GR1010096B - Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as autotaxin inhibitors - Google Patents
Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as autotaxin inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010096B GR1010096B GR20200100386A GR20200100386A GR1010096B GR 1010096 B GR1010096 B GR 1010096B GR 20200100386 A GR20200100386 A GR 20200100386A GR 20200100386 A GR20200100386 A GR 20200100386A GR 1010096 B GR1010096 B GR 1010096B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- group
- fibrosis
- trifluoromethyl
- groups
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 76
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 75
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract description 3
- 101100006370 Arabidopsis thaliana CHX2 gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 17
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DHJVKJZXVOEVQA-UHFFFAOYSA-N 7-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC(C)=NC2=C(C=3C=CC(C)=CC=3)C(C(F)(F)F)=NN12 DHJVKJZXVOEVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- IRQRBVOQGUPTLG-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 IRQRBVOQGUPTLG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- OPGAXWFEZTWYMQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1-thiophen-2-ylpyrrole Chemical compound S1C(=CC=C1)N1C(=CC=C1C)C OPGAXWFEZTWYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100036109 Dual specificity protein kinase TTK Human genes 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000659223 Homo sapiens Dual specificity protein kinase TTK Proteins 0.000 description 1
- 101000897035 Homo sapiens Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC2=CN=NC2=C1 Chemical class N1=NNC2=CN=NC2=C1 PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000743 NPP Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000000890 Somatomedin B domains Human genes 0.000 description 1
- 108050007913 Somatomedin B domains Proteins 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000021617 central nervous system development Effects 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008271 nervous system development Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000004915 pus Anatomy 0.000 description 1
- NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N pyrazol-1-amine Chemical class NN1C=CC=N1 NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001008 quinone-imine dye Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZPCAZHPYLUKSMY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 ZPCAZHPYLUKSMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Description
Πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνες με δράση αναστολής της αυτοταξίνης Pyrazolo[1,5-3]pyrimidines with autotaxin inhibitory activity
Περιγραφή της εφεύρεσης Description of the invention
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικές ενώσεις με δομή (Α) ή φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα αυτής, όπου οι υποκαταστάτες R<1>έως R<4>είναι πλήρως καθορισμένοι. Οι χημικές ενώσεις με δομή (Α) της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν δράση αναστολής του ενζύμου αυτοταξίνη και χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο. The present invention relates to pharmaceutical compounds with structure (A) or pharmaceutically acceptable salts thereof, where the substituents R<1> to R<4> are fully defined. The chemical compounds with structure (A) of the present invention exhibit autotaxin enzyme inhibition activity and are used to treat pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis , neurodegenerative diseases and diseases related to metabolic syndrome and cancer.
Η αυτοταξίνη (ΑΤΧ) απομονώθηκε για πρώτη φορά αρχές δεκαετίας του 1990 ως ένας αυτοκρινής παράγοντας διέγερσης της κινητικότητας κυττάρων μελανώματος [Stracke, M.L., et al., Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem, 1992, 267(4): p. 2524-9]. Στην πορεία, η ATX αναγνωρίστηκε ως μέλος της οικογένειας των έκτο-νουκλεοτιδικών πυροφωσφατασών/ φωσφοδιεστερασών (ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases, NPPs), εξωκυτταρικών ενζύμων που υδρολύουν τους φωσφοδιεστερικούς δεσμούς των νουκλεοτιδίων και των παραγόντων τους, οπότε και μετονομάστηκε σε ΕΝΡΡ2. Αργότερα, αποδείχθηκε ότι η κύρια ενζυμική δράση της ΑΤΧ είναι αυτή της λυσο-φωσφολιπάσης D, και η κατάλυση της υδρόλυσης της εξωκυτταρικής λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (lysophosphatidylcholine, LPC) σε λυσοφωσφατιδικό οξύ (lysophosphatidic acid, LPA) [Tokumura, A., et al., Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acidproducing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase. J Biol Chem, 2002, 277(42): p. 39436-42]. To LPA είναι ένα απλό λιπιδικό μόριο που αποτελείται από μια αλυσίδα γλυκερόλης με μια υδροξυλική ομάδα, από μια φωσφορική ομάδα και από μια μακριά αλυσίδα λιπαρών οξέων, κορεσμένων ή μη. To LPA ανιχνεύεται σε διάφορα βιολογικά δείγματα όπως στον ορό, στο πλάσμα, στα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και στο σάλιο. To LPA δρα σαν ένας φωσφολιπιδικός αυξητικός παράγοντας και επηρεάζει σχεδόν όλους τους κυτταρικούς τύπους, ενώ εμπλέκεται και σε παθολογικές καταστάσεις μεταξύ των οποίων ο καρκίνος, η αθηροσκλήρωση και η επούλωση τραύματος. Autotaxin (ATX) was first isolated in the early 1990s as an autocrine factor stimulating melanoma cell motility [Stracke, M.L., et al., Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem, 1992, 267(4): p. 2524-9]. Along the way, ATX was identified as a member of the family of ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases (NPPs), extracellular enzymes that hydrolyze the phosphodiester bonds of nucleotides and their factors, at which point it was renamed ENPP2. Later, it was shown that the main enzymatic activity of ATX is that of lyso-phospholipase D, and the catalysis of the hydrolysis of extracellular lysophosphatidylcholine (LPC) to lysophosphatidic acid (LPA) [Tokumura, A., et al., Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acid producing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase. J Biol Chem, 2002, 277(42): p. 39436-42]. LPA is a simple lipid molecule consisting of a glycerol chain with a hydroxyl group, a phosphate group and a long chain of fatty acids, saturated or unsaturated. LPA is detected in various biological samples such as serum, plasma, activated platelets and saliva. LPA acts as a phospholipid growth factor and affects almost all cell types, and is involved in pathological conditions including cancer, atherosclerosis and wound healing.
