JP2002501532A

JP2002501532A - Novel angiogenesis inhibitors

Info

Publication number: JP2002501532A
Application number: JP50079099A
Authority: JP
Inventors: ビロデユウ，マーク・テイ; ハンゲイト，ランドル・ダブリユ; ケンドル，リチヤード・エル; ルートリツジ，ルース; トーマス，ケニス・エイ，ジユニア; ルビーノ，ロバート; フレイリー，マーク・イー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-26
Publication date: 2002-01-15
Also published as: AU734009B2; AU7594498A; EP0984692A1; EP0984692A4; WO1998054093A1; CA2291709A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ酵素類を阻害する化合物；チロシンキナーゼ阻害性化合物を含有する組成物；ならびにチロシンキナーゼ阻害薬を用いて、哺乳動物における新血管形成、癌、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症または炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性疾患／状態を治療する方法に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a compound that inhibits tyrosine kinase enzymes; a composition containing a tyrosine kinase inhibitory compound; A method of treating a tyrosine kinase-dependent disease / condition, such as a disease or inflammatory disease.

Description

【発明の詳細な説明】新規血管形成阻害薬発明の背景本発明は、チロシンキナーゼ酵素類を阻害する化合物；チロシンキナーゼ阻害性化合物を含有する組成物；ならびにチロシンキナーゼ阻害薬を用いて、哺乳動物における新血管形成、癌、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症または炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性疾患／状態を治療する方法に関するものである。チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸が蛋白基質のチロシン残基へ移動するのを触媒する種類の酵素である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化によって、多くの細胞機能での信号伝達において非常に重要な役割を果たしていると考えられている。信号伝達の詳細な機構についてはまだ不明であるが、チロシンキナーゼが、細胞増殖、発癌および細胞分化に寄与する重要な因子であることが明らかになっている。従って、それらチロシンキナーゼの阻害薬は、その酵素に依存性の増殖性疾患の予防および治療の化学療法において有用である。例えば、本明細書に記載の治療方法は新血管形成に関するものである。新血管形成は、腫瘍成長および眼球のある種の疾患に関連して生じるものである。それは、血管内皮成長因子の過剰な活性を特徴とするものである。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、高親和性膜に広く存在するチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲおよびＦｌｔ−１に結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト（knockout）実験から、各受容体が血管形成の異なる面に寄与することがわかっている。ＫＤＲはＶＥＧＦの有糸***性機能に介在し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するものなどの非有糸***性機能を調節するように思われる。従って、ＫＤＲ阻害により有糸***性ＶＥＧＦ活性のレベルは調節される。網膜における血管成長により、視力低下が生じ、最終的には失明に至る。糖尿病性網膜症で網膜内または網膜付近で生じる血管形成活性のほとんどにＶＥＧＦが関与している。霊長動物での網膜静脈閉塞およびマウスにおけるｐＯ₂レベル低下などの条件によって、眼球ＶＥＧＦのｍＲＮＡおよび蛋白が活性化され、新血管形成が起こる。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体の眼内注射またはＶＥＧＦ受容体の免疫融合（immunofusion）により、霊長類モデルおよび齧類歯類モデルのいずれにおいても、眼球の新血管形成が阻害される。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘発の原因とは無関係に、眼球ＶＥＧＦの阻害が、該疾患の治療において有用である。ＶＥＧＦの発現は、壊死領域に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域でも大幅に増加する。モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の成長を阻害する。その同じ腫瘍細胞は培地においてＶＥＧＦを発現し続けるが、抗体によってその有糸***速度は低下しない。従って、腫瘍由来のＶＥＧＦは自己分泌有糸***因子として機能しない。従ってＶＥＧＦは、それのパラクリン血管内皮細胞走化活性および有糸***活性を介して血管形成を促進することで、in vivoでの腫瘍成長に寄与する。それらのモノタローナル抗体はさらに、無胸腺マウスでの代表的には血管形成が不十分なヒト結腸癌の成長を阻害し、接種細胞から生じる腫瘍の数を低下させる。切断によって細胞質チロシンキナーゼ領域を除去するが膜アンカーは保持したマウスＫＤＲ受容体相同体であるＦｌｋ −１のｖＥＧＦ結合構築物のウィルス発現により、恐らくは膜全体に存在する内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成の陰性機序が優勢となることで、マウスでの可移植性神経膠芽細胞腫の成長が実質的に停止する。通常はヌードマウスでの固形腫瘍として成長する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされると、検出可能な腫瘍を産生しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の成長におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害が、病的新血管形成において示唆されており、それらは糖尿病性網膜血管形成および各種形態の癌など、全体的病理の一部が新血管形成である疾患の治療において有用である。本発明に従って治療可能な癌は、高い遺伝子および蛋白発現レベルを示す。そのような癌の例としては、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌などがある。それには、組織球性リンパ腫、肺腺癌および小細胞肺癌などがある。別の例としては、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子（例：Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が認められる癌などがある。詳細には、そのような癌には膵臓癌および乳癌などがある。発明の概要下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグが開示される。式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、−ＮＨ₂またはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-6アルキル、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ₂もしくはＮＯ₂であり；Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ₇Ｒ₈、Ｒ₇ Ｒ₈、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリールまたはＣ_3-10複素環であり；Ｒは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₇およびＲ₈は独立に、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯ−、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであるか、あるいはＮＲ₇Ｒ₈が閉環して、該窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５〜１０員複素環を形成していても良い。さらに、式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくはプロドラッグを担体との組み合わせで含む医薬組成物も開示される。式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記の通りである。さらに、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、チロシンキナーゼ依存性の疾患もしくは状態を治療する量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も含まれる。さらに、癌治療を必要とする哺乳動物における癌治療方法であって、該患者に対して、抗癌効果のある量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も含まれる。さらに、新血管形成が示唆される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、新血管形成を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も含まれる。詳細には、新血管形成が生じる眼球疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、前記眼球疾患の治療上有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も本発明に含まれる。詳細には、網膜血管形成の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、網膜血管形成の治療上有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も本発明に含まれる。新血管形成または網膜血管形成が疾患の全体的病因の一部となっている疾患の例としては、糖尿病性網膜症がある。さらには、加齢性黄斑変性の治療方法も含まれる。本発明の上述の態様および他の態様は、本明細書に記載の説明から明らかであろう。発明の詳細な説明別段の断りがない限り、以下の本発明の詳細な説明においては、以下に定義の用語を用いる。「アルキル」という用語は、別途定義がない限り、炭素数１〜１０の１価アルカン（炭化水素）誘導基を指す。それは、直鎖、分岐または環状であることかできる。好ましい直鎖または分岐アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルなどがある。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。アルキルにはさらに、シクロアルキレン部分を有するかまたは該部分で中断された直鎖もしくは分岐のアルキル基もある。例えば以下のものがある。式中、ｘとｙの合計は０〜１０であり、ｗとｚの合計は０〜９である。アルキル基のアルキレン部分および１価アルキル部分は、いずれか可能な結合箇所でシクロアルキレン部分に結合することができる。置換アルキルが存在する場合、それは以下に記載の１〜３個のＲ^aで置換された、上記で定義の直鎖、分岐または環状アルキル基を指す。「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族（非共鳴）炭素−炭素二重結合が存在することができる。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルキルについて前述のように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は、二重結合を有することができ、置換アルケニルが提供される場合は１〜３個のＲ^aで置換されていても良い。「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭素 −炭素三重結合が存在することができる。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述のように、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は、三重結合を有することができ、置換アルキニルが提供される場合は１〜３個のＲ^aで置換されていても良い。アリールとは、例えばフェニル、置換フェニルなどの基ならびにナフチルなどの融合環などの５〜１０員の芳香環を指す。そこでアリールには、５個以上の原子を有する１個以上の環があり、そのような環は２個まで存在して、そこでの原子数は１０個以下であって、隣接する炭素原子間で交互に（共鳴）二重結合がある。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。アリール基も同様に、本明細書で定義の１〜３個のR^a基で置換されていても良い。好ましい置換アリールには、１個または２個の基で置換されたフェニルおよびナフチルなどがある。別段の記載がある場合を除き、本明細書で使用される複素環またはヘテロアリールという用語は、安定な５〜７員の単環式もしくは二環式の複素環系または安定な７〜１０員の二環式複素環系を表し、該環は飽和もしくは不飽和であることができ、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とから成り、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良く、上記で定義のいずれかの複素環かベンゼン環に融合している二環式基も含まれる。前記複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造が得られるようにすることができる。複素環またはヘテロアリールは、１〜３個のＲ^aで置換されていても良い。そのような複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルなどがある。「アルコキシ」という用語は、直鎖もしくは分岐の形を有する指定の長さの基を指し、長さ部分に２個以上の炭素原子がある場合、それには二重結合または三重結合があっても良い。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどがある。「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素というハロゲン原子が含まれるものとする。「プロドラッグ」という用語は、投与および吸収後に、何らかの代謝プロセスを介してin vivoで薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物を指す。プロドラッグの例としては、アルカン（Ｃ_1-6）酸のアミド類、アリール酸（例：安息香酸）のアミド類およびアルカン（Ｃ_1-6）二酸のアミド類等、本発明のアミノ化合物のアシルアミドなどがある。チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態とは、チロシンキナーゼ酵素活性の異常によって開始／維持される過剰増殖性障害を指す。それには例えば、乾癬、癌、免疫調節（移植片拒絶反応）、アテローム性動脈硬化、慢性関節リウマチ、血管形成（例：腫瘍成長、糖尿病性網膜症）などがある。本発明の化合物は、下記式Ｉで表されるものであるか、あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグである。式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、−ＮＨ₂またはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_5-10 アリール、Ｃ_3-10複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-6アルキル、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ₂もしくはＮＯ₂であり；Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ₇Ｒ₈、Ｒ₇ Ｒ₈、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリールまたはＣ_3-10複素環であり；Ｒは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₇およびＲ₈は独立に、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯ−、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであるか、あるいはＮＲ₇Ｒ₈が閉環して、該窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５〜１０員複素環を形成していても良い。本発明の化合物の好ましい小群では、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10 複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10 複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^a から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；他の全ての部分は上記で記載した通りである。本発明の化合物の例としては、３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（シクロヘキシル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−（３−カルボキシ）ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；および３−（３−チエニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジンなどがある。本発明の新規化合物の製造についての図式１〜３を以下に示してある。図式の後にある実施例は、図式１〜３によって合成可能な化合物を示したものであるが、図式１〜３は、表中の化合物や、例示を目的として図式中に使用される特定の置換基によって限定されるものではない。実施例は、以下の図式を具体的な化合物に応用した例を具体的に示すものである。図式１３，６−ジアリールピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン類の製造方法では、市販のマロン酸ジアルデヒド化合物（１）と市販のアミノピラゾール（２）とを、酢酸などの酸を触媒量で含有するエタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール中で混合して、（３）を生成する段階を有する。図式中、Ａｒ₁およびＡｒ₂はそれぞれ、上記で説明したＲ₄およびＲ₁である。図式２図式２は、所望のアミノピラゾールが市販されていない場合に、３，６−ジアリールピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン類を製造する方法を示したものである。図式１の場合と同様にして、化合物（８）を得る。パラジウム触媒の存在下、（８）をボロン酸誘導体で処理して、後処理後に所望の材料（９）を得る。Ａｒ₁ およびＡｒ₂は前述の通りである。図式３図式３には、３，７−ジアリールピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン類の別の製造方法を示してある。市販のケトン（１５）とニトリル（１８）をそれぞれ別個に、還流トルエン中でジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６）で処理して、それぞれ生成物（１７）および（１９）を得る。次に化合物（１９）を還流エタノール中、ヒドラジン塩酸塩で処理して、アミノピラゾール（２０）を得る。次に、化合物（１７）と（２０）を、前述のようにエタノール中触媒量の酢酸で処理することで、所望の３，７−ジアリールピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン類（２１）を得る。Ａｒ₁およびＡｒ₂は前述の通りである。本明細書に記載の発明には、式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物を担体とともに含有する医薬組成物も含まれる。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」および「水和物」という用語は、製薬関係の化学者には明らかであると考えられる塩および水和物の形の化合物を指す。すなわち、溶解性、嗜好性、吸収、分布、代謝および***などの化合物の物性または薬物動態特性に好ましい効果をもたらすものを指す。より実務的に見て、選択の際に重要である他の要素には、得られる原薬についての原材料のコスト、結晶化の容易さ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。式Ｉの化合物が医薬的に許容されない塩や水和物として存在する場合、それを本発明に従って、医薬的に許容される塩や水和物の形に変換することができる。化合物が負に帯電している場合、該化合物では、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属カチオンなどの対イオンによって電気的にバランスが取られている。他の好適な対イオンには、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムあるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウムなどのアルキルアンモニウムのカチオンなどがある。適切な数の対イオンが分子に会合して、全体的な電荷の中性が維持されている。化合物が正電荷を有する場合、すなわちプロトン化されている場合、適切な数の負電荷対イオンが存在して、全体的な電荷の中性を維持している。医薬的に許容される塩には、酸付加塩もある。そこで、該化合物は、無機もしくは有機の酸もしくは塩基から誘導される塩の形で用いることができる。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩類；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのハロゲン化アラルキルなどがある。他の医薬的に許容される塩には、硫酸塩エタノラートおよび硫酸塩などがある。本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、その場合、ラセミ体、ラセミ混合物として、ならびに個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られ、いずれの異性体も本発明に含まれる。いずれかの要素（例：アリール、複素環、Ｒ₁など）が、いずれかの構成要素または式Ｉに複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、別段の断りがない限り、他のいずれの場合からも独立の定義である。