JP2002506792A - N末端修飾glp−1誘導体 - Google Patents
N末端修飾glp−1誘導体Info
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Abstract
Description
1(GLP−1)の新規誘導体並びにそのフラグメント及びアナログに、並びに
医薬組成物におけるこのような誘導体の使用に関する。
及び代謝において調節機能を有する重要な腸ホルモンである。ヒトGLP−1は
、膵臓及び脳において、遠位回腸中のL細胞において合成されるプレプログルカ
ゴン起源の37アミノ酸残基ペプチドである。プレプログルカゴンの、GLP−
1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)及びGLP−2への進行は主に
L細胞内でおこる。
(7−37)及びその機能的誘導体を含むペプチドフラグメント、並びにそのイ
ンスリン向性剤としての使用を開示する。 WO90/11296(The General Hospital Corporation)は、GLP−1
(7−36)及びその機能的誘導体を含み、GLP−1(1−36)又はGLP
−1(1−37)のインスリン向性活性を超えるインスリン向性活性を有するペ
プチドフラグメント及びそれらのインスリン向性剤としての使用を開示する。
次の通りである。
LP−1(7−37)についてGly−OHである)。 WO91/11457(Buckley ら) は、活性GLP−1ペプチド7−34、
7−35、7−36、及び7−37のアナログを開示する。 WO98/08871は、脂溶性置換基が少なくとも1のアミノ酸残基に結合
しているGLP−1誘導体を開示する。その脂溶性置換基は、特に、例えば12
〜24炭素原子を含む長鎖の基である。
び任意に、位置34のリシン残基に結合した非分枝C6 −C10アシル基を含むG
LP−1アナログ及び誘導体を開示する。 本発明の目的は、修飾GLP−1誘導体を供することである。 発明の概要 最も広い態様において、本発明は、GLP−1(7−13)の誘導体及びその
アナログに関する。本発明による誘導体は、作用の遅延性プロフィールを含む、
興味ある薬理特性を有する。その誘導体は、より代謝的に及び物理的に安定であ
り、より可溶性である。
N末端アミノ酸(即ち位置7のヒスチジン残基が改変されている)に結合した(
(任意にスペーサーを介する)脂溶性置換基を含む。その脂溶性置換基は、特に
、WO98/08871(Novo Nordisk A/S) に記載される型の長鎖の基であり
、N末端置換基は、任意に置換された5又は6員環システム、例えばイミダゾー
ルを含む。
1〜6の炭素原子を有する低級アルキル、NH2 ,NH−CO−(低級アルキル
)、−OH、1〜6の炭素原子を有する低級アルコキシ、ハロゲン、SO2 −(
低級アルキル)又はCF3 であり、ここでフェニルは、NH2 ,−OH、1〜6
の炭素原子を有する低級アルキルもしくは低級アルコキシ、ハロゲン、SO2 −
(低級アルキル)、NH−CO−(低級アルキル)又はCF3 から選択される少
なくとも1の基で任意に置換されるか、又はR1 及びR2 は、一緒に結合を形成
し;そしてYは、
Sであり、該環システムは、NH2 ,NO2 ,OH、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、CF3 及びアリールからなる群から選択される1又は複数の官
能基で任意に置換される)であり; Bは、35〜45の範囲の整数であり;そして Xは、−OH,−NH2 、又はC1-6 アルキルアミドもしくはC1-6 ジアルキ
ルアミド基である〕 の親ペプチドを含むGLP−1誘導体又はそのアナログであって、 前記GLP−1誘導体又はそのアナログがその少なくとも1のアミノ酸残基に結
合した脂溶性置換基を含むものに関する。
低級アルキル、NH2 ,NH−CO−(低級アルキル)、−OH、低級アルコキ
シ、ハロゲン、SO2 −(低級アルキル)又はCF3 であり、ここでフェニルは
、NH2 ,−OH、1〜6の炭素原子を有する低級アルキルもしくは低級アルコ
キシ、ハロゲン、SO2 −(低級アルキル)、NH−CO−(低級アルキル)又
はCF3 から選択される少なくとも1の基で任意に置換されるか、又はR1 及び
R2 は、一緒に結合を形成し;そしてYは、
Sであり、該環システムは、NH2 ,NO2 ,OH、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、CF3 及びアリール(即ち上述の通りフェニルで任意に置換さ
れる)からなる群から選択される1又は複数の官能基で任意に置換される)であ
り、但しAはヒスチジンでなく; Bは、35〜45の範囲の整数であり;そして Xは、−OH,−NH2 、又はC1-6 アルキルアミドもしくはC1-6 ジアルキ
ルアミド基である〕 のGLP−1誘導体又はそのアナログであって、 (スペーサーを任意に介する)脂溶性置換基が少なくとも1のアミノ酸残基に結
合し、但し該脂溶性置換基がアシル基でありスペーサーが存在しない場合、該ア
シル基は少なくとも12の炭素原子を含むGLP−1誘導体又はそのアナログに
関する。 発明の詳細な記載 本発明のGLP−1誘導体を記述するために簡単なシステムを用いる。例えば
、Gly8 −GLP−1(7−37)は、位置1〜6のアミノ酸残基の削除及び
位置8の天然のアミノ酸残基(Ala)のGlyでの置換によりGLP−1(1
−37)に関係するペプチドを指す。同様に、Lys34(Nε−テトラデカノイ
ル)−GLP−1(7−37)は、位置34のLys残基のε−アミノ基がテト
ラデカノイル化されているGLP−1(7−37)を指す。C末端に伸長したG
LP−1アナログを引用する場合、特に示さなければ位置38のアミノ酸残基は
Argであり、特に示さなければ位置39のアミン酸残基はArgであり、そし
て特に示さなければ位置40のアミノ酸残基はAspである。また、C末端に伸
長したアナログが位置41,42,43,44又は45まで伸長するなら、この
伸長部のアミノ酸配列は、特に示さなければヒトプレプログルカゴン内の対応す
る配列と同じである。
関する。好ましい実施形態において、その誘導体はGLP−1(7−45)の誘
導体又はそのフラグメントである。より好ましい実施形態において、誘導体はネ
イティブGLP−1(7−36)の誘導体である。別のより好ましい実施形態に
おいて、誘導体はネイティブGLP−1(7−37)の誘導体である。別のより
好ましい実施形態において、誘導体はネイティブGLP−1(7−38)の誘導
体である。
親ペプチドの1又は複数のアミノ酸残基の、他のアミノ酸残基での置換により親
ペプチドに関係するペプチドとして本明細書で定義される。 式IIのGLP−1誘導体において、Bは好ましくは36,37又は38である
。
残基を、いずれかのα−アミノ酸残基で、特に遺伝子コードによりコードされ得
るいずれかのα−アミノ酸残基で交換することができる。好ましいアナログは、
6までのアミノ酸残基が、遺伝コードによりコードされ得るいずれかのα−アミ
ノ酸残基で交換されているものである。
る群から選択される1又は複数のアミノ酸置換を含み; Bが37であり、そして親ペプチドがArg26,Arg34,Lys36及びLy
s37からなる群から選択される1又は複数のアミノ酸置換を含み;又は Bが38であり、そして親ペプチドがArg26,Arg34,Lys36及びLy
s38からなる群から選択される1又は複数のアミノ酸置換を含む ものである。
−1(7−37),Arg34−GLP−1(7−37),Lys36−GLP−1
(7−37),Arg26,34 Lys36−GLP−1(7−37),Arg26Ly
s36−GLP−1(7−37),Arg34Lys36−GLP−1(7−37),
Gly8 Arg26−GLP−1(7−37),Gly8 Arg34−GLP−1(
7−37),Gly8 Lys36−GLP−1(7−37),Gly8 Arg26,3 4 Lys36−GLP−1(7−37),Gly8 Arg26Lys36−GLP−1
(7−37)及びGly8 Arg34Lys36−GLP−1(7−37)を含む群
から選択されるGLP−1誘導体に関する。
Arg26,34 Lys36,38 −GLP−1(7−38),Gly8 Arg26Lys 38 −GLP−1(7−38)及びGly8 Arg26,34 Lys36,38 −GLP−
1(7−38)を含む群から選択されるGLP−1誘導体に関する。
),Gly8 Arg26Lys39−GLP−1(7−39)及びGly8 Arg26 ,34 Lys36,39 −GLP−1(7−39)を含む群から選択されるGLP−1
誘導体に関する。
),Gly8 Arg34Lys40−GLP−1(7−40)及びGly8 Arg26 ,34 Lys36,40 −GLP−1(7−40)を含む群から選択されるGLP−1
誘導体に関する。
,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置9)はGlu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置11)はThr,Ala,Gly,Ser,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置14)はSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置16)はVal,Ala,Gly,Ser,Thr,Leu,Il
e,Tyr,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置17)はSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置18)はSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置19)はTyr,Phe,Trp,Glu,Asp、又はLysで
あり、 Xaa(位置20)はLeu,Ala,Gly,Ser,Thr,Leu,Il
e,Val,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置21)はGlu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置22)はGly,Ala,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置23)はGln,Asn,Arg,Glu,Asp、又はLysで
あり、 Xaa(位置24)はAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Arg,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置25)はAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置26)はLys,Arg,Gln,Glu,Asp、又はHisで
あり、 Xaa(位置27)はGlu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置30)はAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置31)はTrp,Phe,Tyr,Glu,Asp、又はLysで
あり、 Xaa(位置32)はLeu,Gly,Ala,Ser,Thr,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置33)はVal,Gly,Ala,Ser,Thr,Met,Le
u,Ile,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置34)はLys,Arg,Glu,Asp、又はHisであり、 Xaa(位置35)はGly,Ala,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置36)はArg,Lys,Glu,Asp、又はHisであり、 Xaa(位置37)はGly,Ala,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり又は削除され、 Xaa(位置38)はArg,Lys,Glu,Asp、又はHisであり又は
削除され、 Xaa(位置39)はArg,Lys,Glu,Asp、又はHisであり又は
削除され、 Xaa(位置40)はAsp,Glu、又はLysであり又は削除され、 Xaa(位置41)はPhe,Trp,Tyr,Glu,Asp、又はLysで
あり又は削除され、 Xaa(位置42)はPro,Lys,Glu、又はAspであり又は削除され
、 Xaa(位置43)はGlu,Asp、又はLysであり又は削除され、 Xaa(位置44)はGlu,Asp、又はLysであり又は削除され、 Xaa(位置45)はVal,Glu,Asp、又はLysであり又は削除され
る) のGLP−1アナログの誘導体、又は (a)そのC−1−6−エステル、(b)そのアミド、C−1−6−アルキルア
ミド、もしくはC−1−6−ジアルキルアミド及び/又は(c)その医薬として
許容される塩であって、 (i)位置37,38,39,40,41,42,43又は44のアミノ酸が
削除されている場合、該アミノ酸の下流の各々のアミノ酸も削除され、 (ii)脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、(a)N末端アミノ酸の
アミノ基、(b)C末端アミノ酸のカルボキシル基、(c)Lysのε−アミノ
基及び/又は(d)AspもしくはGluのR基の部分であるカルボキシ基のう
ちの1又は複数に結合し、そして (iii)GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイティブ型との
