JP2001518470A - Novel angiogenesis inhibitors - Google Patents

Novel angiogenesis inhibitors

Info

Publication number
JP2001518470A
JP2001518470A JP2000513841A JP2000513841A JP2001518470A JP 2001518470 A JP2001518470 A JP 2001518470A JP 2000513841 A JP2000513841 A JP 2000513841A JP 2000513841 A JP2000513841 A JP 2000513841A JP 2001518470 A JP2001518470 A JP 2001518470A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
aryl
heterocyclyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000513841A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ビロドー，マーク・テイー
ハンゲート，ランドール・ダブリユ
カニンガム，エイプリル・エム
コースター，テイモシー・ジエイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9810544.8A external-priority patent/GB9810544D0/en
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2001518470A publication Critical patent/JP2001518470A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患／症状、例えば血管形成、ガン、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症または自己免疫疾患の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to compounds that inhibit tyrosine kinase enzymes, compositions comprising tyrosine kinase inhibiting compounds, and tyrosine kinase dependent diseases / conditions in mammals, such as angiogenesis, cancer, atherosclerosis, diabetic retinopathy or autologous disease. A method for using a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of an immune disease.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の背景） チロシンキナーゼは、アデノシントリホスフェートの末端リン酸基のタンパク
質基質中のチロシン残基への転移を触媒する酵素の１種である。チロシンキナー
ゼは、基質リン酸化により多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な
役割を果たすと考えられている。シグナル伝達の正確な機構は未だ解明されてい
ないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌現象及び細胞分化に関与する重要な
因子であることが分かっている。従って、チロシンキナーゼ阻害剤は該酵素に依
存する増殖性疾患の予防及び化学療法のために有用である。BACKGROUND OF THE INVENTION Tyrosine kinases are one type of enzyme that catalyzes the transfer of the terminal phosphate group of adenosine triphosphate to tyrosine residues in protein substrates. Tyrosine kinases are thought to play an important role in signal transduction for a number of cellular functions through substrate phosphorylation. Although the exact mechanism of signal transduction has not yet been elucidated, tyrosine kinases have been shown to be important factors involved in cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation. Therefore, tyrosine kinase inhibitors are useful for the prevention of proliferative diseases dependent on the enzyme and for chemotherapy.

【０００２】 例えば、本発明の治療方法は血管新生に関する。血管新生は腫瘍増殖に関連し
て及び眼科の特定疾患で生ずる。血管新生は血管内皮増殖因子の過剰活性により
特徴づけられる。[0002] For example, the treatment methods of the present invention relate to angiogenesis. Angiogenesis occurs in connection with tumor growth and in certain ophthalmic diseases. Angiogenesis is characterized by hyperactivity of vascular endothelial growth factor.

【０００３】 血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤ
Ｒ及びＦｌｔ−１に結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウト実験で、各受容
体が別々の血管形成に関わることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの***誘発
機能を媒介し、Ｆｌｔ−１は細胞付着を伴う機能のような非***誘発機能を調節
しているようである。従って、ＫＤＲを阻害すると***誘発性ＶＥＧＦ活性のレ
ベルが調節される。[0003] Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a high affinity transmembrane tyrosine kinase receptor KD
Binds to R and Flt-1. Cell culture and gene knockout experiments indicate that each receptor is involved in separate angiogenesis. KDR mediates the mitogenic function of VEGF, and Flt-1 appears to regulate non-mitogenic functions such as those involving cell attachment. Thus, inhibiting KDR modulates the level of mitogenic VEGF activity.

【０００４】 網膜血管が増殖すると、視力が低下し、最後には失明する。ＶＥＧＦは、糖尿
病性網膜症の場合に網膜においてまたはその近くで生ずる多くの血管形成活性の
主因である。眼のＶＥＧＦ ｍＲＮＡ及びタンパク質は、血管新生を招く霊長類
における網膜血管閉塞及びマウスにおける低下したｐＯ２レベルのような状態の
とき上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体の免疫融合
物を眼球内注射すると、霊長類及びげっ歯動物モデルにおいて眼の血管新生が抑
制される。ヒトの糖尿病性網膜症においてＶＥＧＦが誘導される原因に関係なく
、眼のＶＥＧＦの抑制は疾患の治療において有用である。As retinal blood vessels proliferate, vision deteriorates and eventually causes blindness. VEGF is a major contributor to many angiogenic activities that occur in or near the retina in the case of diabetic retinopathy. VEGF mRNA and protein of the eye rises when the conditions such as pO 2 levels decrease in retinal vascular occlusion and mice in primates leading to angiogenesis. Intraocular injection of anti-VEGF monoclonal antibodies or VEGF receptor immunofusions inhibits ocular neovascularization in primate and rodent models. Irrespective of the cause of VEGF induction in human diabetic retinopathy, suppression of ocular VEGF is useful in the treatment of disease.