本発明の化合物は、該化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで、医薬組成物の形で製剤することができる。そのような組成物および担体の例について以下に説明する。該化合物は、粉剤すなわち結晶の形、液剤または葱濁液で用いることができる。それらは、経口投与、非経口投与（静脈投与または筋肉投与）、局所投与、経皮投与することができるか、または吸入させることができる。従って、使用される担体は例えば、固体もしくは液体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などがある。同様に、経口用担体には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独またはロウとの混合物などの当業界で公知の徐放材料などがあり得る。局所投与剤は、疎水性もしくは親水性の基剤などの担体中で製剤して軟膏、クリーム、ローションとするか；水系、油系もしくはアルコール系液体中で製剤して塗布剤とするか；あるいは乾燥希釈剤中で製剤して粉剤とすることができる。そのような局所投与製剤を用いて、眼球疾患ならびに慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅発性過敏反応などの炎症疾患を治療することができる。経口固体製剤の例としては、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジなどがある。製剤の大きさは広い範囲の値を取るが、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇである。経口液体製剤の例には、液剤、懸濁液、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセルなどがある。注射製剤の例には、液剤、乳濁液および懸濁液などの無菌の注射液などがある。注射用固体の例としては、注射前に液体で再生、溶解または懸濁させる粉剤などがあり得る。注射用組成物では、担体には代表的には、無菌水、生理食塩水または別の注射用液体（例：筋肉注射用の落花生油）などがある。さらに、各種緩衝剤、保存剤などを含有させることもできる。本明細書に開示の治療方法において、用量は、患者の全身状態、治療対象の病気の性質および他の各種因子に応じて変動し得る。好適な経口用量範囲の例としては、単回投与または分割投与で、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な非経口用量範囲の例としては、静脈注射または筋肉注射での投与にて、単回投与もしくは分割投与で、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。局所投与用量範囲の例としては、１日約１〜４回の外用塗布で、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇである。吸入用量範囲の例としては、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の化合物は、単独の薬剤として、あるいは他の治療活性な化合物との併用で、従来の用量にて投与することができる。実施例１３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１、５−Ａ）ピリミジン市販のジアルデヒド（４、１２．９ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）およびアミノピラゾール（５、１０．４ｍｇ、０．０６５２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、触媒量の酢酸の入った試験管中、８０℃で１０時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、黄色固体を濾取し、標題化合物を冷エタノールで洗浄し、乾燥した（１１．７ｍｇ、６０％）。質量分析（Ｍ＋１、３０３）。３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン段階１４（７１３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および市販されている上記の７（６４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、７５℃で４時間加熱した。得られた白色懸濁液を実施例１のように４時間処理し、冷却して２０℃とし、濾過し、メタノールで洗浄して（５ｍＬで３回）、１０を白色粉末として得た（１．０７ｇ、８８％、融点＝１６８〜１７０℃）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１２（ｓ、¹Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）段階２（１０）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、チォフェン−３−ボロン酸（１１）（１５８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁液を、排気およびアルゴン導入によって脱気した（３回）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度脱気した。そのアルゴン充填フラスコを、予め９０℃まで加熱しておいた油浴に入れ、その温度まで加熱して１６時間経過させた。冷却して２０℃とした後、生成した黄色沈殿を濾取し、メタノールで洗浄して（５ｍＬで３回）、標題化合物を黄色粉末として得た（２２０ｍｇ）８７％、融点＝１９１〜１９３℃）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３７（ｓ、¹Ｈ）、７．９０ｄｄ、１）Ｊ＝２．９，１．３Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）３−（３−チエニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジンアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、１分間かけてエタンチオール（３０ｍｇ、３６μＬ）を滴下した。１５分後、実施例２の化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で１．５時間加熱した。得られた褐色溶液を冷却し、水（２５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで洗浄した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た［１１ｍｇ、２３％、Ｒ_f＝０．１２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ８．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９，１．２Ｈｚ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）実施例４３−（３−チエニル）−６−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン実施例３の化合物（１１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３mL）溶液を、アルゴン下、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで洗浄した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［５０％ヘキサン／ＣＨＣｌ₃（ＮＨ₃）］によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た［１０ｍｇ、６５％、融点＝１４９〜１５１℃、Ｒ_f＝０．３９（１００％ＣＨＣｌ₃（ＮＨ₃））］。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９，１．３Ｈｚ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，１．３Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１８（ｔ、２Ｈ、＝５．７Ｈｚ）、３．７６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．６１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）ＦＡＢＭＳ（Ｍ⁺＋１）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ計算値：Ｃ、６５．００；Ｈ、５．４６；Ｎ、１３．７８実測値：Ｃ、６４．９８；Ｈ、５．５５；Ｎ、１４．０２実施例５３−（３−チオフェニル）−７−（４−ピリジル）ピラゾロ（１５−Ａ）ピリミジン１３×１００ｍｍ反応管に、アミノピラゾール（２２）（１６．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５００ｍＬ）溶液およびアミドビニローグ（２３）（１７．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．２００ｍＬ）溶液を入れた。氷酢酸（１滴）を加え、反応液を８０℃で１４時間加熱した。追加の氷酢酸０．１００ｍＬを加え、加熱をさらに６時間続けた。サンプルを濃縮して乾固させて、所望の標題化合物を得た。質量分析による分析から［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７９．２であることがわかった。３−（３−チエニル）−６−（シクロヘキシル）ピラゾロ（１５−Ａ）ピリミジン段階１アルゴン雰囲気下、２４（５．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％、２ｇ）を加えた。反応容器の排気およびＨ₂導入を３回繰り返した後、Ｈ₂充填風船下、黒色懸濁液を１６時間高攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、２５を無色油状物として得た（５．０ｇ、８８％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．１８（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．５６（ｍ、５Ｈ）、１．３５〜１．０１（ｍ、５Ｈ）、１．２６（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）段階２２５（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃とし、それに５分間かけて水素化リチウムアルミニウム（１．０ＭＴＨＦ溶液１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間かけて徐々に昇温させて１５℃とし、再度冷却して０℃とし、水（６３０μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６３０μＬ）および水（６３０μＬで３回）の順で処理して反応停止した。得られた白色懸濁液を１５分間攪拌し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、２６を白色固体として得た（１．３５ｇ、１００％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ３．８３（ｄｄｄ、４Ｈ）、１．７７〜１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜０．９６（ｍ、５Ｈ）段階３オキサリルクロライド（２．３９ｇ、１．６４ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液を−６０℃とし、それにＤＭＳＯ（２．９４ｇ、２．６７ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液を２分間かけて加えた。５分後、２６（１．３５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液を加え、得られた懸濁液を−６０℃で１５分間維持した。トリエチルアミン（８．６ｇ、１１．８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて２０℃とした。反応停止した反応液を水（２００ｍＬ）に投入し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２７を粘稠油状物として得た［１３５ｍｇ、１０％、Ｒ_f＝０．３４（４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）］。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．２６（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｔｔ、１Ｈ）、１．８５〜１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．３９〜１．１３（ｍ、５Ｈ）段階４２７（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２２（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を７５℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６を黄色固体として得た［５４ｍｇ、６３％、Ｒ_f＝０．３３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝２．９，１．１Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．５２〜１．２７（ｍ、５Ｈ）ＦＡＢＭＳ（Ｍ⁺＋１）計算値：２８４実測値：２８４元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｓ（０．０５Ｈ₂０）計算値：Ｃ、６７．５９；Ｈ、６．０６；Ｎ、１４．７８実測値：Ｃ、６７．６６；Ｈ、６．１２；Ｎ、１５．１４以下の試験計画に従って、キナーゼ阻害を示す。ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）基質に放射能標識リン酸を組み込むことでＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化ｐＥＹ産生物をフィルター膜に捕捉し、放射能標識リン酸の取り込みを、シンチレーシヨンカウンティングによって定量する。材料ＶＥＧＦ受容体キナーゼヒトＫＤＲ(Terman，B.I.，et al，Oncogene（1991）vol.6，pp.1677-1683)およびＦｌｔ−１(Shibuya，M．et al.，Oncogene（1990）vol.5，pp.519-524)の細胞内チロシンキナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合蛋白としてクローニングした。それは、ＫＤＲキナーゼの細胞質領域をＧＳＴ遺伝子のＣ末端でのフレーム内融合としてクローニングすることで行った。可溶性組換えＧＳＴキナーゼ領域融合蛋白を、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen）を用いて、Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１)昆虫細胞（Invitrogen）で発現させた。細胞溶解緩衝液５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（いずれもSigma）。洗浄緩衝液５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド。透析緩衝液５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド。１０倍反応緩衝液２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ₂ 、１０ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Sigma）。酵素希釈緩衝液５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセリン、１００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ。１０倍基質７５０μｇ／ｍＬのポリ（グルタミン酸、チロシン４：１）（Sigma）停止液３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher ）。洗浄液１５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。フィルタープレートミリポア（Millipore）＃ＭＡＦＣＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプレート方法Ａ．蛋白の精製１．Ｓｆ２１細胞を、ウィルス粒子５個／細胞の感染多重度で組換えウィルスに感染させ、２７℃で４８時間成長させた。２．いずれの段階も４℃で実施した。１０００×ｇの遠心によって感染細胞を回収し、４℃で３０分間、１／１０容量の細胞溶解緩衝液によって溶解させ、次に１０００００×ｇで１時間遠心した。上清を、細胞溶解緩衝液で平衡としたグルタチオンセファロース（Sepharose）カラム（Pharmacia）に通し、５倍容量の同緩衝液とそれに続いて５倍容量の洗浄緩衝液によって洗浄した。洗浄緩衝液／１０ｍＭ還元グルタチオン（Sigma）で組換えＧＳＴ−ＫＤＲ蛋白を溶出させ、透析緩衝液で透析した。Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ１．阻害薬または対照５μＬを、アッセイ物の５０％ＤＭＳ０溶液に加える。２．１０倍反応緩衝液５μＬ、２５ｍＭＡＴＰ／１０μＣｉ［³³Ｐ］ＡＴＰ（Amersham）５μＬおよび１０倍基質５μＬを含む反応混合物３５μＬを加える。３．ＫＤＲ（２５ｎＭ）の酵素希釈緩衝液溶液１０μＬを加えることで反応を開始する。４．室温で１５分間、攪拌・インキュベートする。５．停止液５０μＬを加えることで停止する。６．４℃で１５分間インキュベートする。７．９０μＬずつをフィルタープレートに移す。８．吸引および洗浄液による洗浄を３回行う。９．シンチレーションカクテル３０μＬを加え、プレートを密封し、シンチレーションカウンタ（Wallac Microbeta）でカウンティングする。ヒト臍帯静脈内皮細胞細胞***促進アッセイ成長因子に対する有糸***応答に介在するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に強く限定される。培地中のヒト臍帯静脈内皮細胞細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に反応して増殖し、ＶＥＧＦ刺激へのＫＤＲキナーゼ阻害薬の効果を定量するためのアッセイ系として使用可能である。このアッセイでは、増殖停止ＨＵＶＥＣ単層を媒体または被験化合物で２時間処理してから、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を加える。［³ Ｈ］チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを測定することで、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する有糸***応答を求める。材料ＨＵＶＥＣ一次培養単離物として冷凍したＨＵＶＥＣを入手する(Clonetics Corpから）。細胞を内皮成長培地(EGM;Clonetics)で維持し、３〜７代で有糸***アッセイに使用する。培養プレートＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン製組織培養プレート（NUNC#167008）。アッセイ培地１ｇ／ｍＬのグルコースと１０体積％のウシ胎仔血清（Clonetics）を含むイーグル培地のダルベッコ修正培地（低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech）。被験化合物被験化合物の作業用原体を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で連続希釈して、所望の最終濃度の４００倍濃度とする。１倍濃度の最終希釈液を直接アッセイ培地で調製し、直ちに細胞に加える。１０倍成長因子ヒトＶＥＧＦ₁₆₅（５００ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）のアッセイ培地溶液を調製する。１０倍［³Ｈ］チミジン［メチル−³Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN）を低グルコースＤＭＥＭで希釈して、８０μＣｉ／ｍＬとする。細胞洗浄培地１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Boehringer-Mannheim）を含むハンクス液（Mediatech）。細胞溶解液 1ＮＮａＯＨ、２％（重量／体積）Ｎａ₂ＣＯ₃。方法１．ＥＧＭ中で維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって回収し、９６ウェルプレートで、細胞４０００個／アッセイ培地１００μＬ／ウェルの密度で平板培養する。３７℃で２４時間にわたって５％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気下に置くことで細胞を成長停止させる。２．成長停止培地を、媒体（０．２５体積％ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度の被験化合物のいずれかを含むアッセイ培地１００μＬと入れ替える。測定はいずれも３連で行う。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ₂で２時間インキュベートして、被験化合物を細胞に取り込ませる。３．２時間の前処理後、各ウェルにアッセイ培地、１０倍ＶＥＧＦ溶液または１０倍ｂＦＧＦ溶液のいずれか１０μＬを加えることで、細胞を刺激する。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ₂でインキュベートする。４．成長因子存在下に２４時間経過させた後、１０倍［³Ｈ］チミジン（１０ μＬ／ウェル）を加える。５．［³Ｈ］チミジンを加えてから３日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地によって２回洗浄する（４００μＬ／ウェルと次に２００μＬ／ウェル）。次に、洗浄した接着細胞を、細胞溶解液（１００μＬ／ウェル）を加えることで溶解させ、昇温して３７℃として３０分間経過させる。細胞溶解物を、水１５０μＬの入った７ｍＬガラス製シンチレーションバイアルに移し入れる。シンチレーションカクテル（５ｍＬ／バイアル）を加え、細胞関連の放射能を液体シンチレーションスペクトル測定によって求める。上記のアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、従って、糖尿病性網膜症のような眼球疾患の治療および固形腫瘍のような癌の治療などでの、新血管形成の阻害に有用である。本発明の化合物は、培地でのヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸***誘発を阻害し、ＩＣ₅₀は１５０〜６５０ｎＭである。これら化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１およびＳｒｃ類）に対する選択性も示す。