間の異なるアミノ酸の総数が1,2,3,4,5又は6であるものに関する。
なるアミノ酸の総数は6を超えない。好ましくは、異なるアミノ酸の数は5であ
る。より好ましくは、異なるアミノ酸の数は4である。更により好ましくは、異
なるアミノ酸の数は3である。更により好ましくは、異なるアミノ酸の数は2で
ある。最も好ましくは異なるアミノ酸の数は1である。異なるアミノ酸の数を決
定するために、本発明のGLP−1アナログの誘導体のアミノ酸配列を、対応す
るネイティブGLP−1と比較するべきである。例えば、誘導体Gly8 Arg 26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))−GLP−1(7−40)と対
応するネイティブGLP−1(即ちGLP−1(7−40))との間には2つの
異なるアミノ酸(位置8及び26)がある。同様に、誘導体Lys26(Nε−(
7−デオキシコロイル))Arg34−GLP−1(7−40)と対応するネイテ
ィブGLP−1との間には唯一の異なるアミノ酸(位置34)がある。
有する。その一方又は両方のLysのε−アミノ基は脂溶性置換基で置換されて
いる。好ましくは、本発明のGLP−1アナログの誘導体は唯一のLysを有す
る。より好ましい実施形態において、GLP−1アナログの誘導体のカルボキシ
末端に位置した唯一のLysが存在する。更により好ましい実施形態において、
本発明のGLP−1アナログの誘導体は唯一のLysを有し、Glu又はAsp
がLysに隣接する。
,Thr、又はValである。
u、又はAspである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置19)はTyr,Lys,Gl
u、又はAspである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置20)はLeu,Lys,Gl
u、又はAspである。
Aspである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置22)はGly,Glu,As
p、又はLysである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置23)はGln,Glu,As
p、又はLysである。
p、又はLysである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置25)はAla,Glu,As
p、又はLysである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置26)はLys,Glu,As
p、又はArgである。
Lysである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置30)はAla,Glu,As
p、又はLysである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置31)はTrp,Glu,As
p、又はLysである。
p、又はLysである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置33)はVal,Glu,As
p、又はLysである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置34)はLys,Arg,Gl
u、又はAspである。
p、又はLysである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置36)はArg,Lys,Gl
u、又はAspである。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置37)はGly,Glu,As
p、又はLysである。
あるか又は削除される。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置39)は削除される。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置40)は削除される。 別の好ましい実施形態において、Xaa(位置41)は削除される。
〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP
−1(7−36)のアミノ酸である。
〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP
−1(7−37)のアミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置26のXaaはArgであり、位置39
〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP
−1(7−38)のアミノ酸である。
〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP
−1(7−36)のアミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置34のXaaはArgであり、位置38
〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP
−1(7−37)のアミノ酸である。
〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP
−1(7−38)のアミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置26及び34のXaaはArgであり、
位置36のXaaはLysであり、位置37〜45のXaaの各々は削除され、
そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−37)のアミノ酸である
。
位置36のXaaはLysであり、位置38〜45のXaaの各々は削除され、
そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−37)のアミノ酸である
。 別の好ましい実施形態において、位置26及び34のXaaはArgであり、
位置36のXaaはLysであり、位置39〜45のXaaの各々は削除され、
そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸である
。
位置38のXaaはLysであり、位置39〜45のXaaの各々は削除され、
そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸である
。 別の好ましい実施形態において、位置8のXaaはThr,Ser,Gly又
はValであり、位置37のXaaはGluであり、位置36のXaaはLys
であり、位置38〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々は
ネイティブGLP−1(7−37)のアミノ酸である。
はValであり、位置37のXaaはGluであり、位置36のXaaはLys
であり、位置39〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々は
ネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置8のXaaはThr,Ser,Gly又
はValであり、位置37のXaaはGluであり、位置38のXaaはLys
であり、位置39〜45のXaaの各々は削除され、そして他のXaaの各々は
ネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸である。
あり、位置26及び34のXaaはArgであり、位置37〜45のXaaの各
々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−36)の
アミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置18,23又は27のXaaはLysで
あり、位置26及び34のXaaはArgであり、位置38〜45のXaaの各
々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−37)の
アミノ酸である。
あり、位置26及び34のXaaはArgであり、位置39〜45のXaaの各
々は削除され、そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−38)の
アミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置8のXaaはThr,Ser,Gly又
はValであり、位置18,23又は27のXaaはLysであり、そして位置
26及び34のXaaはArgであり、位置37〜45のXaaの各々は削除さ
れ、そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−36)のアミノ酸で
ある。
はValであり、位置18,23又は27のXaaはLysであり、そして位置
26及び34のXaaはArgであり、位置38〜45のXaaの各々は削除さ
れ、そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−37)のアミノ酸で
ある。
はValであり、位置18,23又は27のXaaはLysであり、そして位置
26及び34のXaaはArgであり、位置39〜45のXaaの各々は削除さ
れ、そして他のXaaの各々はネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸で
ある。 誘導体 用語“誘導体”は、酵素を伴い又は伴わない化学的手段により、例えばアルキ
ル化、アシル化、エステル形成又はアミド形成による、ペプチドの1又は複数の
アミノ酸残基の修飾として定義される。
特に、位置7のヒスチジン残基は、 基A: 〔式中、Aは、
低級アルキル、NH2 ,NH−CO−(低級アルキル)、−OH、低級アルコキ
シ、ハロゲン、SO2 −(低級アルキル)又はCF3 であり、ここでフェニルは
、NH2 ,−OH、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、SO2 −(低級
アルキル)、NH−CO−(低級アルキル)又はCF3 から選択される少なくと
も1の基で任意に置換されるか、又はR1 及びR2 は、一緒に結合を形成し;そ
してYは、
Sであり、該環システムは、NH2 ,NO2 ,OH、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、CF3 及びアリール(即ち上述の通り任意にフェニルで置換さ
れる)からなる群から選択される1又は複数の官能基で任意に置換される)であ
り、但しAはヒスチジンでない〕 でおきかえられる。
するアルキル又はアルコキシ基をいう、 好ましい実施形態において、Aは
チルである。
−ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)−OH、 デスアミノ−His7 ,Arg26,Lys34(Nε−(γ−グルタミル(Nα
−オクタノイル)))GLP−1(7−37)−OH、 デスアミノ−His7 ,Arg34,Lys26(Nε−(γ−グルタミル(Nα
−ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)、 デスアミノ−His7 ,Arg34,Lys26(Nε−(γ−アミノブチロイル
(Nγ−ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)、 デスアミノ−His7 ,Arg34,Lys26(Nε−(β−アラニル(Nγ−
ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)、 Arg34,Ala8 (Nα−(イミダゾール−4−イソプロプ−2−エノイル
)、Lys26(Nε−(γ−アミノブチロイル(Nγ−ヘキサデカノイル)))
GLP−1(8−37)、 Arg34,Ala8 (Nα−(イミダゾール−4−イルアセチル)、Lys26 (Nε−(γ−アミノブチロイル(Nγ−ヘキサデカノイル)))GLP−1(
8−37)、 デスアミノ−His7 ,Arg34,Lys26(Nε−(γ−アミノブチロイル
(Nγ−テトラデカノイル)))GLP−1(7−37)、 デスアミノ−His7 ,Arg34,Lys26(Nε−(γ−アミノブチロイル
(Nγ−オクタデカノイル)))GLP−1(7−37) から選択される。 脂溶性置換基 GLP−1誘導体の作用の満足いく遅延プロフィールを得るために、親GLP
−1ペプチドに結合した脂溶性置換基は、4〜40の炭素原子、より好ましくは
8〜25の炭素原子、特に12〜24の炭素原子、最も好ましくは12〜18の
炭素原子を含む。脂溶性置換基は、それに結合したアミノ基残基のアミノ基とア
ミド結合を形成する脂溶性置換基のカルボキシル基により、親GLP−1ペプチ
ドのアミノ基に結合することができる。
を有する。 より好ましい実施形態において、本発明のGLP−1誘導体は、2つの脂溶性
置換基を有する。 更により好ましい実施形態において、本発明のGLP−1誘導体は1つの脂溶
性置換基を有する。
アミノ酸の遊離カルボキシル基、(c)Lysのε−アミノ基及び/又はAsp
もしくはGluのR基の部分であるカルボキシル基に結合することができる。 好ましい実施形態において、脂溶性置換基はAsp又はGluのR基の部分で
あるカルボキシ基のみに結合する。
基のみに結合する。 別の好ましい実施形態において、脂溶性置換基はLysのε−アミノ基のみに
