JPH07146295A - ラマン分光測定による免疫分析方法及び装置 - Google Patents
ラマン分光測定による免疫分析方法及び装置Info
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- JPH07146295A JPH07146295A JP5314587A JP31458793A JPH07146295A JP H07146295 A JPH07146295 A JP H07146295A JP 5314587 A JP5314587 A JP 5314587A JP 31458793 A JP31458793 A JP 31458793A JP H07146295 A JPH07146295 A JP H07146295A
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- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
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- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/585—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with a particulate label, e.g. coloured latex
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- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 標識化という煩わしい化学処理操作を不要に
し、かつ高感度に測定できるようにする。 【構成】 金コロイドなどの貴金属コロイドの表面に抗
原抗体反応により生成した免疫複合体が免疫検査物質と
して吸着したコロイドが収容されたセル１５に、光源１
からの励起光が光学系１０によって照射される。試料か
ら発生したラマン散乱光は、光学系２０を経て分光検出
器３０に導かれて検出される。励起光強度の変動を補正
するために対照光が光学系４０を経て検出器２６で検出
され、信号処理演算装置５０は分光検出器３０により検
出されたラマン散乱光を光源強度を示す検出器２６の出
力で補正してラマンスペクトルを得、測定対象物質の同
定や定量を行なう。
し、かつ高感度に測定できるようにする。 【構成】 金コロイドなどの貴金属コロイドの表面に抗
原抗体反応により生成した免疫複合体が免疫検査物質と
して吸着したコロイドが収容されたセル１５に、光源１
からの励起光が光学系１０によって照射される。試料か
ら発生したラマン散乱光は、光学系２０を経て分光検出
器３０に導かれて検出される。励起光強度の変動を補正
するために対照光が光学系４０を経て検出器２６で検出
され、信号処理演算装置５０は分光検出器３０により検
出されたラマン散乱光を光源強度を示す検出器２６の出
力で補正してラマンスペクトルを得、測定対象物質の同
定や定量を行なう。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は臨床検査、生化学試料計
測、医薬品の品質管理などの分野において、測定対象物
質を免疫学的方法により分析する方法と装置に関するも
のである。
測、医薬品の品質管理などの分野において、測定対象物
質を免疫学的方法により分析する方法と装置に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】抗原抗体反応を用いた免疫学的分析方法
には螢光イムノアッセイや発光イムノアッセイがある。
それらの方法では抗体に対し、螢光物質や化学発光性物
質で標識化した抗原と、測定対象物質である抗原を競合
して反応させ、抗原抗体反応をした免疫複合体の標識か
らの螢光や発光を測定することによって目的対象物質の
定量分析を行なっている。
には螢光イムノアッセイや発光イムノアッセイがある。
それらの方法では抗体に対し、螢光物質や化学発光性物
質で標識化した抗原と、測定対象物質である抗原を競合
して反応させ、抗原抗体反応をした免疫複合体の標識か
らの螢光や発光を測定することによって目的対象物質の
定量分析を行なっている。
【０００３】螢光や発光を利用しない光学的測定方法と
しては、抗体又は抗原に測定対象物質の抗原又は抗体を
添加し、抗原抗体反応によって生成した免疫複合体によ
る光の吸収や散乱を測定することによって定量分析する
方法が知られている。光散乱現象を用いた定量分析法に