【０００５】 ＶＥＧＦの発現も、壊死部分に隣接する動物及びヒト腫瘍の低酸素領域では有
意に増加する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体はヌードマウスにおいてヒト腫瘍
の増殖を抑制する。同じ腫瘍細胞は培養中ＶＥＧＦを発現し続けるが、抗体はそ
の有糸***速度を低下させない。すなわち、腫瘍由来ＶＥＧＦは自己分泌***誘
発因子として機能しない。従って、ＶＥＧＦは、そのパラクリンの血管内皮細胞
走化性活性及び***誘発活性により血管形成を促進することによりインビボで腫
瘍増殖に関与する。前記モノクローナル抗体は、無胸腺マウスにおいて通常ほと
んど血管化していないヒト結腸癌の増殖を抑制し、接種細胞から生じる腫瘍の数
を減少させる。細胞質チロシンキナーゼドメインを除外するように切断されてい
るが膜アンカーは残っているマウスＫＤＲ受容体相同物のＦｌｋ−１のＶＥＧＦ
結合構築物をウィルス発現すると、たぶん膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体による
ヘテロダイマー形成の顕著なネガティブ機構によりマウスにおける移植可能な膠
芽腫の増殖が実質的に終結する。ヌードマウスにおいて通常充実性腫瘍として増
殖する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子をノックアウトすると検出される
ほどの腫瘍を形成しない。総合的に勘案して、これらのデータから充実性腫瘍の
増殖におけるＶＥＧＦの役割が示される。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の抑制は病理
学的血管新生に関わり、これらは、糖尿病性網膜血管化のように血管新生が全体
の病理の一部である疾患並びに各種形態のガンの治療において有用である。[0005] VEGF expression is also significantly increased in hypoxic regions of animal and human tumors adjacent to necrotic areas. Anti-VEGF monoclonal antibodies inhibit human tumor growth in nude mice. The same tumor cells continue to express VEGF in culture, but the antibody does not reduce its mitotic rate. That is, tumor-derived VEGF does not function as an autocrine mitogen. Thus, VEGF is involved in tumor growth in vivo by promoting angiogenesis by its paracrine vascular endothelial cell chemotactic and mitogenic activities. The monoclonal antibodies inhibit the growth of normally poorly vascularized human colon cancer in athymic mice and reduce the number of tumors arising from inoculated cells. VEGF of Flk-1, a murine KDR receptor homolog that has been cleaved to exclude the cytoplasmic tyrosine kinase domain but retains the membrane anchor
Viral expression of the binding constructs substantially terminates the growth of transplantable glioblastoma in mice, presumably by a prominent negative mechanism of heterodimer formation by the transmembrane endothelial cell VEGF receptor. Embryonic stem cells, which normally grow as solid tumors in nude mice, do not form tumors that would be detected by knocking out both VEGF alleles. Taken together, these data indicate a role for VEGF in the growth of solid tumors. Inhibition of KDR or Flt-1 is involved in pathological angiogenesis, which is useful in treating diseases where angiogenesis is part of the overall pathology, such as diabetic retinal vascularization, as well as various forms of cancer .

【０００６】 高レベルの遺伝子及びタンパク質発現を示すガンが本発明により治療可能であ
る。前記ガンの例には、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンが含ま
れる。これらには、組織球性リンパ腫、肺の腺癌及び小細胞肺ガンが含まれる。
更に、Ｒａｆ活性化癌遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現ま
たは活性化が見られるガンが例示される。より具体的に、前記ガンには膵臓癌及
び乳ガンが含まれる。[0006] Cancers that exhibit high levels of gene and protein expression are treatable by the present invention. Examples of such cancers include brain, urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx and lung cancer. These include histiocytic lymphoma, adenocarcinoma of the lung and small cell lung cancer.
Furthermore, cancers in which overexpression or activation of Raf-activated oncogenes (eg, K-ras, erb-B) are seen are exemplified. More specifically, the cancer includes pancreatic cancer and breast cancer.