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION New angiogenesis inhibitors Background of the Invention The present invention relates to compounds that inhibit tyrosine kinase enzymes; tyrosine kinase inhibition A composition comprising an active compound; and a tyrosine kinase inhibitor. Neovascularization in objects, cancer, atherosclerosis, diabetic retinopathy or inflammation Methods for treating tyrosine kinase-dependent diseases / conditions, such as sexually transmitted diseases is there. Tyrosine kinases use the terminal phosphate of adenosine triphosphate as a protein substrate for tyrosine. A type of enzyme that catalyzes transfer to a residue. Tyrosine kinase is a substrate phosphorus Oxidation plays a very important role in signaling in many cellular functions Is believed to be. The exact mechanism of signal transmission is not yet known, Tyrosine kinases are important factors contributing to cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation. It is clear that Therefore, those tyrosine kinase inhibitors are Useful in the prevention and treatment of proliferative diseases dependent on the enzyme. For example, the treatment methods described herein relate to neovascularization. New blood vessels Formation occurs in connection with tumor growth and certain diseases of the eye. It Are characterized by excessive activity of vascular endothelial growth factor. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a tyrosine kinase widely present on high affinity membranes. Binds to the receptor KDR and Flt-1. Cell culture and gene knockout Knockout experiments show that each receptor contributes to different aspects of angiogenesis ing. KDR mediates VEGF mitotic function and Flt-1 regulates cell adhesion It appears to regulate non-mitotic functions, such as those associated with Therefore, K DR inhibition modulates the level of mitotic VEGF activity. Vessel growth in the retina causes vision loss and eventually blindness. Diabetes VEGF is responsible for most of the angiogenic activity that occurs in or near the retina in pathological retinopathy Is involved. Retinal vein occlusion in primates and pO in mice_Twolevel Under conditions such as reduction, mRNA and protein of ocular VEGF are activated, Angiogenesis occurs. Intraocular injection of anti-VEGF monoclonal antibody or VEGF For immunofusion of condition Thus, in both primate and rodent models, neovascularization of the eyeball Growth is inhibited. Regardless of the cause of VEGF induction in human diabetic retinopathy Inhibition of ocular VEGF is useful in treating the disease. VEGF expression also occurs in hypoxic regions of animal and human tumors adjacent to necrotic regions Increase significantly. Monoclonal anti-VEGF antibody is used in humans in nude mice. Inhibits tumor growth. The same tumor cells continue to express VEGF in the medium However, the antibody does not reduce its mitotic rate. Therefore, tumor-derived VEG F does not function as an autocrine mitotic factor. VEGF therefore has its Promoting angiogenesis through phosphoryl endothelial cell chemotactic and mitotic activities And contribute to tumor growth in vivo. These monotalonal antibodies also Inhibits the growth of human colon cancer, which is typically poorly vascularized, in athymic mice Reduce the number of tumors arising from seed cells. Cleavage by cytoplasmic tyrosine kinase Flk, a mouse KDR receptor homolog that removes the region but retains the membrane anchor Virus expression of the vEGF binding construct at -1 probably results in membrane-wide Negative of heterodimer formation with skin cell VEGF receptor Predominant mechanisms substantially increase the growth of transplantable glioblastoma in mice Stop. Embryonic stem cells, which normally grow as solid tumors in nude mice, When the VEGF allele is knocked out, it does not produce a detectable tumor. Total Taken together, these data indicate a role for VEGF in solid tumor growth I have. Inhibition of KDR or Flt-1 has been suggested in pathological neovascularization. They are part of the overall pathology, such as diabetic retinal angiogenesis and various forms of cancer. Are useful in the treatment of diseases that are neovascularization. Cancers that can be treated according to the present invention exhibit high gene and protein expression levels. So Examples of cancers such as those of the brain, urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx, and lungs There is. These include histiocytic lymphoma, lung adenocarcinoma and small cell lung cancer. Another example is the overexpression of Raf-activated oncogenes (eg, K-ras, erb-B). There are cancers with overexpression or activation. In particular, the pancreas for such cancers Examples include organ cancer and breast cancer.Summary of the Invention A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or compound of said compound Lodrugs are disclosed. Where: R₁Is H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_5-10Aryl, halogen OH, C_3-10Heterocycle or C_5-10A heteroaryl; Lucenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocycles are represented by R^aChoose from Optionally substituted with one to three selected groups; R_TwoAnd R_ThreeAre independently H, C_1-6Alkyl, C_5-10Aryl, C_3-6Cycloa Lucil, OH, NO_Two, -NH_TwoOr halogen; R_FourIs H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_1-6Alkoxy C_2-10 Alkenyl, C_2-10Alkynyl, C_5-10Aryl, C_3-10Heterocycle, C_1-6Arco Kishi NR₇R₈, NO_Two, OH, -NH_TwoOr C_5-10Heteroaryl; Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and And the heterocycle are represented by R^aOptionally substituted with 1 to 3 groups selected from; R_FiveIs H or C_1-6Alkyl, OR, halogen, NH_TwoOr NO_TwoIs ; R^aIs H, C_1-10Alkyl, halogen, NO_Two, OR, -NR, NR₇R₈, R₇ R₈, C_5-10Aryl, C_5-10Heteroaryl or C_3-10Is a heterocyclic ring; R is H or C_1-6Alkyl; R₇And R₈Are independently H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, COR , COOR, COO-, C_5-10Aryl, C_3-10Heterocycle or C_5-10Hetero ant Or NR₇R₈Is closed, and in addition to the nitrogen atom, N, O and Saturated or unsaturated with one or two other heteroatoms selected from the group consisting of It may form a saturated 5- to 10-membered heterocyclic ring. Further, a compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt of said compound Alternatively, a pharmaceutical composition containing a hydrate or a prodrug in combination with a carrier is also provided. Disclosed. Where R₁, R_Two, R_Three, R_FourAnd R_FiveIs as described above. Further, a method of treating a tyrosine kinase-dependent disease or condition in a mammal The use of tyrosine quinaline in a mammalian patient in need of such treatment. An amount of a compound of formula I or a medicament for treating a protease-dependent disease or condition. Administering a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug Is also included. Further, there is provided a method of treating cancer in a mammal in need of such treatment, the method comprising: In contrast, an anti-cancer effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable compound of said compound Also included are methods that include administering a salt, hydrate or prodrug. Further, the present invention relates to a method for treating a disease in which neovascularization is suggested. For a mammalian patient in need thereof, an amount of a compound of formula I effective to reduce neovascularization is provided. The compound or a physician of the compound Administering a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug Is also included. In particular, a method of treating an ocular disease in which neovascularization occurs, such a treatment A therapeutically effective amount of Formula I for a mammalian patient in need thereof. Compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug of the compound. A method having the step of providing is also included in the present invention. In particular, a method of treating retinal angiogenesis, wherein the method requires such treatment. A therapeutically effective amount of a compound of Formula I or a compound thereof for treating retinal angiogenesis in a mammalian patient Administering a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug of the compound. The present invention also includes a method for performing the method. Neovascularization or retinal angiogenesis is the overall disease An example of a disorder that is part of this is diabetic retinopathy. In addition, Methods for treating age-related macular degeneration are also included. The above and other aspects of the invention are apparent from the description provided herein. Would.Detailed description of the invention Unless otherwise noted, in the following detailed description of the present invention, the following defined Use terms. Unless otherwise defined, the term "alkyl" refers to a monovalent alkyl having 1 to 10 carbons. Refers to a can (hydrocarbon) -derived group. It can be linear, branched or cyclic Wear. Preferred straight or branched alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, Examples include isopropyl, butyl and t-butyl. Preferred cycloalkyl groups Are cyclopropyl, cyclobutyl, cycloheptyl, cyclopentyl and cyclopentyl. Clohexyl and the like. The alkyl further has or is interrupted by a cycloalkylene moiety. There are also straight or branched alkyl groups. For example: In the formula, the sum of x and y is 0 to 10, and the sum of w and z is 0 to 9. The alkylene portion and the monovalent alkyl portion of the alkyl group may have any possible bond. Can be attached to the cycloalkylene moiety at a point. If substituted alkyl is present, it can be 1 to 3 R^aRefers to a straight-chain, branched or cyclic alkyl group as defined above. The term "alkenyl" refers to a group having 2-10 carbon atoms and one or more carbon-carbon Refers to a linear, branched or cyclic hydrocarbon group having an elemental double bond. Preferably one And no more than four non-aromatic (non-resonant) carbon-carbon double bonds A bond can be present. Preferred alkenyl groups include ethenyl, propenyl And butenyl and cyclohexenyl. As described above for alkyl The straight, branched or cyclic portion of the alkenyl group may have a double bond. , When substituted alkenyl is provided, 1-3 R^aMay be substituted. The term "alkynyl" refers to a group having 2-10 carbon atoms and one or more carbon-carbon Refers to a linear, branched or cyclic hydrocarbon group having an elemental triple bond. 3 carbons or less A carbon triple bond can be present; Preferred alkynyl groups include ethynyl , Propynyl and butynyl. As described above for alkyl, The straight, branched or cyclic portion of the quinyl group can have a triple bond, 1 to 3 R if lukinyl is provided^aMay be substituted. Aryl is, for example, a group such as phenyl and substituted phenyl, and naphthyl Refers to a 5- to 10-membered aromatic ring such as a fused ring. So aryls have five or more There are one or more rings having a ring, up to two such rings, The number of atoms is 10 or less, and there are alternate (resonant) double bonds between adjacent carbon