はタービディメトリー（比濁法）とネフェロメトリー
（比朧法）があり、前者は吸収と散乱によって減衰した
透過光を測定するのに対し、後者は散乱光強度を測定す
る。
しては、抗体又は抗原に測定対象物質の抗原又は抗体を
添加し、抗原抗体反応によって生成した免疫複合体によ
る光の吸収や散乱を測定することによって定量分析する
方法が知られている。光散乱現象を用いた定量分析法に
はタービディメトリー（比濁法）とネフェロメトリー
（比朧法）があり、前者は吸収と散乱によって減衰した
透過光を測定するのに対し、後者は散乱光強度を測定す
る。
【０００４】光散乱による方法は、測定される粒子の大
きさに応じてレーリー（Rayleigh）散乱又はミー（Mi
e）散乱を測定する。レーリー散乱やミー散乱では波長
シフトは起こらず、励起光波長での散乱強度が測定され
る。
きさに応じてレーリー（Rayleigh）散乱又はミー（Mi
e）散乱を測定する。レーリー散乱やミー散乱では波長
シフトは起こらず、励起光波長での散乱強度が測定され
る。
【０００５】分子の振動スペクトルを測定する方法とし
て表面増感ラマン分光法が行なわれている。この方法で
は金、銀などの貴金属電極やコロイドの表面に物質が吸
着すると強いラマン散乱が起こる現象を利用している
（例えば、「ぶんせき」誌、５７７〜５８５頁（１９９
３年）参照）。表面増感ラマン分光法を用いてタンパク
質やビリルビンなどの研究が行なわれている。表面増感
ラマン散乱が起れば振動スペクトルが１０7〜１０8倍に
増強されることが知られており、高感度な測定を行なう
ことができる。
て表面増感ラマン分光法が行なわれている。この方法で
は金、銀などの貴金属電極やコロイドの表面に物質が吸
着すると強いラマン散乱が起こる現象を利用している
（例えば、「ぶんせき」誌、５７７〜５８５頁（１９９
３年）参照）。表面増感ラマン分光法を用いてタンパク
質やビリルビンなどの研究が行なわれている。表面増感
ラマン散乱が起れば振動スペクトルが１０7〜１０8倍に
増強されることが知られており、高感度な測定を行なう
ことができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】螢光イムノアッセイや
発光イムノアッセイでは抗原又は抗体を螢光物質や化学
発光性物質で標識化するための煩わしい化学処理操作が
必要である。また、殆どが不均一系（ヘテロジニアス）
イムノアッセイである。不均一系イムノアッセイでは抗
原抗体反応をした免疫複合体（Ｂ）と、抗原抗体反応を
しなかった抗原（Ｆ）とを分離するＢ／Ｆ分離操作と洗
浄操作が必須であり、分析操作の工数が多くなる。
発光イムノアッセイでは抗原又は抗体を螢光物質や化学
発光性物質で標識化するための煩わしい化学処理操作が
必要である。また、殆どが不均一系（ヘテロジニアス）
イムノアッセイである。不均一系イムノアッセイでは抗
原抗体反応をした免疫複合体（Ｂ）と、抗原抗体反応を
しなかった抗原（Ｆ）とを分離するＢ／Ｆ分離操作と洗
浄操作が必須であり、分析操作の工数が多くなる。
【０００７】光散乱を利用した方法は均一系（ホモジニ
アス）イムノアッセイであるので、Ｂ／Ｆ分離操作や洗
浄操作が不要で、簡便な方法である。しかし、レーリー
散乱やミー散乱を利用した方法は低濃度物質では検出感
度や測定精度が低いという問題がある。
アス）イムノアッセイであるので、Ｂ／Ｆ分離操作や洗
浄操作が不要で、簡便な方法である。しかし、レーリー
散乱やミー散乱を利用した方法は低濃度物質では検出感
度や測定精度が低いという問題がある。
【０００８】表面増感ラマン分光法の研究ではタンパク
質やビリルビンが取り上げられているが、抗原抗体反応
をして形成された免疫複合体に関して表面増感ラマン散
乱を測定した報告はなされていない。
質やビリルビンが取り上げられているが、抗原抗体反応
をして形成された免疫複合体に関して表面増感ラマン散
乱を測定した報告はなされていない。
【０００９】本発明の第１の目的は、標識化という煩わ
しい化学処理操作を不要にし、かつ高感度に測定できる
免疫分析方法を提供することである。本発明の第２の目
的は、均一系イムノアッセイを実現できる方法を提供す
ることである。本発明の第３の目的は、そのような免疫
分析方法を安定して実施できるセルを備えた測定装置を
提供することである。
しい化学処理操作を不要にし、かつ高感度に測定できる
免疫分析方法を提供することである。本発明の第２の目
的は、均一系イムノアッセイを実現できる方法を提供す
ることである。本発明の第３の目的は、そのような免疫
分析方法を安定して実施できるセルを備えた測定装置を