結合する。 本発明の1つの好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、スペーサーのカ
ルボキシル基が親GLP−1ペプチドのアミノ基とアミド結合を形成するように
、スペーサーにより親ペプチドに結合する。好ましい実施形態において、スペー
サーはα、ω−アミノ酸である。適切なスペーサーの例は、コハク酸、Lys,
Glu又はAsp、又はGly−Lysのようなジペプチドである。スペーサー
がコハク酸である場合、その1つのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基
とアミド結合を形成し得、そして他のカルボキシル基は脂溶性置換基のアミノ基
とアミド結合を形成し得る。スペーサーがLys,Glu又はAspである場合
、そのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し得、そ
してそのアミノ基は脂溶性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成し得る。
Lysをスペーサーとして用いる場合、特定の例において、更なるスペーサーを
Lysのε−アミノ基と脂溶性置換基との間に挿入することができる。1つの好
ましい実施形態において、このような更なるスペーサーは、Lysのε−アミノ
基と、及び脂溶性置換基中に存在するアミノ基と、アミド結合を形成するコハク
酸である。別の好ましい実施形態において、このような更なるスペーサーは、L
ysのε−アミノ基とアミド結合を、及び脂溶性置換基中に存在するカルボキシ
ル基と別のアミド結合を形成するGlu又はAspである。他の好ましいスペー
サーは、γ−L−グルタミル、β−L−アスパラジル、グリシル、β−L−アラ
ニル、及び α−(γ−アミノブタノイル)である。
を有する。負に荷電し得る1つの好ましい基はカルボン酸基である。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、6〜40の炭素原子、より
好ましくは12〜25の炭素原子、最も好ましくは12〜18の炭素原子を含む
。
しくは2のメチレン基を有する非分枝アルカンα、ω−ジカルボン酸基であるス
ペーサーにより親ペプチドに結合し、ここでスペーサーは、親ペプチドのアミノ
基と脂溶性置換基のアミノ基との間の架橋を形成する。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、Lys又はMetを除くア
ミノ酸残基、又はGly−Lysのようなジペプチドであるスペーサーにより親
ペプチドに結合する。本明細書において、“Gly−Lysのようなジペプチド
”との句は、C末端アミノ酸残基がLys,His又はTrp、好ましくはLy
sであり、N末端アミノ酸残基がAla,Arg,Asp,Asn,Gly,G
lu,Gln,Ile,Leu,Val,Phe及びProを含む群から選択さ
れるジペプチドを意味する。
ミノ酸残基であるか、又はGly−Lysのようなジペプチドであるスペーサー
により親ペプチドに結合し、ここで親ペプチドのアミノ基は、アミノ酸残基又は
ジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成し、そしてアミノ酸
残基又はジペプチドスペーサーのアミノ基は脂溶性置換基のカルボキシル基とア
ミド結合を形成する。
されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含む。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル基
である。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、直鎖又は分枝鎖脂肪酸のア
シル基である。
(式中、nは4〜38の整数、好ましくは4〜24の整数である)を含む群から
選択され、より好ましくはCH3 (CH2 )6 CO−,CH3 (CH2 )8 CO
−,CH3 (CH2 )10CO−,CH3 (CH2 )12CO−,CH3 (CH2 ) 14 CO−,CH3 (CH2 )16CO−,CH3 (CH2 )18CO−,CH3 (C
H2 )20CO−及びCH3 (CH2 )22CO−を含む群から選択されるアシル基
である。最も好ましい、実施形態において、脂溶性置換基はテトラデカノイルで
ある。別の最も好ましい実施形態において、脂溶性置換基はヘキサデカノイルで
ある。
、ω−ジカルボン酸のアシル基である。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、HOOC(CH2 )m CO
−(式中、mは4〜38の整数、好ましくは4〜24の整数である)を含む群か
ら選択され、より好ましくはHOOC(CH2 )14CO−,HOOC(CH2 ) 16 CO−,HOOC(CH2 )18CO−,HOOC(CH2 )20CO−及びHO
OC(CH2 )22CO−を含む群から選択されるアシル基である。
しくは12〜28の整数である)の基である。 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式: CH3 (CH2 )r CO−NHCH(COOH)(CH2 )2 CO−(式中、r
は10〜24の整数である)の基である。
は8〜24の整数である)の基である。 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式: COOH(CH2 )t CO−(式中、tは8〜24の整数である)の基である。
は8〜18の整数である)の基である。 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式: CH3 (CH2 )v CO−NH−(CH2 )z −CO(式中、nは8〜24の整
数であり、zは1〜6の整数である)の基である。
NH−CO(CH2 )w CH3 (式中、wは10〜16の整数である)の基であ
る。 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式: −NHCH(COOH)(CH2 )4 NH−CO(CH2 )2 CH(COOH)
NH−CO(CH2 )x CH3 (式中、xは10〜16の整数である)の基であ
る。
NHCO(CH2 )y CH3 (式中、yは0又は1〜22の整数である)の基で
ある。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は負に荷電することができる。
このような脂溶性置換基は、例えば、カルボキシル基を有する置換基であってよ
い。 他の誘導体 本発明のGLP−1アナログの誘導体は、(a)C−1−6−エステル、(b
)アミド、C−1−6−アルキルアミド、又はC−1−6−ジアルキルアミド、
及び(c)医薬的塩のうちの1又は複数の形態であり得る。好ましい実施形態に
おいて、GLP−1アナログの誘導体は、酸付加塩又はカルボン酸塩の形態、最
も好ましくは酸付加塩の形態である。
ビヒクル又は担体を含む医薬組成物にも関する。 好ましくは、医薬組成物は、等張剤、防腐剤及び緩衝液を含む。等張剤の例は
、塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセロールである。防腐剤の例はフェノ
ール、m−クレゾール、メチルp−ヒドロキシベンゾエート及びベンジルアルコ
ールである。適切な緩衝液には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリシ
ルグリシン、ヒスチジン、2−フェニルエタノール及びリン酸ナトリウムがある
。
善するために界面活性剤を更に含む。好ましくは、界面活性剤は、poloxy
mer 188,tween 20又はtween 80である。 医薬組成物は、好ましくは、亜鉛も含む。 医薬組成物は、好ましくは、プロタミンも含む。
は、インスリン抵抗性及びインスリン抵抗性が病態生理学的メカニズムである病
気の治療及び/又は予防のための化合物を含む。 本発明の一実施形態において、抗糖尿病剤は、インスリン、より好ましくはヒ
トインスリンである。
下剤である。経口的血糖降下剤は、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアニド
、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニス
ト、GLP−1アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、インスリンセンシ
タイザー、肝臓酵素インヒビター、グルコース摂取モジュレーター、脂質代謝を
改変する化合物、食物摂取を低下させる化合物、及びβ−細胞のATP依存性カ
リウムチャンネルに作用する剤からなる群から選択される。好ましいスルホニル
ウレアはトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド及びグリクラジドである
。好ましいビグアニドはメトホルミンである。好ましいチアゾリジンジオンはト
ログリタゾン及びシグリタゾンである。好ましいグルコシダーゼインヒビターは
、アカルボーセである。好ましいβ−細胞のATP依存性カリウムチャンネルに
作用する剤は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、及びレパグリニ
ドである。
ために適した組成物の形態で供される。このような組成物は、直ちに用いること
ができる注入用液であっても注入し得る前に溶媒に溶かさなければならない特定
量の固体組成物、例えば凍結乾燥製品であってもよい。注入用液は、好ましくは
、約2mg/ml以上、好ましくは約5mg/ml以上、より好ましくは約10mg/ml以
上のGLP−1誘導体、そして好ましくは約100mg/ml以下のGLP−1誘導
体を含む。
スト、オレキシンアンタゴニスト、H3−アンタゴニスト、TNFアゴニスト、
CRFアゴニスト、CRF BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β
3アゴニスト、MSHアゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再摂取インヒ
ビター、セロトニン及びノルアドレナリン作用性化合物の混合物、5HTアゴニ
スト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホ
ルモン放出化合物、グルカゴン、TRHアゴニスト、カップリングプロテイン2
又は3モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(Bromocr
iptin,Doprexin)、リパーゼ/アミラーゼインヒビター、PPA
Rモジュレーター、PXRモジュレーター又はTRβアゴニストからなる群から
選択される。
に組織化したミセル様凝集化形態で存在する。この構造は、ネイティブGLP−
1と比べて、それらをより可溶性かつ安定にする。その増加した溶解性及び安定
性は、医薬製剤中で、例えば0.1M NaClを加えた5mMリン酸緩衝液、pH
6.9中で、誘導体及び通常のGLP−1(7−37)について9日間、放置し
た後の溶解度を比較することにより見ることができる。
ホメーションを有することを示すために用いることができる。ネイティブGLP
−1(7−37)と対照的に、本発明のいくつかのGLP−1誘導体のヘリック
ス含有量は濃度の増加に伴い、ペプチド自己会合と平行して、10〜15%から
30〜35%(500μMの濃度)に増加する。水溶液中で部分的に組織化した
ミセル様凝集物を形成するGLP−1について、ヘリックス含有量は10μMの
濃度で30%を超えて一定であり続けた。
り評価することができる。同様に、ペプチドの見掛け(臨界ミセル濃度)CMC
’sは、適切な染料の存在下で濃度依存性蛍光から評価することができる(例え
ばBrito, R. & Vaz, W. (1986) Anal. Biochem. 152, 250〜255 )。 これにより、本発明は、水と、約10μMのペプチド濃度で25%を超える。
好ましくは25%〜50%の範囲の、22±2℃でH2 O中で222mmでの円偏
光二色性により測定したヘリックス含有量を有する本発明のGLP−1誘導体と
、を含む医薬組成物にも関する。
医薬の調製のための本発明のGLP−1誘導体の使用にも関する。 本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療のための遅延効果を有する薬剤の
調製のための本発明のGLP−1誘導体の使用にも関する。
製のための本発明のGLP−1誘導体の使用にも関する。 本発明は、インスリン抵抗性を治療するための本発明のGLP−1誘導体の使
用にも関する。 本発明は、肥満症の治療のための遅延効果を有する薬剤の調製のための本発明
のGLP−1誘導体の使用にも関する。
糖尿病を治療する方法であって、医薬として許容される担体と一緒に、治療に有
効な量の本発明のGLP−1誘導体を患者に投与することを含む方法に関する。 本発明は、治療の必要な患者において肥満症を治療する方法であって、医薬と
して許容される担体と一緒に、治療に有効な量の本発明のGLP−1誘導体を患
者に投与することを含む方法に関する。
ルは、治療すべき病気に、並びに種々の因子、例えば用いる特定のペプチド誘導
体の効能、年齢、体重、物理活性、及び患者の食事に、他の薬剤との可能な組合
せに、並びにそのケースの激しさに依存するであろう。 本発明の医薬組成物は、治療の必要な患者に非経口的に投与することができる
。非経口的投与は、シリンジ、任意にペン様(pen−like)シリンジによ
り、皮下、筋肉又は静脈内注入により行うことができる。あるいは、非経口投与
は、注入ポンプにより行うことができる。更なるオプションは、鼻用又は肺用ス