atoms. You. Preferred aryl groups are phenyl and naphthyl. The same applies to the aryl group 1 to 3 R as defined herein^aMay be substituted with a group. Preferred replacement ants Include phenyl and naphthyl substituted with one or two groups . Unless stated otherwise, the heterocycle or heteroaryl used herein is used. Is a stable 5- to 7-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring system or Represents a fixed 7-10 membered bicyclic heterocyclic ring system, wherein the ring is saturated or unsaturated And 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S And the nitrogen and sulfur heteroatoms may be oxidized, The b atom may be quaternized, and may be any heterocycle or benzene ring as defined above. Also included are bicyclic groups fused to. The heterocycle is any heteroatom or It can be linked at a carbon atom to provide a stable structure. Heterocyclic ring Or heteroaryl has 1 to 3 R^aMay be substituted. Such duplicate Examples of the ring group include piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidine, 2-oxoazepinyl, a Zepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazoly Dinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazi Nil, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, iso- Xazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidini , Isothiazolyl, quinuclidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, quino Linyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyrani Benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, Trahydropyranyl, thiophenyl, imidazopyridinyl, tetrazolyl, tri Azinyl, thienyl, benzothienyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamo Examples include rufolinyl sulfone and oxadiazolyl. "Alkoxy" The term refers to a group of specified length having a straight or branched form, If there are more than one carbon atom in a minute, it has a double or triple bond Is also good. Examples of such alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy Si, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy Si, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, allyloxy, propargy Such as ruoxy. The term "halogen" includes the halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine. Atoms are included. The term "prodrug" refers to any metabolic process following administration and absorption. Refers to compounds that are drug precursors that release drugs in vivo through the drug. Prodora An example of a alkane (C_1-6) Amides of acids, aryl acids (eg benzoic acid) ) Amides and alkanes (C_1-6) Amino compounds of the present invention such as amides of diacids Products such as acylamides. A tyrosine kinase-dependent disease or condition is defined as an activity of a tyrosine kinase enzyme. Refers to a hyperproliferative disorder initiated / maintained by an abnormality. For example, psoriasis, Cancer, immunomodulation (graft rejection), atherosclerosis, rheumatoid arthritis, Angiogenesis (eg, tumor growth, diabetic retinopathy) and the like. The compound of the present invention is represented by the following formula I or a compound of the compound It is a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug. Where: R₁Is H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_5-10Aryl, halogen OH, C_3-10Heterocycle or C_5-10A heteroaryl; Lucenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocycles are represented by R^aChoose from Optionally substituted with one to three selected groups; R_TwoAnd R_ThreeAre independently H, C_1-6Alkyl, C_5-10Aryl, C_3-6Cycloa Lucil, OH, NO_Two, -NH_TwoOr halogen; R_FourIs H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_1-6Alkoxy C_2-10 Alkenyl, C_2-10Alkynyl, C_5-10 Aryl, C_3-10Heterocycle, C_1-6Alkoxy NR₇R₈, NO_Two, OH, -NH_TwoMa Or C_5-10A heteroaryl; the alkyl, alkenyl, alkynyl, a Reel, heteroaryl and heterocycle are represented by R^aWith one to three bases selected from May be replaced; R_FiveIs H or C_1-6Alkyl, OR, halogen, NH_TwoOr NO_TwoIs ; R^aIs H, C_1-10Alkyl, halogen, NO_Two, OR, -NR, NR₇R₈, R₇ R₈, C_5-10Aryl, C_5-10Heteroaryl or C_3-10Is a heterocyclic ring; R is H or C_1-6Alkyl; R₇And R₈Are independently H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, COR , COOR, COO-, C_5-10Aryl, C_3-10Heterocycle or C_5-10Hetero ant Or NR₇R₈Is closed, and in addition to the nitrogen atom, N, O and Saturated or unsaturated with one or two other heteroatoms selected from the group consisting of It may form a saturated 5- to 10-membered heterocyclic ring. In a preferred sub-group of compounds of the invention, R₁Is H, C_1-10Alkyl, C_5-10Aryl, C_3-10 Heterocycle or C_5-10Heteroaryl; said alkyl, aryl, heteroa Reel and heterocycle are represented by R^aMay be substituted with 1 to 3 groups selected from ; R_TwoAnd R_ThreeAre independently H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, OH or Is halogen; R_FourIs H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_5-10Aryl, C_3-10 Heterocycle, C_1-6Alkoxy NR₇R₈, NO_Two, OH, -NH_TwoOr C_5-10Hetero Aryl; the alkyl, aryl, heteroaryl and heterocycle are represented by R^a Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from; All other parts are as described above. Examples of compounds of the present invention include: 3- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1, 5-A) pyrimidine; 3- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5- A) pyrimidine; 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (3-acetamidophenyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo ( 1,5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pi Limidine; 3- (3-acetamidophenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pi Limidine; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-chlorophenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (4-pyridyl) -6- (4-chlorophenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (2-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (4-pyridyl) -6- (2-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin; 3- (phenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidi N; 3- (4-pyridyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (phenyl) -6- (2-pyrazinyl) pyrazolo (1, 5-A) pyrimidine; 3- (4-pyridyl) -6- (2-pyrazinyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (3-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (3-pyridyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-hydroxyphenyl) pyrazolo (1,5- A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4- (2- (4-morpholinyl) ethoxy) f Enyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (cyclohexyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (bromo) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (bromo) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (phenyl) -6- (2- (3-carboxy) pyridyl) pyrazolo (1, 5-A) pyrimidine; and 3- (3-thienyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin and so on. Schemes 1 to 3 for the preparation of the novel compounds of the present invention are shown below. Schematic Examples that follow show compounds that can be synthesized according to Schemes 1-3. , Schemes 1-3 represent the compounds in the tables and the specific compounds used in the schemes for illustrative purposes. It is not limited by the substituent. The examples are based on the following scheme It specifically shows an example applied to a product. Scheme 1 In the method for producing 3,6-diarylpyrazolo (1,5-A) pyrimidines, A commercially available malonic dialdehyde compound (1) and a commercially available aminopyrazole (2) Ethanol, methanol, isopropanol containing a catalytic amount of an acid such as acetic acid, Mixing in an alcohol such as butanol to produce (3). Figure Where Ar₁And Ar_TwoAre respectively R as described above._FourAnd R₁It is. Scheme 2 Scheme 2 shows that if the desired aminopyrazole is not commercially available, 1 shows a method for producing reelpyrazolo (1,5-A) pyrimidines. . Compound (8) is obtained in the same manner as in Scheme 1. In the presence of a palladium catalyst, Treat (8) with a boronic acid derivative to obtain the desired material (9) after post-treatment. Ar₁ And Ar_TwoIs as described above.Scheme 3 Scheme 3 shows another of the 3,7-diarylpyrazolo (1,5-A) pyrimidines. The manufacturing method is shown. Separate commercially available ketone (15) and nitrile (18) Each was treated with dimethylformamide dimethyl acetal (16) in refluxing toluene. To give the products (17) and (19), respectively. Next, compound (19) Treatment of aminopyrazole (20) with hydrazine hydrochloride in refluxing ethanol obtain. Next, the compounds (17) and (20) were converted to a catalytic amount in ethanol as described above. By treating with acetic acid, the desired 3,7-diarylpyrazolo (1,5-A) pyri The midines (21) are obtained. Ar₁And Ar_TwoIs as described above It is. The invention described herein includes a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Pharmaceutical compositions containing a salt or hydrate together with a carrier are also included. In this specification As used, the terms "pharmaceutically acceptable salt" and "hydrate" Refers to compounds in the form of salts and hydrates that would be apparent to the relevant chemist . That is, the physical properties of the compound such as solubility, palatability, absorption, distribution, metabolism and excretion Or those that have a favorable effect on the pharmacokinetic properties. More practically, Other factors that are important in the selection include the cost of the raw materials for the resulting drug substance, There is ease of crystallization, yield, stability, solubility, hygroscopicity and flowability. When the compound of formula I is present as a pharmaceutically unacceptable salt or hydrate, In accordance with the present invention, it can be converted to a pharmaceutically acceptable salt or hydrate form. When the compound is negatively charged, the compound may be sodium or potassium. Is electrically balanced by counter ions such as alkali metal cations ing. Other suitable counterions include calcium, magnesium, zinc, ammonium Um Or tetramethyl ammonium, tetrabutyl ammonium, choline, triethyl Ruhydroammonium, meglumine, triethanolhydroammonium, etc. Examples include alkyl ammonium cations. The right number of counterions associate with the molecule Thus, the overall charge neutrality is maintained. If the compound has a positive charge, That is, when protonated, there is an appropriate number of negatively charged counterions, The neutrality of the electrical charge is maintained. Pharmaceutically acceptable salts also include acid addition salts. Thus, if the compound is inorganic, Or a salt derived from an organic acid or base. As an example Acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, Benzene sulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphor Sulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate Salt, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanate, glycerophosphate , Hemisulphate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, water iodide Borate, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanes Sulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, oxalate, pamoic acid Salt, pectate, persulfate Salt, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionic acid Salt, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate and so on. Base salts include ammonium salts; sodium and potassium salts. Any alkali metal salts; alkaline earth gold such as calcium and magnesium salts Genus salt; organic base such as dicyclohexylamine salt, N-methyl-D-glucamine And salts with amino acids such as arginine and lysine. further , Basic nitrogen-containing groups include methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides Alkyl halides such as chlorides and iodides; dimethyl sulfate, diethyl sulfate Dialkyl sulfates, such as, dibutyl sulfate and diamyl sulfate; decyl, lauryl, Long-chain halides such as chlorides, bromides and iodides of myristyl and stearyl Aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides is there. Other pharmaceutically acceptable salts include sulfate ethanolate and sulfate. is there. The compound of the present invention may have an asymmetric center, in which case, a racemate, a racemate Obtained as mixtures and as individual diastereomers or enantiomers And all isomers Included in the invention. Any element (eg, aryl, heterocycle, R₁Etc.) When any component or formula I is present in plural, its definition for each case is Unless otherwise noted, the definitions are independent of any other case. The compound of the present invention is obtained by combining the compound with a pharmaceutically acceptable carrier. And can be formulated in the form of a pharmaceutical composition. Examples of such compositions and carriers Will be described below. The compounds can be used in the form of powders, ie crystals, solutions or onions. . They can be administered orally, parenterally (intravenously or intramuscularly), topically, It can be administered dermally or can be inhaled. Thus, the carrier used can be, for example, a solid or liquid. Solid Examples of body carriers include lactose, clay, sucrose, talc, gelatin, agar, pea Kuching, acacia, magnesium stearate, stearic acid and the like. liquid Examples of carriers include syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. Similarly, Oral carriers include glyceryl monostearate or glyceryl distearate There may be sustained release materials known in the art, such as alone or in mixtures with waxes. For topical administration, ointments, tablets and tablets are formulated in a carrier such as a hydrophobic or hydrophilic base. Reams or lotions; formulated in aqueous, oily or alcoholic liquids It can be made into a coating agent; or it can be made into a powder in a dry diluent. With such topical formulations, ocular diseases and rheumatoid arthritis, psoriasis, Inflammatory diseases such as contact dermatitis and delayed hypersensitivity reactions can be treated. Examples of oral solid dosage forms include tablets, capsules, troches, lozenges, and the like. . The size of the formulation may vary over a wide range, but is preferably from about 25 mg to about 500 mg. It is. Examples of oral liquid preparations include solutions, suspensions, syrups, emulsions, soft gelatin There are capsules. Examples of injectable preparations include sterile solutions such as solutions, emulsions and suspensions. And injections. Examples of solids for injection include reconstitution, dissolution or May be a powder to be suspended. In injectable compositions, the carrier will typically be sterile water, saline or another injectable solution. Liquids (eg, peanut oil for intramuscular injection). In addition, various buffers, preservatives Etc. can be contained. In the treatment methods disclosed herein, the dose may be Conditions, the nature of the disease being treated and various other factors. Suitable oral Examples of dosage ranges are from about 0.1 to about 80 mg / k, in single or divided doses. g / day. Examples of suitable parenteral dosage ranges include intravenous or intramuscular injection At a dose of about 0.1 to about 80 mg / kg / day, in a single dose or in divided doses. is there. An example of a topical dose range is about 0.1 to 4 times daily topical application, about 0.1 to 4 times daily. mg to about 150 mg. An example of an inhaled dose range is about 0.01 mg / kg / Day to about 1 mg / kg / day. The compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other therapeutically active compounds. And can be administered in conventional doses. Example 1 3- (4-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine Commercially available dialdehyde (4, 12.9 mg, 0.0724 mmol) and amino Nopyrazole (5, 10.4 mg, 0.0652 m mol) of ethanol solution in a test tube containing a catalytic amount of acetic acid at 80 ° C. for 10 hours. For a while. The reaction solution was cooled to room temperature, the yellow solid was collected by filtration, and the title compound was cooled in cold ethanol. Washed with knol and dried (11.7 mg, 60%). Mass spectrometry (M + 1, 30 3). 3- (3-thienyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine Stage 1 4 (713 mg, 4.0 mmol) and 7 (648 m g, 4.0 mmol) in ethanol (20 mL) was heated at 75 ° C. for 4 hours. Was. The resulting white suspension was treated for 4 hours as in Example 1 and cooled to 20 ° C. , Filtered, Washing with methanol (3 × 5 mL) provided 10 as a white powder (1.07). g, 88%, melting point = 168-170 ° C). ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 8.79 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.7 4 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.12 (s,¹H), 7.51 (d, 2H , J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.88 (s, 3H) Stage 2 (10) (250 mg, 0.82 mmol), thiophene-3-boronic acid (1 1) (158 mg, 1.24 mmol) and aqueous sodium carbonate solution (2M, 1 (mL) in dioxane (5 mL) was degassed by evacuation and introduction of argon. (3 times) Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (20 mg, 0.017 mmol) was added and the reaction mixture was degassed again. Its argon-filled Place Lasco in an oil bath that has been preheated to 90 ° C and heat to that temperature for 1 hour. Six hours passed. After cooling to 20 ° C., the formed yellow precipitate was collected by filtration, and meta No (3 x 5 mL) to give the title compound as a yellow powder (220 m g) 87%, mp = 191-193 ° C). ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 8.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.7 6 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.37 (s,¹H), 7.90dd, 1) J = 2.9, 1.3 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 4.9, 1.2 Hz) , 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H) J = 4.9, 2.9 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.88 (s, 3H) 3- (3-thienyl) -6- (4-hydroxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine Under an argon atmosphere, sodium hydride (23 mg, 0.98 mmol) in anhydrous DMF (2 mL) over 1 minute. 0 mg, 36 μL) was added dropwise. After 15 minutes, the compound of Example 2 (50 mg, 0.1 mg). 16 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 150 ° C. for 1.5 hours. Got The brown solution was cooled, poured into water (25 mL) and washed with ethyl acetate (25 mL Twice). The combined organic layers are dried (Na_TwoSO_Four), Concentrate and flash chroma Purify by chromatography (40% EtOAc / hexane) to give the title compound. Obtained as a yellow solid [11 mg, 23%, R_f= 0.12 (40% EtOAc / Hexane)]. ¹H NMR (CD_ThreeOD) δ 8.96 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.8 5 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.44 (s, 1H), 7.94 (dd, 1 H, J = 2.9, 1.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 4.9, 1.2H) z), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4) . 9,2.9 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.6 Hz) Example 4 3- (3-thienyl) -6- (4- (2- (4-morpholinyl) ethoxy) fe Nyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine Compound of Example 3 (11 mg, 0.038 mmol), cesium carbonate (37 m g, 0.11 mmol), N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (7 mg , 0.11 mmol) and sodium iodide (0.013 mmol) in DMF (3 mL) The solution was heated at 60 ° C. under argon for 16 hours. The reaction mixture was washed with water (2 5 mL) and washed with ethyl acetate (2 × 25 mL). Combined organic layers Is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Concentrate and flash chromatography [50% hex Sun / CHCl_Three(NH_Three)] To give the title compound as a yellow solid. [10 mg, 65%, melting point = 149-151 ° C., R_f= 0.39 (100% C HCl_Three(NH_Three))]. ¹H NMR (CDCl_Three) 8.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.7 5 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 2.9, 1.3 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 4.9, 1.3 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7 . 43 (d, 1H) J = 4.9, 2.9 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8. 8 Hz), 4.18 (t, 2H, = 5.7 Hz), 3.76 (t, 4H, J = 4 . 6 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.61 (t, 4H, J = 4.6Hz) FAB MS (M⁺+1) Elemental analysis: C_{twenty two}H_{twenty two}N_FourO_TwoS Calculated: C, 65.00; H, 5.46; N, 13.78. Found: C, 64.98; H, 5.55; N, 14.02. Example 5 3- (3-thiophenyl) -7- (4-pyridyl) pyrazolo (15-A) pirimi gin In a 13 × 100 mm reaction tube, aminopyrazole (22) (16.5 mg, 0.1 mL) was added. 100 mmol) in EtOH (0.500 mL) and amido vinylogogue ( 23) Dissolve (17.6 mg, 0.100 mmol) in EtOH (0.200 mL) The liquid was put. Glacial acetic acid (1 drop) was added and the reaction was heated at 80 ° C. for 14 hours. add to 0.100 mL of glacial acetic acid was added and heating was continued for a further 6 hours. Concentrate the sample To dryness to give the desired title compound. From analysis by mass spectrometry [M + H]⁺ 279.2. 3- (3-thienyl) -6- (cyclohexyl) pyrazolo (15-A) pyrimidi In Stage 1 Under an argon atmosphere, 24 (5.62 g, 23.4 mmol) of ethanol (1 (00 mL) solution, palladium on carbon (10%, 2 g) was added. Exhaust of reaction vessel And H_TwoAfter repeating the introduction three times, H_TwoUnder a filled balloon, the black suspension was stirred for 16 hours. Stirred. The reaction mixture was filtered through celite, washed with ethyl acetate (200 mL) and concentrated. Shrinking afforded 25 as a colorless oil (5.0 g, 88%). ¹H NMR (CDCl_Three) D 4.18 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 3.1 3 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 2.08 (m, 1H), 1.73-1.56 (M, 5H), 1.35 to 1.01 (m, 5H), 1.26 (t, 6H, J = 7 . 