提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らの研究によれ
ば、貴金属コロイドの表面に抗体又は抗原を吸着させた
状態のラマンシグナルは、それに抗原又は抗体を添加し
て抗原抗体反応を起こさせコロイド表面に免疫複合体を
吸着させた状態のラマン散乱のシグナルと区別できる。
本発明はこの知見に基づいてなされたものであり、ラマ
ン散乱の測定によって抗原又は抗体の定性と定量の少な
くとも一方の分析を行なえるようにするものである。
ば、貴金属コロイドの表面に抗体又は抗原を吸着させた
状態のラマンシグナルは、それに抗原又は抗体を添加し
て抗原抗体反応を起こさせコロイド表面に免疫複合体を
吸着させた状態のラマン散乱のシグナルと区別できる。
本発明はこの知見に基づいてなされたものであり、ラマ
ン散乱の測定によって抗原又は抗体の定性と定量の少な
くとも一方の分析を行なえるようにするものである。
【００１１】本発明の免疫分析方法は、貴金属コロイド
の粒子表面に抗原抗体反応した免疫複合体の免疫検査物
質を吸着させ、そのコロイドに単色光の励起光を照射
し、発生したラマン散乱光を分光分析する方法である。
の粒子表面に抗原抗体反応した免疫複合体の免疫検査物
質を吸着させ、そのコロイドに単色光の励起光を照射
し、発生したラマン散乱光を分光分析する方法である。
【００１２】本発明は不均一性イムノアッセイに適用さ
れることを排除するものではないが、好ましい態様で
は、貴金属コロイドの粒子表面に予め抗体又は抗原を吸
着させておき、その抗体又は抗原と抗原抗体反応をする
測定対象の抗原又は抗体を添加して抗原抗体反応させた
後、Ｂ／Ｆ分離を行なわないで、そのコロイドに励起光
を照射する均一系イムノアッセイとする。
れることを排除するものではないが、好ましい態様で
は、貴金属コロイドの粒子表面に予め抗体又は抗原を吸
着させておき、その抗体又は抗原と抗原抗体反応をする
測定対象の抗原又は抗体を添加して抗原抗体反応させた
後、Ｂ／Ｆ分離を行なわないで、そのコロイドに励起光
を照射する均一系イムノアッセイとする。
【００１３】本発明の装置は、貴金属コロイドの粒子表
面に免疫検査物質を吸着させた試料を収容するセルと、
そのセル内の試料に励起光を照射する光源部と、そのセ
ル内の試料からのラマン散乱光を分光して検出する分光
検出部とを備え、かつ、そのセルは電子冷却加熱素子、
温度センサ及びその温度センサの出力により電子冷却加
熱素子への通電を制御してそのセルの温度を一定に保つ
温度コントローラを備えている。貴金属コロイドとして
は金、銀、銅などのコロイドを利用することができる。
そのコロイドの粒径は５〜５０ｎｍが適当である。
面に免疫検査物質を吸着させた試料を収容するセルと、
そのセル内の試料に励起光を照射する光源部と、そのセ
ル内の試料からのラマン散乱光を分光して検出する分光
検出部とを備え、かつ、そのセルは電子冷却加熱素子、
温度センサ及びその温度センサの出力により電子冷却加
熱素子への通電を制御してそのセルの温度を一定に保つ
温度コントローラを備えている。貴金属コロイドとして
は金、銀、銅などのコロイドを利用することができる。
そのコロイドの粒径は５〜５０ｎｍが適当である。
【００１４】
【作用】貴金属コロイドの粒子表面に予め抗体を吸着さ
せたものに測定対象物質の抗原を添加し、抗原抗体反応
を起こさせて、コロイド表面に抗原抗体反応による免疫
複合体が吸着された状態とする。この状態でコロイドに
励起光を照射すると表面増感ラマン散乱が起こる。ラマ
ン散乱光の波長は、励起光の波長に対し、コロイド表面
に吸着した免疫複合体物質の内部振動による周波数分だ
けシフトしたものである。そのラマン散乱光を分光して
検出することによって、ラマンスペクトルから、生成し
た免疫複合体を同定することができるとともに、そのラ
マン散乱光強度から添加した目的物質の定量を行なうこ
とができる。
せたものに測定対象物質の抗原を添加し、抗原抗体反応
を起こさせて、コロイド表面に抗原抗体反応による免疫
複合体が吸着された状態とする。この状態でコロイドに
励起光を照射すると表面増感ラマン散乱が起こる。ラマ
ン散乱光の波長は、励起光の波長に対し、コロイド表面
に吸着した免疫複合体物質の内部振動による周波数分だ
けシフトしたものである。そのラマン散乱光を分光して
検出することによって、ラマンスペクトルから、生成し
た免疫複合体を同定することができるとともに、そのラ
マン散乱光強度から添加した目的物質の定量を行なうこ
とができる。
【００１５】試料に励起光を照射すると、試料温度が上
昇する。表面増感ラマン散乱は温度の影響を受けるの
で、本発明の装置によりセルの温度を一定に保つことに
よって、励起光照射による試料温度の上昇を避けること