プレーの形態でGLP−1誘導体の投与のための粉末又は液体であり得る組成物
である。なお更なるオプションとして、本発明のGLP−1誘導体は、例えばパ
ッチ、任意にイオン泳動パッチから皮下に、又は例えば頬から粘膜を介して投与
することもできる。
下で適切な栄養培地中でポリペプチドを発現することができるDNA配列を含む
宿主細胞を培養し、その後その培養物から得られたペプチドを回収することを含
む方法によって生産することができる。
れかの慣用的な培地、例えば適切な補足物を含む最小又は複合培地であり得る。
適切な培地は、商業的供給元から利用でき、又は公開されている処方(例えばAm
erican Type Culture Collectionのカタログ)に従って調製することができる。
細胞により生産されるペプチドは、次に、遠心又はろ過により培地から宿主細胞
を分離し、塩、例えば硫酸アンモニウムにより上清又はろ液のタンパク質成分を
沈澱させ、問題のペプチドの型に依存した種々のクロマトグラフィー法、例えば
イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、アフィニティー
クロマトグラフィー等により精製することを含む慣用的な方法により培養培地か
ら回収することができる。
ライブラリーを調製し、標準的技術に従って合成オリゴヌクレオチドプローブを
用いるハイブリダイゼーションによりペプチドの全部又は一部をコードするDN
A配列についてスクリーニングすることにより得られるゲノム又はcDNA源の
ものであり得る(例えばSambrook, J, Fritsch, EF及びManiatis, T, Molecular
Cloning : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New
York, 1989 )。ペプチドをコードするDNA配列は、確立された標準的方法、
例えばBeaucage及び Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981),1859〜1869に
より記載されるホスホアミジト法、又はMatthes ら、EMBO Journal 3 (1984), 8
01〜805 により記載される方法により合成的に調製することもできる。DNA配
列は、例えばUS4,683,202又はSaiki ら、Science 239 (1988), 487
〜491 に記載される特定のプライマーを用いてポリメラーゼ鎖反応によっても調
製することができる。
ベクターに挿入することができ、ベクターの選択は、しばしば、挿入される宿主
細胞に依存するであろう。これにより、ベクターは、自律的に複製するベクター
、即ち染色体外存在物として存在するベクターであって、その複製が染色体複製
と独立しているもの、例えばプラスミドであり得る。あるいは、ベクターは、宿
主細胞に導入した時に宿主細胞ゲノムに組み込まれ、それが組み込まれている染
色体と一緒に複製されるものであり得る。
ために要求される更なるセグメント、例えばプロモーターに作用可能に連結して
いる発現ベクターである。プロモーターは、選択された宿主細胞中で転写活性を
示すいずれのDNA配列であってもよく、宿主細胞に対して同種又は異種のタン
パク質をコードする遺伝子から得ることができる。種々の宿主細胞において本発
明のペプチドをコードするDNAの転写を駆動するための適切なプロモーターの
例は、当該技術分野において公知であり、例えばSambrookら、前掲に記載される
。
、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列、及び翻訳エンハンサー配列
に作用可能に連結させてもよい。本発明の組換えベクターは、問題の宿主細胞内
でベクターを複製させることができるDNA配列を更に含んでよい。 ベクターは、選択マーカー、例えばその産物が宿主細胞内の欠損を補う遺伝子
又は薬剤、例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロランフ
ェニコール、ネオマイシン、ヒグロマイシン又はメトトレキセートに対する耐性
を与えるものも含み得る。
列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られる)分泌シグナル配列を、組換え
ベクターに供してもよい。分泌シグナル配列は、正確な読み枠において本ペプチ
ドをコードするDNA配列に連結される。分泌シグナル配列は、一般に、本ペプ
チドをコードするDNA配列に対して5’に位置する。分泌シグナル配列は、本
ペプチドに通常、関連するものであっても、別の分泌されるタンパク質をコード
する遺伝子からのものであってもよい。
ー及び/又は分泌シグナル配列各々を連結するため、及びそれらを、複製のため
に必要な情報を含む適切なベクターに挿入するために用いる手順は当該技術分野
で公知である(例えば、Sambrookら、前掲)を参照のこと。 DNA配列又は組換えベクターを導入する宿主細胞は、本ペプチドを生産する
ことができるいずれの細胞であってもよく、細菌、イースト、真菌、及び高等真
核細胞を含む。公知であり、当該技術分野で用いられる適切な宿主細胞の例は、
これらに限らないが、大腸菌、サッカロマイセス・セレビシアエ、又は哺乳動物
BHK又はCHO細胞系がある。
ている方法によって調製することができる。例えば、ポリペプチド部分は、固相
タンパク質合成技術を用いて、又は組換えDNA技術を用いて、化学合成により
調製することができ、結合した脂溶性置換基を有するGLP−1ペプチドは、例
えばWO98/08871に記載されるように調製することができる。5−又は
6−員環系を含む基Aの、ペプチドのN末端へのカップリングは、天然のアミノ
酸のペプチドのN末端への付加と同様の固相タンパク質合成技術を用いて、又は
活性化エステルにより同様に行うことができる。不飽和の、部分的に飽和した又
は飽和したヘテロ環含有基、例えばヘテロアリール基、例えばイミダゾール基の
、GLP−1ペプチドのN末端への付加のために適した方法は更にEP0708
179−A2に記載される。
はRemington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995に
記載されるように、慣用的な技術により調製することができる。 例えば、本発明のGLP−1誘導体の注入用組成物は、要求される最終製品を
供するために、適切なら、成分を溶解し及び混合することに関する医薬産業の慣
用的技術を用いて調製することができる。
いくらか少ない量の水に溶かされる。必要に応じて等張剤、防腐剤及び緩衝液が
添加され、その溶液のpH値は、必要に応じて、酸、例えば塩酸、又は塩基、例え
ば水酸化ナトリウム水溶液を用いて調節される。最後に、その溶液の容量は水で
調和されて要求される成分の濃度を供する。
97(Novo Nordisk A/S) 又はWO93/18785に記載されるように調製す
ることができる。 本発明は、対応するGLP−1アナログをアルキル化、アシル化及び/又はア
ミド化することを含む。本発明のGLP−1誘導体を生産するための方法にも関
する。
定するものとして解釈すべきでない。先の記載及び以下の例に開示される特徴は
、両方とも別個に、及びそれらのいずれかの組合せにおいて、本発明をその多様
な形態まで認識するための材料となり得る。 実施例 以下の例は、本発明による修飾GLP−1誘導体の調製を記載する。各々の場
合において、修飾すべき基本的ペプチドは、例えばGLP−1(8−36)、G
LP−1(8−37)又はGLP−1(8−38)のアミノ酸残基を含み得る。
そのペプチドは、もちろん、上述のような他の改変も含み得る。
エステル Nα−alkanoyl−Glu(ONSu)−OBut :Nα−アルカノイ
ル−(L)−グルタミン酸α−t−ブチル−γ−2,5−ジオキソピロリジン−
1−イル ジエステル Nα−Pal−γ−Glu(ONSu)−OBut :Nα−ヘキサデカノイル
−(L)−グルタミン酸α−t−ブチル−γ−2,5−ジオキソピロリジン−1
−イル ジエステル Nα−Ste−γ−Glu(ONSu)−OBut :Nα−オクタデカノイル
−(L)−グルタミン酸α−t−ブチル−γ−2,5−ジオキソピロリジン−1
−イル ジエステル 略語: PDMS:プラズマ脱離質量分析 HPLC:高性能液体クロマトグラフィー amu:原子質量単位 実施例1 一般的方法A: アルカン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イル エステルの合成: 無水アセトニトリル(10ml)中のアルカン酸(34.7mmol)及びN−ヒド
ロキシスクシニイミド(4g,34.7mmol)の溶液に、無水ジクロロメタン(
15ml)中DCC(7.15g,34.7mmol)の溶液を加え、生じた反応混合
物を室温で16時間、撹拌した。その沈澱した固体をろ過して除き、n−ヘプタ
ン及び2−プロパノールの混合物から再結晶化した。その沈澱を真空下で16時
間、乾燥させて標題の化合物を供した。
.8ml)及び水(2.9ml)の混合物に、上述の通り調製したNMP(0.5ml
)中のアルカン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イル エステル(37μmo
l )の溶液を加えた。その反応混合物を室温で5分、静かに振とうし、次に室温
で更に2時間、放置した。その反応を、水(97μl)中のグリシン(9.7mg
,129μmol )の溶液を加えることにより停止させた。その溶媒を真空下で除
去し、その残留物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300SB−CN)
及び標準的なアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。そのカラムを65℃に加熱し、アセトニトリル勾配は、60
分、0〜100%であった。
グは、先に説明した固相タンパク質合成を用いて行うことができる。 実施例2 一般的方法B: Nα−アルカノイル−(L)−グルタミン酸α−tert−ブチル−γ−(2
,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ジエステルの合成: 一般的方法Aに記載されるように調製したアルカン酸2,5−ジオキソピロリ
ジン−1−イル エステル(16.2mmol)、(L)−グルタミン酸α−ter
t−ブチルエステル(3.28g,16.2mmol)、DMF(268ml)及びE
DPA(2.1g,16.2mmol)の懸濁液を室温で64時間、撹拌した。その
反応混合物を真空下で濃縮し、その残留物を酢酸エチル(50ml)に溶かした。
得られた溶液を5%クエン酸水溶液で洗った(2×25ml)。その溶媒を真空下
で濃縮除去し、その残留物をDMF(36ml)に溶かした。得られた溶液をクエ
ン酸の10%水溶液(357ml)に注意深く加え、酢酸エチル(200ml)で抽
出して乾燥させた(MgSO4 )。その溶媒を真空下で濃縮除去し、粗グルタミ
ン酸ジエステル中間体を供した。粗ジエステル、N−ヒドロキシスクシニミド(
1.85g,16.1mmol)及び無水DMF(25ml)の混合液に、無水ジクロ
ロメタン(15ml)中のDCC(3.32g,16.1mmol)の溶液を加えた。
得られた混合物を20時間、環境温度で撹拌した。その反応混合物をろ過し、そ
の溶媒を真空下で濃縮除去した。その残留物をシリカゲルカラム(40〜63μ
m)で精製しジクロロメタン及びアセトニトリル(1:1)の混合物で溶出して
標題化合物を供した。
(2ml)及び水(1ml)の混合物に、NMP(135ml)中に上述の通り調製し
たNα−アルカノイル−(L)−グルタミン酸α−tert−ブチル−γ−(2
,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ジエステル(12.7μmol )の溶液を
加えた。その反応混合物を室温で5分、静かに振とうし、次に室温で更に2時間
、放置した。その反応を、水(698μl)中のグリシン(7mg,93μmol )
の溶液を加えることにより停止させた。酢酸アンモニウム(42ml)の0.5%
水溶液を加え、得られた混合物をVarian 5g C8Mega Bond
Elut(登録商標)カートリッジに溶出し、その固定化された化合物を5%
アセトニトリル水溶液(25ml)で洗い、最後にTFA(25ml)での溶出によ
りそのカートリッジから遊離させた。その溶出液を真空下で濃縮し、その残留物
をシアノプロピルカラム(Zorbax 300SB−CN)及び標準的アセト
ニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
そのカラムを65℃に加熱した。そのアセトニトリル勾配は60分で、0〜10
0%である。
カップリングは、先に説明したように、固相タンパク質合成技術を用いて行うこ
とができる。 実施例3 N末端修飾ペプチドの合成 ペプチドを、Fmoc−Gly−Wang樹脂(Nova Biochem)
で開始する製造元により供されたFastMoc UVプロトコルを用いて、0
.25mmolスケールで、Applied Biosystems 431Aペプ
チドシンセサイザーでFmocストラテジーに従って合成した。用いた保護化ア
ミノ酸誘導体は、市販されるFmocアミノ酸、及びAdoc−イミダゾリルプ
ロピオン酸であった。側鎖保護が必要とされる用いた誘導体は、Fmoc−Ar
g(Pmc),Fmoc−Trp(Boc),Fmoc−Glu(OBut),
Fmoc−Lys(Boc),Fmoc−Gln(Trt),Fmoc−Tyr
(But),Fmoc−Ser(But),Fmoc−Thr(But),Fm
oc−His(Trt)and Fmoc−Asp(OBut)、及びAdoc
−イミダゾリルプロピオン酸であった。
オアニソール/水/エタンジチオール(83,25:6.25:4.25:4.
