JPH0690790A - 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法Info
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- JPH0690790A JPH0690790A JP26531492A JP26531492A JPH0690790A JP H0690790 A JPH0690790 A JP H0690790A JP 26531492 A JP26531492 A JP 26531492A JP 26531492 A JP26531492 A JP 26531492A JP H0690790 A JPH0690790 A JP H0690790A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】式（Ｉ）で示される化合物をプロテアーゼを作
用させて不斉加水分解し、得られた式(II)で示される光
学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物を採取すること
を特徴とする光学活性（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（ニトロフェニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法
（式中、ＲはＣＮ基、ＮＯ2 基、Ｒ1 Ｓ（Ｏ）n 基、ま
たはＣＯＯＨ基を表わし；Ｒ1 は、低級アルキル、置換
されていてもよいアリール基、または置換されていても
よいアラルキル基を表わし、ｎは０〜２の整数であ
る。）。 【化１】 【効果】 医薬中間体として有用な式（II) の化合物を
高い光学純度で、容易に得ることが出来る。
用させて不斉加水分解し、得られた式(II)で示される光
学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物を採取すること
を特徴とする光学活性（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（ニトロフェニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法
（式中、ＲはＣＮ基、ＮＯ2 基、Ｒ1 Ｓ（Ｏ）n 基、ま
たはＣＯＯＨ基を表わし；Ｒ1 は、低級アルキル、置換
されていてもよいアリール基、または置換されていても
よいアラルキル基を表わし、ｎは０〜２の整数であ
る。）。 【化１】 【効果】 医薬中間体として有用な式（II) の化合物を
高い光学純度で、容易に得ることが出来る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、虚血性心疾患や高血圧
などの予防および治療薬として有用な光学活性１，４−
ジヒドロピリジン誘導体の製造中間体の製造方法に関す
る。
などの予防および治療薬として有用な光学活性１，４−
ジヒドロピリジン誘導体の製造中間体の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】下記式
【０００３】
【化３】
【０００４】で示される（４Ｓ）−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸・（３Ｓ）−３−（１−ベン
ジル−３−ピロリジニル）エステル・５−メチルエステ
ル（YM-09730）［ J. Med. Chem., 29, 2504 (1986)
］、下記式
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸・（３Ｓ）−３−（１−ベン
ジル−３−ピロリジニル）エステル・５−メチルエステ
ル（YM-09730）［ J. Med. Chem., 29, 2504 (1986)
］、下記式
【０００５】
【化４】
【０００６】で示される（４Ｓ）−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸・３−｛２−［４−（４−ベ
ンズヒドリル−１−ピペラジニル）フェニル］エチル｝
エステル・５−メチルエステル［Chem. Pharm. Bull.,
39, 108 (1991)］およびそれらの塩はカルシウム拮抗作
用があり、血管拡張作用および血圧降下作用を有し、そ
の作用は持続性を有することが知られている［Arzneim.
-Forsch./Drug Res. 38(11),1666(1988)、J.Med.Chem.
29, 2504 (1986)、特公昭57-30111号］。
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸・３−｛２−［４−（４−ベ
ンズヒドリル−１−ピペラジニル）フェニル］エチル｝
エステル・５−メチルエステル［Chem. Pharm. Bull.,
39, 108 (1991)］およびそれらの塩はカルシウム拮抗作
用があり、血管拡張作用および血圧降下作用を有し、そ
の作用は持続性を有することが知られている［Arzneim.
-Forsch./Drug Res. 38(11),1666(1988)、J.Med.Chem.
29, 2504 (1986)、特公昭57-30111号］。
【０００７】１，４−ジヒドロピリジン系化合物のジヒ
ドロピリジン環の３位と５位に結合した２つのカルボン
酸エステルが互いに異なるものは、その４位に不斉炭素
を有しており、２種の光学異性体が存在する。
ドロピリジン環の３位と５位に結合した２つのカルボン
酸エステルが互いに異なるものは、その４位に不斉炭素
を有しており、２種の光学異性体が存在する。
【０００８】最近、これらの化合物の生物学的性質が検
討された結果、それぞれの光学活性体間に薬理活性、体
内動態、安全性などに差があることが報告されている
［K. Tamazawa et al., J. Med. Chem. Vol.29, 2504(1
986)、 Angew. Chem. Int. Ed., 30, 1559 (1991) ］。
このような不斉炭素を有する化合物を医薬品として使用
する場合、生体に対して過剰な負荷を与えないという意
味から、医薬品として好ましい一方の異性体のみを投与
するという考え方が一般的になりつつある。このような
観点から光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物を製
造するための方法が検討されている。
討された結果、それぞれの光学活性体間に薬理活性、体
内動態、安全性などに差があることが報告されている
［K. Tamazawa et al., J. Med. Chem. Vol.29, 2504(1