ができる。
昇する。表面増感ラマン散乱は温度の影響を受けるの
で、本発明の装置によりセルの温度を一定に保つことに
よって、励起光照射による試料温度の上昇を避けること
ができる。
【００１６】
【実施例】図１に本発明の一実施例の免疫分析装置を示
す。セル１５には金コロイドなどの貴金属コロイドの表
面に抗原抗体反応により生成した免疫複合体が免疫検査
物質として吸着したコロイドが収容される。１はラマン
散乱光を測定するための励起光源であり、レーザ装置が
用いられる。レーザ装置としては、連続発振をするＡｒ
イオンレーザ、Ｋｒイオンレーザ、Ｈｅ−Ｎｅレーザ、
又はＨｅ−Ｃｄレーザなどや、Ｎｄ：ＹＡＧレーザなど
のパルスレーザなどを用いることができ、近紫外域から
近赤外域に渡る広い波長範囲のレーザから選択して利用
することができる。レーザ装置の自然放出線を遮蔽して
発振線のみを励起光として利用するときは、レーザ装置
と干渉フィルタや分光器を組み合わせて使用すればよ
い。しかし、自然放出線も同時に照射してスペクトルの
波長校正を行なうこともある。
す。セル１５には金コロイドなどの貴金属コロイドの表
面に抗原抗体反応により生成した免疫複合体が免疫検査
物質として吸着したコロイドが収容される。１はラマン
散乱光を測定するための励起光源であり、レーザ装置が
用いられる。レーザ装置としては、連続発振をするＡｒ
イオンレーザ、Ｋｒイオンレーザ、Ｈｅ−Ｎｅレーザ、
又はＨｅ−Ｃｄレーザなどや、Ｎｄ：ＹＡＧレーザなど
のパルスレーザなどを用いることができ、近紫外域から
近赤外域に渡る広い波長範囲のレーザから選択して利用
することができる。レーザ装置の自然放出線を遮蔽して
発振線のみを励起光として利用するときは、レーザ装置
と干渉フィルタや分光器を組み合わせて使用すればよ
い。しかし、自然放出線も同時に照射してスペクトルの
波長校正を行なうこともある。
【００１７】光源１から発生した励起光は光学系１０に
よって測定光と対照光に分離され、測定光は光学系１０
で調整されてセル１５中の試料に照射される。試料から
発生したラマン散乱光は、測定光の入射方向と９０度を
なす方向に取り出され、光束を調整するための光学系２
０を経て分光器を含む分光検出器３０により検出され
る。
よって測定光と対照光に分離され、測定光は光学系１０
で調整されてセル１５中の試料に照射される。試料から
発生したラマン散乱光は、測定光の入射方向と９０度を
なす方向に取り出され、光束を調整するための光学系２
０を経て分光器を含む分光検出器３０により検出され
る。
【００１８】一方、励起光強度の変動を補正するために
対照光は光束調整用の光学系４０を経て検出器２６で検
出される。信号処理演算装置５０は分光検出器３０によ
り検出されたラマン散乱光を光源強度を示す検出器２６
の出力で補正してラマンスペクトルを得、測定対象物質
の同定や定量を行なう。３５はプリンタやＣＲＴなどの
出力装置である。
対照光は光束調整用の光学系４０を経て検出器２６で検
出される。信号処理演算装置５０は分光検出器３０によ
り検出されたラマン散乱光を光源強度を示す検出器２６
の出力で補正してラマンスペクトルを得、測定対象物質
の同定や定量を行なう。３５はプリンタやＣＲＴなどの
出力装置である。
【００１９】図２は光学系を詳細に示した測定装置の例
である。レーザ光源１からの光束を測定光として試料に
照射するための光学系１０として、その光束を測定光と
対照光に分離するためのビームスプリッタ２、ビームス
プリッタ２で分離された測定光を集光する凸レンズ３、
光束調製用の凸レンズ６，７、及び測定光を反射してセ
ル１５中の試料に導くビームスプリッタ８が測定光の光
路に沿って配列されている。また、測定光の光路上で、
凸レンズ３と６の間にはレーザ光源１からの複数の発振
線のうちの１つの波長のレーザ光を選択するためにフィ
ルタ４が設けられている。
である。レーザ光源１からの光束を測定光として試料に
照射するための光学系１０として、その光束を測定光と
対照光に分離するためのビームスプリッタ２、ビームス
プリッタ２で分離された測定光を集光する凸レンズ３、
光束調製用の凸レンズ６，７、及び測定光を反射してセ
ル１５中の試料に導くビームスプリッタ８が測定光の光
路に沿って配列されている。また、測定光の光路上で、
凸レンズ３と６の間にはレーザ光源１からの複数の発振
線のうちの１つの波長のレーザ光を選択するためにフィ
ルタ４が設けられている。
【００２０】セル１５中の試料から発生したラマン散乱
光は、測定光の入射方向と１８０度をなす方向に取りだ
して分光検出器３０へ導く光学系２０として、ビームス
プリッタ８を透過したラマン散乱光と測定光を集光する