0Hz) Stage 2 25 (2.0 g, 8.3 mmol) dehydrated THF (30 mL) The solution was brought to 0 ° C. and the lithium aluminum hydride (1.0M (16.5 mL of a THF solution, 16.5 mmol) was added. Allow reaction mixture for 20 minutes The temperature was gradually raised to 15 ° C., cooled again to 0 ° C., and water (630 μL) , Sodium hydroxide aqueous solution (1N, 630 μL) and water (630 μL three times) And the reaction was stopped. The resulting white suspension was stirred for 15 minutes and dehydrated ( Na_TwoSO_Four), Filtered, THF (100 mL) and ethyl acetate (100 mL) And washed. The filtrate was concentrated to give 26 as a white solid (1.35 g, 100 %). ¹H NMR (CDCl_Three) D3.83 (ddd, 4H), 1.77-1.62 (M, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.30-0. 96 (m, 5H)Stage 3 Oxalyl chloride (2.39 g, 1.64 mL, 18.8 mmol) C H_TwoCl_Two(50 mL) Bring the solution to −60 ° C. Thereto was added DMSO (2.94 g, 2.67 mL, 37.6 mmol) in CH._TwoCl_Two( 10 mL) solution was added over 2 minutes. After 5 minutes, 26 (1.35 g, 8.5 mm ol) CH_TwoCl_Two(20 mL) solution and the resulting suspension is cooled at -60 ° C for 15 minutes. Maintained for minutes. Triethylamine (8.6 g, 11.8 mL, 85 mmol) In addition, the reaction mixture was warmed to 20 ° C. The reaction solution after the reaction was stopped was added with water mL) and CH_TwoCl_Two(2 × 100 mL). Combined organic layers Is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Concentrate and flash chromatography (40% hex) Sun / EtOAc) to give 27 as a viscous oil [135 m g, 10%, R_f= 0.34 (40% hexane / EtOAc)]. ¹H NMR (CDCl_Three) D8.26 (s, 2H), 2.09 (tt, 1H) , 1.85 to 1.68 (m, 6H), 1.39 to 1.13 (m, 5H) Stage 4 27 (50 mg, 0.30 mmol) and 22 (47 mg, (0.30 mmol) in ethanol (5 mL) was heated at 75 ° C. for 16 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated and the crude product was purified by flash chromatography (25 % EtoAc / hexane) to give 6 as a yellow solid [54m g, 63%, R_f= 0.33 (25% EtOAc / hexane)]. ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 8.48 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.4 4 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.30 (s, 1H), 7.86 (dd, 1 H) J = 2.9, 1.1 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 4.9, 1.2H) z), 7.41 (dd, 1H) J = 4.9, 2.9 Hz), 2.64 (m, 1H) ), 2.03 to 1.80 (m, 5H), 1.52 to 1.27 (m, 5H) FAB MS (M⁺+1) Calculated value: 284 Obtained value: 284 Elemental analysis: C₁₆H₁₇N_ThreeS (0.05H_Two0) Calculated: C, 67.59; H, 6.06; N, 14.78. Found: C, 67.66; H, 6.12; N, 15.14. Kinase inhibition is shown according to the following test design.VEGF receptor kinase assay Radiolabeled phosphoric acid combined with polyglutamic acid, tyrosine, 4: 1 (pEY) substrate The VEGF receptor kinase activity is measured. Phosphorylated pEY product Capture on a filter membrane and capture radioactively labeled phosphoric acid by scintillation cow Quantification by printing.material VEGF receptor kinase Human KDR (Terman, B.I., et al, Oncogene (1991) vol.6, pp.1677-1683) And Flt-1 (Shibuya, M. et al., Oncogene (1990) vol. 5, pp. 519-524). Glutathione S-transferase (GST) ) Cloned as a gene fusion protein. It is the cytoplasmic region of KDR kinase By cloning the region as an in-frame fusion at the C-terminus of the GST gene. Was. Soluble recombinant GST kinase domain fusion Using the baculovirus expression vector (pAcG2T, Pharmingen) And expressed in Spodoptera frugiperda (Sf21) insect cells (Invitrogen).Cell lysis buffer 50 mM Tris (pH 7.4), 0.5 M NaCl, 5 mM DTT, mM EDTA, 0.5% Triton X-100, 10% glycerin, 10m g / mL of each leupeptin, pepstatin and aprotinin, 1 mM phenylene Lumethylsulfonyl fluoride (both Sigma).Wash buffer 50 mM Tris (pH 7.4), 0.5 M NaCl, 5 mM DTT, mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% glycerin, 10% mg / mL of each leupeptin, pepstatin and aprotinin, 1 mM Nylmethylsulfonyl fluoride.Dialysis buffer 50 mM Tris (pH 7.4), 0.5 M NaCl, 5 mM DTT, mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 50% glycerin, 10% mg / mL each leupepti , Pepstatin and aprotinin, 1 mM phenylmethylsulfonylfur Oride.10-fold reaction buffer 200 mM Tris (pH 7.4), 1.0 M NaCl, 5 mM MnCl_Two 10 mM DTT, 5 mg / mL bovine serum albumin (Sigma).Enzyme dilution buffer 50 mM Tris (pH 7.4), 0.1 M NaCl, 1 mM DTT, 0% glycerin, 100 mg / mL BSA.10 times substrate 750 μg / mL poly (glutamic acid, tyrosine 4: 1) (Sigma)Stop solution 30% trichloroacetic acid, 0.2 M sodium pyrophosphate (both Fisher ).Cleaning solution 15% trichloroacetic acid, 0.2 M sodium pyrophosphate.Filter plate Millipore #MAFC NOB, GF / C glass fiber 96 well plateMethod A.Protein purification 1. Sf21 cells were transformed with recombinant virus at a multiplicity of infection of 5 virus particles / cell. And grown at 27 ° C. for 48 hours. 2. All steps were performed at 4 ° C. Infect cells by centrifugation at 1000 xg Harvest and lyse with 1/10 volume of cell lysis buffer for 30 minutes at 4 ° C. And centrifuged at 100,000 × g for 1 hour. The supernatant was equilibrated with cell lysis buffer. Pass through a column of lutathione Sepharose (Pharmacia) to obtain 5 volumes of Washing was carried out with the same buffer followed by 5 volumes of washing buffer. Wash buffer / Elute the recombinant GST-KDR protein with 10 mM reduced glutathione (Sigma), Dialyzed against dialysis buffer. B.VEGF receptor kinase assay 1. 5 μL of inhibitor or control is added to a 50% DMS0 solution of the assay. 2. 5 × L 10 × reaction buffer, 25 mM ATP / 10 μCi [³³P] Reaction mixture 3 containing 5 μL of ATP (Amersham) and 5 μL of 10 × substrate Add 5 μL. 3. The reaction was performed by adding 10 μL of KDR (25 nM) enzyme dilution buffer solution. Start. 4. Stir and incubate for 15 minutes at room temperature. 5. Stop by adding 50 μL of stop solution. 6. Incubate at 4 ° C for 15 minutes. 7. Transfer each 90 μL to the filter plate. 8. Suction and washing with a washing solution are performed three times. 9. Add 30 μL of scintillation cocktail, seal plate, and scintillate Count with a solution counter (Wallac Microbeta).Human umbilical vein endothelial cell mitogenesis assay VEGF receptor expression, which mediates the mitotic response to growth factors, Strongly restricted to cells. Human umbilical vein endothelial cell cells (HUVEC) in medium Proliferate in response to EGF treatment and demonstrate the effect of KDR kinase inhibitors on VEGF stimulation It can be used as an assay system for quantification. In this assay, growth arrest Treatment of HUVEC monolayer with vehicle or test compound for 2 hours Then, VEGF or basic fibroblast growth factor (bFGF) is added. [^Three H] By measuring the incorporation of thymidine into cellular DNA, VEGF or b The mitotic response to FGF is determined.material HUVEC Obtain frozen HUVEC as primary culture isolate (from Clonetics Corp) . Cells are maintained in endothelial growth medium (EGM; Clonetics) and mitosis assay at 3-7 passages Used forCulture plate NUNCLON 96-well polystyrene tissue culture plate (NUNC # 167008) . Assay medium B) Containing 1 g / mL glucose and 10% by volume fetal bovine serum (Clonetics). Dulbecco's Modified Medium (Low Glucose DMEM; Mediatech) in Google Media.Test compound The working drug substance of the test compound was linked with 100% dimethyl sulfoxide (DMSO). Serial dilution, 400 times the desired final concentration And Prepare a 1x final dilution directly in the assay medium and immediately add to the cells. You.10 times growth factor Human VEGF₁₆₅(500 ng / mL; R & D Systems) and bFGF (10 n g / mL; R & D Systems).10 times ^[3 H] thymidine [Methyl-^ThreeH] thymidine (20 Ci / mmol; Dupont-NEN) with low glucose Dilute with DMEM to 80 μCi / mL.Cell washing medium Hanks containing 1 mg / mL bovine serum albumin (Boehringer-Mannheim) Liquid (Mediatech).Cell lysate 1N NaOH, 2% (weight / volume) Na_TwoCO_Three.Method 1. The HUVEC monolayer maintained in EGM was recovered by trypsinization and 9 In a 6 well plate, 4000 cells / 100 μL of assay medium / well density And incubate. 5% CO for 24 hours at 37 ° C_TwoUnder humidified atmosphere Putting Stop cell growth with. 2. The growth arrest medium is added to medium (0.25% by volume DMSO) or the desired final concentration. Replace with 100 μL of assay medium containing any of the test compounds. Measurement yes The displacement is also performed in triplicate. Next, cells were grown at 37 ° C./5% CO 2._TwoIncubate for 2 hours Then, the test compound is taken up by the cells. 3. After 2 hours of pretreatment, each well contains assay medium, 10X VEGF solution or The cells are stimulated by adding any 10 μL of a 10 × bFGF solution. next , Cells at 37 ° C / 5% CO_TwoIncubate with 4. After 24 hours in the presence of growth factors, 10-fold [^ThreeH] thymidine (10 μL / well). 5. [^ThreeH] Three days after addition of thymidine, the medium was removed by suction and cells Are washed twice with cell wash medium (400 μL / well and then 200 μL / well). Well). Next, the washed adherent cells were added with a cell lysate (100 μL / well). Then, the temperature is raised to 37 ° C. for 30 minutes. Cell lysate Into a 7 mL glass scintillation vial containing 150 μL of water . Scintillation cocktail (5mL / Vial) and measure cell-related radioactivity in liquid scintillation spectrum Ask by. According to the above assay, the compound of formula I is an inhibitor of VEGF, thus For treatment of eye diseases such as diabetic retinopathy and cancer such as solid tumors Is useful for inhibiting neovascularization. Compounds of the invention are useful in human vascular endothelial Inhibits VEGF-stimulated mitogenesis of cells₅₀Is 150-650 nM . These compounds further include related tyrosine kinases (eg, FGFR1 and S rcs).