986)、 Angew. Chem. Int. Ed., 30, 1559 (1991) ］。
このような不斉炭素を有する化合物を医薬品として使用
する場合、生体に対して過剰な負荷を与えないという意
味から、医薬品として好ましい一方の異性体のみを投与
するという考え方が一般的になりつつある。このような
観点から光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物を製
造するための方法が検討されている。
【０００９】上記の医薬として有用な光学活性１，４−
ジヒドロピリジン誘導体を合成する一般的方法として、
（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸・モノ
エステルを中間体とし、これに好ましいエステル残基を
導入する方法が知られている[A. Ashimori et al.; Che
m. Pharm. Bull. Vol.39, 108(1991)]。
ジヒドロピリジン誘導体を合成する一般的方法として、
（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸・モノ
エステルを中間体とし、これに好ましいエステル残基を
導入する方法が知られている[A. Ashimori et al.; Che
m. Pharm. Bull. Vol.39, 108(1991)]。
【００１０】ここで、光学活性中間体の（４Ｒ）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエ
ステルを製造する方法としては、柴沼らの化学的方法[C
hem.Pharm. Bull. Vol.28, 2809(1980)] 、並びに阿知
波ら[Tetrahedron Letters 32, 5805(1991)]およびシー
（Charles J. Sih）ら［Tetrahedron Letters 32, 3465
(1991)］の酵素法が知られている。しかしながら、酵素
的手段によりジエステルを直接不斉加水分解する方法は
開示されていない。
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエ
ステルを製造する方法としては、柴沼らの化学的方法[C
hem.Pharm. Bull. Vol.28, 2809(1980)] 、並びに阿知
波ら[Tetrahedron Letters 32, 5805(1991)]およびシー
（Charles J. Sih）ら［Tetrahedron Letters 32, 3465
(1991)］の酵素法が知られている。しかしながら、酵素
的手段によりジエステルを直接不斉加水分解する方法は
開示されていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】上記の化学的手段によ
る光学活性（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸・モノエステルの合成は、ジヒドロピ
リジン環上の窒素に保護基を必要とするばかりでなく、
加水分解反応が不斉加水分解でないため、生成したモノ
カルボン酸がラセミ体であり、ラセミ分割を必要とする
などの欠点がある。
る光学活性（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸・モノエステルの合成は、ジヒドロピ
リジン環上の窒素に保護基を必要とするばかりでなく、
加水分解反応が不斉加水分解でないため、生成したモノ
カルボン酸がラセミ体であり、ラセミ分割を必要とする
などの欠点がある。
【００１２】一方、阿知波らの方法は、下記の反応工程
式に示すように、ジヒドロピリジン誘導体ジエステル
を、予め加水分解し易い３，５−位に電子吸引性のＣＮ
基を有するジエチルエステル体（１）にしておき、その
窒素原子を保護して保護体（２）とした後、エステル基
を一旦加水分解して、ジカルボン酸体（３）とする。次
いでジカルボン酸体（３）を再び対称構造のジピバロイ
ルオキシメチルエステル体（４）に変換する。次ぎにこ
の活性ジエステル体（４）をリパーゼで処理して片方の
ジピバロイルオキシメチル基を不斉加水分解し、４Ｓ体
の光学活性カルボン酸（５）を得る。この光学活性カル
ボン酸（５）のカルボキシル基をエステル化し、光学活
性ジエステル体（６）を得、化合物（６）を酸加水分解
して、目的とする（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸・モノエステルとするものであ
る。
式に示すように、ジヒドロピリジン誘導体ジエステル
を、予め加水分解し易い３，５−位に電子吸引性のＣＮ
基を有するジエチルエステル体（１）にしておき、その
窒素原子を保護して保護体（２）とした後、エステル基
を一旦加水分解して、ジカルボン酸体（３）とする。次
いでジカルボン酸体（３）を再び対称構造のジピバロイ
ルオキシメチルエステル体（４）に変換する。次ぎにこ
の活性ジエステル体（４）をリパーゼで処理して片方の
ジピバロイルオキシメチル基を不斉加水分解し、４Ｓ体
の光学活性カルボン酸（５）を得る。この光学活性カル
ボン酸（５）のカルボキシル基をエステル化し、光学活
性ジエステル体（６）を得、化合物（６）を酸加水分解
して、目的とする（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸・モノエステルとするものであ
る。
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｘ、Ｙはいずれも塩素原子を表わ
すか、あるいはＸがニトロ基であるときはＹは水素原子
を表わし、ＰＯＭはピバロイルオキシメチル基を表わ
す。）この方法は基質の合成およびピバロイルオキシメ
チル基などを他の置換基に変換して医薬品として有用な
化合物に導くまで多くの工程を有するなどの欠点を有し
ている。シー（Sih ）らの方法は、阿知波らの方法での
ピバロイルオキシメチル・エステルがアセトキシメチル
・エステルに代っただけであり、本質的に同じ欠点があ
る。
すか、あるいはＸがニトロ基であるときはＹは水素原子
を表わし、ＰＯＭはピバロイルオキシメチル基を表わ
す。）この方法は基質の合成およびピバロイルオキシメ
チル基などを他の置換基に変換して医薬品として有用な
化合物に導くまで多くの工程を有するなどの欠点を有し
ている。シー（Sih ）らの方法は、阿知波らの方法での
ピバロイルオキシメチル・エステルがアセトキシメチル
・エステルに代っただけであり、本質的に同じ欠点があ
る。
【００１５】従って、本発明の課題は、効率よく光学活
