伝導性を持つ。壁（１８）の可撓性によって、加熱冷却源と最大限の接触ができる。この壁は外部熱要素の表面に一致できて、可撓性壁の表面は、両面間の空隙を回避あるいは最小化するようにして、外部加熱冷却要素表面の形状に一致する。さらに、熱交換作業中に表面形状が変化するならば、可撓性壁は熱表面と一致し続ける。例えば、温度上昇によって加熱要素が膨張するとき、チャンバの壁も膨張して加熱要素と最良の接触を維持する。また、壁がチャンバ内の内部圧力の増大によって膨張するならば、壁は硬化することなく加熱または冷却表面と一致し続ける。接触は、壁に対して熱源をバイアスする（片寄らせる）ことによって、および／または、熱表面に対して壁を押し付けることによって行なわれる。図２ａと２ｂとは、熱交換モジュール（３０）を形成するために、反応容器（４６）が熱スリーブ（３２）と行なう接触を示している。図２ａにおいて、熱スリーブ（３２）は、プレート間における開口部（３４）では緩んだ態勢にある加熱プレート（３６）,（３８）を含んでいる。しかしながら、図２ｂに描かれているように、可撓性壁（４８）を持つ反応容器（４６）が、２つの角度の付いたプレート（３６）,（３８）の間の開口部に挿入されると、プレート表面（４０）,（４２）はチャンバ壁（４８）に完全に係合する。この活性された態勢では、プレートの表面と反応チャンバの側壁（４８）の間に、空隙が極く僅か見られるか全く見られないかである。上記チャンバ壁（４８）は、好ましくは、反応チャンバ内の圧力を増大させることによって、熱プレート（３６）,（３８）を押圧するように作られる。一致可能な壁（４８）は、表面間で最大の熱接触を与えるように、加熱表面に鋳込まれる。代わりに、上記プレート（３６）,（３８）は、スプリング（４４）によって壁（４８）に対してバイアスするように作られる。熱反応速度を最適化する反応容器の能力に加えて、可撓性壁（４８）は低熱容積で、急速な熱の移動を可能にする。チャンバの薄肉可撓性側壁は、また、試料への高温移動と低温移動の双方を促進する。図３は、反応容器（５０）の平面図を示し、反応容器（５０）は加熱要素（５２）と密接し、また、冷却チャンバ（５４）によって囲まれている。各可撓性壁の厚みは、好ましくは、約０.０００１インチから０.０２０インチの間であり、より好ましくは、約０.０００５インチから０.００５インチであり、最も好ましくは、約０.００１インチから０.００３インチである。この厚みを達成するために、壁はフィルム、シート、或いは、型成形品、機械加工品、押出し成形品、鋳造品、或いは他の好都合な薄肉可撓性構造体であり得る。壁を構成する材料は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、および他のポリマーを含むポリアルコール、ラミネート（積層）ポリマーまたは同種ポリマー、金属または金属積層品、あるいは他の材料であって、薄肉で可撓性があり順応性があって、且つ、高熱移動でき、好ましくは、フィルム状あるいはシート状である。側壁を支持するチャンバのフレームが、特定の材料たとえばポリプロピレンである場合、壁の熱膨張および冷却速度がフレームと同一であるように、側壁は同一材料たとえばポリプロピレンであることが好ましい。したがって、不適当な加熱または冷却が材料に引き起こすストレスが最小化されて、多重温度サイクル中の壁の皺（wrinkling）が回避される。可撓性のある壁が好まれるが、或る実施形態では、加熱要素と接触する壁は、剛性で平坦な加熱器と伝達しあうために、剛性で平坦なものであってもよい。側壁は、剛性あるいは可撓性に拘わらず、典型的にはチャンバの主要壁であって、その中に含まれた化学薬品が最大の加熱または冷却に晒される。チャンバは、また、主要壁の支持体となる剛性フレームの副壁によって形成される。図４ａ,ｂ,ｃ,ｄは、反応容器（６０）の別の実施形態を示し、反応チャンバ（７６）の主要壁と副壁とに角度が付けられて、光学的な観察を最適化している。図４ａと４ｂに示すように、剛性フレームの５つの隣接する副壁（６２）,（６４）,（６６）,（６８）,（７０）が、２つの対向する主要壁（７２）,（７４）と結合して、反応チャンバを形成している。副壁（６４）,（６６）は或る角度で連結されている。図４ｃに示すように、角度が付けられた壁（６４）,（６６）は反応チャンバ（７６）の底部を形成し、背壁（７８）はチャンバの頂部を形成する。チャンネル（８０）はチャンバ（７６）へ通じている。オプションとして、チャンネルと背壁を含むチャンバとは、反応容器の本体に挿入される光学的に別の部品となり得る。チャンバ（７６）に至るチャンネル（８０）は、随意に、例えば底部充填によってチャンバに充填する導管を提供したり、溢れた反応物や追い出された空気を保持するための領域を提供することを含めて、光学的に種々の機能を提供し得る。角度の付いた壁（６４）,（６６）は、特に、チャンバ（７６）の底部でＶ字形状の尖端（８２）を形成するように結合されていて、気泡の形成を減少あるいは排除することによって、より簡単に充填できる。代わりに、角度が付いた壁の界面は、接続して尖端を形成する必要はなく、中間部分によって分離されてもよい。上記中間部分とは、例えば、別の副壁あるいは種々の機械部品または流体部品であって、チャンバ（７６）の熱的および光学的な性能を著しく妨げることがないものである。例えば、角度が付けられた壁は、反応チャンバ（７６）と連絡している他の処理領域たとえば統合された毛管電気泳動領域に通じるポートにおいて合致するようにしてもよい。反応容器は、また、液体を加え且つチャンバ（７６）から空気を除くためのポートを含む。このポートは、チャンネル（８０）を通してチャンバ（７６）の内部、例えば、チャンバの底部にピペットの先端が近づくことができて、下方から上方への充填が可能となる。このポートは、また、他の従来の試料導入法が使用でき、例えば、自動化された流体噴射装置を通して行なう方法あるいは随意に反応容器の重要部となる流体マニホールドを通して行なう方法が使用できる。この容器は、また、流体がポートを通ってチャンバに流れる前に流体を保持する大きな装置という一面がある。より大きな装置の例は、１９９７年１２月２４日に出願された同時継続出願の米国特許出願連続番号０８／９９８,１８８号にあって、その開示内容は参照によってこの中に組み込まれる。ポートの外端部は、図４ｄに示されるように、好ましくは密閉蓋（８４）を受け入れることによって、密閉されるように設計されている。この蓋（８４）は、充填後にポートを密閉するための手段を与えて、熱的に制御された内部反応容積物と熱的に制御されていない環境との間の障壁となり、試料の汚染を防止し、試料の加熱中の蒸発を防ぐ等を行なう。本発明によって予想される様々な実施例において、密閉物は、スナップで留める方式の蓋であってもよく、ねじ蓋でもよく、或いは、選択された分析プロトコルに必要な他の専用の閉込物であってもよい。このような蓋は、ポリプロピレンやサントプレン^TM（Santoprene^TM:ミズーリ州セントルイスにあるモンサント株式会社（Monsanto Corporation）の登録商標）のような重宝な材料から構成されている。一実施例においては、チャンバは、頂部副壁の上のプラスチック材料あるいは頂部副壁を構成するプラスチック材料の加熱によって、さらに外部環境から密閉されている。別の実施の形態では、水性試料の上端にオイルを一滴滴下することによって密閉が作られて、試料の蒸発を防止している。図１を再び参照して、蓋（１２）は、また、反応チャンバ（１０）に連絡するチャンネル（８）の中に挿入される栓（プラグ）であってもよくて、栓によってチャンバ（１０）内の圧力が増大する。結果的に増大した圧力は、可撓性壁（１８）の外側への膨張を引き起こし、壁を外部加熱ユニットに対して押し付けて、壁と加熱要素との間の接触を良好にする。増大した圧力は、チャンバ内の溶液を液体状態で保持でき、高い温度でもガス状態になることはない。この特性は、ＰＶ＝ｎＲＴという理論的な原理と一致している。ここで、Ｖは体積、ｎはモル数、Ｒは定数、Ｔは温度である。反応容器は、チャンバ内での反応生成物の視覚化を最適化するように形成される。この目的のために、剛性フレームの１つ、２つ、或るいはそれ以上の副壁は、光学窓を備えている。２つの窓が存在する場合、１つの窓は光励起侵入ポートとして、２番目の窓は反応チャンバから放出される光の検出に役立ち得る。別の実施形態では、両窓は２つの光路に対して励起と検出に役立ち、その場合、第１の光路では、光が放射されて第１の窓を通り、第２の窓を通って検出され、また、第２の光路では、光が放射されて第２の窓を通り、第１の窓を通って検出される。この窓の壁は、検出プロセスを最大化するように、選択された角度にオフセットされ得る。図５は、外部光学システム（９２）と結合した反応容器（９０）を示す。光学システム（９２）は、個々の光源（９８）からの光学励起放射で光学壁（９４）を照らすとともに、隣接する光学壁（９６）を通してチャンバ内容物から放出された光を検出器（１０４）で検出するように設計されている。この代替においては、隣接する両光学壁（９４）,（９６）が、それぞれの光源（９８）,（１００）からの発光を受け、検出器（１０２）,（１０４）によって観察される。この場合、各壁を通って放射される励起光は異なる波長であり、各隣接する壁で検出される光も異なる波長である。