25:2.00)中で脱保護した。その開裂混合物をろ過し、そのろ液を窒素の
流れにより濃縮した。その相ペプチドをジエチルエーテルでこの油から沈澱させ
、ジエチルエーテルで2日、洗った。乾燥した後、その粗ペプチドを50%酢酸
水溶液に溶かし、水で10%酢酸に希釈し、7μm C−18シリカを充填した
25mm×250mmカラムでの半調製用HPLCにより精製した。そのカラムを、
40℃で、10ml/分で、0.05M(NH4 )2 SO4 ,pH2.5に対してア
セトニトリルの勾配で溶出した。そのペプチド含有画分を収集し、3容量の水で
希釈し、0.1%TFAで平衡化したSep−Pak(登録商標)カートリッジ
(waters part.51910)に適用した。そのペプチドを、70%
アセトニトリル/0.1%TFA、水でSep−Pak(登録商標)カートリッ
ジから溶出し、水で希釈した後、凍結乾燥によりその溶出液から単離した。得ら
れた最終産物を、アミノ酸分析、分析用RR HPLC及びPDMSによりキャ
ラクタライズした。アミノ酸分析及び質量分析は、その方法の実験誤差内で、予
想される構造と一致した(質量分析+1−2amu 、アミノ酸分析+/−10%,
RP−HPLCは、95%超のペプチド純度を示した)。
Vydac218 TP54 4.6mm×250mm,5μm C−18シリカカ
ラムを用いて行った。2つの異なる溶出条件を用いた:5〜60%アセトニトリ
ル/0.1M硫酸アンモニウム、水pH2.5の勾配;及び5〜60%アセトニト
リル、0.1%TFA10.1%TFA、水の勾配。
ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)−OHの合成 デサミノ−His7 ,Arg26,Lys34GLP−1(7−37)−OH(1
4.3mg,4.2μmol ),EDPA(15.3mg,119μmol ),NMP(
2ml)及び水(1ml)の混合物に、NMP(171μl)中のPal−Glu(
ONSu)−OBu+ (6.84ml,12.7μmol )を加えた。その反応混合
物を室温で5分、静かに撹拌し、室温で更に50分、放置した。その反応を、水
(700μl)中グリシン(7mg,99μmol )の溶液を加えることにより停止
させた。酢酸アニモニウムの0.5%水溶液(42ml)を加え、得られた混合物
をVarian 5g C8Mega Bond Elut(登録商標)に溶出
させ、固定された化合物を5%アセトニトリル水溶液(25ml)で洗い、最後に
、TFA(25ml)での溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出物を
真空下で濃縮し、その残留物を、シアノプロピルカラム(Zorbax 300
SB−CN)及び標準的アセトニトリル/TFAシステムを用いて、カラムクロ
マトグラフィーにより精製した。そのカラムを65℃に加熱し、アセトニトリル
勾配は60分で0〜100%であった。標題化合物(5.6mg,35%)を単離
し、その産物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンについてのm/
z値は3738+−3であることが見い出された。これにより、得られた分子量
は3737+−3amu (理論値3737amu )である。
−ヒドロキシスクシニミド(4g,34.7mmol)の溶液に、無水ジクロロメタ
ン(15ml)中のDCC(7.15g,34.7mmol)の溶液を加え、得られた
混合物を室温で16時間、撹拌した。沈澱した固体をろ過して除き、ヘプタン(
40ml)及び2−プロパノール(2ml)の混合物から再結晶化した。その沈澱を
16時間、真空乾燥オーブン内で乾燥させて中間体Cap−ONSuを供した。
粗エステル中間体(3.9g,16.2mmol),(L)−H−Glu(OH)−
OBut (3.28g,16.2mmol),DMF(268ml)及びDPA(2.
1g,16.2mmol)の懸濁液を室温で64時間、撹拌した。その反応混合物を
真空下で濃縮し、その残留物を酢酸エチル(50ml)に溶かした。得られた溶液
を5%クエン酸水溶液で洗った(2×25ml)。その溶媒を真空下で濃縮し、そ
の残留物をDMF(36ml)に溶かした。得られた溶液を、クエン酸の10%水
溶液(357ml)に滴下して加え、酢酸エチル(200ml)で抽出し、乾燥させ
た(MgSO4 )。その溶媒を真空下で濃縮して粗グルタミン酸中間体を供した
。その粗グルタミン酸中間体、N−ヒドロキシスクシニミド(1.85g,16
.1mmol)及びDMF(25ml)の混合物に、ジクロロメタン(15ml)中のD
CC(3.32g,16.1mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を20時間
、環境温度で撹拌した。その反応混合物をろ過して溶媒を真空下で濃縮した。そ
の残留物をジクロロメタン及びアセトニトリル(1:1)の混合物で溶出するシ
リカゲルカラム(40〜63μ)で精製し、標題化合物(0.63g、全体で6
%)を供した。
オクタノイル)))GLP−1(7−37)−OHの合成 デサミノ−His7 ,Arg26,Lys34GLP−1(7−37)−OH(1
4.3mg,4.2μmol ),EDPA(15.3mg,119μmol ),NMP(
2ml)及び水(1ml)の混合物に、NMP(135ml)中に実施例5に記載され
る通り調製したCap−Glu(ONSu)−OBut の溶液(6.8mg,12
.7μmol )を加えた。その反応混合物を室温で5分、静かに振とうし、次に室
温で更に2時間放置した。その反応を、水(698μl)中グリシン(7mg,9
3μmol )の溶液を加えることにより停止させた。酢酸アンモニウムの0.5%
水溶液(42ml)を加え、得られた混合物をVarian 5g C8Mega
Bond Elut(登録商標)上に溶出し、その固定化された化合物を5%
アセトニトリル水溶液(25ml)で洗い、最後にTFA(25ml)での溶出によ
りそのカートリッジから遊離させた。その溶出物を真空下で濃縮し、その残留物
を、シアノプロピルカラム(Zorbax 300SB−CN)及び標準的アセ
トニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した
。そのカラムを65℃に加熱し、アセトニトリル勾配は60分、0〜100%で
あった。標題化合物(4.1mg,27%)を単離し、その産物をPDMSにより
分析した。プロトン化分子イオンについてのm/z値は3626+−3であるこ
とが見い出された。得られた分子量は、これにより、3625+−3amu (理論
値3625amu )である。
ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)の合成 デサミノ−His7 ,Arg34−GLP−1(7−37)−OH(20mg,5
.9μmol ),EDPA(21.5mg,166μmol ),NMP(2.8ml)及
び水(1.4ml)の混合物に、NMP(240μl)中のPal−Glu(ON
Su)−OBut の溶液(9.6mg,17.8μmol )を加えた。その反応混合
物を5分、静かに振とうし、次に室温で更に75分放置した。その反応を、水(
979μl)中グリシン(9.8mg,130μmol )の溶液を加えることにより
停止させた。酢酸アンモニウムの0.5%水溶液(58ml)を加え、得られた混
合物をVarian 5g C8Mega Bond Elut(登録商標)上
に溶出し、その固定化された化合物を5%アセトニトリル水溶液(25ml)で洗
い、最後にTFA(25ml)での溶出によりそのカートリッジから遊離させた。
その溶出物を真空下で濃縮し、その残留物を、シアノプロピルカラム(Zorb
ax 300SB−CN)及び標準的アセトニトリル/TFAシステムを用いて
カラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを65℃に加熱し、アセ
トニトリル勾配は60分、0〜100%であった。標題化合物(9.1mg,41
%)を単離し、その産物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンにつ
いてのm/z値は3739+−3であることが見い出された。得られた分子量は
、これにより、3738+−3amu (理論値3736amu )である。
EDPA(1.58g,12.3mmol)及びγ−アミノ酪酸(1.26g,12
.3mmol)を加えた。得られた混合物を18時間、環境温度で撹拌した。水(5
0ml)を加え、その溶液を室温で1時間、撹拌した。その溶媒を真空下で除去し
て固体を供した。その固体残留物をDMF(75ml)に溶かし、その溶液をクエ
ン酸の5%水溶液(250ml)に一滴づつ加えた。その沈澱を収集し、水(10
0ml)で洗い、真空下で乾燥させて遊離酸中間体(3.65g,95%)を供し
た。DMF(330ml)中の遊離酸中間体(3g,9.6mmol),N−ヒドロキ
シスクシニミド(1.65g,14.4mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(3.67g,19.