性体（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸・モノエステルを製造する方法を提供するこ
とにある。
性体（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸・モノエステルを製造する方法を提供するこ
とにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、酵素を用いる方法につき鋭意検討した
結果、（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸・モノエステル誘導体を効率的に製造する
方法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は、一般式（Ｉ）
を解決するため、酵素を用いる方法につき鋭意検討した
結果、（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸・モノエステル誘導体を効率的に製造する
方法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１７】
【化６】
【００１８】（式中、ＲはＣＮ基、ＮＯ2 基、Ｒ1 Ｓ
（Ｏ）n 基、またはＣＯＯＨ基を表わし；Ｒ1 は、低級
アルキル、置換されていてもよいアリール基、または置
換されていてもよいアラルキル基を表わし、ｎは０〜２
の整数である。）で示される化合物をプロテアーゼを作
用させて不斉加水分解し、得られた一般式(II)
（Ｏ）n 基、またはＣＯＯＨ基を表わし；Ｒ1 は、低級
アルキル、置換されていてもよいアリール基、または置
換されていてもよいアラルキル基を表わし、ｎは０〜２
の整数である。）で示される化合物をプロテアーゼを作
用させて不斉加水分解し、得られた一般式(II)
【００１９】
【化７】
【００２０】（式中の記号は、前記と同じ意味を表わ
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化
合物を採取することを特徴とする光学活性（４Ｒ）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステ
ル誘導体の製造方法である。
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化
合物を採取することを特徴とする光学活性（４Ｒ）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステ
ル誘導体の製造方法である。
【００２１】本発明の原料化合物を表わす一般式（Ｉ）
において、置換基Ｒは、電子吸引性の置換基であり、Ｃ
Ｎ基、ＮＯ2 基、Ｒ1 Ｓ基、Ｒ1 ＳＯ基またはＲ1 ＳＯ
2 基を表わす。ここでＲ1 基は、炭素数１〜６までの低
級アルキル基、置換されていてもよいのアリール基、ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を意味する。
において、置換基Ｒは、電子吸引性の置換基であり、Ｃ
Ｎ基、ＮＯ2 基、Ｒ1 Ｓ基、Ｒ1 ＳＯ基またはＲ1 ＳＯ
2 基を表わす。ここでＲ1 基は、炭素数１〜６までの低
級アルキル基、置換されていてもよいのアリール基、ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を意味する。
【００２２】置換基されていてもよいアリール基として
は、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ
−ニトロフェニル基、ｐ−フロロフェニル基、ｐ，ｏ−
ジフロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−クロ
ロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ，ｐ−ジクロ
ロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−メチルフェ
ニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｏ，ｐ−ジメチルフェ
ニル基、ｍ，ｐ−ジメチル基、ナフチル基等が挙げられ
る。
は、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ
−ニトロフェニル基、ｐ−フロロフェニル基、ｐ，ｏ−
ジフロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−クロ
ロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ，ｐ−ジクロ
ロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−メチルフェ
ニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｏ，ｐ−ジメチルフェ
ニル基、ｍ，ｐ−ジメチル基、ナフチル基等が挙げられ
る。
【００２３】また、置換されていてもよいアラルキル基
としては、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ，ｐ
−ジニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−ク
ロロベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベ
ンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｏ，ｐ−ジメチルベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−フロロベンジ
ル基等が挙げられる。また、４位のフェニル基上のニト
ロ基の置換位置は限定されず、２位、３位および４位い
ずれでもよい。
としては、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ，ｐ
−ジニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−ク
ロロベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベ
ンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｏ，ｐ−ジメチルベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−フロロベンジ