Η ΑΤΧ εμφανίζει ευρεία έκφραση στους ιστούς, με υψηλότερη την έκφραση σε λιπώδη ιστό, εγκέφαλο, πνεύμονα, νωτιαίο μυελό, ωοθήκες, άρχεις, έντερο, νεφρούς, και λεμφαδένες. Η ΑΤΧ συναντάται σε πολλά βιολογικά υγρά όπως ορός, πλάσμα, βρογχοκυψελιδικό έκκριμα, υγρό πύον, εγκεφαλονωτιαίο υγρό, περιτοναϊκό υγρό, αρθρικό υγρό και ούρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η ΑΤΧ παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των εμβρυϊκών κυττάρων, στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος και στην λιπογένεση [Fotopoulou S, et al. ΑΤΧ expression and LPA signaling are vital for the development of the nervous system. Dev Biol. 2010; 339(2):451-64]. Αντίθετα, η έκφραση της ΑΤΧ σε ενήλικα μοντέλα έχει αποδειχθεί περιττή [Katsifa A, et al. The bulk of Autotaxin activity is dispensable for adult mouse Life. PLoS One. 2015; 10(11):e0143083]. Επιπρόσθετα, η ATX έχει βρεθεί να συμμετέχει στην παθογένεση χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων, ενώ παρουσιάζει αυξημένη έκφραση και σε αρκετούς τύπους καρκίνου [Barbayianni, Ε., et al., Autotaxin, a secreted lysophospholipase D, as a promising therapeutic target in chronic inflammation and cancer. Prog Lipid Res., 2015, 58: p. 76-96]. Εκτός από τα κύτταρα μελανώματος, η ΑΤΧ συναντάται και σε άλλες καρκινικές κυτταρικές σειρές, επιπρόσθετα, θεωρείται ότι συμβάλλει στη μετάσταση μέσω της αύξησης της κινητικότητας των καρκινικών κυττάρων και την επαγωγή της καρκινικής αγγειογένεσης [Leblanc, R., & Peyruchaud, Ο. New insights into the autotaxin/LPA axis in cancer development and metastasis. Experimental Cell Research, 2015. 333(2): p. 183-189]. Στο πλαίσιο αυτό έχει βρεθεί ότι η ΑΤΧ υπερεκφράζεται σε διάφορους τύπους καρκίνου όπως του μαστού και στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με την υπερέκφραση αυτή να σχετίζεται με την ικανότητα διήθησης των καρκινικών κυττάρων. Επίσης, η ΑΤΧ υπερεκφράζεται στο γλοιοβλάστωμα, στον καρκίνο του θυρεοειδούς, του νεφρού, στο λέμφωμα Β κυττάρων, στο λέμφωμα Hodgkin και στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. ATX exhibits widespread tissue expression, with highest expression in adipose tissue, brain, lung, spinal cord, ovaries, testes, intestine, kidney, and lymph nodes. ATX is found in many biological fluids such as serum, plasma, bronchoalveolar secretion, liquid pus, cerebrospinal fluid, peritoneal fluid, synovial fluid and urine. Under normal conditions ATX plays an important role in fetal cell development, nervous system development and lipogenesis [Fotopoulou S, et al. ATX expression and LPA signaling are vital for the development of the nervous system. Dev Biol. 2010? 339(2):451-64]. In contrast, ATX expression in adult models has been shown to be redundant [Katsifa A, et al. The bulk of Autotaxin activity is dispensable for adult mouse life. PLoS One. 2015? 10(11):e0143083]. In addition, ATX has been found to participate in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases, while it shows increased expression in several types of cancer [Barbayianni, E., et al., Autotaxin, a secreted lysophospholipase D, as a promising therapeutic target in chronic inflammation and cancer . Prog Lipid Res., 2015, 58: p. 76-96]. In addition to melanoma cells, ATX is found in other cancer cell lines, in addition, it is thought to contribute to metastasis by increasing tumor cell motility and inducing tumor angiogenesis [Leblanc, R., & Peyruchaud, O. New insights into the autotaxin/LPA axis in cancer development and metastasis. Experimental Cell Research, 2015. 333(2): p. 183-189]. In this context, it has been found that ATX is overexpressed in various types of cancer such as breast and non-small cell lung cancer, with this overexpression being related to the invasiveness of cancer cells. Also, ATX is overexpressed in glioblastoma, thyroid cancer, kidney cancer, B cell lymphoma, Hodgkin lymphoma and glioblastoma multiforme.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω ο άξονας ATX/ LPA παίζει καθοριστικό ρόλο και σε άλλες παθολογικές και φλεγμονώδεις καταστάσεις. Έτσι, αυξημένα επίπεδα ΑΤΧ και LPA εντοπίστηκαν στις αρθρώσεις ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Έχει βρεθεί ότι τα υψηλά επίπεδα ΑΤΧ και σηματοδότησης μέσω του LPA προωθούν την υπερπλασία στην άρθρωση και την προοδευτική καταστροφή του χόνδρου [Orosa, Β., et al. The autotaxin-lysophosphatidic acid pathway in pathogenesis of rheumatoid arthritis. European Journal of Pharmacology 2015. 765: p. 228-233]. As mentioned above, the ATX/LPA axis plays a decisive role in other pathological and inflammatory conditions. Thus, increased levels of ATX and LPA were detected in the joints of patients with rheumatoid arthritis. High levels of ATX and LPA signaling have been found to promote joint hyperplasia and progressive cartilage destruction [Orosa, B., et al. The autotaxin-lysophosphatidic acid pathway in pathogenesis of rheumatoid arthritis. European Journal of Pharmacology 2015. 765: p. 228-233].
Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η χρόνια φλεγμονή του ήπατος διεγείρει την έκκριση της ΑΤΧ από ηπατοκύτταρα, ενώ το LPA φαίνεται να ενεργοποιεί ηπατικά κύτταρα και να ενισχύει προ-ινωτικά μονοπάτια [Watanabe, Ν., et al., Both plasma lysophosphatidic acid and serum autotaxin levels are increased in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol, 2007. 41(6): p. 616-23]. Τα επίπεδα της ATX στον ορό αποτελούν σημαντικό δείκτη πρόγνωσης της ίνωσης σε ασθενείς με χρόνιες ηπατίτιδες Β και C, καθώς και τον πιο αξιόπιστο δείκτη για τον προσδιορισμό των σταδίων της ίνωσης. Κατά συνέπεια, η ΑΤΧ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικός και φαρμακευτικός στόχος στην προσπάθεια αναστολής της εξέλιξης της ιογενούς ηπατίτιδας σε καρκίνο. Other studies have shown that chronic inflammation of the liver stimulates the secretion of ATX from hepatocytes, while LPA appears to activate liver cells and enhance pro-fibrotic pathways [Watanabe, N., et al., Both plasma lysophosphatidic acid and serum autotaxin levels are increased in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol, 2007. 41(6): p. 616-23]. Serum ATX levels are an important prognostic marker of fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C, as well as the most reliable marker for determining stages of fibrosis. Consequently, ATX can be used as a diagnostic and pharmaceutical target in the attempt to inhibit the progression of viral hepatitis to cancer.
Ένας άλλος τομέας στον οποίο φαίνεται να έχει ενεργό ρόλο η ΑΤΧ είναι οι ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος όπου αυξημένα επίπεδα ΑΤΧ και LPA έχουν αναφερθεί στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση [Dennis, J., et al., Phosphodiesterase-Ialpha/autotaxin (PD-Ialpha/ATX): a multifunctional protein involved in central nervous system development and disease. J Neurosci Res, 2005. 82(6): p. 737-42]. Επίσης, αυξημένα επίπεδα της ΑΤΧ συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ήπιων γνωστικών δυσλειτουργιών, καθώς και με νόσο Αλτσχάιμερ [McLimans, Κ. Ε. & Willette, A. A. Autotaxin is related to metabolic dysfunction and predicts Alzheimer's disease outcomes. Journal of Alzheimer's disease 2017. 56: p. 403-413]. Another area in which ATX appears to have an active role is in diseases of the central nervous system where increased levels of ATX and LPA have been reported in the serum and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis [Dennis, J., et al., Phosphodiesterase-Ialpha /autotaxin (PD-Ialpha/ATX): a multifunctional protein involved in central nervous system development and disease. J Neurosci Res, 2005. 82(6): p. 737-42]. Also, increased levels of ATX are associated with an increased risk of mild cognitive dysfunctions, as well as with Alzheimer's disease [McLimans, K. E. & Willette, A. A. Autotaxin is related to metabolic dysfunction and predicts Alzheimer's disease outcomes. Journal of Alzheimer's disease 2017. 56: p. 403-413].
Μελέτες σε ζωικά μοντέλα αλλά και στους ινωτικούς πνεύμονες ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση έδειξαν αύξηση των επιπέδων της ΑΤΧ στον κυψελιδικό χώρο [Ninou, I., et al. Autotaxin in pathophysiology and pulmonary fibrosis. Frontiers in Medicine 2018. 5: p. 180]. Επίσης έχει αναφερθεί ότι το LPA επάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων σε μοντέλο πνευμονικής ίνωσης, τα οποία βρέθηκε ότι εκφράζουν κυτοκίνες όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-α), ο οποίος εμπλέκεται στην παθογένεση της πνευμονικής ίνωσης [Oikonomou, Ν. et at. Pulmonary autotaxin expression contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2012. 47, 566-574]. Τέλος, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης της ΑΤΧ έχουν συσχετισθεί και με την παθογένεια του άσθματος. Studies in animal models but also in the fibrotic lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis showed an increase in ATX levels in the alveolar space [Ninou, I., et al. Autotaxin in pathophysiology and pulmonary fibrosis. Frontiers in Medicine 2018. 5: p. 180]. LPA has also been reported to induce apoptosis of epithelial cells in a model of pulmonary fibrosis, which were found to express cytokines such as tumor necrosis factor α (TNF-α), which is involved in the pathogenesis of pulmonary fibrosis [Oikonomou, N. et at . Pulmonary autotaxin expression contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2012. 47, 566-574]. Finally, increased levels of ATX expression have also been associated with the pathogenesis of asthma.
Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις διάφορα πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει ότι η φαρμακολογική αναστολή της ΑΤΧ μείωσε την περαιτέρω ανάπτυξη των παθολογικών και φλεγμονωδών καταστάσεων, γεγονός που καταδεικνύει τη σπουδαιότητα της ΑΤΧ ως πιθανό φαρμακευτικό στόχο για όλες τις παραπάνω καταστάσεις. Ο προσδιορισμός της ενζυμικής δραστικότητας λυσοφωσφολι πόσης D (LysoPLD) της ΑΤΧ και κατ' επέκταση ο βαθμός αναστολής αυτής, πραγματοποιείται με διάφορες μεθόδους οι οποίες αναλύονται παρακάτω. In all of the above cases, various experimental models have shown that pharmacological inhibition of ATX reduced the further development of pathological and inflammatory conditions, which demonstrates the importance of ATX as a potential drug target for all of the above conditions. The determination of the enzymatic activity of lysophospholipid D (LysoPLD) of ATX and, by extension, the degree of its inhibition, is carried out by various methods which are analyzed below.
Μέθοδος TOOS. TOOS method.
Η μέθοδος αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι η ΑΤΧ καταλύει τη μετατροπή της λυσοφωσφατιδυλοχολίνης σε λυσοφωσφατιδικό οξύ με ταυτόχρονη απελευθέρωση τηςχολίνης. Η απελευθερωμένη χολίνη οξειδώνεται με τη δράση της οξειδάσης της χολίνης προς παραγωγή βεταΐνης και υπεροξειδίου του υδρογόνου (H2O2). To Η2Ο2δρα ωςοξειδωτικός παράγοντας, το οποίο παρουσία της υπεροξειδάσης της ραπανίδας (horseradish peroxidase - HRP), αντιδρά με Ν-αιθυλο-Ν-(2-υδροξυ-3-σουλφοπροπυλο)-3-μεθυλοανιλίνη (αντιδραστήριο TOOS) και την 4-αμινο-2,3-διμεθυλο-1-φαίνυλο-3-πυραζολιν-5-όνη (4-ΑΑΡ) σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο ροζ χρωστικής κινονεϊμίνης, η οποία απορροφά στα 555 nm. This method is based on the fact that ATX catalyzes the conversion of lysophosphatidylcholine into lysophosphatidic acid with simultaneous release of choline. The released choline is oxidized by the action of choline oxidase to produce betaine and hydrogen peroxide (H2O2). H2O2 acts as an oxidizing agent, which in the presence of horseradish peroxidase (HRP), reacts with N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-sulfopropyl)-3-methylaniline (TOOS reagent) and 4-amino- 2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-one (4-AAP) by forming a pink quinoneimine dye complex, which absorbs at 555 nm.
Μέθοδος FS-3 Method FS-3
Η ενεργότητα της ΑΤΧ στο πλάσμα καθορίζεται μετρώντας την αποκοπή του ειδικού για την ΑΤΧ φθορισμογόνου υποστρώματος FS-3 (ένα διπλά επισημασμένο ανάλογο της LPC). FI δοκιμασία πραγματοποιείται σε όγκο 100 μl με 20 μl 5Χ διαλύματος αντίδρασης (700 mM NaCI, 25 mM KCI, 5 mM MgCl2και 250 mM Tris, pH 8.0), 20 μl FS-3 (τελική συγκέντρωση 2.5 μΜ) και 60 μl πλάσματος (αραίωση 1:5 σε PBS). Οι αντιδράσεις επωάζονται στους 37 °C σε ένα φθορισμόμετρο Tecan Infinite 200 (Tecan Trading AG, Switzerland) και μετρείται η αύξηση του φθορισμού στα 528 nm. ATX activity in plasma is determined by measuring the cleavage of the ATX-specific fluorescent substrate FS-3 (a doubly labeled analog of LPC). FI assay is performed in a volume of 100 µl with 20 µl of 5X reaction solution (700 mM NaCl, 25 mM KCl, 5 mM MgCl2 and 250 mM Tris, pH 8.0), 20 µl FS-3 (final concentration 2.5 µM) and 60 µl plasma (dilution 1:5 in PBS). The reactions are incubated at 37 °C in a Tecan Infinite 200 fluorometer (Tecan Trading AG, Switzerland) and the increase in fluorescence at 528 nm is measured.
Μέθοδος Amplex Red Amplex Red method
Κατά ανάλογο τρόπο με τη μέθοδο TOOS, αυτή η ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος ανιχνεύει την ικανότητα της ΑΤΧ να υδρολύει την LPC χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία που παρακολουθεί την απελευθέρωση χολίνης χρησιμοποιώντας το φθορισμογόνο αντιδραστήριο Amplex Red (10 mM), οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και υπεροξειδάση της ραπανίδας (HRP - 2 U/mL). Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιούνται με 2 nΜ καθαρής ΑΤΧ και 50μΜ LPC (16:0 ή 18:0) στους 37 °C. Οι αναστολείς (3 mM) διαλύονται σε διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) σε συγκεντρώσεις από 0,001 έως 5 μmol/L. Οι τιμές φθορισμού μετρούνται σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200). Οι τιμές IC50προσδιορίζονται χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσηςαπόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) που δίνεται από το SigmaPlot 11.0. Analogous to the TOOS method, this widely used method detects the ability of ATX to hydrolyze LPC using an assay that monitors choline release using the fluorescent reagent Amplex Red (10 mM), choline oxidase (0.2 U/mL ) and horseradish peroxidase (HRP - 2 U/mL). All reactions are performed with 2 nM pure ATX and 50 µM LPC (16:0 or 18:0) at 37 °C. Inhibitors (3 mM) are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at concentrations from 0.001 to 5 μmol/L. Fluorescence values are measured in a fluorescence plate reader (Tecan Infinite 200). IC50 values are determined using the values from two independent experiments, using the sigmoidal dose-response curve (PrismH software) from the equation f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) given by SigmaPlot 11.0.
Στο πλαίσιο αυτό, ο προσδιορισμός της κρυσταλλικής δομής της ΑΤΧ επέτρεψε το σχεδίασμά φαρμάκων προς την κατεύθυνση της αναστολής αυτής. Η αλληλουχία της ΑΤΧ επίμυων παρουσιάζει 93% ομοιότητα με την αντίστοιχη της ανθρώπινης ΑΤΧ και έχει χρησιμοποιηθεί σε in vitro μελέτες αναστολής του ενζύμου. Η δομή της ΑΤΧ διαθέτει μια κεντρική καταλυτική περιοχή φωσφοδιεστεράσης, μια περιοχή νουκλεάσης (nuclease-like), η οποία βρίσκεται στο C-τελικό άκρο της ΑΤΧ και μια υδρόφοβη αμινο-τελική περιοχή, η οποία αποτελείται επιμέρους από δυο περιοχές σωματομεδίνης-Β (somatomedine-B-like) [Nakanaga, Κ., et al. Autotaxin-an LPA producing enzyme with diverse functions. Journal of Biochemistry, 2010, 148(1): 13-24]. Ο ρόλος των περιοχών αυτών δεν είναι απόλυτα σαφής, ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει ότι και τα τρία κέντρα είναι δυνητικά ενεργά για καταλυτική δράση. Στο πλαίσιο αυτό, διάφορα μικρά οργανικά μόρια έχουν προταθεί ως πιθανοί αναστολείς της δράσης της ΑΤΧ μέσω σύνδεσης τους με αυτά τα κέντρα. Οι δομές των μορίων αυτών επιλέγονται μέσα από μία διαδικασία ελέγχου της αλληλεπίδρασης αυτών με τις διάφορες κρυσταλλικές μορφές της ΑΤΧ και η βελτιστοποίησή τους περιλαμβάνει εφαρμογή μεθόδων χημειοπληροφορικής (in silico). In this context, the determination of the crystal structure of ATX allowed the design of drugs in the direction of its inhibition. The sequence of rat ATX shows 93% similarity to that of human ATX and has been used in in vitro enzyme inhibition studies. The structure of ATX has a central phosphodiesterase catalytic domain, a nuclease-like domain, which is located at the C-terminus of ATX, and a hydrophobic amino-terminal domain, which is composed of two somatomedin-B domains. -B-like) [Nakanaga, K., et al. Autotaxin-an LPA producing enzyme with diverse functions. Journal of Biochemistry, 2010, 148(1): 13-24]. The role of these regions is not entirely clear, however, recent studies have shown that all three centers are potentially active for catalytic action. In this context, various small organic molecules have been proposed as potential inhibitors of ATX action through binding to these centers. The structures of these molecules are selected through a process of controlling their interaction with the various crystalline forms of ATX and their optimization involves the application of chemoinformatics methods (in silico).
