JP2002505112A - 3(r)−および3(s)−ヒドロキシ−1−メチル−4−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマーの酵素的分離方法 - Google Patents
3(r)−および3(s)−ヒドロキシ−1−メチル−4−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマーの酵素的分離方法Info
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Abstract
Description
て式(I)の光学的に純粋な化合物を製造する方法に関する。
キシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン〔式(I)の化合物におい てRはHの化合物〕またはそれらのエステル誘導体〔式(I)の化合物においてR
はCOR1の化合物〕は、特許出願 HMR 98/L 001(“Process for the prepara
tion of (-)-cis-3-hydroxy-1-methyl-4(R)-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidi
ne")に記載されたフラボピリドール(HMR 1275 または L 86 8275)、すなわち サイクリン依存性タンパク質キナーゼの最初の強力な阻害剤(たとえば、Sedlac
ek,HansHarald; Czech,Joerg; Naik,Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Pe
ter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adali
neら: Flavopiridol (L 868275; NSC 649890),a new kinase inhibitor for tu
mor therapy. Int.J.Oncol. (1996), 9 (6), 1143-1168 または Czech, Joerg;
Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek,Hans-Harald: Antitumoral a
ctivity of flavone L 86 8275. Int. J. Oncol. (1995), 6 (1), 31-36参照) の合成の中心単位または前駆体である。 式(I)の化合物のラセメートの分割もしくはエナンチオマーの分離は知られ
ていない。
分解(加水分解または加アルコール分解)によって光学的に純粋な型で得られる
ことが見いだされたのである。したがって、本発明は、式(I)
アルキル、(C2〜C16)−アルケニルまたは(C3〜C16)−アルキニル、Cn H2n−シクロアルキル(nは1〜16である)であって、F、Cl、Br、I、C
F3、CN、NO2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびCOOR2(R2は
分枝状または直鎖状の(C1〜C4)−アルキルおよび(C2〜C4)−アルケニル
であって、F、Cl、Br、CF3からなる群より選択された1〜3個の置換基で 置換されていてもよい)からなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され
ていてもよい}である〕で表される化合物のエナンチオマー混合物またはラセミ
混合物を、均一または非均一な水性、水/有機または有機メジウム中、酵素、た
とえば哺乳動物の肝臓もしくは膵臓または微生物起源、たとえばカンジダ(Cand
ida)、シュードモナス(Pseudomonas)またはアスペルギルス(Aspergillus) からのリパーゼもしくはエステラーゼ、またはたとえばバチルスからのプロテア
ーゼの存在下、必要に応じて共溶媒および緩衝液を加え、好ましくは2〜50重
量%のエステルを含有する反応混合物として10〜80℃の温度で立体選択的加
水分解または加アルコール分解に付し、 反応後、未反応エステル〔式(I)においてRはCOR1である化合物〕および 生成したアルコール〔式(I)においてRはHである化合物)、すなわち2つのエ
ナンチオマーを分離することからなる方法に関する。
光学的に純粋な補助剤、高価な試薬および法外に大量の溶媒、ならびに経費集約
的な作業工程を必要としない。反応完了後、生成物またはエナンチオマーの分離
は単純な方法たとえば抽出によって実施することができる。
直鎖状の(C1〜C12)−アルキル、(C2〜C12)−アルケニルまたは(C3〜 C12)−アルキニル、CnH2n−シクロアルキル(nは1〜12である)であっ て、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシお
よびCOOR2(R2はメチル、エチルおよびビニルであって、F、Cl、CF3か