異なる波長の励起光と検出光の典型的な経路は、図５の矢印によって示される。その上、各々の壁（９４）,（９６）は、その表面に直接鋳込まれたレンズ（１０６）を付加的に有して、光を方向付ける。最適光学感度は、化学分子を励起する光線と、検出されて光学信号を生じる放出光との双方の光学的採取経路長を最大化することによって達成される。図５のように励起と検出が異なる壁で生じる場合、通常、光学壁（９４）,（９６）が角度（Ａ）でオフセットされる（角度をなす）のが好ましい。好ましい角度は約９０度である。励起光路と検出光路の間の角９０度は、１つの光学壁を通って侵入する励起発光の最小量が、他の光学壁を通って出て行くのを保証する。また、９０度の角度によって、放射発光例えば螢光発光の最大量が検出窓を通して収集される。他の実施形態では、隣接する光学壁間の角度は、とりわけ励起と検出の光学器械の効率と感度に依って、９０度よりも大きいか或るいは小さい。例えば、検出システムが励起光と放出光とを有効に区別する場合、壁間の角度は９０度以下が望まれる。逆に、検出装置が励起光と放出光とを有効に区別できない場合には、９０度よりも大きな角度が重要となる。１つ以上の光透過要素は、光学壁上に存在する。この光学要素は、例えば、発光ダイオード励起源によって照らされる溶液の全容積を最大化するように、或いは、反応チャンバの特定領域に光学励起源を集中させるように、或いは、反応チャンバ容積のできるだけ大きな部分からできるだけ多くの蛍光信号を収集するように設計される。加えて、特定波長を選択するための回折格子と、一定の波長のみを通過させるフィルタと、多重励起源または検出器のために最適化された多重レンズまたはフィルタとが使用され得る。別の実施形態では、対向壁は、溶液から光検出器の配列に放射された最大限の蛍光信号を収集かつ集中させるように最適化される。代わりに、上記光学壁は、光学的に透過する窓として役立つ簡単かつ透明かつ平坦な窓であってもよい。他の要素は、フィルタの機能を持つカラーレンズ、逆反射表面、光学回折格子表面等を含む。反応容器に加えて、反応チャンバを形成する主要壁または副壁は付加的な光学的質疑のために改造され得る。壁の表面は、或る波長の吸収を増大させるために液晶のような材料で被覆されるか或いは備え得る。表面は、温度状態を反映する特定吸収帯を検出することによって、封込められた化学薬品の温度を決定するのに使用され得る。金属やポリマーの薄肉フィルム、あるいはそのような材料を層状に組合せたものは、構造的特性および熱的特性のためばかりでなく光学的特性のためにも、反応チャンバで使用され得る。薄肉フィルムは、数オングストロームから数百ミクロンの厚みの材料で構成し、通常、蒸発蒸着,プラズマ蒸着,マグネトロンスパッタリング,ＲＦスパッタリング,レーザ除去等の技術において知られた一連の特殊処理を用いて形成される。例えば、銀の蒸気蒸着された薄肉フィルムは、ラマン（光学的に励起されたソースの非弾性散乱）スペクトルの検出および収集を増大させる。この材料および他の材料は、様々な基板（ガラス、プラスチック、シリコン、金属等）上に堆積されて、複数の入射角では或る波長において半透明（透過性）であり、他の波長では反射する。これは、多くの光学材料の開発の基礎であり、二色性光線分割器や誘電性通過幅フィルタや中間密度フィルタ等の装置の基礎である。反応容器に取付けることができるフィルム、あるいは反応容器を密閉するのに使用されるフィルム、あるいは光学的に質疑される反応容器の壁上に直接載置されるフィルムを製造するのに、これらの能力を使用することは、結果的に、特殊な光学的放射特性および励起特性を持つ反応容器となる。経済的に使用されたときのこれらの薄肉フィルムのプロセスは、これによって、反応容器を安価に製造するのに使用され得て、結果的に微調整された光学特性を持つ処分可能な容器となる。反応容器は様々な仕方で製造される。チャンバは、数個いっしょに結合されて鋳込まれるか、単一品に射出成形される。多重製品の設計と製造アプローチに対しては、幾つかの利点がある。１つの利点は、極薄壁が達成され得て、同一サイズと同一形状であるように一貫生産され得ることである。もう１つの利点は、装置の光学的特性が流体特性から分離されることであって、両構成要素は独立して設計および最適化され得る。例えば、逆反射壁は、光を反射するために、チャンバの１つ或いは多くの側部に形成され得る。第３の利点は、主要な光学構成要素は、主要流体構成要素と異なる材料から製造され得ることである。付加的な特典は、主要表面が、幾つかの小表面あるいは全ての小表面と異なる材料から製造され得ることである。例えば、最適な熱特性を有する材料が、最適な光学特性を有する材料と異なり得る。特に、角度の付いた光学窓は、光構成要素のあるなしに拘わらず、良好な光学的な透明性を有するポリカーボネイトから成形され得る。一方、チャンバの他の部分は、廉価で感光性ＰＣＲ反応と互換性があるとして知られているポリプロピレンから成形され得る。反応容器を製造する一方法では、剛性フレームが鋳込まれて開放側部を有するチャンバを形成する。このフレームは、熱材料に対する標準的な射出成形プロセスによって作られる。フレームが作られた後、チャンバ域上に、例えば薄膜や薄板のポリプロピレンのような材料を載置することによって、好ましくは引き伸ばすことによって、側壁が製造される。次に、この壁はフレームに結合される。上記壁がフィルムまたはシートである場合、材料は、熱密閉や接着結合や超音波結合等によって、フレームに取り付けられる。主要壁および副壁が同一材料から製造されたチャンバでは、主要壁の全表面積が副壁の全表面積の少なくとも約２倍であることが必要であって、この場合、熱伝導性の比は２：１であることが望ましい。一方、壁が異なる材料から作られているならば、高い熱伝導を持つ材料からなる主要壁が低い熱伝導の副壁と組合せられるので、図示された形状を変更することができる。上記壁は、ガラスまたはポリマーから製造され得る。ポリマーはポリアクリルとポリアミドとポリカーボネイトとポリエステルとビニールポリマーとを含み、上記壁はこれらの組合せからも製造され得る。反応容器の主フレームから分離している挿入物は、容器の内側に置かれて、チャンバの一部あるいは他の内部部品を形成する。上記挿入物は、チャンバの頂部を塞ぎ、幾つかの壁を提供し得る。上記挿入物は、チャンバに結合されるか、好ましくは容器に圧入される。上記挿入物は、また、チャンネルとポートと蓋付属手段とを提供し得る。チャンバの形状は、実施される個々の反応および付随する熱伝達装置によって異なり得る。さらに、フレームが壁に結合されると共に、壁が外部熱源に接近でき接触するかぎりにおいて、可撓性壁に対するフレームの関係は変化し得る。反応容器は、特にチャンバにおいて、望まれる用途に依って、ナノリットルからミリリットルの量を収容するように寸法取りされる。チャンバの容積は、好ましくは、１〜１０００マイクロリットルの範囲であり、より好ましくは、１〜５００マイクロリットルの範囲であり、最も好ましくは、１０〜１００マイクロリットルの範囲である。反応容器を要約すると、様々な実施形態は以下の特徴を有する。すなわち、有効加熱冷却に対する高い表面対容積比、薄肉低容積壁、加熱冷却システムとの結合を最大化する一致できる側壁、多くの部品が要求される鋳込可能かつ結合可能な材料、熱交換作業中の温度誘引性の機械的ストレスを最小化するために高熱膨張係数を持つ特徴、反応物または中間生成物または製品との吸着または反応が無くて表面活性手段による酵素の不活性化が無いか微小でグリセロールと互換性がある化学的に不活性な材料、有効な質疑（interrogation）に対して高い光学的透明性を有する窓、長い励起光路長さ、励起窓と放射検出窓のと間の最大化されたオフセット、励起装置と検出装置の間の無光連結または微小光連結、逆反射表面のような光学要素、モジュール加熱冷却表面と正確に一致した主要壁、試料および試薬を導入するためのポート、循環中の還流を排除または最小化する手段、充填中または蓋を被せる間の空気の有効な除去、外部環境からの反応混合物の密閉。熱スリーブ反応容器は、チャンバ内の混合物を加熱または冷却するための熱スリーブと和合できる。熱スリーブは、チャンバの壁と密接させることによって、チャンバ内の温度変化を引き起こすように設計されている。図６は、支持ブリッジ（２０６）に取付けられた一枚の加熱または冷却のプレート（２０２）と上記支持ブリッジ（２０６）から取り外されたもう１枚のプレート（２０４）とを持つ１つの熱スリーブ（２００）の部分分解図を示す。各プレート（２０２）,（２０４）は、接触表面（２０８）である一面とバイアス面である他面とを有し、各プレートの端部（２１２）は互いに対して傾斜して寄り掛った状態になっている。さらに、各バイアス面（２１０）は、固定領域（２１８）で支持ブリッジ（２０６）に結合するために不可欠な取付けアーム（２１６）が付いたスプリング（２１４）によってバイアスされる。このプレートはブリッジスロット（２２０）に部分的に挿入される。プレート取り付けアーム（２１６）は、ブリッジ固定領域（２１８）に固定される。プレートのバイアス面（２１０）は、複数の電気接続部（２２０）を有し、電気接続部（２２０）は加熱源または冷却源または電源（図示せず）或いはこれらの組合せと連絡する。