【０００７】 本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化
合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患／症状、例
えば血管新生、ガン、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症または炎症性疾
患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法に関する。The present invention relates to compounds that inhibit tyrosine kinase enzymes, compositions comprising tyrosine kinase inhibiting compounds, and tyrosine kinase dependent diseases / conditions in mammals such as angiogenesis, cancer, atherosclerosis, diabetic retina Use of a tyrosine kinase inhibitor for treating a disease or an inflammatory disease.

【０００８】 （発明の要旨） 式Ｉ：SUMMARY OF THE INVENTION Formula I:

【０００９】[0009]

【化２】 Embedded image

【００１０】 を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッ
グを開示する。Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof.

【００１１】 上記式中、 Ｘは、ＮまたはＣであり、 Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−１０アリ
ール、ハロ、ＯＨ、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテロアリール
であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及
びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置換されていても
よく、 Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３ −６ シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２またはハロゲンであり、 Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコ
キシＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３ −１０ ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２ またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される
１〜３個の基で置換されていてもよく、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ、ハロ、ＮＨ２またはＮＯ２であり、 Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ、ＮＲ、ＮＲ７Ｒ ８ 、Ｒ７Ｒ８、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１ ０ ヘテロシクリルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＲ９であり、 Ｒ９は、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘ
テロアリールであり、 Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
、ＣＯＲ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘ
テロアリールであり、或いはＮＲ７Ｒ８が一緒になって、窒素原子に加えてＮ、
Ｏ及びＳからなる群から選択される１個または２個の追加ヘテロ原子を含むヘテ
ロ環式５〜１０員の飽和もしくは不飽和環を形成することもできる。In the above formula, X is N or C;1Is H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C5-10Ants
, Halo, OH, C3-10Heterocyclyl or C5-10Heteroaryl
Wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and
And heterocyclyl are optionally RaEven if substituted with 1 to 3 groups selected from
Well, R2And R3Are independently H, C1-6Alkyl, C5-10Aryl, C3 -6 Cycloalkyl, OH, NO2, NH2Or halogen; R4Is H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C1-6Arco
Kishi C2-10Alkenyl, C2-10Alkynyl, C5-10Aryl, C3 -10 Heterocyclyl, C1-6Alkoxy NR7R8, NO2, OH, NH2 Or C5-10Heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl
, Aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally RaSelected from
May be substituted with 1 to 3 groups;5Is H, C1-6Alkyl, OR, halo, NH2Or NO2And RaIs H, C1-10Alkyl, halogen, NO2, OR, NR, NR7R 8 , R7R8, C5-10Aryl, C5-10Heteroaryl or C3-1 0 R is H, C1-6Alkyl or C1-6Alkyl R9And R9Is C5-10Aryl, C3-10Heterocyclyl or C5-10F
Teroaryl, R7And R8Are independently H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl
, COR, C5-10Aryl, C3-10Heterocyclyl or C5-10F
Teroaryl or NR7R8Together, in addition to the nitrogen atom, N,
Hete containing one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of O and S
A 5- to 10-membered saturated or unsaturated ring can also be formed.

【００１２】 式Ｉ：Formula I:

【００１３】[0013]

【化３】 Embedded image

【００１４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記と同義である） を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッ
グを含む医薬組成物も開示する。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof. Also disclosed are pharmaceutical compositions.

【００１５】 哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患または症状の治療または予防方法
であって、前記治療を要する哺乳動物患者に対して式Ｉの化合物、或いはその医
薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグをチロシンキナーゼ依存疾患
または症状の治療に有効な量投与することを含む前記方法を包含する。A method for treating or preventing a tyrosine kinase-dependent disease or condition in a mammal, comprising administering to a mammalian patient in need of such treatment a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or The method includes administering a prodrug in an amount effective to treat a tyrosine kinase dependent disease or condition.

【００１６】 哺乳動物患者におけるガンの治療または予防方法であって、前記治療を要する
患者に対して式Ｉの化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物または
プロドラッグを抗ガン有効量投与することを含む前記方法をも包含する。A method for treating or preventing cancer in a mammalian patient, comprising administering to the patient in need of such treatment a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof, for anticancer efficacy. Also encompassed is the above method comprising administering an amount.

【００１７】 血管新生が関与する疾患の治療または予防方法であって、前記治療を要する哺
乳動物患者に対して式Ｉの化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物
またはプロドラッグを血管新生を減ずるのに有効な量投与することを含む前記方
法をも包含する。A method for treating or preventing a disease involving angiogenesis, comprising administering to a mammalian patient in need of such treatment a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof. The method also includes administering an amount effective to reduce angiogenesis.