らなる群より選択された1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群
より選択された1〜3個の置換基で置換されていてもよい〕である。
たは直鎖状の(C1〜C10)−アルキル、(C2〜C10)−アルケニルまたは(C 3 〜C10)−アルキニル、CnH2n−シクロアルキル(nは1〜10である)であ
って、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、メトキシおよびCOOR2(R2はメ
チル、エチルおよびビニルであって、F、Cl、CF3からなる群より選択された
1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群より選択された1〜3個
の置換基で置換されていてもよい〕である。
または(C3〜C10)−アルキニルであって、F、Cl、Br、CF3およびメトキ
シからなる群より選択された1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である
。
、エステラーゼもしくはプロテアーゼで処理し、撹拌する操作を使用することが
好ましい。上述の溶液は、たとえばリン酸塩またはトリス〔=トリス(ヒドロキ
シメチル)メチルアミン〕緩衝剤によって緩衝化することが有利である。添加は 、たとえば0.01〜1.0モル濃度とすることができる。適当な緩衝範囲はpH
5〜9である。
トキシエタン、アセトン、THF、ジオキサン、ヘキサン、tert−ブチルメチル
エーテルおよび tert−ブタノールである。溶液中の共溶媒の割合は、好ましく は10〜80%である。
からのコレステロールエステラーゼ(EC 3.1.1.13)(Sigma Chemical Co.)、ブ タ肝臓エステラーゼ(PLE,Sigma Chemical Co.)、パンクレアチン(Fluka およ
び Sigma Chemical Co.)、ウシからの膵臓アセトン粉末(Sigma Chemical Co.) 、ウマからの肝臓アセトン粉末(Sigma Chemical Co.)ならびにブタ膵臓からの
リパーゼ(PPL,Sigma Chemical Co.)、Candida rugosa からのリパーゼOFお よび Aspergillus niger からのリパーゼ AP−6(Amano Pharmaceuticals) である。
W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988)で使用することができる。酵素
の量は所望の反応速度または反応時間および酵素の性質(たとえば遊離型または
固定化型)に依存して自由に選択することが可能であり、簡単な予備的実験によ
り容易に決定される。
%を含有する。反応温度は10〜80℃、好ましくは10〜60℃、特に好まし
くは20〜40℃である。
I)においてRはHの化合物〕から、エステル化の既知の方法によって(Haslam,
Tetrahedron 1980, 36,2409; Hoefle, Steglich, Vorbrueggen, Angew.Chem. 1
978,90, 602)または特許出願 HMR 98/L 001 (“Process for the preparation
of(-)-cis-3-hydroxy-1-methyl-4(R)-(2,4,6-trimethoxyphenyl) piperidine"
)に記載されたようにして適宜実施される。
またはクロマトグラフ法によって分離することができる。残留したエステルは、
たとえば反応溶液を水とn−ヘキサンの間に分配し、有機相を濃縮することによ
って得られる。得られたアルコールは次いで水相から酢酸エチルによって抽出す
ることができる。酵素は凍結乾燥によって回収することができる。酵素の分離は
(そして、必要に応じて再使用は)固定化により単純化することができる。
常に得ることが可能である。光学的に純粋なエステルを所望の場合は、変換は5
0%以上(または50%に等しい)でなければならず、光学的に純粋なアルコール
を所望の場合には、変換は50%以下(または50%に等しい)でなければならな
い。酵素的加水分解または加アルコール分解の変換はHPLC(RP 18 LiChroso
rb−登録商標)により測定され、光学的純度の測定はHPLC(Chirapak AD) によって実施された。ラセメート分割過程から得られたまたはその過程で残留し
たエステルは、転化またはラセミ化を起こすことなく、既知のエステル分解方法
により相当するアルコールに変換することができる(S.J.Salomon, E.G.Mata, O
.A.Mascaretti, Tetrahedron 1993, 49,3691-3748)。逆に、得られたアルコール
は転化またはラセミ化を起こすことなく、既知のエステル化法により相当するエ
ステルに変換することができる(Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409)。
触媒転位によりラセミ化して再びラセメートの分割に使用することができる(L.