組立てられたとき、プレートは支持ブリッジによって適切な位置に保持されて、プレート間に反応チャンバを囲い込むための開口部を形成する。図７は、反応容器（２５２）が、いかにして熱スリーブの中に閉じ込められて、熱交換モジュール（２５０）を形成するかを示している。各プレート（２０２）,（２０４）の接触表面（２０８）は、反応チャンバ表面を押圧するように作られていて、熱接触を最大化する。一般的に、スリーブは、１枚以上の分離されたスプリング装填式加熱プレートを含み、加熱プレートは反応容器の表面に対して、例えばチャンバ域に対して、バイアスするように形成されている。このようなスプリング装填式の形態は、様々な機械構成部品、すなわち、熱スリーブとチャンバと光学ユニットの間の機械公差を単純化する。この代わりに、プレートは、他の部品、機械モータ、熱膨張、空気圧、例えば空気流圧力、油圧等によって起こされる機械的な力によって、反応チャンバの表面にバイアスするように作られてもよい。この熱交換スリーブの内部に、挿入された反応容器がすべり嵌めができるように傾斜を設けてもよい。さらに、挿入されたチャンバの壁も、加熱器プレートを押し付けるように膨張させてもよい。スリーブの形状は、反応チャンバと最適な熱接触を行なうように設計されている。一実施の形態では、チャンバ壁と接触するためのスリーブの開口部は、ｘ方向に伸長している。こうして、開口部はチャンバの長手方向と垂直な方向により長く、好ましくは、開口部の形状は、断面が矩形である。開口部を形成する表面の長手と幅の比率は、少なくとも２：１である。このような伸長はチャンバ壁に従来の設計よりも大きな接触を与え、容器を挿入するための開口部はｚ方向に膨張され、開口部は丸い管を保持するために形状が典型的には丸或いは八角形となっている。本願に記載されているように、反応容器内の試料から急速な熱交換（加熱および／または冷却）を達成するには、薄肉で幅広の容器とともに低熱容積の熱スリーブアセンブリを必要とする。現在までの最速の熱サイクル器械（例えば、アイダホテクノロジーのライトサイクラー（Light Cycler）およびローレンスリバーモアナショナルラブズのエムエイティシィアイ（MATCI）は、反応容器を直径１ｍｍ以下の薄く長いシリンダにすることによって、この問題を解決している。他の急速熱サイクル器械は、非常に小さな液体試料容積に依存していて、それは急速に加熱したり冷却するのが比較的簡単なものである。しかしながら、これらのアプローチは非常に小さな体積の液体試料に対してのみ適している(ライトサイクラーとエムエイティシィアイとも、僅か１０−２０μＬに設計されている)。対照的に、ここに記載されている反応容器は、薄く広い。本願は、反応容器を長くすることによってのみ容量を増大させているのではなく、適切に設計された薄く幅広の反応容器によって、大きな加熱および冷却速度が達成され得ることを教示している。この低質量熱スリーブの相対的かつ相補的な設計は、比較的大きな試料容積（１００μＬ迄および以上）を含むアセンブリ全体が、最大速度で制御可能に加熱冷却され得ることを保証している。熱プレートは様々な材料から作られる。熱交換スリーブの内部が漂白剤や他の洗浄溶液に対して耐性があることを保証するために、内部は被覆されるか化学的に不活性な例えばポリテトラフルオロエチレンのような材料で裏打ちされ得る。或いは、スリーブ全体は化学的に安定な材料、例えば、セラミックや金属、例えば、窒化アルミニウム、酸化アルミニウム、酸化ベリリウム、窒化けい素によって製造され得る。他に、例えば、ガリウム砒化物、シリコン、窒化けい素、二酸化けい素、水晶、ガラス、ダイアモンド、ポリアクリル、ポリアミド、ポリカーボネイト、ポリエステル、ポリイミド、ビニールポリマー、ハロゲン化ビニールポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレンのような他の材料が使用される。他の可能性のある材料としては、クロム／アルミニウムのような熱電対材料、超合金、ジルカロイ、アルミニウム、鋼、金、銀、銅、タングステン、モリブデン、タンタル、真鍮、サファイア、現代技術において入手可能なあらゆるセラミック、金属、合成高分子材料が含まれる。セラミックプレートが好まれるのは、その内表面が好都合にも非常に滑らかに機械加工されて高い耐磨耗性があり、高い耐化学性があり、反応容器に対して良好な熱接触があるからである。セラミックプレートは、また、低い熱容積に対して非常に薄く（０.０２５〜０.０５０インチ）作ることができる。アルミニウムまたは銅から作られた熱交換プレートも、高い熱伝導性を有するが、熱容積が大きい。熱抵抗器のような加熱源は、特に窒化アルミニウムや酸化アルミニウムのようなセラミック絶縁材料を備えたプレートに、直接、スクリーン印刷できる。スクリーン印刷は高い信頼性と低い断面を提供して、チャンバ自体に熱を有効に伝える。加熱要素は、また、セラミックプレートの内側に焼き固められてもよい。また、幾何学模様が変化する厚肉或いは薄肉のフィルム抵抗器は、プレート壁の上に配置され得て、例えば、末端部に厚い抵抗器を備え中央部に薄い抵抗器を備えることによって、より均一な加熱を行なう。加熱要素は、炭化物やタングステンや銀やその他の加熱材料からなり、材料に電圧が加えられると加熱する。金属スリーブを加熱する方法の１つは、薄層状の加熱源、例えば加熱プレートの表面に取り付けられた食刻箔の加熱要素（ミネソタ州ミネアポリスにあるミンコプロダクト(Minco Products)製）を使用する。オプションとして、チャンバの胴部と同じ材料あるいは異なる材料の冷却フィンは、蝋付けまたははんだ付けまたはエポキシ樹脂によって、スクリーン印刷された抵抗器上に直接接着される。支持ブリッジ（２０６）の機能は、図６の実施例に示されて上述されているように、１以上の熱スリーブ加熱冷却要素のための支持体として役立つことであり、反応チャンバを熱スリーブに挿入するための案内を提供することである。この支持体は、チャンバを熱プレート間に挿入するためのスロットを含み得る。このスロットは機械的密閉が可能な機械的な機能または密閉表面を組み込むことができる。頂部支持体の材料選定において考慮すべきことは、その熱膨張係数（ＴＣＥ）が熱プレートのそれとできる限り釣り合っていることである。プレート用に上述した構造材料は、支持体に対しても有用である。適切な組合せは当業者には明らかであろう。熱スリーブプレートと頂部支持体との間の機械的な移行部分は、重大な接続部（クリティカルジョイント）となっている。加熱冷却プレートは、頂部支持体が比較的一定の温度で維持される間、例えばＰＣＲに適応するとき、室温６０℃と９０℃の間で、多数回（５年の寿命に渡って４０万回まで）繰り替えされる。熱勾配とストレスは、この領域において高い。可撓性のある化学的に耐性のある接着材料およびガスケット材料は、結合を保証するのに使用され得る。好ましい接着剤は、エポキシ樹脂であるが、熱材料が金属またはセラミックであるなら、より強固な金属密閉技術が使用され得る。移行領域のもう１つの基準は、密閉材料あるいは結合材料が、また、熱プレートに頂部支持体を結合する方法が、漂白剤および他の洗浄溶液に対して耐性のあるものでなければならないことである。１０％の漂白剤と１％のトウィーン２０（Tween 20）といった洗浄溶液に１０００回まで暴露されることが予期される。この発明の熱スリーブは、高い熱伝導と低い熱容積とを有して急速な加熱冷却が可能となる。さらに、熱スリーブは、繰り返し使用（反応チャンバの１０,０００回ほどの挿入）されても十分に耐えることができる。急速で有効な加熱を保証するために、加熱要素がスリーブの中に一体化される。冷却効率を最大化するために、冷却要素は、また、冷却フィンあるいは第２の冷却源に接続された熱伝導性要素の表面に取り付けられ得る。例えば、スリーブはペルティエ要素またはヒートパイプに熱的に接続され得る。図８ａ,ｂ,ｃ,ｄは、熱スリーブの加熱冷却形態の典型的な変形を示す。図８ａは平面図であって、スリーブ（２６０）の口部（２６２）の中を直接見下ろしたものである。スリーブには、冷却フィン（２６４）と、一体化された加熱器（２６６）とが設けられている。この実施形態では、スリーブには、薄い内部ライナー（２６８）が設けられている。図８ｂは、図８ａに示された冷却フィン（２６４）の正面図である。図８ｃは、加熱要素（２７６）と冷却フィン（２７４）とを持つ異なるスリーブ（２７０）の正面図である。比例絶対零型（ＰＴＡＴ）温度センサは、（２７２）で示されている。図８ｄは、スリーブ（２７０）の側面図であり、冷却フィン（２７４）の奥のスクリーン印刷された薄板状の加熱要素（２７６）を示す。挿入されたチャンバおよび／または熱プレートの温度は、熱スリーブ上に配置された１個以上のセンサによってモニターされる。所望の０.５〜１.０℃の温度精度を達成するために、シリコンをベースにした比例絶対零型（ＰＴＡＴ）温度センサが使用される。このセンサの出力は、温度と直線的に比例する。高精度のＰＴＡＴ温度センサは、非常に小さく、例えば０.５Ｘ０.５Ｘ１.０ｍｍである。この代わりに、サーミスタ、熱電対、抵抗温度検出器（ＲＴＤ）が使用され、特にＲＴＤは白金と銅とニッケルとニッケル鉄とから作られている。これらのセンサは熱交換反応チャンバの後縁に簡単に付加される。