凸レンズ９、及び光束調整用の凸レンズ１２，１３が光
路に沿って配列されている。凸レンズ９と１２の間の光
路上には励起光成分を除去するためのフィルタ１１が設
けられている。
光は、測定光の入射方向と１８０度をなす方向に取りだ
して分光検出器３０へ導く光学系２０として、ビームス
プリッタ８を透過したラマン散乱光と測定光を集光する
凸レンズ９、及び光束調整用の凸レンズ１２，１３が光
路に沿って配列されている。凸レンズ９と１２の間の光
路上には励起光成分を除去するためのフィルタ１１が設
けられている。
【００２１】対照光側においては、対照光を検出器２６
に導くために、光路を曲げるための反射ミラー２１，２
２、及び光束調整用の凸レンズ２４，２５が光路に沿っ
て配列されている。反射ミラー２２と凸レンズ２４の間
の光路上には測定光側のフィルタ４と同じ波長特性のフ
ィルタ２３が設けられている。
に導くために、光路を曲げるための反射ミラー２１，２
２、及び光束調整用の凸レンズ２４，２５が光路に沿っ
て配列されている。反射ミラー２２と凸レンズ２４の間
の光路上には測定光側のフィルタ４と同じ波長特性のフ
ィルタ２３が設けられている。
【００２２】ラマンスペクトルの測定例として、図３に
は金コロイド粒子の表面に吸着したＩｇＧ抗体によるラ
マンスペクトル（免疫反応前）Ａと、その試料に光源Ｉ
ｇＧを添加した後のラマンスペクトル（免疫反応後）Ｂ
を対比して示す。縦軸は測定装置上で受光がないときを
０として受光量を相対的に表わした相対散乱光強度、横
軸は波数である。この測定を行なうための、粒子表面に
ＩｇＧ抗体を吸着させた金コロイドは、粒径が３０ｎ
ｍ、濃度が１５μｇ／ｍｌのANTI-MOUSE IgG(H) (Goat)
GOLD CONJUGATE, EM（BioCell社（米）の製品）を、１
％ＢＳＡを含む０.０１ＭＰＢＳ（ｐＨ７.４）により１
００倍に希釈したものである。図３中のスペクトルＡは
抗体を吸着させたその金コロイド自体によるラマンスペ
クトルである。一方、抗体を吸着させたその金コロイド
にマウスＩｇＧを０.１ｎｇ／ｍｌ含むように試料を添
加して抗原抗体反応させた後のラマンスペクトルが図３
中のスペクトルＢである。光源１としてはＹＡＧレーザ
を用い、その出力は３００ｍＷとした。
は金コロイド粒子の表面に吸着したＩｇＧ抗体によるラ
マンスペクトル（免疫反応前）Ａと、その試料に光源Ｉ
ｇＧを添加した後のラマンスペクトル（免疫反応後）Ｂ
を対比して示す。縦軸は測定装置上で受光がないときを
０として受光量を相対的に表わした相対散乱光強度、横
軸は波数である。この測定を行なうための、粒子表面に
ＩｇＧ抗体を吸着させた金コロイドは、粒径が３０ｎ
ｍ、濃度が１５μｇ／ｍｌのANTI-MOUSE IgG(H) (Goat)
GOLD CONJUGATE, EM（BioCell社（米）の製品）を、１
％ＢＳＡを含む０.０１ＭＰＢＳ（ｐＨ７.４）により１
００倍に希釈したものである。図３中のスペクトルＡは
抗体を吸着させたその金コロイド自体によるラマンスペ
クトルである。一方、抗体を吸着させたその金コロイド
にマウスＩｇＧを０.１ｎｇ／ｍｌ含むように試料を添
加して抗原抗体反応させた後のラマンスペクトルが図３
中のスペクトルＢである。光源１としてはＹＡＧレーザ
を用い、その出力は３００ｍＷとした。
【００２３】図３の免疫反応前のスペクトルＡと免疫反
応後のスペクトルＢを比較すると、免疫反応後のスペク
トルＢには１４６０ｃｍ−1、１０５８ｃｍ−1、８３５
ｃｍ−1などの付近に特徴のあるバンドが現れている。
この特徴のあるラマン散乱は金コロイド表面で抗原抗体
反応を起こすことによって生じた免疫複合体によるラマ
ン散乱である。
応後のスペクトルＢを比較すると、免疫反応後のスペク
トルＢには１４６０ｃｍ−1、１０５８ｃｍ−1、８３５
ｃｍ−1などの付近に特徴のあるバンドが現れている。
この特徴のあるラマン散乱は金コロイド表面で抗原抗体
反応を起こすことによって生じた免疫複合体によるラマ
ン散乱である。
【００２４】図３のスペクトルＢは抗原抗体反応後に反
応しないフリーの抗原を分離（Ｂ／Ｆ分離）せずに測定
して得られたものである。すなわち、このようにＢ／Ｆ
分離をしなくても、特徴のあるラマンスペクトルを得る
ことができるので、均一系イムノアッセイを構築するこ
とができる。
応しないフリーの抗原を分離（Ｂ／Ｆ分離）せずに測定
して得られたものである。すなわち、このようにＢ／Ｆ
分離をしなくても、特徴のあるラマンスペクトルを得る
ことができるので、均一系イムノアッセイを構築するこ
とができる。
【００２５】抗原抗体反応による免疫複合体の中にはレ