【００１８】 より特定的には、血管新生が生じている眼科疾患の治療または予防方法であっ
て、前記治療を要する哺乳動物患者に対して式Ｉの化合物、或いはその医薬的に
許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを眼科疾患を治療するのに有効な量
投与することを含む前記方法をも包含する。More particularly, a method of treating or preventing an ophthalmic disease in which angiogenesis has occurred, wherein the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a mammalian patient in need of said treatment. , Or a hydrate or prodrug, in an amount effective to treat an ophthalmic disease.

【００１９】 より特定的には、網膜血管化の治療または予防方法であって、前記治療を要す
る哺乳動物患者に対して式Ｉの化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水
和物またはプロドラッグを網膜血管化を治療するのに有効な量投与することを含
む前記方法も包含する。糖尿病性網膜症は、血管新生または網膜血管化が全疾患
病因の一部である病気の例である。老人性黄斑変性の治療または予防方法をも包
含する。More particularly, a method of treating or preventing retinal vascularization, comprising treating a mammalian patient in need of such treatment with a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or The method also includes administering the prodrug in an amount effective to treat retinal vascularization. Diabetic retinopathy is an example of a disease in which neovascularization or retinal vascularization is part of the overall pathogenesis. It also includes methods for treating or preventing senile macular degeneration.

【００２０】 本発明の上記した態様及び他の態様は本明細書の記載から明らかであろう。The above and other aspects of the present invention will be apparent from the description herein.

【００２１】 （発明の詳細な説明） 特記しない限り以下に定義する用語を用いて本発明を説明する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention will be described using the terms defined below unless otherwise specified.

【００２２】 用語「アルキル」は、特記しない限り炭素数１〜１０の１価のアルカン（炭化
水素）誘導基を指す。アルキルは直鎖、分枝鎖または環状であり得る。好ましい
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが
含まれる。The term “alkyl,” unless otherwise specified, refers to a monovalent alkane (hydrocarbon) -derived group having from 1 to 10 carbon atoms. Alkyl can be straight, branched or cyclic. Preferred straight or branched chain alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and t-butyl. Preferred cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cycloheptyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

【００２３】 アルキルには、シクロアルキレン部分を含むかまたは該部分で中断される直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基が含まれる。その例には、Alkyl includes straight or branched chain alkyl groups that contain or are interrupted by a cycloalkylene moiety. Examples include:

【００２４】[0024]

【化４】 Embedded image

【００２５】 （式中、ｘ＋ｙ＝０〜１０、ｗ＋ｚ＝０〜９） が含まれる。(Where x + y = 0 to 10, w + z = 0 to 9).

【００２６】 アルキル基のアルキレン及び１価アルキル部分は、シクロアルキレン部分の任
意の利用可能な結合ポイントで結合され得る。The alkylene and monovalent alkyl moieties of the alkyl group can be attached at any available point of attachment of the cycloalkylene moiety.

【００２７】 置換アルキルが存在する場合、１〜３個の本明細書に記載のＲａ基で置換され
た、上記した直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル基を指す。When substituted alkyl is present, it refers to a straight, branched or cyclic alkyl group as described above, substituted with one to three Ra groups as described herein.

【００２８】 用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数２
〜１０の直鎖、分枝鎖もしくは環状炭化水素基を指す。１個の炭素−炭素二重結
合が存在することが好ましいが、非芳香族（非共鳴）炭素−炭素二重結合が最高
４個まで存在し得る。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテ
ニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アル
ケニル基の直鎖、分子鎖または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換ア
ルケニル基の場合には１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい。The term “alkenyl” refers to C 2 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
Refers to 10 to 10 straight, branched or cyclic hydrocarbon groups. Preferably, there is one carbon-carbon double bond, but there may be up to four non-aromatic (non-resonant) carbon-carbon double bonds. Preferred alkenyl groups include ethenyl, propenyl, butenyl and cyclohexenyl. As described above for alkyl, the straight-chain, molecular chain, or cyclic portion of the alkenyl group may contain a double bond, and in the case of a substituted alkenyl group, may be substituted with 1 to 3 Ra groups. Good.