ル基等が挙げられる。また、４位のフェニル基上のニト
ロ基の置換位置は限定されず、２位、３位および４位い
ずれでもよい。
【００２４】本発明で使用される酵素は本発明の目的を
達成するものであればどのようなものであってもよい。
具体的には、アスペルギルス属、ペニシリウム属、セハ
ロスポリウム属、フザリウム属、シュウドモナス属、ア
クロモバクター属、キャンディダ属、イーコライ属、マ
ルブランケア属、ストレプトミセス属、バシリス属に属
する微生物の生産するプロテアーゼ酵素、動物の臓器よ
り調製されたプロテアーゼ酵素および植物から調製され
たプロテアーゼ酵素などであり、特に限定されるもので
はない。
達成するものであればどのようなものであってもよい。
具体的には、アスペルギルス属、ペニシリウム属、セハ
ロスポリウム属、フザリウム属、シュウドモナス属、ア
クロモバクター属、キャンディダ属、イーコライ属、マ
ルブランケア属、ストレプトミセス属、バシリス属に属
する微生物の生産するプロテアーゼ酵素、動物の臓器よ
り調製されたプロテアーゼ酵素および植物から調製され
たプロテアーゼ酵素などであり、特に限定されるもので
はない。
【００２５】これら微生物起源の酵素のは市販のものを
容易に入手することが出来る。市販酵素の具体例として
は、例えば、 ・アスペルギルス属(Asperugillus oryzae) 由来の酵素
（プロテアーゼＡ［アマノ］、プロテアーゼＭ［アマ
ノ］）、 ・アスペルギルス属(Asperugillus melleus)由来の酵素
（プロテアーゼＰ［アマノ］）、 ・アスペルギルス属(Asperugillus sojae)由来の酵素
（プロテアーゼ タイプＸＩＸ（ジグマ社製））、 ・ストレプトミセス属(Streptomyces griseus)由来の酵
素（アルカリ性プロテアーゼ（生化学工業株社製）、プ
ロテアーゼ タイプＸＩＶ（シグマ社製））、 ・ストレプトミセス属(Streptomyces caespitosus)由来
の酵素（プロテアーゼタイプＩＶ（シグマ社製））、 ・バシルス属(Bacillus licheniformis)由来の酵素（ア
ルカリ性プロテアーゼ（生化学工業社製）、サブチリシ
ンＡ（ノボ社製）、プロティナーゼ（フルカ社製）、プ
ロティナーゼ タイプVIII（シグマ社製））、 ・バシルス属(Bacillus subtilis) 由来の酵素（アルカ
リプロテアーゼ（ナガセ生化学工業社製）、プロティナ
ーゼ（フルカ社製））等が挙げられる。
容易に入手することが出来る。市販酵素の具体例として
は、例えば、 ・アスペルギルス属(Asperugillus oryzae) 由来の酵素
（プロテアーゼＡ［アマノ］、プロテアーゼＭ［アマ
ノ］）、 ・アスペルギルス属(Asperugillus melleus)由来の酵素
（プロテアーゼＰ［アマノ］）、 ・アスペルギルス属(Asperugillus sojae)由来の酵素
（プロテアーゼ タイプＸＩＸ（ジグマ社製））、 ・ストレプトミセス属(Streptomyces griseus)由来の酵
素（アルカリ性プロテアーゼ（生化学工業株社製）、プ
ロテアーゼ タイプＸＩＶ（シグマ社製））、 ・ストレプトミセス属(Streptomyces caespitosus)由来
の酵素（プロテアーゼタイプＩＶ（シグマ社製））、 ・バシルス属(Bacillus licheniformis)由来の酵素（ア
ルカリ性プロテアーゼ（生化学工業社製）、サブチリシ
ンＡ（ノボ社製）、プロティナーゼ（フルカ社製）、プ
ロティナーゼ タイプVIII（シグマ社製））、 ・バシルス属(Bacillus subtilis) 由来の酵素（アルカ
リプロテアーゼ（ナガセ生化学工業社製）、プロティナ
ーゼ（フルカ社製））等が挙げられる。
【００２６】また、動物の臓器から調製されたプロテア
ーゼ酵素にも市販のものがあり、これを容易に入手する
ことができる。市販の酵素の具体例としては、パンクレ
アチン、レンニン等が挙げられる。植物から調製された
酵素の中にも市販のものがあり、これも容易に入手する
ことができる。市販酵素の具体例としては、パパイン、
バイナップルのプロテアーゼ(Bromelain) 、東京化成工
業社のプロテアーゼ等がある。
ーゼ酵素にも市販のものがあり、これを容易に入手する
ことができる。市販の酵素の具体例としては、パンクレ
アチン、レンニン等が挙げられる。植物から調製された
酵素の中にも市販のものがあり、これも容易に入手する
ことができる。市販酵素の具体例としては、パパイン、
バイナップルのプロテアーゼ(Bromelain) 、東京化成工
業社のプロテアーゼ等がある。
【００２７】次に、本発明の酵素反応を説明する。本発
明の製造方法では、基本的に用いる酵素の至適条件に合
せてそれぞれ設定すればよいが、ここでは一般的な反応
条件について説明する。本発明の製造法は、上記微生物
を培養した培養液、培養液から分離した菌体、酵素を含
有する培養ろ液、または各種酵素分離法によって、菌体
もしくは培養ろ液から分離した粗製酵素、さらに精製し
た精製酵素と一般式（Ｉ）で示される基質とを水溶液中
で、撹拌または振盪することにより行なわれる。
明の製造方法では、基本的に用いる酵素の至適条件に合
せてそれぞれ設定すればよいが、ここでは一般的な反応
条件について説明する。本発明の製造法は、上記微生物
を培養した培養液、培養液から分離した菌体、酵素を含
有する培養ろ液、または各種酵素分離法によって、菌体
もしくは培養ろ液から分離した粗製酵素、さらに精製し
た精製酵素と一般式（Ｉ）で示される基質とを水溶液中
で、撹拌または振盪することにより行なわれる。
【００２８】反応液としては、リン酸緩衝液、トリス−
塩酸等の緩衝液が反応液のｐＨを一定に保つうえで好ま
しい。また、緩衝液を使用せずに反応を行なうこともで
き、この際には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の水溶液を用いて、ｐＨスタット等により反応液のｐＨ
をコントロールすることが好ましい。
塩酸等の緩衝液が反応液のｐＨを一定に保つうえで好ま
しい。また、緩衝液を使用せずに反応を行なうこともで
き、この際には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の水溶液を用いて、ｐＨスタット等により反応液のｐＨ
をコントロールすることが好ましい。
【００２９】反応条件は、使用する酵素に合せて設定す
ればよい。例えば、アルカリプロテアーゼを使用したと
きの各種条件は、ｐＨが7.0 〜9.0 であり、最も好まし
くはｐＨ8.0 〜8.5 である。反応温度は、２５〜５０℃
の範囲であるが、好ましいのは２７〜３７℃である。
ればよい。例えば、アルカリプロテアーゼを使用したと