熱スリーブは、また、原位置での内容物の光学的な質疑を行なえるようになっており、レンズやフィルタのような様々な機能部品を組み込んで、光学的な具像化を容易にしている。一実施形態では、スリーブの少なくとも２つの面は、光学的に透明であり、好ましくは、挿入された反応容器の光学窓に隣接するスリーブの底部を形成する。窓材料に対する重要な基準は、窓の透明性または半透明性である。窓は単にスリーブ内の開口部であってもよく、開口部を通して反応チャンバが見られる。一実施形態では、直接的な質疑のために、挿入されたチャンバの一部がスリーブの下に延在するように、上記スリーブは底部で開口している。窓が特別な材料である場合、窓はスリーブと窓の間の熱膨張係数（ＴＣＥ）はできる限り近いのが好ましい。例えば、ガラスのＴＣＥとセラミックスリーブのＴＣＥとがぴたり調和しているガラスが選択され得る。熱スリーブが金属ならば、プラスチックの窓が一層適している。窓の材料は、また、漂白剤や他の洗浄溶液に対して安定でなければならない。窓と熱要素との間の機械的な移行部は、重大な接続部（クリティカルジョイント）である。熱スリーブが温度サイクルを多数回受けている間、光学装置を比較的低温で或いは少なくとも一定温度で維持することが望ましい。移行領域に対するもう１つの基準は、如何なる密閉材料あるいは結合材料が使用されようとも、また、熱スリーブに光学窓を結合するのに如何なる方法が使用されようとも、漂白剤および他の洗浄溶液に対して耐性がなければならない。特に、熱スリーブの内部は定期的にピペットで散布し、水洗し、アルコールで乾燥して洗浄されることが考えられる。これらの溶液は、光学的な窓と熱交換器との間の接合箇所と直接接触する。この移行部は、また、装置の照度と光の収集機能とに意味深長に影響する。制御された熱交換ユニット光学アセンブリは、熱スリーブを受け入れるように形成されたユニットの中に作られ得る。このユニットは、付加的に、冷却システムのような環境温度を維持するためのシステムと、熱交換チャンバ内で行なわれる作業を調整するための様々な制御機構とを有し得る。図９には、熱交換ユニット（６００）がハウジング（６０２）および付随する作業要素部品と共に示されている。処理領域（６０４）は、上述した熱スリーブ（６３０）と反応容器（６３２）とを収容するようになっている。処理領域（６０４）は、入口チャンネル（６０８）によって冷却ファン（６０６）と空気で連絡され、処理領域（６０４）から出口ポート（６１２）に導く出口チャンネル（６１０）と空気で連絡されている。上記容器（６３２）が上記スリーブ（６３０）に挿入されるとき、反応チャンバは、ファン（６０６）から入口チャンネル（６０８）へ、さらに処理領域（６０４）へと循環する冷却空気によって冷却される。その後、空気は出口チャンネル（６１０）を通過し、ポート（６１２）でハウジングを出る。さらに、挿入された反応チャンバは一対の光学アセンブリ（６２０）と光学的に連絡し、上記光学アセンブリ（６２０）は、光学器械を制御するために回路基板（６２２）に結合された光学放出ブロックと光学検出ブロックとを含んでいる。各光学アセンブリは、視準器たとえば光導体のようなレンズ要素と、透過フィルタと反射フィルタ、回折格子、フォトダイオード、フレネルレンズ等を必要に応じて持つ焦点要素とを含み、それらは発光ダイオードおよび光検出器を含んでいる回路基板に取り付けられ得る。このレンズ構成部品は透明なプラスチックやガラスから射出成形され得る。上記透明なプラスチックは、ポリカーボネイトあるいは他の鋳込み可能な光学的に澄んだプラスチックである。レンズ要素は、反応チャンバ窓を励起光学部品および検出光学部品に接続する。レンズ要素は、フィルタと合体して結び付き、また、ソリッドステートの発光ダイオードと光検出器とを含む光学的励起検出回路基板（６２２）と合体して結び付く。ソリッドステート発光ダイオードと光検出器は、レンズ構成部品の下に配置された小さな回路基板上に光学的に組み込まれる。この回路基板は、簡単な基板であって、位置調節機能を備え、レンズ要素と反応チャンバに対して励起源と検出器とを正確に位置決めする。エッジコネクタまたはフレックスコネクタは、光学基板と隣接制御器ボードとの間の電気的な接続を行なう。ハウジング（６０２）はアルミニウムから機械加工され陽極酸化処理される。また、ハウジングは硬質となる高性能なプラスチックから型成形されるか、或いは、従来の技術と材料で成形される。ハウジングの主要な機能は、熱スリーブと頂部支持体と光学アセンブリとを保持するためのフレームを提供することであり、空気のような冷却流体を方向付けるためであると共に、熱スリーブ／反応チャンバの表面を横切って流れる流体を有効に案内するための流路チャンネルとポートを提供することである。熱交換ユニットは、好ましくは、例えば、ガス放散プレート、熱スリーブの周りに均一な空気流を保証するための他の空気流分配構造体、スリーブ上に冷えた空気を吹きつけるためのファン、ペルチェ装置、水のような液体冷却、あるいは圧縮ガス冷却源等の冷却源を含む。冷却要素は、ハウジングの中に直接形成されるか、あるいは、ハウジングから独立して製造され、後にハウジングに組立てられ得る。例えば、配列された熱交換アセンブリの各熱スリーブは、冷却要素と連絡し得る。さらに、ハウジングの中の配置されたポートは、冷却空気の入口ポートと出口ポートとを提供する。これらのポートは、ベースプレート内の入口ポートと出口ポートと結合する場合、適当な密閉剤を使用してベースプレートに密閉され得る。図１０ａと図１０ｂは、代りとなる実施形態の熱交換ユニット（６５０）を示す。このユニット（６５０）は、熱プレート付きの熱スリーブ（６７０）（上記ユニットから部分的に分解されて示されている）を有しており、熱プレートは頂部支持体（６７４）に取りつけられて、ハウジング（６５２）と結合する。ハウジング（６５２）は、空気入口と出口（６５４）と、空気放散プレート（６５８）付きの支持体（６５６）と、回路基板（６６２）が取り付けられた光学モジュール（６６０）とを有している。冷却空気流の方向は矢印によって示されている。各熱交換ユニットの全電子制御は、ハウジングの側部に取り付けられた１個または２個の回路基板またはチップに組み込まれている。図１０ｂでは、頂部支持体（６７４）付きの熱スリーブ（６７０）が、ハウジンング（６５２）から部分的に分解されて示されている。光学モジュール（６６０）と光学回路基板（６６２）とが、１対の制御器ボード（６６４）に結合する。この回路基板（６６２）と制御器ボード（６６４）は、信頼性の高い低プロフィール表面取り付け技術を利用して製造され得る。制御器ボード（６６４）は、ハウジング内のスロットを通して光学基板と連絡し、また、９０度電気接続器と連絡していて、回路基板の底部端がベースプレート上の電気ソケットに差し込まれて、制御器ボードと電気的に連絡する。さらに、多重熱交換ユニットが、ＰＣＲのような従来の反応装置におけるように、一緒にグループ化されて、多重試料は同一温度の形態に晒される。その場合、１つのユニットのみが電気制御の回路構成要素を備える必要がある。しかしながら、独立して多重試料を反応させることが望まれるときは、各ユニットの独立制御あるいはユニットのグループ化が必要となる。図１１ａおよび図１１ｂにおいて、一群のモジュール式の熱交換ユニットは、配列して並べられている。図１１ａは、４つのモジュール式のユニット（７１０）を持つ熱交換システム（７００）の一実施形態を示し、モジュール式のユニット（７１０）の１つは、ベースサポート（７０２）上の内部ユニットを暴露するために、側部パネルが取り外された状態で示されている。図１１ｃは、熱交換システム（８００）のもう１つの実施形態を示し、８つのモジュール式のユニット（８１０）がベースサポート（８０２）上に配置されている。図１１ａにおいて、そして、図１１ｂに示された断面図において、各ユニット（７１０）は、「マザー（母）」コマンドユニット（７０４）例えば共通制御器ボードと結合する光学回路基板（７１２）を有する。単一の制御器ボードは複数の回路基板、例えば４つの回路基板（図示せず）を有して、「マザー」プロセッサ基板（７０４）が一群のユニット（７１０）を制御する。システムパワーコンバータ（７０６）は、ユニット（７１０）に電力を供給する。代わりに、図１１ｃに示すように、各ユニット（８１０）の光学回路基板（８１２）が、個々の制御器ボード（８２０）と結合して、各ユニットがそれ自身の制御器ボードを有する。図１１ｃにおいて、頂部支持体（８１６）と光学アセンブリ（８１８）と光学回路基板（８１２）とを有する熱スリーブ（８１４）が、ベース（８０２）から取り外されて示されている。配列形態において、熱交換ユニット間の空隙は、全配列を覆うガスケットプレートによって密閉され得る。頂部支持体とガスケットプレートとは、多重ユニット配列の面一の表面をなすように形成される。ガスケット材料は、好ましくは、漂白剤および他の洗浄溶液に対して耐性を有する。図１１ａを再び参照すると、モジュール式ユニット（７１０）を配列するためのベースサポート（７０２）は、幾つかの機能を提供する。例えば、ベースは、ユニットの物理的な取り付けと、制御器ボード（７０４）の収容と、ユニットとホストコンピュータの間の電気接続とができる。多機能電気コネクタも物理的な取り付けとして役立つ。制御された熱交換ユニットの設置場所は、容易に組立てられて２次元的な配列になるように設計されている。