ーザ光を照射した際の試料に吸収された熱による温度変
化により分解したり、蒸発したり、光により変性するな
ど、励起光の影響を受けやすいものが多い。特に、着色
性試料や高熱吸収性試料の測定の際には問題が生じる。
そこで、ラマン散乱を長時間にわたって測定するときは
温度制御をし、試料を安定に保つことが望ましい。
ーザ光を照射した際の試料に吸収された熱による温度変
化により分解したり、蒸発したり、光により変性するな
ど、励起光の影響を受けやすいものが多い。特に、着色
性試料や高熱吸収性試料の測定の際には問題が生じる。
そこで、ラマン散乱を長時間にわたって測定するときは
温度制御をし、試料を安定に保つことが望ましい。
【００２６】一般には、試料温度を安定に保つ方法とし
て、試料を流動させながら測定したり、冷却した空気を
試料に吹きつけて散熱させたり、試料を窒素ガスの気流
中においたり、回転セルにして高速でまわし、遠心機の
ように動かしながら測定することが行なわれている。そ
こで、これらの方法を本発明のラマン分光測定に適用す
ることが考えられる。
て、試料を流動させながら測定したり、冷却した空気を
試料に吹きつけて散熱させたり、試料を窒素ガスの気流
中においたり、回転セルにして高速でまわし、遠心機の
ように動かしながら測定することが行なわれている。そ
こで、これらの方法を本発明のラマン分光測定に適用す
ることが考えられる。
【００２７】しかし、これらの方法はいずれも本願発明
に適用するのは困難である。例えば、試料を流動させが
ら同時に測定するためにはかなりの試料量が必要であ
り、少量の試料の測定に対してはこの方法は採用できな
い。試料を冷たい空気や窒素ガスの気流中におく方法で
は、冷却気体発生装置が必要となるので、サイズが大き
くなり、操作も不便であり、かつ適用が困難である。ま
た回転セルは試料を十分に速い速度で移動させることに
より長時間にわたる高熱の影響を防止することを期待し
て考案されたものであるが、セルを高速で回転させると
遠心機のように作用するので、浮遊物が外壁に付着した
り、高速回転による比重分離の作用で試料がほとんど混
じり合わないということが起こる。また、回転セルでも
ある程度以上の試料量を必要とする。
に適用するのは困難である。例えば、試料を流動させが
ら同時に測定するためにはかなりの試料量が必要であ
り、少量の試料の測定に対してはこの方法は採用できな
い。試料を冷たい空気や窒素ガスの気流中におく方法で
は、冷却気体発生装置が必要となるので、サイズが大き
くなり、操作も不便であり、かつ適用が困難である。ま
た回転セルは試料を十分に速い速度で移動させることに
より長時間にわたる高熱の影響を防止することを期待し
て考案されたものであるが、セルを高速で回転させると
遠心機のように作用するので、浮遊物が外壁に付着した
り、高速回転による比重分離の作用で試料がほとんど混
じり合わないということが起こる。また、回転セルでも
ある程度以上の試料量を必要とする。
【００２８】これらの問題を解決するためのセルの一実
施例を図４に示す。図４で、６３はアルミニウム製セル
であり、アルミニウム製金属ブロックの上端から内部に
向かって試料を収容する穴があけられたものである。そ
の穴の内面は鏡面研磨され、赤外反射率が大きくなるよ
うに金メッキが施されている。穴の底部には励起光を試
料６４に照射し、ラマン散乱光を取り出すための窓６５
があけられ、その窓６５には石英ガラス製窓板６８が嵌
め込まれている。セル６３の金属ブロックにはセル用の
穴の側部と底部にそれぞれ電子冷却加熱素子のペルチェ
素子６２，６２が設けられている。セル６３はペルチェ
素子６２，６２の吸熱側に接触しており、ペルチェ素子
６２，６２の放熱側にはアルミニウム製の拡散板１が接
触して設けられている。セル６３の金属ブロックには温
度センサ６７が埋め込まれている。図４のセルは励起光
の入射方向とラマン散乱光が取り出される方向が１８０
度をなしている。
施例を図４に示す。図４で、６３はアルミニウム製セル
であり、アルミニウム製金属ブロックの上端から内部に
向かって試料を収容する穴があけられたものである。そ
の穴の内面は鏡面研磨され、赤外反射率が大きくなるよ
うに金メッキが施されている。穴の底部には励起光を試
料６４に照射し、ラマン散乱光を取り出すための窓６５
があけられ、その窓６５には石英ガラス製窓板６８が嵌
め込まれている。セル６３の金属ブロックにはセル用の
穴の側部と底部にそれぞれ電子冷却加熱素子のペルチェ
素子６２，６２が設けられている。セル６３はペルチェ
素子６２，６２の吸熱側に接触しており、ペルチェ素子
６２，６２の放熱側にはアルミニウム製の拡散板１が接
触して設けられている。セル６３の金属ブロックには温