Ακολουθώντας σάρωση μίας βιβλιοθήκης με 14400 χημικά μόρια διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-a]πυριμιδίνη (Α1) παρουσιάζει ανασταλτική δράση έναντι της ΑΤΧ με τιμή IC5045 μ Μ, όταν εξετάστηκε σε εδραιωμένα πειραματικά in vitro πρωτόκολλα. After scanning a library of 14400 chemical molecules it was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl) pyrazolo[1,5-a]pyrimidine (A1) exhibits inhibitory activity against ATX with an IC50 value of 45 μM when tested in established experimental in vitro protocols.
Το έγγραφο W02012100342A1 αναφέρει την πυραζολοπυριμιδίνη με δομή (I) ως προσδέτη στους υποδοχείς της μελανοκροτίνης-4 η οποία είναι σημαντική στη διατροφική συμπεριφορά και στη ρύθμιση της ομοιόστασης του βάρους και του ενεργειακού ισοζυγίου και σχετίζεται με ασθένειες όπως παχυσαρκία, καχεξία, διατροφικές διαταραχές, διαβήτης, μεταβολικές ασθένειες, στυτική δυσλειτουργία και / ή σεξουαλικές διαταραχές. Document W02012100342A1 reports pyrazolopyrimidine of structure (I) as a melanocrotin-4 receptor ligand which is important in feeding behavior and in the regulation of weight homeostasis and energy balance and is associated with diseases such as obesity, cachexia, eating disorders, diabetes , metabolic diseases, erectile dysfunction and / or sexual disorders.
Το έγγραφο WO2013028263 αναφέρεται υποκατεστημένες πυραζολοπυριμιδίνες με τη γενική δομή (II) WO2013028263 reports substituted pyrazolopyrimidines of the general structure (II)
οπού: where:
- R1είναι Η, (C1-6)αλκυλο-, -ΟΗ, (C1-6)αλκοξυ, NH2, ή CF3, - R 1 is H, (C 1-6 )alkyl-, -OH, (C 1-6 )alkoxy, NH 2 , or CF 3 ,
- R2είναι Η, (C1-6)αλκυλο-, αλογόνο, CF3, ή ένα δικυκλικό αρωματικό ή ετεροαρωματικό σύστημα, - R2 is H, (C1-6)alkyl-, halogen, CF3, or a bicyclic aromatic or heteroaromatic system,
- R3είναι Η, -CN, OH, ΝΗ2, αλογόνο, (C1-6)αλκυλο-, (C1-6)αλκοξυ, -C(0)Ra, -NFI(0)Ra, =0, ή ένας πενταμελής ή εξαμελής ετεροκυκλικός δακτύλιος που περιέχει 1-3 ετεροάτομα επιλεγμένα από άζωτο και οξυγόνο, - R3 is H, -CN, OH, NH2, halogen, (C1-6)alkyl-, (C1-6)alkoxy, -C(O)Ra, -NFI(0)Ra, =O, or a five- or six-membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen,
- R4είναι ένας πενταμελής ή εξαμελής ετεροκυκλικός ή ετεροαρωματικός δακτύλιος που περιέχει 1-3 ετεροάτομα επιλεγμένα από άζωτο και οξυγόνο, δυνητικά υποκατεστημένους με (C1-6)αλκυλο- ή =0 - R4 is a five- or six-membered heterocyclic or heteroaromatic ring containing 1-3 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen, optionally substituted with (C1-6)alkyl- or =0
- Ra είναι OH, NH2, ή (C1-6)αλκυλο- και π είναι 0-2. - Ra is OH, NH 2 , or (C 1-6 )alkyl- and π is 0-2.
Οι ενώσεις του εγγράφου WO2013028263 παρουσιάζουν δράση αναστολής της φωσφοϊνοσιτίδης-3-OH κινάσης (ΡΙ3 kinase) το μονοπάτι της οποίας παίζει πολύ σημαντικό ρόλο σε καρκινογενέσεις. The compounds of the document WO2013028263 show activity of inhibiting the phosphoinositide-3-OH kinase (PI3 kinase) whose pathway plays a very important role in carcinogenesis.
Το έγγραφο WO2014075168A1 αναφέρει υποκατεστημένες πυραζολοπυριμιδίνες ή πυραζολοτριαζίνες με γενική δομή (III) WO2014075168A1 reports substituted pyrazolopyrimidines or pyrazolotriazines of general structure (III)
οι οποίες παρουσιάζουν δράση αναστολής των πρωτεϊνικών κινασών ΤΤΚ. which show inhibitory activity of TTK protein kinases.
Το έγγραφο WO2016012896A1 αναφέρεται σε υποκατεστημένες πυραζολοπυριμιδίνες με δομή (IV) ως αναστολέων φωσφοδιεστερασών. WO2016012896A1 refers to substituted pyrazolopyrimidines of structure (IV) as phosphodiesterase inhibitors.
Η χημική ένωση (Α1) της παρούσας εφεύρεσης δεν αναφέρεται σε κανένα από τα προαναφερθέντα έγγραφα. The chemical compound (A1) of the present invention is not mentioned in any of the aforementioned documents.
Στη στάθμη της τεχνικής δεν έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα η επίδραση των παραπάνω ενώσεων στην αναστολή της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης και στην διακοπή των παθολογικών και φλεγμονωδών καταστάσεων που αυτή επιφέρει. In the state of the art, the effect of the above compounds on the inhibition of the enzymatic activity of autotaxin and on the cessation of the pathological and inflammatory conditions that it brings about has not been reported to date.
Η παρούσα εφεύρεση καθορίζεται ως ακολούθως: The present invention is defined as follows:
Ορισμός 1: Φαρμακευτική ένωση ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης, με τη χημική δομή (Α), Definition 1: Pharmaceutical compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis, neurodegenerative diseases and diseases related to the metabolic syndrome and cancer, through inhibition of autotaxin, with the chemical structure (A),
οπού: where:
- η ομάδα R<1>επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο, -(C1-6)αλκυλο-, -(C0-5H0-10)CH2X-, -(C0-5H0-10)CHX2-, -(C0-5H0-10)CX3-, όπου X είναι φθόριο, χλώριο, βρώμιο, ιώδιο, ή ένα (C3-7)ετεροαρωματικό δακτύλιο, ο οποίος φέρει έναν ή δύο άτομα αζώτου και έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από (C1-6)άλκυλο-, νίτρο- και μεθόξυ-ομάδες, - the group R<1> is selected from hydrogen, -(C1-6)alkyl-, -(C0-5H0-10)CH2X-, -(C0-5H0-10)CHX2-, -(C0-5H0-10 )CX3-, where X is fluorine, chlorine, bromine, iodine, or a (C3-7)heteroaromatic ring, which bears one or two nitrogen atoms and one or more substituents selected from (C1-6)alkyl-, nitro- and methoxy-groups,
- η ομάδα R<2>επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από υδρογόνο ή έναν αρωματικό δακτύλιο, ο οποίος ανεξάρτητα δύναται να φέρει έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα. - η ομάδα R<3>επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο, (C1-6)αλκυλο-, (C0-5H0-10)CH2X-, (C0-5H0-10)CHX2-, (C0-5H0-10)CX3-, όπου X είναι φθόριο, χλώριο, βρώμιο, ιώδιο, - the group R<2> is independently selected from hydrogen or an aromatic ring, which independently may bear one or more substituents selected from halogen, (C1-6)alkyl-, (C1-6)alkylhalo-, nitro -, methoxy-, trifluoromethoxy- and carboxy-group. - the group R<3> is independently selected from is selected from hydrogen, (C1-6)alkyl-, (C0-5H0-10)CH2X-, (C0-5H0-10)CHX2-, (C0-5H0-10 )CX3-, where X is fluorine, chlorine, bromine, iodine,
- η ομάδα R<4>επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο, (C1-6)αλκυλο-, -(C0-5H0-10)CH2X, -(C0-5H0-10)CHX2, -(C0-5H0-10)CX3, όπου X είναι φθόριο, χλώριο, βρώμιο, ιώδιο, ή ένα (C3-7)ετεροαρωματικό δακτύλιο, ο οποίος φέρει έναν ή δύο άτομα αζώτου και έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από (C1-6)άλκυλο-, νίτρο- και μεθόξυ-ομάδες. - the group R<4> is selected from hydrogen, (C1-6)alkyl-, -(C0-5H0-10)CH2X, -(C0-5H0-10)CHX2, -(C0-5H0-10)CX3, wherein X is fluorine, chlorine, bromine, iodine, or a (C3-7)heteroaromatic ring bearing one or two nitrogen atoms and one or more substituents selected from (C1-6)alkyl-, nitro- and methoxy -groups.