加えて、一方向における間隔の狭さは、望まれるなら、連結された直線的配列のユニットの使用を認める。一実施例では、各モジュール式ユニットの全体の寸法は、約９Ｘ４０Ｘ５０ｍｍである。狭い寸法は充分小さくて、例えば、手ごろな長さ（７２ｍｍ）において、８ユニットが一緒にグループ化される。上記長さは、中心と中心の間が９ｍｍ間隙の標準多重ピペットであって、必要に応じて試料と化学薬品を装填でき市販の入手可能な標準多重ピペットと結合するのに適した長さである。本発明による熱反応装置は、多くの用途を見つけることができる。本発明の熱反応アセンブリは、多くの用途がある。この発明の装置は、試料の化学反応、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行なうのに使用され得る。各ユニットには、直接的に、或いは分離し挿入可能な反応チャンバ内で、反応に必要な試薬が供給される。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応を行なう際に、容器のチャンバは、試料ポリヌクレオチド、ポリメラーゼ、例えばタックポリメラーゼ（Taq polymerase）、ヌクレオシド三燐酸塩、試料ポリヌクレオチドと交雑可能な第１プライマーと、ポリヌクレオチドに対して補間する配列を持つ第２プライマーとを含む。必要な試薬の一部または全部は、収められた反応チャンバの中に存在するか、あるいは、試薬は試料に加えられて、次に入口ポートを通ってチャンバに配られる。あるいは、試薬は試料とは無関係にチャンバに配られてもよい。ポリメラーゼ連鎖反応は、当該技術において周知の方法にしたがって行なわれる。ポリメラーゼ連鎖反応によるポリヌクレオチド増幅がここに記載されているが、本発明の装置と方法が、様々な他のポリヌクレオチド増幅反応および配位子接合評価に対して等しく有効に使用され得ることは、当業者によって認識される。このような付加的な反応は、例えばポリメラーゼ連鎖反応は、熱的に循環する。或いは、付加的な反応は、例えば核酸配列をベースにした増幅（ＮＡＳＢＡ）は、単一の温度で行なわれる。さらに、このような反応は、広範で様々な増幅試薬と酵素を使用し、とりわけ、ＤＮＡリガーゼ,Ｔ７ＲＮＡポリメラーゼおよび／または逆転写酵素を含んでいる増幅試薬と酵素を使用する。加えて、ポリヌクレオチドの変性は、既知の化学的または物理的方法によって、単独あるいは熱的変化と組合せて達成される。この発明の装置で実施され得るポリヌクレオチド増幅反応は、限定するものではないが、（１）自立配列複製（３ＳＲ）および鎖置換増幅（ＳＤＡ）のような標的ポリヌクレオチド増幅方法、（２）「有枝鎖」ＤＮＡ増幅のような標的ポリヌクレオチドに取り付けられた信号の増幅に基づいた方法、（３）リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）およびＱＢレプリカーゼ増幅（ＱＢＲ）のようなプローブＤＮＡの増幅に基づいた方法、（４）配位子結合活性転写（ＬＡＴ）および核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）のような転写ベースの方法、（５）修復連鎖反応（ＲＣＲ）および循環プローブ反応（ＣＰＲ）のような様々な他の増幅方法を含んでいる。上述の遺伝子または標的増幅方法に加えて、他の化学反応または生化学反応への適応が予想される。例えば、細胞の温度制御された消散は、意図された発明のもう１つの適応例であって、上述の遺伝子または標的増幅方法を補足し得るか或いは補足し得ない。多くの場合、これは、細胞を含んだ溶液の温度を数分間３７ ℃に上げることによって達成され、続いて温度を上げて９５℃に保持することによって、蛋白質加水分解酵素の活動が起きる。数秒から数分後に、細胞は溶解し、核酸のような標的成分が遊離されて、次に更に処理たとえば増幅される。他の適応においては、０℃から４℃の温度に低下させることによるリーシス（消散）の直後には、いかなる化学反応をも直ぐに停止することが望まれ、例えば、急速熱ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用するｍＲＮＡの表現状態を調査する場合がそうである。この装置によって与えられる急速な熱昇降によって、このような機能性が可能となる。さらに、開示された装置は、化学反応を制御し質疑するために使用され得る。酵素反応速度の研究において、例えば、反応が開始する前に、０℃から４℃の低下された温度で試験反応混合物を保持し、次にこの低下された温度たとえば４℃ から最適反応温度にもっていくことは有益である。中間温度で生じる好ましくない副反応が減少あるいは消滅されて、より正確な測定とより高純度の製品となり得る。さらに、このアプローチはもっと複雑な化学反応および生化学反応に広げられる。これらの反応は、多くの異なる温度に変化させることによって、或いは定期的に温度を低下させて反応を停止することによって、制御され調査されることができる。このような温度制御は、蛍光同質免疫測定のような配位子結合反応に対して開発され得る。反応開始事象が正確に為され、次の反応保持温度が温度勾配なしに正確に制御されるので、より良い分析評価性能が達成され得る。本発明の他の応用は本発明の範囲内であるように意図されていて、これらの適用は熱エネルギーの化学反応への移動を必要としている。本発明は、特定の実施形態と図に言及して、上に様々詳細に述べられてきた。しかしながら、本発明の広範な範囲から逸脱することなく、この開示に基づいて記載された装置と方法に対して、修正や代用が為され得ることは理解されなければならない。したがって、この発明の範囲は、以下のクレームおよびそれらのクレームと法的に等価なものによって決定されなければならない。請求の範囲１．反応混合物を熱的に制御するための装置において、ａ）ｉ）チャンバの外辺部を形成すると共に、ポートと上記ポートをチャンバに接続するチャンネルとを含む剛性フレームと、 ii）上記フレームに取り付けられて上記チャンバの側壁を形成する少なくとも１つの薄肉可撓性構造体とを備えると共に、混合物を保持するためのチャンバを有する反応容器と、ｂ）上記チャンバを加圧して上記側壁を膨張させる手段と、ｃ）上記膨張した側壁に接触するための少なくとも１枚のプレートと、ｄ）上記チャンバの中に入れられた上記反応混合物を加熱するために上記プレートに結合された加熱要素とを備えていることを特徴とする装置。２．請求項１に記載の装置において、上記容器は上記フレームの対向する側部に取付けられた第１と第２の可撓性構造体を含んでチャンバの対向する側壁を形成し、上記装置は間に上記容器を収容するように配置された第１と第２のプレートを備えて上記プレートは上記側壁に接触し、上記プレートの各々はチャンバに入れられた反応混合物を加熱するために上記プレートに結合された加熱要素を有していることを特徴とする装置。３．請求項２に記載の装置において、上記プレートの各々はセラミック材料を備え、上記プレートの各々は約０.０２５から０.０５０インチの範囲の厚みを有していることを特徴とする装置。４．請求項１に記載の装置において、上記膨張された側壁に対して上記プレートをバイアスするための少なくとも１つのスプリングをさらに備えていることを特徴とする装置。５．請求項１乃至４のいずれか１つに記載の装置において、上記チャンバを加圧するための上記手段は上記ポートを密閉するための蓋を備え、上記蓋は上記チャンバ内の圧力を増大させるために上記チャンネルに挿入される栓を有していることを特徴とする装置。６．請求項１乃至４のいずれか１つに記載の装置において、上記チャンバを加圧するための上記手段は、上記チャンバ内の圧力を増大させるために上記チャンネルに挿入される栓を有していることを特徴とする装置。７．請求項２乃至６のいずれか１つに記載の装置において、ａ）上記容器の上記フレームは、上記チャンバの一部を形成する第１と第２の光学的に透過な壁を含み、上記光学的に透過な壁は角度的に互いからオフセットされており、ｂ）上記装置は、上記チャンバ内に入れられた上記混合物を、上記プレート間の少なくとも１つの窓または開口を通して光学的に質疑するために、第１と第２の光学アセンブリをさらに備え、上記光学アセンブリが配置されて、上記容器が上記プレートの間に挿入されたとき、上記第１と上記第２の光学アセンブリは、それぞれ上記容器の上記第１と上記第２の光学的に透明な壁を通して、上記チャンバと光学的に連絡するように置かれ、ｃ）上記第１の光学アセンブリは、上記第１の壁を通して上記混合物を励起させるために少なくとも１つの光源を含み、ｄ）上記第２の光学アセンブリは、上記第２の壁を通して上記チャンバから放出される光を検出するために少なくとも１つの検出器を含んでいることを特徴とする装置。８．請求項７に記載の装置において、上記チャンバを形成する上記フレームの第２の部分は、上記チャンバから透過された光を反射するために逆反射壁を含んでいることを特徴とする装置。９．請求項８に記載の装置において、上記チャンバは実質的にダイヤモンド形状をし、上記光学的に透過な壁は上記チャンバの底部を形成し、上記逆反射壁は上記チャンバの頂部を形成していることを特徴とする装置。１０．