【００２９】 用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素数２
〜１０の直鎖、分枝鎖もしくは環状炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合が最
高３個まで存在し得る。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニル及び
ブチニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖、
分子鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の場合
には１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい。The term “alkynyl” refers to a C 2 carbon atom containing at least one carbon-carbon triple bond.
Refers to 10 to 10 straight, branched or cyclic hydrocarbon groups. There may be up to three carbon-carbon triple bonds. Preferred alkynyl groups include ethynyl, propynyl and butynyl. A straight chain of alkynyl groups, as described above for alkyl,
The molecular chain or the cyclic portion may contain a triple bond, and in the case of a substituted alkynyl group, it may be substituted with 1 to 3 Ra groups.

【００３０】 アリールは、５〜１０員の芳香族環（例えば、フェニル、置換フェニル等）及
び融合環（例えば、ナフチル等）を指す。よって、アリールには、少なくとも１
つの５員以上で、隣接する炭素間に交互に（共鳴）二重結合を有する環が含まれ
、前記環は２個まで存在し、その中には最高１０員が含まれる。好ましいアリー
ル基はフェニル及びナフチルである。アリール基も、１〜３個の本明細書で定義
するＲａ基で置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、１または２個
の基で置換されたフェニル及びナフチルが含まれる。Aryl refers to 5- to 10-membered aromatic rings (eg, phenyl, substituted phenyl, etc.) and fused rings (eg, naphthyl, etc.). Thus, aryl has at least one
Includes rings of five or more members with alternating (resonant) double bonds between adjacent carbons, with up to two of said rings, including up to 10 members. Preferred aryl groups are phenyl and naphthyl. Aryl groups may also be substituted with one to three Ra groups as defined herein. Preferred substituted aryls include phenyl and naphthyl substituted with one or two groups.

【００３１】 特に指定した場合を除いて本明細書中、用語「ヘテロ環」、「ヘテロアリール
」、「ヘテロシクリル」は、安定な５〜７員の単環または二環式ヘテロ環系、或
いは安定な７〜１０員の二環式ヘテロ環系を指し、いずれの環も飽和であっても
不飽和であってもよく、炭素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択され
る１〜３個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化さ
れていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されていてもよく、上に定義し
たヘテロ環がベンゼン環に融合されている二環式基も含まれる。ヘテロ環は任意
のヘテロ原子または炭素原子に結合し得、こうして安定な構造が生ずる。ヘテロ
環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１〜３個のＲａ基で置換されていて
もよい。前記ヘテロ環式基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソ
ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ
アゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾ
リル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリ
ジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル
、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イ
ンドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル
、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒ
ドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、テト
ラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホ
キシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。Unless otherwise specified, the term “heterocycle”, “heteroaryl”, “heterocyclyl” as used herein refers to a stable 5-7 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic system, A 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic ring system, in which any ring may be saturated or unsaturated, and may be, in addition to carbon atoms, selected from the group consisting of N, O and S Consisting of ~ 3 heteroatoms, the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized, the nitrogen heteroatoms may optionally be quaternized, and the heterocycle as defined above may be replaced by a benzene ring. Also included are fused bicyclic groups. The heterocycle can be attached to any heteroatom or carbon atom, thus resulting in a stable structure. The heterocycle, heteroaryl or heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 Ra groups. Examples of the heterocyclic group include piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl , Pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolinyl, isothiazolinyl, quinuclidinyl, isothiazolinyl Benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyr Cycloalkenyl include thiophenyl, imidazopyridinyl, tetrazolyl, triazinyl, thienyl, benzothienyl, thiamorpholinyl sulfoxide, is thiamorpholinyl sulfone, and oxadiazolyl.

【００３２】 用語「アルコキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖構造の指定長さを有する基を指し
、鎖中に２つ以上の炭素原子が存在する場合には、二重結合または三重結合を含
み得る。前記アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等で
含まれる。The term “alkoxy” refers to a group having the specified length of a straight or branched chain structure, including double or triple bonds when there are two or more carbon atoms in the chain. obtain. Examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, allyloxy, propargyloxy and the like.

【００３３】 用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む
と意図される。The term “halogen” is intended to include fluorine, chlorine, bromine and iodine.

【００３４】 用語「プロドラッグ」は、投与及び吸収後インビボで幾つかの代謝経路を経て
薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す。プロドラッグの例には、本発明
のアミノ化合物のアシルアミド、例えば（Ｃ１−６）アルカン酸のアミド、アリ
ール酸（例えば、安息香酸）のアミド及び（Ｃ１−６）アルカンジ酸のアミドが
含まれる。The term “prodrug” refers to a compound that is a drug precursor that releases the drug through several metabolic pathways in vivo after administration and absorption. Examples of prodrugs include acyl amides of the amino compounds of the present invention, such as amides of (C 1-6 ) alkanoic acids, amides of aryl acids (eg, benzoic acid) and amides of (C 1-6 ) alkanediacids. It is.