Ορισμός 2: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με τον ορισμό 1, όπου η ομάδα R<1>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, μέθυλο-, αίθυλο-, ισοπρόπυλο-, βρωμοαίθυλο-, τριφθορομέθυλο-, 2-θειοφαίνο- και 3-(2,5-διμεθυλο-1H-πυρρολ-1-υλο)θειοφαίνο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από τριφθορομέθυλο-, 2-(2,5-διμεθυλο-1H-πυρρολ-1υλο)θειοφαίνο-ομάδες και 3-(2,5-διμεθυλο-1H-πυρρολ-1-υλο)θειοφαίνοομάδες. Definition 2: The pharmaceutical compound according to definition 1, wherein the group R<1> is preferably selected from hydrogen, methyl-, ethyl-, isopropyl-, bromoethyl-, trifluoromethyl-, 2-thiophene- and 3-(2 . 5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)thiophene groups.
Ορισμός 3: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<2>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, φαίνυλο, 4-(C1-6)αλκυλοφαίνυλο-, 2-αλογονοφαίνυλο- ή 4-αλογονοφαίνυλο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο, 4-μεθυλοφαινυλο-, 2-χλωροφαινυλο- και 4-χλωροφαινυλο-ομάδες. Ορισμός 4: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<3>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ισοπρόπυλο-, βρωμοαιθυλο-, χλωροαίθυλο-, τριφθορομέθυλο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο- και τριφθορομέθυλο-ομάδες. Definition 3: The pharmaceutical compound according to any of the above definitions, wherein the group R<2> is preferably selected from hydrogen, phenyl, 4-(C1-6)alkylphenyl-, 2-halophenyl- or 4-halophenyl-groups , is particularly preferably selected from hydrogen, 4-methylphenyl-, 2-chlorophenyl- and 4-chlorophenyl-groups. Definition 4: The pharmaceutical compound according to any of the above definitions, where the group R<3> is preferably selected from methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, bromoethyl-, chloroethyl-, trifluoromethyl- groups, in particular preference between methyl- and trifluoromethyl-groups.
Ορισμός 5: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<4>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ισοπρόπυλο-, βρωμοαιθυλο-, χλωροαίθυλο-, τριφθορομέθυλο- και 3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο, 3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο- και τριφθορομεθυλο-ομάδες. Definition 5: The pharmaceutical compound according to any of the above definitions, wherein the group R<4> is preferably selected from hydrogen, methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, bromoethyl-, chloroethyl-, trifluoromethyl- and 3 ,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl groups, preferably selected from hydrogen, 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl and trifluoromethyl groups.
Ορισμός 6: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<1>είναι μία τριφθορομέθυλο-ομάδα, η ομάδα R<2>είναι μία 4-μεθυλοφαίνυλο-ομάδα, η ομάδα R<3>είναι μία μέθυλο-ομάδα και η ομάδα R<4>είναι μία 3,5-διμεθυλο-1H- πυραζολ-1-υλο-ομάδα. Definition 6: The pharmaceutical compound according to any of the above definitions, wherein the group R<1> is a trifluoromethyl group, the group R<2> is a 4-methylphenyl group, the group R<3> is a methyl -group and the R<4> group is a 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl group.
Ορισμός 7: Μία φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιέχει μία ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα. Definition 7: A pharmaceutical composition which contains a compound according to any of the above definitions and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Ορισμός 8: Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με τον ορισμό 7, για χρήση συμπληρωματικά ή μεμονωμένα στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης. Definition 8: A pharmaceutical composition according to definition 7, for use adjunctively or individually in the treatment of pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis, neurodegenerative diseases and diseases associated with the metabolic syndrome and cancer, through inhibition of autotaxin.
Ορισμός 9: Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με τον ορισμό 8, για χρήση συμπληρωματικά στην αντιμετώπιση μορφών καρκίνου, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης. Definition 9: A pharmaceutical composition according to definition 8, for use adjunctively in the treatment of cancers by inhibiting autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της πνευμονικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of pulmonary fibrosis, through inhibition of the autotaxin enzyme mechanism.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of lung allograft fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της νεφρικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of renal fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της καρδιακής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of cardiac fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της πνευμονίας, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of pneumonia, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,53]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ηπατικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,53]pyrimidine ( A1) has a clear indication in the treatment of liver fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της βακτηριακής λοίμωξης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of bacterial infection, by inhibiting the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1, 5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of rheumatoid arthritis, through inhibition of the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση νευροεκφυλιστικών παθήσεων, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of neurodegenerative diseases, by inhibiting the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 7-(3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο)πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμίκης δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical molecule 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3] pyrimidine (A1) has a clear indication in the treatment of diseases related to the metabolic syndrome, by inhibiting the mechanism of the autotaxin enzymatic action.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, υποκαταστάτες με μοριακή ποικιλομορφία ως προς τις ηλεκτρονικές, στερεοχημικές και φυσικοχημικές τους ιδιότητες (λιποφιλικότητα, εμβαδόν πολικής επιφάνειας) ενσωματώνονται στις θέσεις 2, 3, 5 και 7 του πυραζολο[1,5-3]πυριμιδινικού συστήματος δακτυλίων και παρουσιάζουν όμοια φαρμακευτική δράση με την 7-(3,5-διμεθυλο-1H- πυραζολ-1-υλο)-5-μεθυλο-3-(4-μεθυλοφαινυλο)-2-(τριφθορομεθυλο) πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνη, μέσω αναστολής της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ. According to the present invention, substituents with molecular diversity in terms of their electronic, stereochemical and physicochemical properties (lipophilicity, polar surface area) are incorporated in positions 2, 3, 5 and 7 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine ring system and show similar medicinal activity to 7-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-3]pyrimidine , by inhibiting the enzymatic activity of ATX.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκατάστατης που βρίσκεται σε θέση 2 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο ή μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα αποτελούμενη από 1 έως 6 άτομα άνθρακα, κατά προτίμηση είναι υδρογόνο ή μία μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ισοπρόπυλο-, ηβούτυλο-, ισοβούτυλο-, t-βούτυλο n-πέντυλο, ισοπέντυλο- ή n-έξυλο- ομάδα. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 2 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα αποτελούμενη από 1 έως 6 άτομα άνθρακα, η οποία καταλήγει σε ένα ή δύο ή τρία άτομα αλογόνου επιλεγμένα ανάμεσα από φθόριο, χλώριο, βρώμιο και ιώδιο, κατά προτίμηση είναι μία βρωμοαίθυλο-, χλωροαίθυλο- ή τριφθορομέθυλο-ομάδα . According to the present invention the substituent in position 2 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is selected from hydrogen or an aliphatic carbon chain consisting of 1 to 6 carbon atoms, preferably hydrogen or a methyl-, ethyl- , propyl-, isopropyl-, i-butyl-, isobutyl-, t-butyl n-pentyl, isopentyl- or n-hexyl- group. According to the present invention the substituent at position 2 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is an aliphatic carbon chain consisting of 1 to 6 carbon atoms, which terminates in one or two or three halogen atoms selected from fluorine , chlorine, bromine and iodine, preferably is a bromoethyl-, chloroethyl- or trifluoromethyl-group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 2 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι ένας (C3-7)ετεροαρωματικός δακτύλιος, ο οποίος φέρει από ένα έως τρία ετεροάτομα επιλεγμένα ανάμεσα από τα στοιχεία οξυγόνο, άζωτο και θείο, επιπλέον δε φέρει έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από (C1-6)άλκυλο-, νίτρο- και μεθόξυομάδες. According to the present invention the substituent in position 2 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is a (C3-7)heteroaromatic ring, which carries from one to three heteroatoms selected from the elements oxygen, nitrogen and sulfur , furthermore does not bear one or more substituents selected from (C1-6)alkyl-, nitro- and methoxy groups.