請求項７乃至９のいずれか１つに記載の装置において、上記光学的に透過な壁は角度的に互いから約９０度オフセットされていることを特徴とする装置。１１．反応混合物を熱的に制御し且つ光学的に質疑するための装置において、上記装置は、ａ）混合物を保持するためのチャンバを有する反応容器を備え、上記容器は上記チャンバの一部を形成する第１と第２の光学的に透過な壁を含み、上記光学的に透過な壁は角度的に互いからオフセットされ、ｂ）上記チャンバの対向する側壁に接触するように、間に上記容器を収容するべく配置された対向するプレートを備え、ｃ）上記チャンバの中に入れられた上記混合物を加熱するために、上記プレートの少なくとも１枚に結合された加熱要素を備え、ｄ）上記プレート間の少なくとも１つの窓または開口を通して上記チャンバの中に入れられた上記混合物を光学的に質疑するために第１と第２の光学アセンブリを備え、上記光学的アセンブリが配置されて、上記容器が上記プレート間に挿入されたとき、第１と第２の光学アセンブリがそれぞれ上記容器の上記第１と上記第２の光学的に透過な壁を通して上記チャンバと光学的に連絡するように置かれ、上記第１の光学アセンブリは上記第１の壁を通して上記混合物を励起するために少なくとも１つの光源を含み、上記第２の光学アセンブリは上記第２の壁を通して上記チャンバから放出される光を検出するために少なくとも１つの検出器を含んでいることを特徴とする装置。１２．請求項１１に記載の装置において、上記装置は、ａ）上記チャンバの外辺部を形成している共に、ポートと上記ポートを上記チャンバに接続するチャンネルとを含んでいる剛性フレームと、ｂ）上記チャンバの側壁を形成するために上記フレームの対向する側部に取付けられた第１と第２の可撓性構造体とを備え、上記装置はさらに上記チャンネルに挿入される栓を備えて上記チャンバ内の圧力を増大させ、これによって上記側壁を外側に膨張させることを特徴とする装置。１３．請求項１２に記載の装置において、上記チャンバを形成する上記フレームの第２の部分は、上記チャンバから透過された光を反射するために逆反射壁を含んでいることを特徴とする装置。１４．請求項１３に記載の装置において、上記チャンバは実質的にダイヤモンド形状をし、上記光学的に透過な壁は上記チャンバの底部を形成し、上記逆反射壁は上記チャンバの頂部を形成していることを特徴とする装置。１５．請求項１１乃至１４のいずれか１つに記載の装置において、上記光学的に透過な壁は角度的に互いから約９０度オフセットされていることを特徴とする装置。１６．混合物を保持するためのチャンバを有すると共に上記チャンバの一部を形成する第１と第２の光学的に透過な壁を有する反応容器の中に入れられた反応混合物を熱的に制御し且つ光学的に質疑するための装置であって、上記装置は、ａ）上記チャンバの対向する側壁に接触するように、間に容器を収容するべく配置された対向するプレートを備え、ｂ）上記チャンバの中に入れられた上記混合物を加熱するために、上記プレートの少なくとも１枚に結合された加熱要素を備え、ｃ）上記プレート間の少なくとも１つの窓または開口を通して上記チャンバの中に入れられた上記混合物を光学的に質疑するために第１と第２の光学アセンブリを備え、上記光学的アセンブリは配置されて、上記容器が上記プレート間に挿入されたとき、上記第１と上記第２の光学アセンブリがそれぞれ上記容器の上記第１と上記第２の光学的に透過な壁を通して上記チャンバと光学的に連絡するように置かれ、上記第１の光学アセンブリは上記第１の壁を通して上記混合物を励起するために少なくとも１つの光源を含み、上記第２の光学アセンブリは上記第２の壁を通して上記チャンバから放出される光を検出するために少なくとも１つの検出器を含んでいることを特徴とする装置。１７．請求項１６に記載の装置において、上記容器はポートと上記ポートを上記チャンバに接続するチャンネルとを含み、上記装置は上記ポートを密閉するための蓋をさらに備え、上記蓋は上記チャンネルに挿入される栓を有して上記チャンバ内の圧力を増大させ、これによって上記チャンバの側壁を外側に膨張させることを特徴とする装置。１８．請求項１６に記載の装置において、上記容器はポートと上記ポートを上記チャンバに接続するチャンネルとを含み、上記装置は上記チャンネルに挿入される栓をさらに有して、上記チャンバ内の圧力を増大させ、これによって上記チャンバの側壁を外側に膨張させることを特徴とする装置。１９．請求項１６または１７または１８に記載の装置において、上記プレートと上記加熱要素と上記光学アセンブリとはモジュール式の熱交換ユニットに組み込まれ、上記装置は上記熱交換ユニットを収容するためにベースサポートをさらに備え、上記ベースサポートは上記ユニットの作業を制御するために少なくとも１つの制御器を含んでいることを特徴とする装置。２０．請求項１９に記載の装置において、上記熱交換ユニットは、ハウジングと、上記反応混合物を冷却するために上記ハウジング内に配置された冷却要素とをさらに備えていることを特徴とする装置。２１．請求項１９または２０に記載の装置において、ベースユニットが複数のそのようなモジュール式の熱交ユニットを収容し且つ制御するために構築されていることを特徴とする装置。２２．請求項１９または２０または２１に記載の装置において、上記ベースサポートを制御するためにホストコンピュータをさらに備えていることを特徴とする装置。２３．ａ）反応チャンバの外辺部を形成していると共に、ポートと上記ポートを上記チャンバに接続するチャンネルとを含んでいる剛性フレームと、ｂ）上記チャンバの側壁を形成するために、上記フレームに取付けられた少なくとも１つの可撓性構造体とを備えていることを特徴とする反応容器。２４．請求項２３に記載の容器において、上記容器は上記フレームの対向する側部に取付けられた第１と第２の可撓性構造体を含んで、上記チャンバの対向する側壁を形成していることを特徴とする容器。２５．請求項２３または２４に記載の容器において、上記ポートを密閉するための蓋をさらに備え、上記蓋は上記チャンバ内の圧力を増大させるために上記チャンネルに挿入される栓を含んでいることを特徴とする容器。２６．請求項２３または２４に記載の容器において、上記チャンバ内の圧力を増大させるために上記チャンネルに挿入される栓をさらに備えていることを特徴とする容器。２７．請求項２３乃至２６のいずれか１つに記載の容器において、上記フレームは上記チャンバの一部を形成する第１と第２の光学的に透明な壁を含み、上記光学的に透明な壁は角度的に互いからオフセットされていることを特徴とする容器。２８．請求項２７に記載の容器において、少なくとも１つの上記光学的に透過な壁に光学要素をさらに備えていることを特徴とする容器。２９．請求項２７に記載の容器において、上記光学的に透過な壁の各々は、その表面に鋳込まれた少なくとも１つのレンズを有していることを特徴とする容器。３０．請求項２７または２８または２９に記載の容器において、上記光学的に透過な壁は、互いから約９０度オフセットされていることを特徴とする容器。３１．請求項２７乃至３０のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバを形成する上記フレームの第２の部分は、上記チャンバから透過された光を反射するために逆反射壁を含んでいることを特徴とする容器。３２．請求項３１に記載の容器において、上記チャンバは実質的にダイヤモンド形状をし、上記光学的に透過な壁は上記チャンバの底部を形成し、上記逆反射壁は上記チャンバの頂部を形成することを特徴とする容器。３３．請求項２３乃至３２のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバ内に試薬を備えていることを特徴とする容器。３４．請求項２３乃至３３のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバは１０から１００マイクロリットルの範囲の容積収容力を備えていることを特徴とする容器。３５．ａ）反応チャンバの外辺部を形成していると共に、ポートと上記ポートを上記チャンバに接続するチャンネルとをさらに含んでいる剛体フレームを鋳込むステップと、ｂ）上記チャンバの側壁を形成するために、上記フレームの対向する側部に第１と第２の薄肉可撓性構造体を密閉するステップとを備えていることを特徴とする反応容器を製造するための方法。３６．請求項３５に記載の方法において、上記ポートを密閉するための蓋を鋳込むステップをさらに備え、上記蓋はチャンバを加圧させるためにチャンネルに挿入される栓を含んでいることを特徴とする方法。３７．ａ）加熱表面または冷却表面に一致するための２つの対向する主要壁と、ｂ）角度が付けられた底部を有するチャンバを形成するために、上記主要壁と互いに結合している複数の副壁と、ｃ）試料を上記チャンバに導入するためのポートと、ｄ）上記ポートを密閉するための手段とを備え、上記主要壁の熱伝導性と上記副壁のそれとの比が少なくとも２：１であり、角度が付けられた底部を形成する副壁は光学的に透過性があることを特徴とする反応容器。３８．請求項３７に記載の容器において、上記主要壁の全表面積と上記副壁の全表面積との比が少なくとも２：１であることによることを特徴とする容器。３９．請求項３７または３８に記載の容器において、上記チャンバの底部はＶ字形状であることを特徴とする容器。４０．