度センサ６７が埋め込まれている。図４のセルは励起光
の入射方向とラマン散乱光が取り出される方向が１８０
度をなしている。
【００２９】このセルで温度を一定に保つために、図５
に示されるように温度センサ６７の検出信号を取り込
み、ペルチェ素子６２，６２へ流す電流量を制御する温
度コントローラ７０が設けられている。試料６４に励起
光を照射することによって試料温度が上昇すると、セル
６３の温度を初期の設定温度まで下げるように温度コン
トローラ７０によりペルチェ素子６２，６２への通電量
が制御される。
に示されるように温度センサ６７の検出信号を取り込
み、ペルチェ素子６２，６２へ流す電流量を制御する温
度コントローラ７０が設けられている。試料６４に励起
光を照射することによって試料温度が上昇すると、セル
６３の温度を初期の設定温度まで下げるように温度コン
トローラ７０によりペルチェ素子６２，６２への通電量
が制御される。
【００３０】図６は他のセルの実施例を示したものであ
る。図４のセルと比較すると、図４ではセル６３が金属
ブロックをくり抜いて一体的に形成されたものであるの
に対し、図６では石英ガラス製セル６６が用いられてい
る。アルミニウム製金属ブロックは２つの部分６３ａ，
６３ｂに分割され、両部分６３ａ，６３ｂの対向部には
セル６６を収容する凹部が形成され、その凹部にセル６
６を包み込むように金属ブロックの両部分６３ａ，６３
ｂが組み合わされるようになっている。６３ａを組み合
わせることによってセル６６が６３ａと接触する。両部
分６３ａ，６３ｂが組み合わされた状態でセル６６がそ
の金属ブロックと接触する。金属ブロック部分６３ａで
セル６６の底部に該当する位置には、励起光を照射し、
ラマン散乱光を取り出すための窓６５があけられてい
る。温度を制御するためのペルチェ素子６２，６２それ
ぞれの吸熱側が金属ブロック部分６３ｂに接触するよう
に取りつけられ、ペルチェ素子６２，６２の放熱側には
拡散板６１が設けられ、温度センサ６７が金属ブロック
部分６３ａに埋め込まれている。
る。図４のセルと比較すると、図４ではセル６３が金属
ブロックをくり抜いて一体的に形成されたものであるの
に対し、図６では石英ガラス製セル６６が用いられてい
る。アルミニウム製金属ブロックは２つの部分６３ａ，
６３ｂに分割され、両部分６３ａ，６３ｂの対向部には
セル６６を収容する凹部が形成され、その凹部にセル６
６を包み込むように金属ブロックの両部分６３ａ，６３
ｂが組み合わされるようになっている。６３ａを組み合
わせることによってセル６６が６３ａと接触する。両部
分６３ａ，６３ｂが組み合わされた状態でセル６６がそ
の金属ブロックと接触する。金属ブロック部分６３ａで
セル６６の底部に該当する位置には、励起光を照射し、
ラマン散乱光を取り出すための窓６５があけられてい
る。温度を制御するためのペルチェ素子６２，６２それ
ぞれの吸熱側が金属ブロック部分６３ｂに接触するよう
に取りつけられ、ペルチェ素子６２，６２の放熱側には
拡散板６１が設けられ、温度センサ６７が金属ブロック
部分６３ａに埋め込まれている。
【００３１】図４や図６に示されたセルを用いると、ラ
マン分光測定するときの励起光の光や熱により試料が分
解したり、蒸発したり、スペクトルが不安定になるとい
うような温度変化の影響を防止することができる。ま
た、このセルでは微量試料の分析も可能になる。
マン分光測定するときの励起光の光や熱により試料が分
解したり、蒸発したり、スペクトルが不安定になるとい
うような温度変化の影響を防止することができる。ま
た、このセルでは微量試料の分析も可能になる。
【００３２】
【発明の効果】本発明は貴金属コロイドの粒子表面に免
疫複合体が吸着したときに表面増感ラマン散乱を起こす
ことに基づいて免疫分析を行なうようにしたものであ
り、ラマン散乱が増感されたときは１０7〜１０8倍に増
強されるので、高感度な分析を行なうことができる。本
発明ではＢ／Ｆ分離や洗浄操作が不要な均一系イムノア
ッセイを実現できるので、操作が簡便になる。試料を測
定するセルを電子冷却加熱素子によって一定温度に保つ
ことにより、試料の温度変化による影響を避けながら、
かつ微量試料の分析も可能にすることができる。
疫複合体が吸着したときに表面増感ラマン散乱を起こす
ことに基づいて免疫分析を行なうようにしたものであ
り、ラマン散乱が増感されたときは１０7〜１０8倍に増
強されるので、高感度な分析を行なうことができる。本
発明ではＢ／Ｆ分離や洗浄操作が不要な均一系イムノア
ッセイを実現できるので、操作が簡便になる。試料を測
定するセルを電子冷却加熱素子によって一定温度に保つ
ことにより、試料の温度変化による影響を避けながら、