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο ετεροαρωματικός δακτύλιος που βρίσκεται σε θέση 2 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι ένα 2-θειοφαίνιο, το οποίο κατά προτίμηση είναι υποκατεστημένο στη θέση-3 με ένα πυρρολικό δακτύλιο, ο οποίος με τη σειρά του μπορεί να είναι υποκατεστημένος σε α-θέση με μεθυλομάδες. According to the present invention the heteroaromatic ring located in the 2-position of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is a 2-thiophene, which is preferably substituted in the 3-position with a pyrrole ring, which in turn may be substituted in the α-position with methyl groups.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο ετεροαρωματικός δακτύλιος που βρίσκεται σε θέση 2 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι ένα 3-θειοφαίνιο, το οποίο κατά προτίμηση είναι υποκατεστημένο στη θέση-2 με ένα πυρρολικό δακτύλιο, ο οποίος με τη σειρά του μπορεί να είναι υποκατεστημένος σε α-θέση με μεθυλομάδες. According to the present invention the heteroaromatic ring located in the 2-position of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is a 3-thiophene, which is preferably substituted in the 2-position with a pyrrole ring, which in turn may be substituted in the α-position with methyl groups.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο ετεροαρωματικός δακτύλιος που βρίσκεται σε θέση 2 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση ένα 2-(2,5-διμεθυλο-1H-πυρρολ-1-υλο)θειοφαίνιο ή ένα 3-(2,5-διμεθυλο-1H-πυρρολ-1-υλο)θειοφαίνιο. According to the present invention the heteroaromatic ring located at position 2 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is particularly preferably a 2-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)thiophene or a 3- (2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)thiophene.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκατάστατης που βρίσκεται σε θέση 3 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι υδρογόνο ή ένας αρωματικός δακτύλιος, ο οποίος ανεξάρτητα δύναται να φέρει έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα. According to the present invention the substituent in position 3 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is hydrogen or an aromatic ring, which independently may carry one or more substituents selected from halogen, (C1-6) alkyl-, (C1-6)alkylhalo-, nitro-, methoxy-, trifluoromethoxy- and carboxy-group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 3 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι ένας βενζολικός δακτύλιος. According to the present invention the substituent at position 3 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is a benzene ring.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο βενζολικός δακτύλιος που βρίσκεται σε θέση 3 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης φέρει σε θέση-4 μία μέθυλο, μία αίθυλο μία ισοβούτυλο- ή μία τερτ-βούτυλο-ομάδα, κατά ιδιαίτερη προτίμηση, μία μέθυλο ομάδα. According to the present invention, the benzene ring located in position 3 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine carries in position-4 a methyl, an ethyl, an isobutyl- or a tert-butyl-group, with particular preference, a methyl club.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο βενζολικός δακτύλιος που βρίσκεται σε θέση 3 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης φέρει σε θέση-4 ένα αλογόνο ανάμεσα από φθόριο, χλώριο, βρώμιο και ιώδιο, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ένα άτομο χλωρίου. According to the present invention, the benzene ring located in position 3 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine carries in position-4 a halogen among fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably a chlorine atom.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο βενζολικός δακτύλιος που βρίσκεται σε θέση 3 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης φέρει σε θέση-2 ένα αλογόνο ανάμεσα από φθόριο, χλώριο, βρώμιο και ιώδιο, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ένα άτομο χλωρίου. According to the present invention, the benzene ring located in position 3 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine carries in position-2 a halogen among fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably a chlorine atom.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 5 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο ή μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα αποτελούμενη από 1 έως 6 άτομα άνθρακα, κατά προτίμηση είναι υδρογόνο ή μία μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ισοπρόπυλο-, nβούτυλο-, ισοβούτυλο-, t-βούτυλο, n-πέντυλο, ισοπέντυλο- ή n-έξυλο- ομάδα. According to the present invention the substituent located at position 5 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is selected from hydrogen or an aliphatic carbon chain consisting of 1 to 6 carbon atoms, preferably hydrogen or a methyl-, ethyl- , propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, t-butyl, n-pentyl, isopentyl- or n-hexyl- group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 5 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα αποτελούμενη από 1 έως 6 άτομα άνθρακα, η οποία καταλήγει σε ένα ή δύο ή τρία άτομα αλογόνου επιλεγμένα ανάμεσα από φθόριο, χλώριο, βρώμιο και ιώδιο, κατά προτίμηση είναι μία βρωμοαίθυλο-, χλωροαίθυλο- ή τριφθορομέθυλο-ομάδα . According to the present invention the substituent at position 5 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is an aliphatic carbon chain consisting of 1 to 6 carbon atoms, which terminates in one or two or three halogen atoms selected from fluorine , chlorine, bromine and iodine, preferably is a bromoethyl-, chloroethyl- or trifluoromethyl-group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκατάστατης που βρίσκεται σε θέση 5 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση μία μέθυλο- ή μία τριφθορομέθυλο-ομάδα. According to the present invention the substituent in position 5 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is particularly preferably a methyl- or a trifluoromethyl-group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκατάστατης που βρίσκεται σε θέση 7 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο ή μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα αποτελούμενη από 1 έως 6 άτομα άνθρακα, κατά προτίμηση είναι υδρογόνο ή μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ισοπρόπυλο-, ηβούτυλο-, ισοβούτυλο-, t-βούτυλο, n-πέντυλο, ισοπέντυλο- ή n-έξυλο- ομάδα. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 7 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα αποτελούμενη από 1 έως 6 άτομα άνθρακα, η οποία καταλήγει σε ένα ή δύο ή τρία άτομα αλογόνου επιλεγμένα ανάμεσα από φθόριο, χλώριο, βρώμιο και ιώδιο, κατά προτίμηση είναι βρωμοαίθυλο-, χλωροαίθυλο- ή τριφθορομέθυλοομάδα και κατά ιδιαίτερη προτίμηση μία τριφθορομέθυλο-ομάδα. According to the present invention the substituent at position 7 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is selected from hydrogen or an aliphatic carbon chain consisting of 1 to 6 carbon atoms, preferably hydrogen or methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, i-butyl-, isobutyl-, t-butyl, n-pentyl, isopentyl- or n-hexyl- group. According to the present invention the substituent at position 7 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is an aliphatic carbon chain consisting of 1 to 6 carbon atoms, which terminates in one or two or three halogen atoms selected from fluorine , chlorine, bromine and iodine, is preferably a bromoethyl-, chloroethyl- or trifluoromethyl group and particularly preferably a trifluoromethyl group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 7 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι ένας (C3-7)ετεροαρωματικός δακτύλιος, ο οποίος φέρει από ένα έως τρία ετεροάτομα, επιλεγμένα ανάμεσα από τα στοιχεία οξυγόνο, άζωτο και θείο, επιπλέον δε φέρει έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από (C1-6)άλκυλο-, νίτρο- και μεθόξυομάδες. According to the present invention the substituent located at position 7 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is a (C3-7)heteroaromatic ring, which carries from one to three heteroatoms, selected from the elements oxygen, nitrogen and sulphur, in addition it does not bear one or more substituents selected from (C1-6)alkyl-, nitro- and methoxy groups.