1mmol)を室温で18時間、撹拌し、その溶媒を真空下で除去して固体を供した
。その固体残留物をジクロロメタン(100ml)に溶かし、ブライン(100ml
)で洗った。その有機相を乾燥させ(MgSO4 )、真空下で濃縮して固体を供
した。その固体残留物をn−ヘプタン(75ml)から再結晶化して標題化合物(
2.8g,71%)を供した。
Nγ−ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)の合成 デサミノ−His7 ,Arg34−GLP−1(7−37)−OH(20mg,8
.9μmol ),EDPA(21.5mg,166μmol ),NMP(2.8ml)及
び水(1.4ml)の混合物に、NMP(181μl)中のPal−GABA−O
NSuの溶液(7.8mg,17.8μmol )を加えた。その反応混合物を5分、
静かに振とうし、次に室温で更に90分放置した。その反応を、水(93μl)
中グリシン(9.3mg,125μmol )の溶液を加えることにより停止させた。
その反応混合物を、シアノプロピルカラム(Zorbax 300SB−CN)
及び標準的アセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製した。そのカラムを65℃に加熱し、アセトニトリル勾配は60分、
0〜100%であった。標題化合物(11.6mg,55%)を単離し、その産物
をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンについてのm/z値は369
2+−3であることが見い出された。得られた分子量は、これにより、3691
+−3amu (理論値3693amu )である。
キサデカノイル)))GLP−1(7−37)の合成 デサミノ−His7 ,Arg34−GLP−1(7−37)−OH(25mg,7
.4μmol ),EDPA(26.8mg,208μmol ),NMP(3.5ml)及
び水(1.75ml)の混合物に、NMP(236μl)中のPal−β−Ala
−ONSuの溶液(9.4mg,22.2μmol )を加えた。その反応混合物を5
分、静かに振とうし、次に室温で更に130分放置した。その反応を、水(12
2μl)中グリシン(12.2mg,163μmol )の溶液を加えることにより停
止させた。その反応混合物を、シアノプロピルカラム(Zorbax 300S
B−CN)及び標準的アセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製した。そのカラムを65℃に加熱し、アセトニトリル勾配
は60分、0〜100%であった。標題化合物(13.4mg,49%)を単離し
、その産物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンについてのm/z
値は3681+−3であることが見い出された。得られた分子量は、これにより
、3680+−3amu (理論値3678amu )である。
DPA(1g,7.9mmol)及び水(40ml)中のγ−アミノ酪酸(0.81g
,7.9mmol)を加えた。得られた懸濁液を18時間、環境温度で撹拌し、次に
真空下で50mlの最終濃度に濃縮した。得られた懸濁液をクエン酸の5%水溶液
(500ml)に加え、それにより沈澱を形成した。その沈澱を収集し、水(50
ml)で洗い、真空下で4時間、乾燥させて遊離酸中間体(2.8g,97%)を
供した。NMP(300μl)中の遊離酸中間体(2.6g,7mmol),N−ヒ
ドロキシスクシニミド(1.21g,10.5mmol)及びN−(3−ジメチルア
ミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(2.69g,
14mmol)を70時間、撹拌し、その溶媒を真空下で除去して固体を供した。そ
の固体残留物をジクロロメタン(100ml)に溶かし、ブラインで洗った(2×
100ml)。その有機相を乾燥させ(MgSO4 )、真空下で濃縮して固体を供
した。その固体残留物をn−ヘプタン(75ml)から再結晶化して標題化合物(
2.2g,67%)を供した。
)、Lys26(Nε−(γ−アミノブチロイル(Nγ−ヘキサデカノイル)))
GLP−1(8−37)の合成 Arg34,Ala8 (Nα−(イミダゾール−4−イルプロプ−2−エノイル
)−GLP−1(8−37)−OH(5.6mg,1.7μmol ),EDPA(6
mg,46.2μmol ),NMP(0.78ml)及び水(0.39ml)の混合物に
、NMP(54μl)中のPal−GABA−ONSuの溶液(2.2mg,5μ
mol )を加えた。その反応混合物を5分、静かに振とうし、次に室温で更に80
分放置した。その反応を、水(27μl)中グリシン(2.7mg,36μmol )
の溶液を加えることにより停止させた。その反応混合物を、シアノプロピルカラ
ム(Zorbay 300SB−CN)及び標準的アセトニトリル/TFAシス
テムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを65℃に
加熱し、アセトニトリル勾配は60分、0〜100%であった。標題化合物(1
.9mg,31%)を単離し、その産物をPDMSにより分析した。プロトン化分
子イオンについてのm/z値は3690+−3であることが見い出された。得ら
れた分子量は、これにより、3689+−3amu (理論値3690amu )である
。
8−37)の合成 Arg34,Ala8 (Nα−(イミダゾール−4−イルアセチル)−GLP−
1(8−37)−OH(5.3mg,1.6μmol ),EDPA(5.7mg,43
.9μmol ),NMP(0.74ml)及び水(0.37ml)の混合物に、NMP
(52μl)中のPal−GABA−ONSuの溶液(2mg,4.7μmol )を
加えた。その反応混合物を5分、静かに振とうし、次に室温で更に80分放置し
た。その反応を、水(26μl)中グリシン(2.6mg,34μmol )の溶液を
加えることにより停止させた。その反応混合物を、シアノプロピルカラム(Zo
rbay 300SB−CN)及び標準的アセトニトリル/TFAシステムを用
いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを65℃に加熱し、
アセトニトリル勾配は60分、0〜100%であった。標題化合物(2.2mg,
38%)を単離し、その産物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオン
についてのm/z値は3676+−3であることが見い出された。得られた分子
量は、これにより、3675+−3amu (理論値3678amu )である。
Nγ−テトラデカノイル)))GLP−1(7−37)の合成 デサミノ−His7 ,Arg34−GLP−1(7−37)−OH(25mg,7
.4μmol ),EDPA(26.9mg,208μmol ),NMP(3.5ml)及
び水(1.75ml)の混合物に、NMP(228μl)中に実施例8に記載され
る通り調製したMyr−GABA−ONSuの溶液(9.1mg,22.2μmol
)を加えた。その反応混合物を5分、静かに振とうし、次に室温で更に90分放
置した。その反応を、水(122μl)中グリシン(12.2mg,163μmol
)の溶液を加えることにより停止させた。その反応混合物を、シアノプロピルカ
ラム(Zorbax 300SB−CN)及び標準的アセトニトリル/TFAシ
ステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを65℃
に加熱し、アセトニトリル勾配は60分、0〜100%であった。標題化合物(
10.5mg,39%)を単離し、その産物をPDMSにより分析した。プロトン
化分子イオンについてのm/z値は3667+−3であることが見い出された。
得られた分子量は、これにより、3664+−3amu (理論値3662amu )で
ある。
Nγ−オクタデカノイル)))GLP−1(7−37)の合成 デサミノ−His7 ,Arg34−GLP−1(7−37)−OH(25mg,7
.4μmol ),EDPA(26.8mg,207μmol ),NMP(3.5ml)及
び水(1.75ml)の混合物に、NMP(259μl)中に実施例11に記載さ
れる通り調製したSte−GABA−ONSuの溶液(10.4mg,22.2μ
mol )を加えた。その反応混合物を5分、静かに振とうし、次に室温で更に17
0分放置した。その反応を、水(122μl)中グリシン(12.2mg,163
μmol )の溶液を加えることにより停止させ、その反応混合物を、シアノプロピ
ルカラム(Zorbax 300SB−CN)及び標準的アセトニトリル/TF
Aシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを6
5℃に加熱し、アセトニトリル勾配は60分、0〜100%であった。標題化合
物(7mg,25%)を単離し、その産物をPDMSにより分析した。プロトン化
分子イオンについてのm/z値は3719+−3であることが見い出された。得
られた分子量は、これにより、3718+−3amu (理論値3720amu )であ
る。
Claims (115)
- 【請求項1】 式II: A−HN−GLP−1(8−B)−X (II) 〔式中、Aは、 【化1】 (式中、R1 ,R2 及びR3 は、独立して、H、任意にフェニルで置換された
低級アルキル、NH2 ,NH−CO−(低級アルキル)、−OH、低級アルコキ
シ、ハロゲン、SO2 −(低級アルキル)又はCF3 であり、ここでフェニルは
、NH2 ,−OH、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、SO2 −(低級
アルキル)、NH−CO−(低級アルキル)又はCF3 から選択される少なくと
も1の基で任意に置換されるか、又はR1 及びR2 は、一緒に結合を形成し;そ
してYは、 【化2】 からなる群から選択される5又は6員環システムであり、ここでZはN,O又は
Sであり、該環システムは、NH2 ,NO2 ,OH、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、CF3 及びアリールからなる群から選択される1又は複数の官
能基で任意に置換される)であり、但しAはヒスチジンでなく; Bは、35〜45の範囲の整数であり;そして Xは、−OH,−NH2 、又はC1-6 アルキルアミドもしくはC1-6 ジアルキ
ルアミド基である〕 のGLP−1誘導体又はそのアナログであって、 スペーサーを任意に介する脂溶性置換基が少なくとも1のアミノ酸残基に結合し
、但し該脂溶性置換基がアシル基でありスペーサーが存在しない場合、該アシル
基は少なくとも12の炭素原子を含むGLP−1誘導体又はそのアナログ。 - 【請求項2】 Bが36,37又は38であることを特徴とする請求項1に
記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項3】 GLP−1のネイティブ型であることを特徴とする請求項1
又は2に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項4】 15まで、好ましくは10までのアミノ酸残基がいずれかの
α−アミノ酸残基と交換されていることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに
記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項5】 15まで、好ましくは10までのアミノ酸残基が、遺伝コー
ドによりコードされ得るいずれかのα−アミノ酸残基と交換されていることを特
徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項6】 6までのアミノ酸残基が、遺伝コードによりコードされ得る
いずれかのα−アミノ酸と交換されていることを特徴とする請求項1〜5のいず
れかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項7】 Bが36であり、親ペプチドが、Arg26,Arg34及びL
ys36からなる群から選択される1又は複数のアミノ酸置換を含むか; Bが37であり、親ペプチドが、Arg26,Arg34,Lys36及びLys37 からなる群から選択される1又は複数のアミノ酸置換を含むか;又は Bが38であり、親ペプチドが、Arg26,Arg34,Lys36及びLys38 からなる群から選択される1又は複数のアミノ酸置換を含むことを特徴とする請
求項1〜6のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項8】 式III : 【化3】 (式中、 Xaa(位置7)はAであり、 Xaa(位置8)はAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Val
,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置9)はGlu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置11)はThr,Ala,Gly,Ser,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置14)はSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置16)はVal,Ala,Gly,Ser,Thr,Leu,Il
e,Tyr,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置17)はSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置18)はSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置19)はTyr,Phe,Trp,Glu,Asp、又はLysで
あり、 Xaa(位置20)はLeu,Ala,Gly,Ser,Thr,Leu,Il
e,Val,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置21)はGlu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置22)はGly,Ala,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置23)はGln,Asn,Arg,Glu,Asp、又はLysで
あり、 Xaa(位置24)はAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Arg,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置25)はAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置26)はLys,Arg,Gln,Glu,Asp、又はHisで
あり、 Xaa(位置27)はGlu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置30)はAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置31)はTrp,Phe,Tyr,Glu,Asp、又はLysで
あり、 Xaa(位置32)はLeu,Gly,Ala,Ser,Thr,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置33)はVal,Gly,Ala,Ser,Thr,Met,Le
u,Ile,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置34)はLys,Arg,Glu,Asp、又はHisであり、 Xaa(位置35)はGly,Ala,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであり、 Xaa(位置36)はArg,Lys,Glu,Asp、又はHisであり、 Xaa(位置37)はGly,Ala,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysであるか、又は削除され、 Xaa(位置38)はArg,Lys,Glu,Asp、又はHisであるか、
又は削除され、 Xaa(位置39)はArg,Lys,Glu,Asp、又はHisであるか、
又は削除され、 Xaa(位置40)はAsp,Glu、又はLysであるか、又は削除され、 Xaa(位置41)はPhe,Trp,Tyr,Glu,Asp、又はLysで
あるか、又は削除され、 Xaa(位置42)はPro,Lys,Glu、又はAspであるか、又は削除
され、 Xaa(位置43)はGlu,Asp、又はLysであるか、又は削除され、 Xaa(位置44)はGlu,Asp、又はLysであるか、又は削除され、そ
して、 Xaa(位置45)はVal,Glu,Asp、又はLysであるか、又は削除
される)、又は (a)そのC−1−6−エステル、(b)そのアミド、C−1−6−アルキルア
ミド、もしくはC−1−6−ジアルキルアミド及び/又は(c)その医薬として
許容される塩である請求項1に記載のGLP−1誘導体であって、 (i)位置37,38,39,40,41,42,43又は44のアミノ酸が
削除されている場合、該アミノ酸の下流の各々のアミノ酸も削除され、 (ii)脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、(a)N末端アミノ酸の
アミノ基、(b)C末端アミノ酸のカルボキシル基、(c)Lysのε−アミノ
基及び/又は(d)AspもしくはGluのR基の部分であるカルボキシ基のう
ちの1又は複数に結合し、そして (iii)GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイティブ型との
間の異なるアミノ酸の総数が1,2,3,4,5又は6であるGLP−1誘導体
。 - 【請求項9】 以下の置換: Ala (位置8)がGly,Ser,Thr,Leu,Ile,Val,Glu
,Asp、又はLysで置換され、 Glu (位置9)がAsp又はLysで置換され、 Thr (位置11)がAla,Gly,Ser,Leu,Ile,Val,Gl
u,Asp、又はLysで置換され、 Ser (位置14)がSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Val (位置16)がVal,Ala,Gly,Ser,Thr,Leu,Il