E.Overman, Angew.Chem. 1984, 96, 565-573 および既に引用された文献)。こ れは収率を50%以上に増大させる。たとえば、式(I)においてRがCOR1 の化合物は直接ラセミ化することが可能であり、式(I)においてRがHの化合
物はL.E.Overman, Angew.Chem. 1994, 96, 565-573 に記載のようにたとえば適 当な誘導体に変換したのちにラセミ化することができる。使用できる金属触媒は
、たとえばHg(II)、Pd(O)またはPd(II)化合物または塩である。 以下の実施例は本発明をさらに詳細に例示することを意図するものである。
、たとえば Chiralpak AD 250×4.6(Daicel)により測定した。
合物)10mgを1mlのリン酸カリウム緩衝液(0.1M、pH=7.0)/ジメトキシエ
タン(5:1)に導入した。5mgのパンクレアチンを加えた。混合物を変換が約
40%(HPLC)に達するまで20〜25℃で撹拌した。次いでこれをろ過し、濃
縮乾固し、得られた混合物をHPLCで検査した(Chiralpak AD 250×4.6、n −ヘキサン+EtOH 5+1、流速1ml/分、25℃、220/240nm)。残留(R)−酢
酸エステルのee:63%;(S)−アルコールのee:85%。
トキシエタン(5:1)に導入した。5mgのPPL(ブタ膵臓からのリパーゼ、
Sigma Chemical Co.)を加えた。混合物を、変換が約48%(HPLC)に達するま
で30℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物
をHPLCにより検査した(Chiralpak AD 250×4.6、n−ヘキサン+EtOH 6+1、流速1ml/分、25℃、220/240nm)。(R)−酪酸エステルのee:90 %;(S)−アルコールのee:97%。
化合物)1.0g(2.86ミリモル)を8mlのジメトキシエタンおよび40mlのリ ン酸カリウム緩衝液(0.1M、pH=7.0)に導入した。90mgのパンクレアチンを
加えた。混合物を変換が50%以上進むまで22〜25℃において撹拌した。次
いでこれを真空中で濃縮し、水と混合し、約50mlのn−ヘプタンで6回抽出し
た。乾燥(Na2SO4)後、これを真空中で濃縮した。450mg(45%)の(R)−酪
酸エステルが得られた。ee(HPLC)≧99%。残った水相を、酢酸エチルで抽
出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、190mg(23.8%)の(S)− アルコールが得られた。ee(HPLC):97%。
約48%(HPLC)に達するまで30℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、
濃縮乾固し、得られた混合物をHPLCで検査した(Chiralpak AD 250×4.6、 n−ヘキサン+EtOH 6+1、流速1ml/分、25℃,220/240nm)。(R)−酪 酸エステルのee:90%;(S)−アルコールのee:97%。
Sigma Chemical Co.)を加えた。混合物を変換が約47%(HPLC)に達するまで
30℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物を
HPLCで検査した(Chiralpak AD 250×4.6、n−ヘキサン+EtOH 6+1 、流速 1 ml/分、25℃、220/240nm)。(R)−酪酸エステルのee:88%、( S)−アルコールのee:97%。
ジメトキシエタン(5:1)に導入した。5mgのPLEを添加した。混合物を変
換が約40%(HPLC)に達するまで30℃において撹拌した。次いでこれをろ過
し、濃縮乾固し、得られた混合物をHPLCで検査した(Chiralpak AD 250×4.