かつ微量試料の分析も可能にすることができる。
【図１】本発明を実施する光学系を概略的に示すブロッ
ク図である。
ク図である。
【図２】一実施例の光学系を詳細に示すブロック図であ
る。
る。
【図３】一実施例における免疫反応前後のラマンスペク
トルを示す波形図である。
トルを示す波形図である。
【図４】好適なセルの一例を示す垂直断面図である。
【図５】図４のセルの温度制御系を示すブロック図であ
る。
る。
【図６】好適なセルの他の例を示す垂直断面分解図であ
る。
る。
１ 光源 １５，６３，６６ セル ３０ 分光検出器 ５０ 信号処理演算装置 ６２ ペルチェ素子 ６７ 温度センサ ７０ 温度コントローラ
Claims (3)
- 【請求項１】 貴金属コロイドの粒子表面に免疫検査物
質を吸着させ、そのコロイドに単色光の励起光を照射
し、発生したラマン散乱光を分光分析することを特徴と
する免疫分析方法。 - 【請求項２】 貴金属コロイドの粒子表面に予め抗体又
は抗原を吸着させておき、その抗体又は抗原と抗原抗体
反応をする測定対象の抗原又は抗体を添加して抗原抗体
反応させた後、Ｂ／Ｆ分離を行なわないで、そのコロイ
ドに励起光を照射する均一系イムノアッセイである請求
項１に記載の免疫分析方法。 - 【請求項３】 貴金属コロイドの粒子表面に免疫検査物
質を吸着させた試料を収容するセルと、 前記セル内の試料に励起光を照射する光源部と、 前記セル内の試料からのラマン散乱光を分光して検出す
る分光検出部とを備え、 かつ、前記セルは電子冷却加熱素子、温度センサ及びそ
の温度センサの出力により前記電子冷却加熱素子への通
電を制御して前記セルの温度を一定に保つ温度コントロ
ーラを備えていることを特徴とする免疫分析装置。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5314587A JPH07146295A (ja) | 1993-11-19 | 1993-11-19 | ラマン分光測定による免疫分析方法及び装置 |
| EP94117767A EP0654670B1 (en) | 1993-11-19 | 1994-11-10 | Method of and apparatus for analyzing immunity by Raman spectrometry |
| DE69426642T DE69426642T2 (de) | 1993-11-19 | 1994-11-10 | Verfahren und Vorrichtung zur Analyse der Immunität mit Ramanspektrometrie |
| US08/339,710 US5607643A (en) | 1993-11-19 | 1994-11-14 | Method of and apparatus for analyzing immuity by RAMAN spectrometry |
| US08/752,244 US5869346A (en) | 1993-11-19 | 1996-11-21 | Method of and apparatus for analyzing immunity by raman spectrometry |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5314587A JPH07146295A (ja) | 1993-11-19 | 1993-11-19 | ラマン分光測定による免疫分析方法及び装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07146295A true JPH07146295A (ja) | 1995-06-06 |
Family
ID=18055096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5314587A Pending JPH07146295A (ja) | 1993-11-19 | 1993-11-19 | ラマン分光測定による免疫分析方法及び装置 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5607643A (ja) |
| EP (1) | EP0654670B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07146295A (ja) |
| DE (1) | DE69426642T2 (ja) |
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