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο ετεροαρωματικός δακτύλιος που βρίσκεται σε θέση 7 της πυραζολο[1,5-3]πυριμιδίνης είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση ένα 3,5-διμεθυλο-1H-πυραζόλιο. According to the present invention the heteroaromatic ring located at position 7 of the pyrazolo[1,5-3]pyrimidine is particularly preferably a 3,5-dimethyl-1H-pyrazole.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση υποκαταστάτη R<1>μία τριφθορομέθυλο-ομάδα, στη θέση υποκαταστάτη R<2>μία 4-χλωροφαίνυλο-ομάδα, στη θέση υποκαταστάτη R<3>μία μεθυλομάδα και στη θέση υποκαταστάτη R<4>μία 3, 5-δι μέθυλο- 1H-πυραζολ-1-υλο-ομάδα. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention has in the substituent position R<1> a trifluoromethyl-group, in the substituent position R<2> a 4-chlorophenyl-group, in the substituent position R<3> a methyl group and in the R<4> substituent position a 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl group.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση υποκαταστάτη R<1>μία τριφθορομέθυλο-ομάδα, στη θέση υποκατάστατη R<2>μία 2-χλωροφαίνυλο-ομάδα, στη θέση υποκατάστατη R<3>μία μεθυλομάδα και στη θέση υποκατάστατη R<4>μία 3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο-ομάδα. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention has in the substituent position R<1> a trifluoromethyl-group, in the substituent position R<2> a 2-chlorophenyl-group, in the substituent position R<3> a methyl group and in the substituted position R<4> a 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl group.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση υποκατάστατη R<1>μία τριφθορομέθυλο-ομάδα, στη θέση υποκατάστατη R<2>μία 4-μεθυλοφαίνυλο-ομάδα, στη θέση υποκατάστατη R<3>μία μεθυλομάδα και στη θέση υποκαταστάτη R<4>μία 3,5-διμεθυλο-1H-πυραζολ-1-υλο-ομάδα. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention has a trifluoromethyl group in the R<1> substituent position, a 4-methylphenyl group in the R<2> substituent position, a methyl group in the R<3> substituent position and in the R<4> substituent position a 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl group.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση υποκαταστάτη R<1>μία 2-(2,5-διμεθυλο-1H-πυρρολ-1-υλο)θειοφαίν-3-ο-ομάδα, στη θέση υποκαταστάτη R<2>έχει υδρογόνο και στις θέσεις υποκατάστατων R<3>και R<4>έχει από μία τριφθορομέθυλο-ομάδα. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention has in the R<1> substituent position a 2-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)thiophene-3-o-group, in the position substituent R<2> has hydrogen and in the positions of substituents R<3> and R<4> each has a trifluoromethyl-group.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση υποκαταστάτη R<1>μία 3-(2,5-διμεθυλο-1H-πυρρολ-1-υλο)θειοφαίν-2-ο-ομάδα, στη θέση υποκαταστάτη R<2>έχει υδρογόνο και στις θέσεις υποκαταστατών R<3>και R<4>έχει από μία τριφθορομέθυλο-ομάδα. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention has in the R<1> substituent position a 3-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)thiophene-2-o-group, in the position substituent R<2> has hydrogen and in the positions of substituents R<3> and R<4> each has a trifluoromethyl-group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση νέα πρωτότυπα δομικά ανάλογα της φαρμακευτικής ένωσης (Α1) παράγονται ακολουθώντας γνωστές συνθετικές πορείες από τη στάθμη της τεχνικής όπως αυτή που παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Αρχικά, η σύνθεση του 7-υδροξυ-πυραζολο[1,2-3]πυριμιδινικού συστήματος δακτυλίων 3 πραγματοποιείται από την αντίδραση του κατάλληλα υποκατεστημένου 2-αμινοπυραζολίου 1 με τον αντίστοιχα υποκατεστημένο κετοεστέρα 2 και στη συνέχεια ακολουθεί υποκατάσταση της 7-υδροξυ-ομάδας του παραγώγου 3 με χλώριο. Αντίδραση της 7-χλωρο-πυραζολο[1,2-3]πυριμιδίνης 3 με την αντίστοιχη υποκατεστημένη αμίνη 4 οδηγεί στις ενώσεις της μορφής (Α) (Σχήμα 1). According to the present invention new prototype structural analogs of the pharmaceutical compound (A1) are produced following known synthetic routes from the state of the art as shown in Figure 1. Initially, the synthesis of 7-hydroxy-pyrazolo[1,2-3] of the pyrimidine ring system 3 is carried out by the reaction of the appropriately substituted 2-aminopyrazole 1 with the correspondingly substituted ketoester 2 followed by substitution of the 7-hydroxy group of derivative 3 with chlorine. Reaction of 7-chloro-pyrazolo[1,2-3]pyrimidine 3 with the corresponding substituted amine 4 leads to compounds of form (A) (Scheme 1).
Σχήμα 1. Συνθετική πορεία πυραζολο[1,5-3]πυριμιδινών με δράση αναστολής της αυτοταξίνης. Scheme 1. Synthetic route of pyrazolo[1,5-3]pyrimidines with autotaxin inhibitory activity.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι φαρμακευτικές ενώσεις με χημική δομή (Α) αναμιγνύονται με κατάλληλα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα και μορφοποιούνται σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές και σε κατάλληλη ποσότητα έτσι ώστε να έχουν την προβλεπόμενη θεραπευτική δράση. According to the present invention, the pharmaceutical compounds with chemical structure (A) are mixed with suitable pharmaceutical acceptable excipients and formulated in various pharmaceutical forms and in an appropriate amount so as to have the intended therapeutic effect.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι χημικές ενώσεις με τη βασική δομή (Α) είναι κατάλληλες για χρήση είτε ως μονοθεραπεία, είτε ως συμπληρωματική θεραπεία σε πνευμονική ίνωση, επιπλέον σε ίνωση αλλομοσχεύματος πνεύμονα, σαρκοείδωση και μη ειδική διάμεση πνευμονία (Nonspecific Interstitial Pneumonia, NSIP), σε οξεία πνευμονοπάθεια, πνευμονοπάθεια από χρήση αναπνευστήρα, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, πνευμονία, ασθένεια COVID-19, ηπατική ίνωση, συμπεριλαμβανομένων της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, της αλκοολικής νόσου του ήπατος και της ηπατίτιδας C, επιπρόσθετα, σε νεφρική ίνωση, καρδιακή ίνωση, οφθαλμική ίνωση, βακτηριακή λοίμωξη, ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες ρευματοειδείς παθήσεις, νευρολογικές και νευροεκφυλιστικές παθήσεις, σε ασθένειες που σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο, το διαβήτη και την παχυσαρκία, καθώς και σε όλες τις μορφές καρκίνου συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, του στήθους, του προστάτη, των οστών, σε μελανώματα και σε μεταστάσεις. According to the present invention, the chemical compounds with the basic structure (A) are suitable for use either as monotherapy or as adjunctive therapy in pulmonary fibrosis, in addition to lung allograft fibrosis, sarcoidosis and Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) ), in acute lung disease, ventilator-associated lung disease, acute respiratory distress syndrome, pneumonia, COVID-19 disease, liver fibrosis, including non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease and hepatitis C, additionally, in renal fibrosis, cardiac fibrosis, ocular fibrosis, bacterial infection, rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, metabolic syndrome-related diseases, diabetes and obesity, and all forms of cancer including of lung, breast, prostate, etc. cancers n bones, in melanomas and metastases.
Η παρούσα εφεύρεση περiγράφεται με το παρακάτω ενδεικτικό παράδειγμα. The present invention is described by the following illustrative example.
Παράδειγμα 1. Αξιολόγηση δράσης της πυραζολο[1,5-a]πυριμιδίνης (Α1) στην αναστολή της αυτοταξίνης. Example 1. Evaluation of activity of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine (A1) in inhibiting autotaxin.
Η αναστολή της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ από το παράγωγο (Α1) μετρήθηκε in vitro εφαρμόζοντας τη μέθοδο Amplex Red. The inhibition of ATX enzyme activity by derivative (A1) was measured in vitro using the Amplex Red method.