6、n−ヘキサン+EtOH 6+1、流速1ml/分、25℃、220/240nm)。(R)−
カプロン酸エステルのee:66%、(S)−アルコールのee:96%。
ジメトキシエタン(5:1)に導入した。ウシ膵臓からのコレステロールエステ
ラーゼ5mgを加えた。混合物を変換が約50%(HPLC)に達するまで30℃で撹
拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物をHPLCで検査し
た(Chiralpak AD 250×4.6、n−ヘキサン+EtOH 6+1、流速1ml/分、2
5℃、220/240nm)。(R)−カプロン酸エステルのee:≧99.8%、(S)−ア ルコールのee:≧99.8%。
換が約10%(HPLC)に達するまで30℃で撹拌した。次いでこれをろ過し、濃
縮乾固し、得られた混合物をHPLCで検査した(Chiralpak AD 250×4.6、n −ヘキサン+EtOH 6+1、流速1ml/分、25℃、220/240nm)。(R)−カプ リン酸エステルのee:≧11%、(S)−アルコールのee:95%。
ある化合物)10mgを1mlのリン酸カリウム緩衝液(0.1M、pH=7.0)/ジメト
キシエタン(5:1)に導入した。 5mgのウマ肝臓アセトン粉末を加えた。混 合物を変換が約46%(HPLC)に達するまで30℃で撹拌した。次いでこれをろ
過し、濃縮乾固し、得られた混合物をHPLCで検査した(Chiralpak AD 250×
4.6、n−ヘキサン+EtOH 6+1、流速1ml/分、25℃、220/240nm)。(R)
−酪酸エステルのee:82%、(S)−アルコールのee:96%。
Claims (5)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 の化合物のラセメートの動力学的分割方法において、 式(I)〔式中、Rは、COR1{R1は分枝状または直鎖状の(C1〜C16)- アルキル、(C2〜C16)−アルケニルまたは(C3〜C16)−アルキニル、CnH2 n −シクロアルキル(nは1〜16である)であって、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、NO2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびCOOR2(R2は分 枝状または直鎖状の(C1〜C4)−アルキルおよび(C2〜C4)−アルケニルであ
って、F、Cl、Br、CF3からなる群より選択された1〜3個の置換基で置換 されていてもよい)からなる群より選択された1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい}である〕の化合物のエナンチオマー混合物またはラセミ混合物を、均
一または非均一な水性、水/有機または有機メジウム中、酵素の存在下、必要に
応じて共溶媒および緩衝液を加え、好ましくは2〜50重量%のエステルを含有
する反応混合物として10〜80℃の温度で立体選択的加水分解または加アルコ
ール分解に付し、 反応後、未反応エステル〔式(I)においてRはCOR1である化合物〕および 生成したアルコール〔式(I)においてRはHである化合物〕、すなわち2つのエ
ナンチオマーを分離することからなる、上記方法。 - 【請求項2】 式(I)〔式中、Rは、COR1{R1は分枝状または直鎖状
の(C1〜C12)−アルキル、(C2〜C12)−アルケニルまたは(C3〜C12) −アルキニル、CnH2n−シクロアルキル(nは1〜12である)であって、F 、Cl、Br、CF3、CN、NO2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびC
OOR2(R2は、メチル、エチルおよびビニルであって、F、Cl、CF3からな
る群より選択された1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群より
選択された1〜3個の置換基で置換されていてもよい}である〕の化合物のラセ
メートの請求項1記載の動力学的分割方法。 - 【請求項3】 式(I)〔式中、Rは、COR1{R1は分枝状または直鎖状
の(C1〜C10)−アルキル、(C2〜C10)−アルケニルまたは(C3〜C10)−
アルキニル、CnH2n−シクロアルキル(nは1〜10である)であって、F、 Cl、Br、CF3、CN、NO2、メトキシおよびCOOR2(R2はメチル、エチ
ルおよびビニルであって、F、Cl、CF3からなる群より選択された1〜3個の
置換基で置換されていてもよい)からなる群より選択された1〜3個の置換基で
置換されていてもよい}である〕の化合物のラセメートの請求項1または2に記
載の動力学的分割方法。 - 【請求項4】 式(I)〔式中、Rは、COR1(R1は分枝状または直鎖状
の(C1〜C10)−アルキル、(C2〜C10)−アルケニルまたは(C3〜C10)−
アルキニルであり、F、Cl、Br、CF3およびメトキシからなる群より選択さ れた1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である〕で表される化合物のラ
セメートの請求項1〜3のいずれかに記載の動力学的分割方法。 - 【請求項5】 式(I)の化合物のラセメートの動力学的分割方法において
、使用される酵素はリパーゼ、エステラーゼまたはプロテアーゼである請求項1
〜4のいずれかに記載の方法。
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