きの各種条件は、ｐＨが7.0 〜9.0 であり、最も好まし
くはｐＨ8.0 〜8.5 である。反応温度は、２５〜５０℃
の範囲であるが、好ましいのは２７〜３７℃である。
【００３０】反応液中の基質の濃度は、反応液に対して
0.05〜２５重量％である。使用する酵素の量は、酵素の
力価および基質の量に応じて適宜決定すればよい。反応
時間は、ＴＬＣ分析またはＨＰＬＣ分析などにより反応
の進行状況を確かめながら設定すればよい。
0.05〜２５重量％である。使用する酵素の量は、酵素の
力価および基質の量に応じて適宜決定すればよい。反応
時間は、ＴＬＣ分析またはＨＰＬＣ分析などにより反応
の進行状況を確かめながら設定すればよい。
【００３１】また、本酵素反応では、基質溶解補助剤と
して種々の有機溶剤が使用できる。添加できる有機溶剤
としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル等が挙げられ、これらは単独または
２種類以上用いてもよい。その添加量は培地に対して３
乃至５％の範囲が好適である。
して種々の有機溶剤が使用できる。添加できる有機溶剤
としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル等が挙げられ、これらは単独または
２種類以上用いてもよい。その添加量は培地に対して３
乃至５％の範囲が好適である。
【００３２】また、ラウリル硫酸ナトリウム、トリトン
１００、ツイーン８０等の界面活性剤、ポリエチレング
リコール、アラビアゴム、レシチン等のエマルジョン化
剤などを用いることもできる。
１００、ツイーン８０等の界面活性剤、ポリエチレング
リコール、アラビアゴム、レシチン等のエマルジョン化
剤などを用いることもできる。
【００３３】また、一般式（II）で示される反応生成物
の単離は、反応液のｐＨを２〜４に調整後、クロロホル
ム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ブタノール等の有機溶媒
等で抽出後、結晶化または酸転、沈殿化等の手段により
目的の光学活性体（一般式（II）の化合物）を得ること
により行なわれる。
の単離は、反応液のｐＨを２〜４に調整後、クロロホル
ム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ブタノール等の有機溶媒
等で抽出後、結晶化または酸転、沈殿化等の手段により
目的の光学活性体（一般式（II）の化合物）を得ること
により行なわれる。
【００３４】本発明の方法により得られる一般式（II）
の化合物は、医薬品等として有用な光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物に容易に誘導することができる。
すなわち、例えば、一般式（II）で示されるハーフエス
テル体の３−位のカルボキシル基を、文献（Arzneim. F
orsch. Drug. Res., 38, 1666 (1988)）記載の方法に従
ってアルコールＡ−ＯＨ（Ａは、例えば１−ベンジル−
３−ピロリジニル基、２−［４−（４−ベンズヒドリル
−１−ピペラジニル）フェニル］エチル基等）によりエ
ステル化して一般式(III) で示されるジエステル体と
し、特開昭62-174071 号の記載に従って５位のＲ（ＣＨ
2 ）2 基部をアルカリ条件下で加水分解して一般式（I
V）のハーフエステル体とし、次いでアルコールＢ−Ｏ
Ｈ（Ｂはメチル基等）によりエステル化して目的とする
光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物（Ｖ）を得る
ことができる。
の化合物は、医薬品等として有用な光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物に容易に誘導することができる。
すなわち、例えば、一般式（II）で示されるハーフエス
テル体の３−位のカルボキシル基を、文献（Arzneim. F
orsch. Drug. Res., 38, 1666 (1988)）記載の方法に従
ってアルコールＡ−ＯＨ（Ａは、例えば１−ベンジル−
３−ピロリジニル基、２−［４−（４−ベンズヒドリル
−１−ピペラジニル）フェニル］エチル基等）によりエ
ステル化して一般式(III) で示されるジエステル体と
し、特開昭62-174071 号の記載に従って５位のＲ（ＣＨ
2 ）2 基部をアルカリ条件下で加水分解して一般式（I
V）のハーフエステル体とし、次いでアルコールＢ−Ｏ
Ｈ（Ｂはメチル基等）によりエステル化して目的とする
光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物（Ｖ）を得る
ことができる。
【００３５】
【化８】
【００３６】
【発明の効果】本発明により、医薬中間体として有用な
光学純度の高い（４Ｒ）−３−［２−（置換）エチル］
オキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸
を容易に得ることが出来る。
光学純度の高い（４Ｒ）−３−［２−（置換）エチル］
オキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸
を容易に得ることが出来る。
【００３７】
【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
本発明は実施例のみによって限定されるものではない。
本発明は実施例のみによって限定されるものではない。
【００３８】実施例１ （４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−３−（２−シアノエチ
ル）オキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸の製造
ル）オキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸の製造
【００３９】
【化９】
【００４０】アルカリ性プロテアーゼ（ＥＣ３．４．21
14，生化学工業社製，ストレプトマイセス グリゼウス
由来）２０ｍｇの0.025 Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ7.5 ）２
０ｍｌ溶液に、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸・ビス（２−シアノエチル）エステル２０ｍｇの
ジメチルスルホキシド溶液２ｍｌを加え、２７℃で２日
間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ3.