Συνοπτικά, 2μL διαφορετικών συγκεντρώσεων (0,001 έως 5μmol/L) του αναλόγου (Α1) σε DMSO επωάστηκαν με 50 μL ΑΤΧ 8 πΜ (ώστε η τελική συγκέντρωση να φθάνει τα 2 nΜ για ΑΤΧ επίμυος και το 1 nΜ για ανθρώπινη ΑΤΧ) και 48 μL ρυθμιστικού διαλύματος (50 mM Tris-CI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2) για 15 λεπτά στους 37 °C. Στη συνέχεια, προστίθενται στο μίγμα της αντίδρασης 50 μL του ρυθμιστικού διαλύματος με 200 μΜ LPC 16:0 (τελική συγκέντρωση 50 μΜ) και όλα μαζί επωάζονται για 30 λεπτά στους 37 °C. Τέλος, προστίθενται 50 μL του διαλύματος εργασίας το οποίο περιέχει 200 μ Μ αντιδραστηρίου Amplex Red και οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και HRP (2U/mL), σε 50 mM Tris-HCI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2, ώστε να αρχίσει η αντίδραση. Οι τιμές φθορισμού στα 590 nm μετρήθηκαν σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200) στους 37 °C μετά από διέγερση στα 530 nm κάθε 5 λεπτά και για 30 λεπτά συνολικά. Η τιμή IC50προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσης-απόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=y0+a/(1+exp(-(x-x0)/b) που δίνεται από το SigmaPlot 11.0. Briefly, 2 μL of different concentrations (0.001 to 5 μmol/L) of analog (A1) in DMSO were incubated with 50 μL of 8 nM ATX (so that the final concentration reached 2 nM for rat ATX and 1 nM for human ATX) and 48 μL buffer (50 mM Tris-Cl at pH 8.0 and 5 mM CaCl2) for 15 min at 37 °C. Then, 50 µL of the buffer with 200 µM LPC 16:0 (50 µM final concentration) is added to the reaction mixture and incubated for 30 min at 37 °C. Finally, 50 µL of the working solution containing 200 µM of Amplex Red reagent and choline oxidase (0.2 U/mL) and HRP (2U/mL) are added, in 50 mM Tris-HCI at pH 8.0 and 5 mM CaCl2, to start the reaction. Fluorescence values at 590 nm were measured in a fluorescence plate reader (Tecan Infinite 200) at 37 °C after excitation at 530 nm every 5 min and for 30 min in total. The IC50 value was determined using the values from two independent experiments, using the sigmoidal dose-response curve (PrismH software) from the equation f=y0+a/(1+exp(-(x-x0)/b) given by SigmaPlot 11.0.
Η τιμή IC50για το παράγωγο (Α1) υπολογίστηκε σε 45 μΜ για την αναστολή της ΑΤΧ επίμυος. The IC 50 value for derivative (A1) was calculated to be 45 µM for inhibition of rat ATX.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100386A GR1010096B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as autotaxin inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100386A GR1010096B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as autotaxin inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010096B true GR1010096B (en) | 2021-10-08 |
Family
ID=74572805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100386A GR1010096B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as autotaxin inhibitors |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010096B (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| US20060094706A1 (en) * | 2002-06-04 | 2006-05-04 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| WO2008036579A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Eli Lilly And Company | Thiazole pyrazolopyrimidines as crf1 receptor antagonists |
| WO2009141180A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Iti Scotland Limited | Triple function electrodes |
| WO2019158107A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 苏州信诺维医药科技有限公司 | Heterocyclic compound, application thereof and pharmaceutical composition comprising same |
-
2020
- 2020-07-02 GR GR20200100386A patent/GR1010096B/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| US20060094706A1 (en) * | 2002-06-04 | 2006-05-04 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| WO2008036579A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Eli Lilly And Company | Thiazole pyrazolopyrimidines as crf1 receptor antagonists |
| WO2009141180A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Iti Scotland Limited | Triple function electrodes |
| WO2019158107A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 苏州信诺维医药科技有限公司 | Heterocyclic compound, application thereof and pharmaceutical composition comprising same |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 5 May 2021 (2021-05-05), XP002802897, retrieved from stn * |
| NORMAN D D, IBEZIM A, SCOTT W E, WHITE S, PARRILL A L, BAKER D L: "Autotaxin inhibition: Development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds", BIOORGANIC, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 21, no. 17, 1 September 2013 (2013-09-01), AMSTERDAM, NL, pages 5548 - 5560, XP002713051, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2013.05.061 * |
| XP055801401 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yamali et al. | Synthesis, structure elucidation, and in vitro pharmacological evaluation of novel polyfluoro substituted pyrazoline type sulfonamides as multi-target agents for inhibition of acetylcholinesterase and carbonic anhydrase I and II enzymes | |
| Supuran et al. | Three new aromatic sulfonamide inhibitors of carbonic anhydrases I, II, IV and XII | |
| Wissner et al. | Dual irreversible kinase inhibitors: quinazoline-based inhibitors incorporating two independent reactive centers with each targeting different cysteine residues in the kinase domains of EGFR and VEGFR-2 | |
| Kang et al. | Structure-based bioisosterism yields HIV-1 NNRTIs with improved drug-resistance profiles and favorable pharmacokinetic properties | |
| JP6804605B2 (en) | Organic compounds | |
| Wang et al. | 6-Arylthio-3-hydroxypyrimidine-2, 4-diones potently inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H with antiviral activity | |
| US20110112079A1 (en) | Phosphodiesterase inhibitors | |
| US20150197528A1 (en) | Organic compounds | |
| Brzozowski et al. | Carbonic anhydrase inhibitors: Synthesis and inhibition of the human cytosolic isozymes I and II and transmembrane isozymes IX, XII (cancer-associated) and XIV with 4-substituted 3-pyridinesulfonamides | |
| Srivastava et al. | Structural analysis of charge discrimination in the binding of inhibitors to human carbonic anhydrases I and II | |
| Zhou et al. | Development of highly potent phosphodiesterase 4 inhibitors with anti-neuroinflammation potential: design, synthesis, and structure-activity relationship study of catecholamides bearing aromatic rings | |
| Zhou et al. | Synthesis and biological activities of chemical drugs for the treatment of rheumatoid arthritis | |
| Ragab et al. | Synthesis of novel thiadiazole derivatives as selective COX-2 inhibitors | |
| Sidique et al. | Orally active metabotropic glutamate subtype 2 receptor positive allosteric modulators: structure–activity relationships and assessment in a rat model of nicotine dependence | |
| Porter et al. | The discovery of potent, orally bioavailable pyrazolo and triazolopyrimidine CXCR2 receptor antagonists | |
| Velthuisen et al. | Pyridopyrimidinone inhibitors of HIV-1 RNase H | |
| Gewald et al. | Synthesis and structure–activity relationship studies of dihydronaphthyridinediones as a novel structural class of potent and selective PDE7 inhibitors | |
| Świątek et al. | Synthesis, COX-1/2 inhibition activities and molecular docking study of isothiazolopyridine derivatives | |
| Miyazaki et al. | Rational design of 4-amino-5, 6-diaryl-furo [2, 3-d] pyrimidines as potent glycogen synthase kinase-3 inhibitors | |
| Wang et al. | 5-Aminonaphthalene derivatives as selective nonnucleoside nuclear receptor binding SET domain-protein 2 (NSD2) inhibitors for the treatment of multiple myeloma | |
| US10526322B2 (en) | Inhibitors of kidney-type glutaminase, GLS-1 | |
| Esirden et al. | Microwave assisted synthesis of novel tetrazole/sulfonamide derivatives based on octahydroacridine, xanthene and chromene skeletons as inhibitors of the carbonic anhydrases isoforms I, II, IV and VII | |
| Ceni et al. | Discovery of first-in-class multi-target adenosine A2A receptor antagonists-carbonic anhydrase IX and XII inhibitors. 8-Amino-6-aryl-2-phenyl-1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] pyrazin-3-one derivatives as new potential antitumor agents | |
| GR1010096B (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as autotaxin inhibitors | |
| Wang et al. | Investigation on the 1, 6-naphthyridine motif: Discovery and SAR study of 1 H-imidazo [4, 5-h][1, 6] naphthyridin-2 (3 H)-one-based c-Met kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20211111 |