請求項３７乃至３９のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバの上記底部を形成する上記副壁は、角度的に互いから約９０度の角度だけオフセットされていることを特徴とする容器。４１．請求項３７乃至４０のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバの上記底部を形成する上記副壁の少なくとも１つの上に光学的要素をさらに備えていることを特徴とする容器。４２．請求項４１に記載の容器において、上記光学的要素は上記副壁の表面に鋳込まれたレンズを備えていることを特徴とする容器。４３．請求項３７乃至４０のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバの角度が付けられた底部を形成している上記副壁の各々は、その表面に鋳込まれた少なくとも１つのレンズを有していることを特徴とする容器。４４．請求項３７乃至４３のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバは１０から１００マイクロリットルの範囲の容積収容力を有していることを特徴とする容器。４５．請求項３７乃至４４のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバの中に試薬をさらに備えていることを特徴とする容器。４６．請求項３７乃至４５のいずれか１つに記載の容器において、上記チャンバの頂部を形成する上記副壁は、上記容器の本体に挿入される別部品によって提供されることを特徴とする容器。４７．請求項４６に記載の容器において、上記別部品は上記ポートを上記チャンバに接続するチャンネルを含んでいることを特徴とする容器。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／８０８，７３３ (32)優先日平成９年２月28日(1997．2．28) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者コバクス，グレゴリー・ティ・エイアメリカ合衆国94305カリフォルニア州スタンフォード、ピーター・クーツ・サークル105番 (72)発明者マクミラン，ウィリアム・エイアメリカ合衆国95014カリフォルニア州クペルティノ、プレシディオ・ドライブ8051 番 (72)発明者ノースロップ，エム・アレンアメリカ合衆国94708カリフォルニア州バークリー、ビスタモント・アベニュー616 番 (72)発明者ピーターセン，カート・イーアメリカ合衆国95148カリフォルニア州サンノゼ、バレー・リッジ・レイン3655番 (72)発明者ポーラーマディ，ファーザドアメリカ合衆国94539カリフォルニア州フレモント、パジャロ・ドライブ41013番 (72)発明者ヤング，スティーブン・ジェイアメリカ合衆国95030カリフォルニア州ロス・ガトス、ミラニ・コート105番 (72)発明者ユアン，ロバートアメリカ合衆国94002カリフォルニア州ベルモント、セメリア・アベニュー2234番 (72)発明者ドリティ，ダグラス・ビーアメリカ合衆国94941カリフォルニア州ミル・バレー、キャッスル・ロック・ドライブ25番

Claims

【特許請求の範囲】１．ａ）試料を収容かつ保持するための貯蔵器と、ｂ）上記試料を上記貯蔵器に導入するための密封可能なポートと、ｃ）支持ハウジングと、ｄ）上記貯蔵器の少なくとも１つの壁の一部を形成するとともに、上記支持ハウジングに取り付けられた薄肉の順応する材料とを備え、上記材料は熱交換要素の表面に順応し、これによって上記試料との改善された熱交換を提供することを特徴とする改善された熱交換特性を有する化学反応チャンバ。２．請求項１に記載のチャンバにおいて、上記可撓性材料はフィルムを備えていることを特徴とするチャンバ。３．請求項２に記載のチャンバにおいて、上記フィルムの厚みは約０.０００２インチから０.０１インチであることを特徴とするチャンバ。４．請求項２に記載のチャンバにおいて、上記フィルムはポリマーまたは金属を備えていることを特徴とするチャンバ。５．請求項４に記載のチャンバにおいて、上記フィルムは、ポリアクリル、ポリアミド、ポリカーボネイト、ポリエステル、ポリオレフィン、およびそれらの混合物からなるグループから選定されたポリマーを備えていることを特徴とするチャンバ。６．請求項２に記載のチャンバにおいて、上記フィルムはラミネートを備えていることを特徴とするチャンバ。７．請求項６に記載のチャンバにおいて、上記ラミネートはポリマー／金属フィルムを備えていることを特徴とするチャンバ。８．請求項２に記載のチャンバにおいて、上記フィルムは放射を透過させるようになっていることを特徴とするチャンバ。９．請求項１に記載のチャンバにおいて、上記ポートを閉塞するためのシールをさらに含んでいることを特徴とするチャンバ。１０．請求項９に記載のチャンバにおいて、上記シールは上記ポートに挿入可能な栓であり、これによって上記チャンバ内の圧力が増加することを特徴とするチャンバ。１１．２つの対向する大面と、囲まれたチャンバを形成するために互いに上記大面と結合している複数の隣接する小面とを備え、チャンバ内では２つの小面はある角度でオフセットされていると共に放射を透過するようになっており、上記チャンバの中に試料を導入するためのポートと、上記チャンバを封じ込めるためのシールとを備え、上記大面の熱伝導率と上記小面のそれとの比が少なくとも約２：１であることを特徴とする化学反応チャンバ。１２．請求項１１に記載のチャンバにおいて、上記シールは上記ポートに挿入可能な栓であり、これによって上記チャンバ内の圧力が増加することを特徴とするチャンバ。１３．請求項１２に記載のチャンバにおいて、上記シールは上記チャンバに取り付けられた可撓性アームを有することを特徴とするチャンバ。１４．請求項１１に記載のチャンバにおいて、上記面はポリアクリル、ポリアミド、ポリカーボネイト、ポリエステル、ポリオレフィン、およびそれらの混合物から作られていることを特徴とするチャンバ。１５．請求項１１に記載のチャンバにおいて、上記大面の全表面積と上記小面のそれとの比は少なくとも約２：１であることを特徴とする化学反応チャンバ。１６．請求項１１に記載のチャンバにおいて、角度の付けられた小面は互いから約９０度ほどオフセットされていることを特徴とするチャンバ。１７．請求項１１に記載のチャンバにおいて、複数の光透過性要素が角度の付けられた小面に付随していることを特徴とするチャンバ。１８．請求項１７に記載のチャンバにおいて、角度の付けられた小面の各々に少なくとも１つのレンズを有していることを特徴とするチャンバ。１９．請求項１１に記載のチャンバにおいて、上記大面の少なくとも１つは上記チャンバの光学的な質疑が行なえるようになっていることを特徴とするチャンバ。２０．請求項１１に記載のチャンバにおいて、上記角度の付いた小面は他の面の材料と異なる材料から作られていることを特徴とするチャンバ。２１．請求項１１に記載のチャンバにおいて、上記チャンバの容積は約１マイクロリットルから約５００マイクロリットルであることを特徴とするチャンバ。２２．請求項１１に記載のチャンバにおいて、中にチャンネルを有する上記チャンバは内側に挿入物をさらに備えていることを特徴とするチャンバ。２３．少なくとも一部分がフィルムである２つの対向する大面と、角度の付いた底部を持つ囲まれたチャンバを形成するために、互いに上記大面と結合している複数の隣接する小面と、上記チャンバの中に試料を導入するためのポートと、上記チャンバを封じ込めるためのシールとを備え、上記大面の表面積と上記小面のそれとの比が少なくとも約２：１であり、上記角度の付いた底部を形成する上記小面は光を透過するようになっていることを特徴とする化学反応チャンバ。２４．請求項２３に記載のチャンバにおいて、上記シールは上記ポートに挿入可能な栓であり、これによって上記チャンバ内の増加圧力をもたらすことを特徴とするチャンバ。２５．請求項２３に記載のチャンバにおいて、上記フィルム材料は、ポリアクリル、ポリアミド、ポリカーボネイト、ポリエステル、ポリオレフィン、およびそれらの混合物から選択されていることを特徴とするチャンバ。２６．請求項２３に記載のチャンバにおいて、上記角度の付いた底部を形成している上記小面は、互いから約９０度にオフセットされていることを特徴とするチャンバ。２７．請求項２３に記載のチャンバにおいて、複数の光透過要素は上記角度の付いた底部を形成している上記小面上に存在していることを特徴とするチャンバ。２８．請求項２３に記載のチャンバにおいて、上記角度の付いた底部を形成している上記小面は、残りの面の材料と異なる材料で作られていることを特徴とするチャンバ。２９．請求項１８に記載のチャンバにおいて、上記チャンバの容積は約１マイクロリットルから約５００マイクロリットルであることを特徴とするチャンバ。３０．貯蔵器の少なくとも一部分を形成する一面と、上記貯蔵器の中に試料を導入するための一ポートとを有するハウジングを鋳込むステップと、薄い順応性のあるフィルムを持つ上記貯蔵器を覆うステップと、上記フィルムを上記面の少なくとも一部分に接着するステップとを備えていることを特徴とする化学反応チャンバを形成する方法。３１．請求項３０に記載のチャンバにおいて、フィルムの接着は、溶接または蝋付けまたは結合接着剤によることを特徴とするチャンバ。