0 とした後、酢酸エチル２０ｍｌを加え抽出した。有機
層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。有機層を減圧濃縮後、その濃縮液を調整用ＴＬＣプ
レートに吸着させ、トルエン：アセトン（２：１）にて
展開し、Ｒｆ値0.31にＵＶ吸収を示す溶出区分を濃縮乾
固すると、目的の標題化合物が5.1 ｍｇ得られた。
14，生化学工業社製，ストレプトマイセス グリゼウス
由来）２０ｍｇの0.025 Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ7.5 ）２
０ｍｌ溶液に、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸・ビス（２−シアノエチル）エステル２０ｍｇの
ジメチルスルホキシド溶液２ｍｌを加え、２７℃で２日
間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ3.
0 とした後、酢酸エチル２０ｍｌを加え抽出した。有機
層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。有機層を減圧濃縮後、その濃縮液を調整用ＴＬＣプ
レートに吸着させ、トルエン：アセトン（２：１）にて
展開し、Ｒｆ値0.31にＵＶ吸収を示す溶出区分を濃縮乾
固すると、目的の標題化合物が5.1 ｍｇ得られた。
【００４１】ＮＭＲ（Aceton-d6 ）δ： 2.37(3H,s),
2.40(3H,s), 2.8-2.9(2H,m), 4.2-4.4(2H,m), 5.18(1H,
s), 7.51(1H,t,J=8.0Hz), 7.79(1H,d,J=8.0Hz), 8.00(1
H,d,J=8.0Hz), 8.17(1H,s), 8.23(1H,br)。
2.40(3H,s), 2.8-2.9(2H,m), 4.2-4.4(2H,m), 5.18(1H,
s), 7.51(1H,t,J=8.0Hz), 7.79(1H,d,J=8.0Hz), 8.00(1
H,d,J=8.0Hz), 8.17(1H,s), 8.23(1H,br)。
【００４２】この物質の光学純度は、ＨＰＬＣ［カラ
ム；キラルＡＧＤ，４×１００ｍｍ、移動相；３％イソ
プロパノール／0.01Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ6.0 ）、流
速；0.8ｍｌ／min ）を使用して、ジアゾメタンにより
メチルエステルとしたものと標品とを比較して決定し
た。
ム；キラルＡＧＤ，４×１００ｍｍ、移動相；３％イソ
プロパノール／0.01Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ6.0 ）、流
速；0.8ｍｌ／min ）を使用して、ジアゾメタンにより
メチルエステルとしたものと標品とを比較して決定し
た。
【００４３】なお、標品は下記の方法で合成した。すな
わち、柴沼らの報文 Chem. Pharm.Bull. 28(9), 2809-2
812(1980)記載の方法に従って調製した（Ｓ）−（＋）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸５ｍｇをテトラヒドロフラン0.5 ｍｌに溶
解後、クロロギ酸イソブチルを加え、１０分間撹拌し
た。エチレンシアノヒドリン１０μｌおよびトリエチル
アミン６μｌを加え、さらに２時間撹拌を続けた。反応
液を酢酸エチル５ｍｌに注加後水洗した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮液を分取
用シリカゲルＴＬＣプレートに吸着させ、トルエン：ア
セトン（２：１）で精製し、（Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸・２
−シアノエチルエステルを合成した。（ＲＳ）体につい
ても上記と同様に調製し標品とした。
わち、柴沼らの報文 Chem. Pharm.Bull. 28(9), 2809-2
812(1980)記載の方法に従って調製した（Ｓ）−（＋）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸５ｍｇをテトラヒドロフラン0.5 ｍｌに溶
解後、クロロギ酸イソブチルを加え、１０分間撹拌し
た。エチレンシアノヒドリン１０μｌおよびトリエチル
アミン６μｌを加え、さらに２時間撹拌を続けた。反応
液を酢酸エチル５ｍｌに注加後水洗した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮液を分取
用シリカゲルＴＬＣプレートに吸着させ、トルエン：ア
セトン（２：１）で精製し、（Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸・２
−シアノエチルエステルを合成した。（ＲＳ）体につい
ても上記と同様に調製し標品とした。
【００４４】ＨＰＬＣにおける保持時間は（Ｒ）体が1
4.9分、（Ｓ）体が13.9分であった。ＨＰＬＣによる分
析の結果、得られた化合物の光学純度は１００％であ
り、４位の立体化学は（Ｒ）であった。なお、メチルエ
ステル体のトルエン：アセトン（１：１）展開のシリカ
ゲルＴＬＣのＲｆ値は0.69を示し、そのＮＭＲスペクト
ルは以下のとおりであった。
4.9分、（Ｓ）体が13.9分であった。ＨＰＬＣによる分
析の結果、得られた化合物の光学純度は１００％であ
り、４位の立体化学は（Ｒ）であった。なお、メチルエ
ステル体のトルエン：アセトン（１：１）展開のシリカ
ゲルＴＬＣのＲｆ値は0.69を示し、そのＮＭＲスペクト
ルは以下のとおりであった。
【００４５】δ； 2.65(2H,dt,J=2.0Hz & J=6.0Hz), 3.