e,Tyr,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Ser (位置17)がSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Ser (位置18)がSer,Ala,Gly,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Tyr (位置19)がTyr,Phe,Trp,Glu,Asp、又はLysで
置換され、 Leu (位置20)がLeu,Ala,Gly,Ser,Thr,Leu,Il
e,Val,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Glu (位置21)がGlu,Asp、又はLysで置換され、 Gly (位置22)がGly,Ala,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Gln (位置23)がGln,Asn,Arg,Glu,Asp、又はLysで
置換され、 Ala (位置24)がAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Arg,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Ala(位置25)がAla,Gly,Ser,Thr,Leu,Ile,Va
l,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Lys (位置26)がArg,Gln,Glu,Asp、又はHisで置換され
、 Glu (位置27)がAsp又はLysで置換され、 Ala (位置30)がGly,Ser,Thr,Leu,Ile,Val,Gl
u,Asp、又はLysで置換され、 Trp (位置31)がPhe,Tyr,Glu,Asp、又はLysで置換され
、 Leu (位置32)がGly,Ala,Ser,Thr,Ile,Val,Gl
u,Asp、又はLysで置換され、 Val (位置33)がGly,Ala,Ser,Thr,Met,Leu,Il
e,Glu,Asp、又はLysで置換され、 Lys (位置34)がArg,Glu,Asp、又はHisで置換され、 Gly (位置35)がAla,Ser,Thr,Leu,Ile,Val,Gl
u,Asp、又はLysで置換され、 Arg (位置36)がLys,Glu,Asp、又はHisで置換され、 Gly (位置37)がAla,Ser,Thr,Leu,Ile,Val,Gl
u,Asp、又はLysで置換され、 Arg (位置38)がLys,Glu,Asp、又はHisで置換され、及び Arg (位置39)がLys,Glu,Asp、又はHisで置換されること のうちの1又は複数を含むGLP−1(7−36),GLP−1(7−37),
GLP−1(7−38)、又はGLP−1(7−39)のアナログの誘導体、又
は(a)そのC−1−6−エステル、(b)そのアミド、C−1−6−アルキル
アミド、もしくはC−1−6−ジアルキルアミド及び/又は(c)その医薬とし
て許容される塩である請求項1に記載のGLP−1誘導体であって、 (i)脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、(a)N末端アミノ酸の
アミノ基、(b)C末端アミノ酸のカルボキシル基、(c)Lysのε−アミノ
基及び/又は(d)AspもしくはGluのR基の部分であるカルボキシ基のう
ちの1又は複数に結合し、そして (ii)GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイティブ型との
間の異なるアミノ酸の総数が1,2,3,4,5又は6であるGLP−1誘導体
。 - 【請求項10】 位置8のAlaの、Gly,Ser,Thr,Leu,I
le,Val,Glu,Asp又はLysでの置換を含む、GLP−1(7−3
6),GLP−1(7−37),GLP−1(7−38)、又はGLP−1(7
−39)のアナログの誘導体である請求項1に記載のGLP−1誘導体であって
、該誘導体は、任意に、(a)そのC−1−6−エステル、(b)そのアミド、
C−1−6−アルキルアミド、又はC−1−6−ジアルキルアミド及び/又は(
c)その医薬として許容される塩の形態であり、 (i)脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、(a)N末端アミノ酸の
アミノ基、(b)C末端アミノ酸のカルボキシル基、(c)Lysのε−アミノ
基及び/又は(d)AspもしくはGluのR基の部分であるカルボキシ基のう
ちの1又は複数に結合し、そして (ii)GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイティブ型との
間の異なるアミノ酸の総数が1,2,3,4,5又は6であるGLP−1誘導体
。 - 【請求項11】 位置26のLysのArgでの置換を更に含む請求項10
に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項12】 位置34のLysのArgでの置換を更に含む請求項10
又は11に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項13】 位置26のLysの、Argでの置換を含む、GLP−1
(7−36),GLP−1(7−37),GLP−1(7−38)、又はGLP
−1(7−39)のアナログの誘導体である請求項1に記載のGLP−1誘導体
であって、該誘導体は、任意に、(a)そのC−1−6−エステル、(b)その
アミド、C−1−6−アルキルアミド、又はC−1−6−ジアルキルアミド及び
/又は(c)その医薬として許容される塩の形態であり、 (i)脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、(a)N末端アミノ酸の
アミノ基、(b)C末端アミノ酸のカルボキシル基、(c)Lysのε−アミノ
基及び/又は(d)AspもしくはGluのR基の部分であるカルボキシ基のう
ちの1又は複数に結合し、そして (ii)GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイティブ型との
間の異なるアミノ酸の総数が1,2,3,4,5又は6であるGLP−1誘導体
。 - 【請求項14】 位置34のLysの、Argでの置換を含む、GLP−1
(7−36),GLP−1(7−37),GLP−1(7−38)、又はGLP
−1(7−39)のアナログの誘導体である請求項1に記載のGLP−1誘導体
であって、該誘導体は、任意に、(a)そのC−1−6−エステル、(b)その
アミド、C−1−6−アルキルアミド、又はC−1−6−ジアルキルアミド及び
/又は(c)その医薬として許容される塩の形態であり、 (i)脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、(a)N末端アミノ酸の
アミノ基、(b)C末端アミノ酸のカルボキシル基、(c)Lysのε−アミノ
基及び/又は(d)AspもしくはGluのR基の部分であるカルボキシ基のう
ちの1又は複数に結合し、そして (ii)GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイティブ型との
間の異なるアミノ酸の総数が1,2,3,4,5又は6であるGLP−1誘導体
。 - 【請求項15】 位置26のLysのArgでの置換を更に含む請求項14
に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項16】 1又は2のみのLysが存在することを特徴とする請求項
1〜15のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項17】 唯一のLysが存在することを特徴とする請求項16に記
載のGLP−1誘導体。 - 【請求項18】 Lysがカルボキシ末端にあることを特徴とする請求項1
〜17のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項19】 Glu又はAspがLysに隣接していることを特徴とす
る請求項1〜18のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項20】 GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイ
ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が5であることを特徴とする請求項1〜
19のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項21】 GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイ
ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が4であることを特徴とする請求項1〜
19のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項22】 GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイ
ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が3であることを特徴とする請求項1〜
19のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項23】 GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイ
ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が2であることを特徴とする請求項1〜
19のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項24】 GLP−1アナログの誘導体とGLP−1の対応するネイ
ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が1であることを特徴とする請求項1〜
19のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項25】 位置37〜45のアミノ酸が欠如していることを特徴とす
る請求項8〜24のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項26】 位置38〜45のアミノ酸が欠如していることを特徴とす
る請求項8〜24のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項27】 位置39〜45のアミノ酸が欠如していることを特徴とす
る請求項8〜24のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項28】 位置8のXaaがAla,Gly,Ser,Thr、又は
Valであることを特徴とする請求項8及び16〜27のいずれかに記載のGL
P−1誘導体。 - 【請求項29】 位置9のXaaがGluであることを特徴とする請求項8
及び16〜28のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項30】 位置11のXaaがThrであることを特徴とする請求項
8及び16〜29のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項31】 位置14のXaaがSerであることを特徴とする請求項
8及び16〜30のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項32】 位置16のXaaがValであることを特徴とする請求項
8及び16〜31のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項33】 位置17のXaaがSerであることを特徴とする請求項
8及び16〜32のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項34】 位置18のXaaがSer,Lys,Glu、又はAsp
であることを特徴とする請求項8及び16〜33のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項35】 位置19のXaaがTyr,Lys,Glu、又はAsp
であることを特徴とする請求項8及び16〜34のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項36】 位置20のXaaがLeu,Lys,Glu、又はAsp
であることを特徴とする請求項8及び16〜35のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項37】 位置21のXaaがGlu,Lys、又はAspであるこ
とを特徴とする請求項8及び16〜36のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項38】 位置22のXaaがGly,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜37のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項39】 位置23のXaaがGln,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜38のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項40】 位置24のXaaがAla,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜39のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項41】 位置25のXaaがAla,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜40のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項42】 位置26のXaaがLys,Glu,Asp、又はArg
であることを特徴とする請求項8及び16〜41のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項43】 位置27のXaaがGlu,Asp、又はLysであるこ
とを特徴とする請求項8及び16〜42のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項44】 位置30のXaaがAla,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜43のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項45】 位置31のXaaがTrp,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜44のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項46】 位置32のXaaがLeu,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜45のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項47】 位置33のXaaがVal,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜46のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項48】 位置34のXaaがLys,Arg,Glu、又はAsp
であることを特徴とする請求項8及び16〜47のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項49】 位置35のXaaがGly,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜48のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項50】 位置36のXaaがArg,Lys,Glu、又はAsp
であることを特徴とする請求項8及び16〜49のいずれかに記載のGLP−1
誘導体。 - 【請求項51】 位置37のXaaがGly,Glu,Asp、又はLys
であることを特徴とする請求項8及び16〜50のいずれか1項に記載のGLP
−1誘導体。 - 【請求項52】 位置38のXaaがArg又はLysであることを特徴と
する請求項8及び16〜51のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項53】 位置26のXaaがArgであり、位置37〜45のXa
aの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−3
6)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項54】 位置26のXaaがArgであり、位置38〜45のXa
aの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−3
7)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項55】 位置26のXaaがArgであり、位置39〜45のXa
aの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−3
8)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項56】 位置34のXaaがArgであり、位置37〜45のXa
aの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−3
6)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項57】 位置34のXaaがArgであり、位置38〜45のXa
aの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−3
7)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項58】 位置34のXaaがArgであり、位置39〜45のXa
aの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−3