３２．ポートと、支持ハウジングと、上記試料を収容するようになっている貯蔵器と、上記貯蔵器の少なくと一部分を形成する薄肉材料とを備えている反応チャンバに試料を提供するスッテプと、上記チャンバの順応材料を、外部熱交換要素に押圧させるステップとを備え、これによって上記構造体を外部加熱器表面に一致させることができ、外部加熱器を作動させるステップを備え、これによって上記試料を加熱し、上記チャンバ貯蔵器内の化学薬品と上記試料を反応させるステップを備えている特徴とする化学薬品を熱的に反応させる方法。３２．請求項３１に記載の化学薬品を熱的に反応させる方法において、上記可撓性構造体を上記外部加熱器に押圧させるのは、上記可撓性構造体を外側に膨張させることによることを特徴とする方法。３３．請求項３１に記載の化学薬品を熱的に反応させる方法において、上記可撓性構造体を上記外部加熱器に押圧させるのは、上記可撓性構造体に対して上記外部加熱器を内側にバイアスすることによることを特徴とする方法。３４．請求項３１に記載の化学薬品を熱的に反応させる方法において、上記反応を光学的に観察することをさらに含むことを特徴とする方法。３５．請求項１１の化学反応チャンバをスリーブに導くスロットと、上記チャンバの一部に隣接する上記スリーブの少なくとも１つの壁上の接触表面と、上記スリーブの少なくとも１つの壁と統合された熱交換要素と、上記熱交換要素に電流を流すための電気接続部とを備えていることを特徴とする熱化学反応スリーブ。３６．請求項３５に記載のスリーブにおいて、上記接触表面の形状は上記チャンバのそれと一致することを特徴とするスリーブ。３７．請求項３５に記載のスリーブにおいて、上記試料スリーブの一部で上記接触表面をバイアスするためのスプリングをさらに含んでいることを特徴とするスリーブ。３８．熱化学反応スリーブにおいて、上記スリーブの少なくとも一部を形成するとともに統合された加熱要素とを有する接触表面と、上記スリーブに試料容器を導入するためのスロットとを備えていることを特徴とする改良スリーブ。３９．請求項３８に記載のスリーブにおいて、上記スリーブ内に配置された試料容器を押圧するために、上記接触表面に圧力を加えるためのバイアス要素をさらに含んでいることを特徴とするスリーブ。３９．請求項３８に記載のスリーブにおいて、製造の材料はセラミックスと金属と合成ポリマーからなるグループから選択されていることを特徴とするスリーブ。４０．請求項３８に記載のスリーブにおいて、セラミッスは窒化アルミニウムと酸化アルミニウムからなるグループから選択されていることを特徴とするスリーブ。４１．請求項３８に記載のスリーブにおいて、スリーブの容積は約１０μｌから約１０ｍｌであることを特徴とするスリーブ。４２．請求項３８に記載のスリーブにおいて、統合された加熱要素は肉厚または肉薄のフィルム抵抗器であることを特徴とするスリーブ。４３．請求項４２に記載のスリーブにおいて、上記フィルム抵抗器の大きさ及び形状はスリーブ壁内におけるそれらの位置とともに変化することを特徴とするスリーブ。４４．請求項３８に記載のスリーブにおいて、その２つの壁に光学的透過要素をさらに備えていることを特徴とするスリーブ。４５．熱化学反応スリーブにおいて、統合された加熱要素とを有する２つの対向するプレートと、上記プレート間に試料容器を導入するためのスロットと、上記対向するプレートを保持するための支持プレートと、上記対向するプレートに圧力を加えるためのバイアス要素とを備え、これによって上記対向するプレートはその間の試料容器に圧することを特徴とする改良スリーブ。４６．請求項４５に記載のスリーブにおいて、製造の材料はセラミックスと金属と合成ポリマーからなるグループから選択されることを特徴とするスリーブ。４７．請求項４５に記載のスリーブにおいて、セラミックスは窒化アルミニウムと酸化アルミニウムからなるグループから選択されていることを特徴とするスリーブ。４８．請求項４５に記載のスリーブにおいて、スリーブの容積は約２マイクロリットルから約１０ミリリットルであることを特徴とするスリーブ。４９．請求項４５に記載のスリーブにおいて、加熱要素は肉厚または肉薄のフィルム抵抗器であることを特徴とするスリーブ。５０．請求項４９に記載のスリーブにおいて、上記フィルム抵抗器の大きさ及び形状はスリーブ壁内におけるそれらの位置とともに変化することを特徴とするスリーブ。５１．請求項４９に記載のスリーブにおいて、その壁に光学的透過要素をさらに備えていることを特徴とするスリーブ。５２．ボディの壁の少なくとも１つと統合されている加熱要素を有するボディと、試料容器を上記スリーブに導入するためのスロットを有する頂部支持体とを備えている熱スリーブと、貯蔵器内に試料を導入するための密封可能なポートと、支持体と、上記試料を収容するようになっている上記貯蔵器と、上記貯蔵器の少なくとも一部分を形成するとともに上記剛性支持体に結合され、上記スリーブ加熱壁の表面に順応可能な薄肉可撓性材料とを備え、上記スリーブの壁の間に少なくとも部分的に挿入された試料チャンバとを備え、上記試料チャンバの上記可撓性構造体は最良の熱伝導のためにスリーブ加熱壁に接触していることを特徴とする熱交換化学反応モジュール。５３．請求項５２に記載のモジュールにおいて、上記試料チャンバと光学的に連絡する光学アセンブリをさらに含んでいることを特徴とするモジュール。５４．電気接続部と、冷却源と、加熱要素とを備えているハウジングユニットと、試料を保持するために反応容器を収容するようになっている処理領域と、上記処理領域と光学的に連絡している光学アセンブリと、上記光学アセンブリを制御し、且つ光学装置の出力信号を収集するための回路基板と、上記ユニットの操作を独立して制御するためのマイクロプロセッサとを備えていることを特徴とする制御された熱交換器械。５５．請求項５４に記載の器械において、上記光学アセンブリは、上記熱スリーブに統合された光透過窓と、上記窓と光学的に連絡しているレンズ要素と、光放射源と、光検出器とを備えていることを特徴とする器械。５６．請求項５４に記載の器械において、加熱冷却指示器発光ダイオードをさらに備えていることを特徴とする器械。５７．電気接続部を有するベースプレートと、上記ベースプレート上に密封可能に取付けられるとともに、それと電気的に接続され、内部支持体と冷却システムを有する少なくとも１つのハウジングと、上記ハウジングに挿入されているとともに、光学アセンブリと、統合された加熱要素を持つ熱スリーブと、細長溝付きの頂部プレートとを備えているモジュールと、上記光学アセンブリを制御するとともに、上記光学アセンブリの出力信号を収集するための回路とを備えていることを特徴とする制御された熱交換システム。５８．請求項５７に記載のシステムにおいて、上記光学アセンブリは、上記熱スリーブに統合された光透過性窓と、上記窓と光学的に連絡しているレンズ要素と、光放射源と、光検出器と備えていることを特徴とするシステム。５９．請求項５７に記載のシステムにおいて、加熱冷却表示器発光ダイオードをさらに備えていることを特徴とするシステム。６０．請求項５７に記載のシステムにおいて、各熱スリーブは統合された加熱要素を有していることを特徴とするシステム。６１．反応されるべき試料を請求項５４の器械の上記処理領域に挿入し、所望の操作を開始することを特徴とする熱交換化学反応を実施するための方法。６２．処理されるべき試料を請求項５７のアセンブリの反応モジュールに挿入し、所望の操作を開始することを特徴とする熱交換化学反応を実施するための方法。６３．電気接続部と制御器ボードとを有するベースプレートと、複数の制御された熱交換アセンブリとを備え、上記アセンブリの各々は、上記ベースプレートと集積回路基板またはチップに結合されて電気的に接続されるとともに冷却システムを有するハウジングと、上記ハウジングに挿入されているとともに、光学アセンブリと、統合された加熱要素および細長溝付きの頂部プレートを有する熱スリーブとを備えたモジュールとを備え、上記光学アセンブリは、熱スリーブに統合されている光透過性窓と、上記窓に光学的に連絡しているレンズ要素と、光放射源と、光検出センサとを備え、上記制御器ボードは、各アセンブリを独立してモニター且つ制御し、各アセンブリの出力を収集し分析することを特徴とする制御された熱交換システム。６４．ベースプレートを備え、上記ベースプレートは電気接続部と制御器ボードと有するとともに、上記ベースプレートは上記ベースプレートと電気的に接続している制御された複数の熱交換アセンブリを有し、上記アセンブリの各々は、冷却システムおよび集積回路基板またはチップを有するハウジングと、上記ハウジングに挿入されるとともに、光学アセンブリと、統合された加熱要素および細長溝付きの頂部プレートを有する熱スリーブとを備えたモジュールとを備え、上記光学アセンブリは、熱スリーブに統合されている光透過性窓と、上記窓に光学的に連絡しているレンズ要素と、光放射源と、光検出センサとを備え、上記制御器ボードは、各アセンブリを独立してモニターするとともに制御し、各アセンブリの出力信号を収集かつ分析し、所望の操作を開始することを特徴とする制御された熱交換プロセス。６５．請求項６４に記載のプロセスにおいて、異なる熱交換化学反応が、別に制御されたアセンブリにおいて、同時に行われることを特徴とするプロセス。