65(3H,s), 4.2-4.4(2H,m), 5.10(1H,s), 5.77(1H,br),
7.40(1H,t,J=8.0Hz), 7.67(1H,td,J=1.0Hz & J=2.0Hz &
J=8.0Hz), 8.02(1H,td,J=1.0Hz & J=2.0Hz & J=8.0H
z), 8.10(1H,t,J=2.0Hz)。
65(3H,s), 4.2-4.4(2H,m), 5.10(1H,s), 5.77(1H,br),
7.40(1H,t,J=8.0Hz), 7.67(1H,td,J=1.0Hz & J=2.0Hz &
J=8.0Hz), 8.02(1H,td,J=1.0Hz & J=2.0Hz & J=8.0H
z), 8.10(1H,t,J=2.0Hz)。
【００４６】実施例２：その他の酵素を用いた反応 下記の１２種類の酵素について、各４ｍｇを２ｍｌの0.
025 Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ8.5 ）に溶解し、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸・ビス（２−シア
ノエチル）エステル2.0 ｍｇのジメチルスルホキシド0.
2 ｍｌ溶液を加え、２７℃で２４時間撹拌した。この反
応液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ3.0 とした後酢酸エチル0.
4 ｍｌで抽出した。全ての酵素について、シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（トルエン：アセトン＝２：１）
によりＲｆ 0.23 に目的の１，４−ジヒドロ−３−（２
−シアノエチル）オキシカルボニル−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン
酸のスポットを認めた。
025 Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ8.5 ）に溶解し、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸・ビス（２−シア
ノエチル）エステル2.0 ｍｇのジメチルスルホキシド0.
2 ｍｌ溶液を加え、２７℃で２４時間撹拌した。この反
応液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ3.0 とした後酢酸エチル0.
4 ｍｌで抽出した。全ての酵素について、シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（トルエン：アセトン＝２：１）
によりＲｆ 0.23 に目的の１，４−ジヒドロ−３−（２
−シアノエチル）オキシカルボニル−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン
酸のスポットを認めた。
【００４７】反応に用いた酵素：プロナーゼ（ベーリン
ガーマンハイム社製）、プロテアーゼＳ、プロテアーゼ
Ｍ、プロテアーゼＰ、プロテアーゼＮ（アマノ製薬社
製）、ブロメラインＦ、パパインＷ−４０（アマノ製薬
社製）、プロテアーゼＹＰ−ＳＳ（ヤクルト社製）、パ
ンクレアチン（和光純薬）、ＡＯプロテアーゼ（盛進社
製）、サーモリシン（生化学工業社製）、キモトリプシ
ン（ベーリンガーマンハイム社製）。
ガーマンハイム社製）、プロテアーゼＳ、プロテアーゼ
Ｍ、プロテアーゼＰ、プロテアーゼＮ（アマノ製薬社
製）、ブロメラインＦ、パパインＷ−４０（アマノ製薬
社製）、プロテアーゼＹＰ−ＳＳ（ヤクルト社製）、パ
ンクレアチン（和光純薬）、ＡＯプロテアーゼ（盛進社
製）、サーモリシン（生化学工業社製）、キモトリプシ
ン（ベーリンガーマンハイム社製）。
【手続補正書】
【提出日】平成４年１０月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】 これら微生物起源の酵素は市販のものを
容易に入手することが出来る。市販酵素の具体例として
は、例えば、 ・アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｕｇｉｌｌｕｓ ｏｒ
ｙｚａｅ）由来の酵素（プロテアーゼＡ［アマノ］、プ
ロテアーゼＭ［アマノ］）、 ・アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｕｇｉｌｌｕｓ ｍｅ
ｌｌｅｕｓ）由来の酵素（プロテアーゼＰ［アマ
ノ］）、 ・アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｕｇｉｌｌｕｓ ｓｏ
ｊａｅ）由来の酵素（プロテアーゼ タイプＸＩＸ（ジ
グマ社製））、 ・ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇ
ｒｉｓｅｕｓ）由来の酵素（アルカリ性プロテアーゼ
（生化学工業株社製）、プロテアーゼ タイプＸＩＶ
（シグマ社製））、 ・ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃ
ａｅｓｐｉｔｏｓｕｓ）由来の酵素（プロテアーゼタイ
プＩＶ（シグマ社製））、 ・バシルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏ
ｒｍｉｓ）由来の酵素（アルカリ性プロテアーゼ（生化
学工業社製）、サブチリシンＡ（ノボ社製）、プロティ
ナーゼ（フルカ社製）、プロティナーゼ タイプＶＩＩ
Ｉ（シグマ社製））、 ・バシルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）
由来の酵素（アルカリプロテアーゼ（ナガセ生化学工業
社製）、プロティナーゼ（フルカ社製））等が挙げられ
る。
容易に入手することが出来る。市販酵素の具体例として
は、例えば、 ・アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｕｇｉｌｌｕｓ ｏｒ
ｙｚａｅ）由来の酵素（プロテアーゼＡ［アマノ］、プ
ロテアーゼＭ［アマノ］）、 ・アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｕｇｉｌｌｕｓ ｍｅ
ｌｌｅｕｓ）由来の酵素（プロテアーゼＰ［アマ
ノ］）、 ・アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｕｇｉｌｌｕｓ ｓｏ
ｊａｅ）由来の酵素（プロテアーゼ タイプＸＩＸ（ジ
グマ社製））、 ・ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇ
ｒｉｓｅｕｓ）由来の酵素（アルカリ性プロテアーゼ
（生化学工業株社製）、プロテアーゼ タイプＸＩＶ
（シグマ社製））、 ・ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃ
ａｅｓｐｉｔｏｓｕｓ）由来の酵素（プロテアーゼタイ
プＩＶ（シグマ社製））、 ・バシルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏ
ｒｍｉｓ）由来の酵素（アルカリ性プロテアーゼ（生化
学工業社製）、サブチリシンＡ（ノボ社製）、プロティ
ナーゼ（フルカ社製）、プロティナーゼ タイプＶＩＩ
Ｉ（シグマ社製））、 ・バシルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）
由来の酵素（アルカリプロテアーゼ（ナガセ生化学工業
社製）、プロティナーゼ（フルカ社製））等が挙げられ
る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】 また、動物の臓器から調製されたプロテ
アーゼ酵素にも市販のものがあり、これを容易に入手す
ることができる。市販の酵素の具体例としては、パンク
レアチン、レンニン等が挙げられる。植物から調製され
た酵素の中にも市販のものがあり、これも容易に入手す
ることができる。市販酵素の具体例としては、パパイ
ン、パイナップルのプロテアーゼ（Ｂｒｏｍｅｌａｉ
ｎ）、東京化成工業社のプロテアーゼ等がある。
アーゼ酵素にも市販のものがあり、これを容易に入手す
ることができる。市販の酵素の具体例としては、パンク
レアチン、レンニン等が挙げられる。植物から調製され
た酵素の中にも市販のものがあり、これも容易に入手す
ることができる。市販酵素の具体例としては、パパイ
ン、パイナップルのプロテアーゼ（Ｂｒｏｍｅｌａｉ
ｎ）、東京化成工業社のプロテアーゼ等がある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】 この物質の光学純度は、ＨＰＬＣ［カラ
ム；キラルＡＧＰ，４×１００ｍｍ、移動相；３％イソ
プロパノール／０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．
０）、流速；０．８ｍｌ／ｍｉｎ）を使用して、ジアゾ
メタンによりメチルエステルとしたものと標品とを比較
して決定した。
ム；キラルＡＧＰ，４×１００ｍｍ、移動相；３％イソ
プロパノール／０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．
０）、流速；０．８ｍｌ／ｍｉｎ）を使用して、ジアゾ
メタンによりメチルエステルとしたものと標品とを比較
して決定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＲはＣＮ基、ＮＯ2 基、Ｒ1 Ｓ（Ｏ）n 基、ま
たはＣＯＯＨ基を表わし；Ｒ1 は、低級アルキル、置換
されていてもよいアリール基、または置換されていても
よいアラルキル基を表わし、ｎは０〜２の整数であ
る。）で示される化合物をプロテアーゼを作用させて不
斉加水分解し、得られた一般式(II) 【化２】 （式中の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
る光学活性１，４−ジヒドロピリジン体を採取すること
を特徴とする光学活性（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（ニトロフェニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26531492A JPH0690790A (ja) | 1992-09-08 | 1992-09-08 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26531492A JPH0690790A (ja) | 1992-09-08 | 1992-09-08 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0690790A true JPH0690790A (ja) | 1994-04-05 |
Family
ID=17415479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26531492A Pending JPH0690790A (ja) | 1992-09-08 | 1992-09-08 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0690790A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999045133A1 (de) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfarhen zur enzymatischen enantiomeren-trennung von 3(r)- und 3(s)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridin bzw. der carbonsäureester |
-
1992
- 1992-09-08 JP JP26531492A patent/JPH0690790A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999045133A1 (de) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfarhen zur enzymatischen enantiomeren-trennung von 3(r)- und 3(s)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridin bzw. der carbonsäureester |
| US6406912B1 (en) | 1998-03-06 | 2002-06-18 | Aventis Pharma Deutshland Gmbh | Method for enzymatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters |
| AU758106B2 (en) * | 1998-03-06 | 2003-03-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for enzymatic enantiomer-separation of 3(R)- and 3(S)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters |
| CZ301944B6 (cs) * | 1998-03-06 | 2010-08-11 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Zpusob enzymatického delení enantiomeru 3[R]- a 3[S]-hydroxy-1-methyl-4-[2,4,6-trimethoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, poprípade esteru karboxylových kyselin |
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