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年６月２５日（１９９９．６．２５）【補正内容】請求の範囲１．下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。［式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10 複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、OH、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^a から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-6アルキル、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ₂もしくはＮＯ₂であり；Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ₇Ｒ₈、Ｒ₇ Ｒ₈、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリールまたはＣ_3-10複素環であり；Ｒは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₇およびＲ₈は独立に、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯ−、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであるか、あるいはＮＲ₇Ｒ₈が閉環して、該窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５〜１０員複素環を形成していても良い。］２．３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５ −Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（シクロヘキシル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−（３−カルボキシ）ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；および３−（３−チエニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジンである請求項１に記載の化合物。３．請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。４．癌治療を必要とする哺乳動物患者における癌治療方法であって、該患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。５．前記癌が、脳、尿生殖器管、リンパ系、冑、喉頭および肺の癌を含む請求項４に記載の癌治療方法。６．前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌を含む請求項４に記載の癌治療方法。７．新血管形成か示唆される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。８．前記疾患が眼球疾患である請求項７に記載の方法。９．網膜血管形成の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１０．糖尿病性網膜症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１１．加齢性黄斑変性の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１２．炎症疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１３．炎症疾患が、慢性関節合、乾癖、接触皮膚炎および遅発性過敏反応を含む請求項１２に記載の方法。１４．チロシンキナーゼの阻害方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の組成物を投与する段階を有する方法。１５．癌予防を必要とする哺乳動物における癌予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１６．前記癌が、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌を含む請求項１５に記載の癌予防方法。１７．前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌を含む請求項１６に記載の癌予防方法。１８．新血管形成が示唆される疾患の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１９．前記疾患が眼球疾患である請求項１９に記載の方法。２０．網膜血管形成の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載のを投与する段階を有する方法。２１．糖尿病性網膜症の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２２．加齢性黄斑変性の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。２３．炎症疾患の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。２４．炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性過敏反応を含む請求項２３に記載の方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission Date] June 25, 1999 (June 25, 1999) [Correction contents] The scope of the claims 1. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or hydrate of said compound Is a prodrug. [Where, R₁Is H, C_1-10Alkyl, C_5-10Aryl, C_3-10Heterocycle or C_5-10F Teloaryl; said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocycle are , R^aOptionally substituted with 1 to 3 groups selected from; R_TwoAnd R_ThreeAre independently H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, OH or Is halogen; R_FourIs H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_5-10Aryl, C_3-10 Heterocycle, C_1-6Alkoxy NR₇R₈, NO_Two, OH, -NH_TwoOr C_5-10Heteroa Reel; said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocycle are represented by R^a Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from; R_FiveIs H or C_1-6Alkyl, OR, halogen, NH_TwoOr NO_TwoIs ; R^aIs H, C_1-10Alkyl, halogen, NO_Two, OR, -NR, NR₇R₈, R₇ R₈, C_5-10Aryl, C_5-10Heteroaryl or C_3-10Is a heterocyclic ring; R is H or C_1-6Alkyl; R₇And R₈Are independently H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, COR , COOR, COO-, C_5-10Aryl, C_3-10Heterocycle or C_5-10Hetero ant Or NR₇R₈Is closed, and in addition to the nitrogen atom, N, O and Saturated or unsaturated with one or two other heteroatoms selected from the group consisting of It may form a saturated 5- to 10-membered heterocyclic ring. ] 2. 3- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5 -A) pyrimidine; 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (4-pi Lysyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidi N; 3- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5- A) pyrimidine; 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (3-acetamidophenyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1 , 5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pi Limidine; 3- (3-acetamidophenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pi Limidine; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-chlorophenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (4-pyridyl) -6- (4-chlorophenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (2-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (4-pyridyl) -6- (2-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin; 3- (phenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidi N; 3- (4-pyridyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1, 5-A) pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (2-pyrazinyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidi N; 3- (4-pyridyl) -6- (2-pyrazinyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (3-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (3-pyridyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-hydroxyphenyl) pyrazolo (1,5- A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4- (2- (4-morpholinyl) ethoxy) f Enyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (cyclohexyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (bromo) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (bromo) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (phenyl) -6- (2- (3-carboxy) pyridyl) pyrazolo (1, 5-A) pyrimidine; and 3- (3-thienyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin The compound according to claim 1, which is 3. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 4. A method of treating cancer in a mammalian patient in need of such treatment, comprising: A method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 to the subject. . 5. The cancer comprises brain, urogenital tract, lymphatic system, armor, larynx and lung cancer. Item 5. The method for treating cancer according to Item 4. 6. The cancer is histiocytic lymphoma, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, pancreas 5. The method for treating cancer according to claim 4, wherein the method comprises cancer of the gland, glioblastoma and breast cancer. 7. A method of treating a disease that suggests neovascularization and requires such treatment Administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to a mammalian patient. A method comprising the steps of: 8. The method according to claim 7, wherein the disease is an eye disease. 9. A method of treating retinal angiogenesis, wherein the mammal requires such treatment Administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. Way. 10. A method of treating diabetic retinopathy, wherein the mammal requires such treatment. Administering to the animal patient a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. How to have. 11. A method of treating age-related macular degeneration, comprising a mammal in need of such treatment Administering to the animal patient a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. How to have. 12. A method of treating an inflammatory disease, wherein the mammalian disease requires such treatment. Administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. Method. 13. Inflammatory diseases include chronic joint disorders, dry habits, contact dermatitis and 13. The method according to claim 12, comprising a delayed hypersensitivity reaction. 14． A method of inhibiting tyrosine kinases, wherein the method requires such treatment. Administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 1 to a dairy patient. How to have. 15. A method of preventing cancer in a mammal in need thereof, comprising the steps of: A therapeutically effective amount of a compound of claim 1 is administered to a patient in need of treatment. Providing a method. 16. The cancer may include brain, urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx and lung cancer. The method for preventing cancer according to claim 15. 17． The cancer is histiocytic lymphoma, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, pancreatic cancer, glioblast 17. The method for preventing cancer according to claim 16, comprising a cell tumor and a breast cancer. 18. This is a method of preventing diseases in which neovascularization is suggested. A therapeutically effective amount of a compound of claim 1 is administered to a mammalian patient in need thereof. Providing the method. 19. 20. The method according to claim 19, wherein said disease is an eye disease. 20. A method for the prevention of retinal angiogenesis, wherein the mammal is in need of such treatment. Administering to a patient a therapeutically effective amount of a claim 1. Law. 21. A method for the prevention of diabetic retinopathy, comprising the steps of: A therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 or a compound thereof in an animal patient. Have a step of administering a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate Law. 22. A method for the prevention of age-related macular degeneration, wherein the mammal in need of such treatment Administering to the animal patient a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. How to have. 23. A method for preventing an inflammatory disease, comprising the steps of treating a mammalian disease in need of such treatment. Administering to a subject an effective amount of a compound of claim 1 for treatment. Method. 24. Inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-onset irritability 24. The method according to claim 23, comprising a reaction.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１１２３１２３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ハンゲイト，ランドル・ダブリユアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ケンドル，リチヤード・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ルートリツジ，ルースアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者トーマス，ケニス・エイ，ジユニアアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ルビーノ，ロバートアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フレイリー，マーク・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 29/00 A61P 29/00 101 101 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 111 43 / 00 111 123 123 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU CZ, EE, GE, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL , RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU. East Lincoln Avenue, 126 (72) Inventor Kendall, Richard El, United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor, Loutritzi, Ruth United States, New Jersey • 07065, Lowway, East Lincoln Avenue • 126 (72) Inventor Thomas, Kennis A, Genia United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Rubino, Robert United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Fraley, Mark Y United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。［式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、−ＮＨ₂またはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-6アルキル、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ₂もしくはＮＯ₂であり；Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ₇Ｒ₈、Ｒ₇ Ｒ₈、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリールまたはＣ_3-10複素環であり；Ｒは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₇およびＲ₈は独立に、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯ−、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであるか、あるいはＮＲ₇Ｒ₈が閉環して、該窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５〜１０員複素環を形成していても良い。］２．Ｒ₁が、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃が独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；Ｒ₄が、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10 複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^a から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；他の全ての部分は上記で記載した通りである請求項１に記載の化合物。３．３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５ −Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（シクロヘキシル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−（３−カルボキシ）ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；および３−（３−チエニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジンである請求項１に記載の化合物。４．請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩も、プロドラッグもしくは水和物を担体との組み合わせで含む医薬組成物。５．癌治療を必要とする哺乳動物患者における癌治療方法であって、該患者に対して、抗癌効果のある量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。６．