8)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項59】 位置26及び34のXaaがArgであり、位置36のX
aaがLysであり、位置37〜45のXaaの各々が削除され、そして他のX
aaの各々がネイティブGLP−1(7−36)のアミノ酸であることを特徴と
する請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項60】 位置26及び34のXaaがArgであり、位置36のX
aaがLysであり、位置38〜45のXaaの各々が削除され、そして他のX
aaの各々がネイティブGLP−1(7−37)のアミノ酸であることを特徴と
する請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項61】 位置26及び34のXaaがArgであり、位置36のX
aaがLysであり、位置39〜45のXaaの各々が削除され、そして他のX
aaの各々がネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸であることを特徴と
する請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項62】 位置26及び34のXaaがArgであり、位置38のX
aaがLysであり、位置39〜45のXaaの各々が削除され、そして他のX
aaの各々がネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸であることを特徴と
する請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項63】 位置8のXaaがThr,Ser,Gly又はValであ
り、位置37のXaaがGluであり、位置36のXaaがLysであり、位置
38〜45のXaaの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブG
LP−1(7−37)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGL
P−1誘導体。 - 【請求項64】 位置8のXaaがThr,Ser,Gly又はValであ
り、位置37のXaaがGluであり、位置36のXaaがLysであり、位置
39〜45のXaaの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブG
LP−1(7−38)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGL
P−1誘導体。 - 【請求項65】 位置8のXaaがThr,Ser,Gly又はValであ
り、位置37のXaaがGluであり、位置38のXaaがLysであり、位置
39〜45のXaaの各々が削除され、そして他のXaaの各々がネイティブG
LP−1(7−38)のアミノ酸であることを特徴とする請求項8に記載のGL
P−1誘導体。 - 【請求項66】 位置18,23又は27のXaaがLysであり、位置2
6及び34のXaaがArgであり、位置37〜45のXaaの各々が削除され
、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−36)のアミノ酸であ
ることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項67】 位置18,23又は27のXaaがLysであり、位置2
6及び34のXaaがArgであり、位置38〜45のXaaの各々が削除され
、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−37)のアミノ酸であ
ることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項68】 位置18,23又は27のXaaがLysであり、位置2
6及び34のXaaがArgであり、位置39〜45のXaaの各々が削除され
、そして他のXaaの各々がネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸であ
ることを特徴とする請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項69】 位置8のXaaがThr,Ser,Gly、又はValで
あり、位置18,23又は27のXaaがLysであり、位置26及び34のX
aaがArgであり、位置37〜45のXaaの各々が削除され、そして他のX
aaの各々がネイティブGLP−1(7−36)のアミノ酸であることを特徴と
する請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項70】 位置8のXaaがThr,Ser,Gly、又はValで
あり、位置18,23又は27のXaaがLysであり、位置26及び34のX
aaがArgであり、位置38〜45のXaaの各々が削除され、そして他のX
aaの各々がネイティブGLP−1(7−37)のアミノ酸であることを特徴と
する請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項71】 位置8のXaaがThr,Ser,Gly、又はValで
あり、位置18,23又は27のXaaがLysであり、位置26及び34のX
aaがArgであり、位置39〜45のXaaの各々が削除され、そして他のX
aaの各々がネイティブGLP−1(7−38)のアミノ酸であることを特徴と
する請求項8に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項72】 Aが、 【化4】 からなる群から選択されることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載のGL
P−1誘導体。 - 【請求項73】 3つの脂溶性置換基が存在することを特徴とする請求項1
〜72のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項74】 2つの脂溶性置換基が存在することを特徴とする請求項1
〜72のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項75】 1つの脂溶性置換基が存在することを特徴とする請求項1
〜72のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項76】 脂溶性置換基が親GLP−1ペプチドのN末端のアミノ酸
残基のアミノ基に結合していることを特徴とする請求項1〜75のいずれかに記
載のGLP−1誘導体。 - 【請求項77】 脂溶性置換基が、親GLP−1ペプチドのC末端のアミノ
酸のカルボキシ基に結合していることを特徴とする請求項1〜76のいずれかに
記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項78】 脂溶性置換基が、親GLP−1ペプチドのAsp又はGl
uのR基の部分であるカルボキシ基に結合していることを特徴とする請求項1〜
77のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項79】 脂溶性置換基が、親GLP−1ペプチドのLysのε−ア
ミノ基に結合していることを特徴とする請求項1〜78のいずれかに記載のGL
P−1誘導体。 - 【請求項80】 前記脂溶性置換基が、4〜40の炭素原子、より好ましく
は8〜25の炭素原子、最も好ましくは12〜24の炭素原子を含むことを特徴
とする請求項1〜79のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項81】 脂溶性置換基が、該脂溶性置換基のカルボキシル基が親G
LP−1ペプチドのLysのε−アミノ基とアミド結合を形成するように、アミ
ノ酸残基に結合していることを特徴とする請求項1〜80のいずれかに記載のG
LP−1誘導体。 - 【請求項82】 前記脂溶性置換基がスペーサーにより親ペプチドに結合し
ていることを特徴とする請求項1〜81のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項83】 前記スペーサーが、親GLP−1ペプチドのアミノ基との
アミド結合及び脂溶性置換基のアミノ基とのアミド結合を形成する、1〜7のメ
チレン基、好ましくは2のメチレン基を有する非分枝アルカンα、ω−ジカルボ
ン酸基であることを特徴とする請求項82に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項84】 前記スペーサーが、Lys又はMetを除く1つのアミノ
酸残基であるか、又はGly−Lysのようなジペプチドであることを特徴とす
る請求項82に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項85】 前記Lysのε−アミノ基が前記アミノ酸残基又はジペプ
チドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成し、前記アミノ酸残基又は
ジペプチドスペーサーのアミノ基が前記脂溶性置換基のカルボキシル基とアミド
結合を形成することを特徴とする請求項84に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項86】 前記スペーサーがγ−L−グルタミル、β−L−アスパラ
ジル、β−アラニル、グリシル、又はγ−(γ−アミノブタノイル)であること
を特徴とする請求項82〜85のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項87】 前記脂溶性置換基が、部分的に又は完全に水素化されたシ
クロペンタノフェナトレン骨格を含むことを特徴とする請求項1〜86のいずれ
かに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項88】 前記脂溶性置換基が、直鎖又は分枝鎖アルキル基であるこ
とを特徴とする請求項1〜86のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項89】 前記脂溶性置換基が、直鎖又は分枝鎖脂肪酸のアシル基、
好ましくは直鎖脂肪酸のアシル基であることを特徴とする請求項1〜86のいず
れかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項90】 前記アシル基が、CH3 (CH2 )n CO− (式中、nは
10〜38である)、好ましくはCH3 (CH2 )10CO−、CH3 (CH2 ) 12 CO−、CH3 (CH2 )14CO−、CH3 (CH2 )16CO−、CH3 (C
H2 )18CO−、CH3 (CH2 )20CO−及びCH3 (CH2 )22CO−を含
む群から選択されることを特徴とする請求項89に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項91】 前記アシル基がテトラデカノイルであることを特徴とする
請求項90に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項92】 前記アシル基がヘキサデカノイルであることを特徴とする
請求項90に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項93】 前記脂溶性置換基が直鎖又は分枝鎖アルカンα、ω−ジカ
ルボン酸のアシル基であることを特徴とする請求項1〜86のいずれかに記載の
GLP−1誘導体。 - 【請求項94】 前記アシル基が、HOOC(CH2 )m CO−(式中、m
は4〜38、好ましくは4〜24である)を含む群から、より好ましくはHOO
C(CH2 )14CO−、HOOC(CH2 )16CO−、HOOC(CH2 )18C
O−、HOOC(CH2 )20CO−及びHOOC(CH2 )22CO−を含む群か
ら選択されることを特徴とする請求項93に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項95】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式:CH3 (
CH2 )p NH−CO(CH2 )2 CO−(式中、pは8〜33、好ましくは1
2〜28の整数である)の基であることを特徴とする請求項1〜76のいずれか
に記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項96】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式:CH3 (
CH2 )r CO−NHCH(COOH)(CH2 )2 CO−(式中、rは10〜
24の整数である)の基であることを特徴とする請求項1〜76のいずれかに記
載のGLP−1誘導体。 - 【請求項97】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式:CH3 (
CH2 )s CO−NHCH((CH2 )2 COOH)CO−(式中、sは8〜2
4の整数である)の基であることを特徴とする請求項1〜76のいずれかに記載
のGLP−1誘導体。 - 【請求項98】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式:−NHC
H(COOH)(CH2 )4 NH−CO(CH2 )u CH3 (式中、uは8〜1
8の整数である)の基であることを特徴とする請求項1〜76のいずれかに記載
のGLP−1誘導体。 - 【請求項99】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式:−NHC
H(COOH)(CH2 )4 NH−COCH((CH2 )2 COOH)NH−C
O(CH2 )w CH3 (式中、wは10〜16の整数である)の基であることを
特徴とする請求項1〜76のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項100】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式:−NH
CH(COOH)(CH2 )4 NH−CO(CH2 )2 CH(COOH)NH−
CO(CH2 )x CH3 (式中、xは10〜16の整数である)の基であること
を特徴とする請求項1〜76のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項101】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式:−NH
CH(COOH)(CH2 )4 NH−CO(CH2 )2 CH(COOH)NH−
CO(CH2 )y CH3 (式中、yは0又は1〜22の整数である)の基である
ことを特徴とする請求項1〜76のいずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項102】 インスリン向性活性、グルカゴンを減少させる能力、胃
運動性を抑制する能力、β−細胞へのグルコースコンピテンシーを回復する能力
、及び/又は食欲を抑制/体重を減少させる能力を有する請求項1〜101のい
ずれかに記載のGLP−1誘導体。 - 【請求項103】 請求項1〜102のいずれかに記載のGLP−1誘導体
と、医薬として許容されるビヒクル又は担体と、を含む医薬組成物。 - 【請求項104】 別の抗糖尿病剤を更に含む請求項103に記載の医薬組
成物。 - 【請求項105】 前記抗糖尿病剤が、インスリン、より好ましくはヒトイ
ンスリンであることを特徴とする請求項104に記載の医薬組成物。 - 【請求項106】 前記抗糖尿病剤が、血糖降下剤であることを特徴とする
請求項104に記載の医薬組成物。 - 【請求項107】 別の抗肥満剤を更に含む請求項103に記載の医薬組成
物。 - 【請求項108】 前記抗肥満剤が、レプチン、アンフェタミン、デキシフ
ェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタト、CARTアゴニスト、NPYア
ンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、H3−アンタゴニスト、TNFアゴ
ニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニ
スト、β3アゴニスト、MSHアゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再摂
取インヒビター、セロトニン及びノルアドレナリン作用性化合物の混合物、5H
Tアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン
、成長ホルモン放出化合物、グルカゴン、TRHアゴニスト、アンカップリング
プロテイン2又は3モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(B
romocriptin,Doprexin)、リパーゼ/アミラーゼインヒビ
ター、PPARモジュレーター、PXRモジュレーター及びTRβアゴニストか
らなる群から選択されることを特徴とする請求項107に記載の医薬組成物。 - 【請求項109】 GLP−1(7−37)に関係する作用の遅延性プロフ
ィールを有する薬剤の調製のための請求項1〜102のいずれかに記載のGLP
−1誘導体の使用。 - 【請求項110】 インスリン非依存性糖尿病の治療のための作用の遅延性
プロフィールを有する薬剤の調製のための請求項1〜102のいずれかに記載の
GLP−1誘導体の使用。 - 【請求項111】 インスリン依存性糖尿病の治療のための作用の遅延性プ
ロフィールを有する薬剤の調製のための請求項1〜102のいずれかに記載のG
LP−1誘導体の使用。 - 【請求項112】 インスリン抵抗性を治療するための請求項1〜102の
いずれかに記載のGLP−1誘導体の使用。 - 【請求項113】 肥満症の治療のための作用の遅延性プロフィールを有す
る薬剤の調製のための請求項1〜102のいずれかに記載のGLP−1誘導体の
使用。 - 【請求項114】 治療の必要な患者においてインスリン依存性又はインス
リン非依存性糖尿病を治療する方法であって、医薬として許容される担体と一緒
に、治療に有効な量の請求項1〜102のいずれかに記載のGLP−1誘導体を
前記患者に投与することを含む方法。 - 【請求項115】 治療の必要な患者において肥満症を治療する方法であっ
て、治療に有効な量の請求項1〜102のいずれかに記載のGLP−1誘導体を
前記患者に投与することを含む方法。
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