前記癌が、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌を含む請求項５に記載の癌治療方法。７．前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌を含む請求項５に記載の癌治療方法。８．新血管形成が示唆される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、新血管形成を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。９．前記疾患が眼球疾患である請求項８に記載の方法。１０．網膜血管形成の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、網膜血管形成治療上有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。１１．糖尿病性網膜症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、糖尿病性網膜症治療上有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。１２．加齢性黄斑変性の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、炎症に対して有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。１３．炎症疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、炎症に対して有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。１４．炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性過敏反応を含む請求項１３に記載の方法。１５．チロシンキナーゼの阻害方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効量の請求項４に記載の組成物を投与する段階を有する方法。１６．癌予防を必要とする哺乳動物における癌予防方法であって、該患者に対して、抗癌効果のある量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１７．前記癌が、脳、尿生殖器管、リンパ系、冑、喉頭および肺の癌を含む請求項１６に記載の癌予防方法。１８．前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌を含む請求項１７に記載の癌予防方法。１９．新血管形成が示唆される疾患の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、新血管形成を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２０．前記疾患が眼球疾患である請求項１９に記載の方法。２１．網膜血管形成の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、網膜血管形成を処置する上で有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２２．糖尿病性網膜症の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、糖尿病性網膜症を処置する上で有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２３．加齢性黄斑変性の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、炎症に対して有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２４．炎症疾患の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、炎症に対して有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２５．炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性過敏反応を含む請求項２４に記載の方法。[Claims] 1. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or hydrate of said compound Is a prodrug. [Where, R₁Is H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_5-10Aryl, halogen OH, C_3-10Heterocycle or C_5-10A heteroaryl; Lucenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocycles are represented by R^aChoose from Optionally substituted with one to three selected groups; R_TwoAnd R_ThreeAre independently H, C_1-6Alkyl, C_5-10Aryl, C_3-6Cycloa Lucil, OH, NO_Two, -NH_TwoOr halogen; R_FourIs H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_1-6Alkoxy C_2-10 Alkenyl, C_2-10Alkynyl, C_5-10Aryl, C_3-10Heterocycle, C_1-6Alkoxy NR₇R₈, NO_Two, OH, -N H_TwoOr C_5-10Heteroaryl; alkyl, alkenyl, alkynyl , Aryl, heteroaryl and heterocycle are represented by R^a1-3 pieces selected from Optionally substituted with a group; R_FiveIs H or C_1-6Alkyl, OR, halogen, NH_TwoOr NO_TwoIs ; R^aIs H, C_1-10Alkyl, halogen, NO_Two, OR, -NR, NR₇R₈, R₇ R₈, C_5-10Aryl, C_5-10Heteroaryl or C_3-10Is a heterocyclic ring; R is H or C_1-6Alkyl; R₇And R₈Are independently H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, COR , COOR, COO-, C_5-10Aryl, C_3-10Heterocycle or C_5-10Hetero ant Or NR₇R₈Is closed, and in addition to the nitrogen atom, N, O and Saturated or unsaturated with one or two other heteroatoms selected from the group consisting of It may form a saturated 5- to 10-membered heterocyclic ring. ] 2. R₁But H, C_1-10Alkyl, C_5-10Aryl, C_3-10Heterocycle or C_5-10Heteroaryl; said alkyl, aryl, f The teloaryl and heterocycle are represented by R^aSubstituted with 1 to 3 groups selected from May be; R_TwoAnd R_ThreeAre independently H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, OH or Is halogen; R_FourBut H, C_1-10Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_5-10Aryl, C_3-10 Heterocycle, C_1-6Alkoxy NR₇R₈, NO_Two, OH, -NH_TwoOr C_5-10Hetero Aryl; the alkyl, aryl, heteroaryl and heterocycle are represented by R^a Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from; 2. A compound according to claim 1 wherein all other moieties are as described above. 3. 3- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5 -A) pyrimidine; 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1, 5-A) pyrimidine; 3- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5- A) pyrimidine; 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (3-acetamidophenyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo ( 1,5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pi Limidine; 3- (3-acetamidophenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pi Limidine; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-chlorophenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (4-pyridyl) -6- (4-chlorophenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methylphenyl) pyrazolo (1,5-A) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (2-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (4-pyridyl) -6- (2-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin; 3- (phenyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidi N; 3- (4-pyridyl) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (phenyl) -6- (2-pyrazinyl) pyrazolo (1, 5-A) pyrimidine; 3- (4-pyridyl) -6- (2-pyrazinyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (3-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (phenyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (3-pyridyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin; 3- (4-pyridyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A ) Pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4-hydroxyphenyl) pyrazolo (1,5- A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (4- (2- (4-morpholinyl) ethoxy) f Enyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine; 3- (3-thienyl) -6- (cyclohexyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (bromo) -6- (4-methoxyphenyl) pyrazolo (1,5-A) pyri Midines; 3- (bromo) -6- (4-pyrimidyl) pyrazolo (1,5-A) pyrimidine ; 3- (phenyl) -6- (2- (3-carboxy) pyridyl) pyrazolo (1, 5-A) pyrimidine; and 3- (3-thienyl) -6- (4-pyridyl) pyrazolo (1,5-A) pirimi gin The compound according to claim 1, which is 4. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, A pharmaceutical composition comprising a drug or hydrate in combination with a carrier. 5. A method of treating cancer in a mammalian patient in need of such treatment, comprising: A person having a step of administering an anticancer effective amount of the compound according to claim 1. Law. 6. Wherein the cancer comprises brain, urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx and lung cancer. Item 6. The method for treating cancer according to Item 5. 7. The cancer is histiocytic lymphoma, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, pancreatic cancer, glioblastoma The cancer treatment according to claim 5, which includes cystoma and breast cancer. Treatment method. 8. A method of treating a disease that suggests neovascularization and requires such treatment An effective amount of a compound of Formula I for reducing neovascularization in a mammalian patient Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate of the compound A method comprising the steps of: 9. 9. The method according to claim 8, wherein the disease is an eye disease. 10. A method of treating retinal angiogenesis, wherein the mammal is in need of such treatment. An effective amount of the compound according to claim 1 for treating a retinal angiogenesis for a subject patient. Administering a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate of the compound Having a method. 11. A method of treating diabetic retinopathy, wherein the mammal requires such treatment. An effective amount for treating diabetic retinopathy in animal patients. Or administering a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate of the compound A method with steps. 12. A method of treating age-related macular degeneration, comprising a mammal in need of such treatment For animal patients, an effective amount against inflammation A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or water of said compound A method comprising the step of administering a hydrate. 13. A method of treating an inflammatory disease, wherein the mammalian disease requires such treatment. An inflammation-effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable amount of said compound. Administering an acceptable salt, prodrug or hydrate. 14． Inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-onset irritability 14. The method according to claim 13, comprising a reaction. 15. A method of inhibiting tyrosine kinases, wherein the method requires such treatment. Administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 4 to the dairy patient. How to have. 16. A method for preventing cancer in a mammal in need of cancer prevention, the method comprising: And administering an anticancer effective amount of the compound of claim 1. . 17． Such cancers include those of the brain, urogenital tract, lymphatic system, armor, larynx and lung. The method for preventing cancer according to claim 16. 18. The cancer is histiocytic lymphoma, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, pancreatic cancer, glioblast 18. The method for preventing cancer according to claim 17, comprising a cell tumor and a breast cancer. 19. This is a method of preventing diseases in which neovascularization is suggested. Formulation of an effective amount of Formula I to reduce neovascularization in a mammalian patient in need Compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate of the compound. Providing the method. 20. 20. The method according to claim 19, wherein said disease is an eye disease. 21. A method for the prevention of retinal angiogenesis, wherein the mammal is in need of such treatment. An effective amount of the compound according to claim 1 for treating retinal angiogenesis in a target patient. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate of the compound A method comprising the steps of: 22. A method for the prevention of diabetic retinopathy, comprising the steps of: 2. The method according to claim 1, wherein the amount is effective for treating diabetic retinopathy in an animal patient. Compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate of the compound A method comprising the step of administering. 23. A method for the prevention of age-related macular degeneration, wherein the mammal in need of such treatment For an animal patient, an inflammation-effective amount of a compound of formula I or a medicament of the compound Salt, prod Administering rag or hydrate. 24. A method for preventing an inflammatory disease, comprising the steps of treating a mammalian disease in need of such treatment. An inflammation-effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable amount of said compound. Administering an acceptable salt, prodrug or hydrate. 25. Inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-onset irritability 25. The method of claim 24, comprising providing a response.