【００３５】 チロシンキナーゼ依存疾患または症状は、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に
より発症／維持される過増殖性疾患を指す。その例には、乾癬、ガン、免疫調節
（グラフト拒絶反応）、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、血管形成
（例えば、腫瘍増殖、糖尿病性網膜症）等が含まれる。[0035] A tyrosine kinase dependent disease or condition refers to a hyperproliferative disease developed / maintained by abnormal tyrosine kinase enzyme activity. Examples include psoriasis, cancer, immunomodulation (graft rejection), atherosclerosis, rheumatoid arthritis, angiogenesis (eg, tumor growth, diabetic retinopathy), and the like.

【００３６】 本発明の化合物は式Ｉ：The compounds of the present invention have the formula I:

【００３７】[0037]

【化５】 を有する。Embedded image Having.

【００３８】 上記式中、 Ｘは、ＮまたはＣであり、 Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−１０アリ
ール、ハロ、ＯＨ、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテロアリール
であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及
びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置換されていても
よく、 Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３ −６ シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２またはハロゲンであり、 Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコ
キシＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３ −１０ ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２ またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される
１〜３個の基で置換されていてもよく、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ、ハロ、ＮＨ２またはＮＯ２であり、 Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ、ＮＲ、ＮＲ７Ｒ ８ 、Ｒ７Ｒ８、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１ ０ ヘテロシクリルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＲ９であり、 Ｒ９は、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘ
テロアリールであり、 Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
、ＣＯＲ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘ
テロアリールであり、或いはＮＲ７Ｒ８が一緒になって、窒素原子に加えてＮ、
Ｏ及びＳからなる群から選択される１個または２個の追加ヘテロ原子を含むヘテ
ロ環式５〜１０員の飽和もしくは不飽和環を形成することもできる。In the above formula, X is N or C;1Is H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C5-10Ants
, Halo, OH, C3-10Heterocyclyl or C5-10Heteroaryl
Wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and
And heterocyclyl are optionally RaEven if substituted with 1 to 3 groups selected from
Well, R2And R3Are independently H, C1-6Alkyl, C5-10Aryl, C3 -6 Cycloalkyl, OH, NO2, NH2Or halogen; R4Is H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C1-6Arco
Kishi C2-10Alkenyl, C2-10Alkynyl, C5-10Aryl, C3 -10 Heterocyclyl, C1-6Alkoxy NR7R8, NO2, OH, NH2 Or C5-10Heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl
, Aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally RaSelected from
May be substituted with 1 to 3 groups;5Is H, C1-6Alkyl, OR, halo, NH2Or NO2And RaIs H, C1-10Alkyl, halogen, NO2, OR, NR, NR7R 8 , R7R8, C5-10Aryl, C5-10Heteroaryl or C3-1 0 R is H, C1-6Alkyl or C1-6Alkyl R9And R9Is C5-10Aryl, C3-10Heterocyclyl or C5-10F
Teroaryl, R7And R8Are independently H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl
, COR, C5-10Aryl, C3-10Heterocyclyl or C5-10F
Teroaryl or NR7R8Together, in addition to the nitrogen atom, N,
Hete containing one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of O and S
A 5- to 10-membered saturated or unsaturated ring can also be formed.

【００３９】 本発明の１つの態様では、ＸがＣであり、他の変数は上記と同義である。In one aspect of the invention, X is C and the other variables are as defined above.

【００４０】 本発明の別の態様では、ＸがＮであり、他の変数は上記と同義である。In another aspect of the invention, X is N and the other variables are as defined above.

【００４１】 本発明の更に別の態様では、Ｒ４がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０ヘテロ
シクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル
は任意にＲａから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、他の変数は
上記と同義である。In yet another aspect of the invention, R 4 is C 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 aryl, C 5-10 heteroaryl or C 3-10 heterocyclyl, Alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl may be optionally substituted by 1 to 3 groups selected from Ra , and the other variables are as defined above.

【００４２】 本発明の更に別の態様では、Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール
、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり、前記アル
キル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択され
る１〜３個の基で置換されていてもよく、他の変数は上記と同義である。In yet another aspect of the invention, R 1 is C 1-10 alkyl, C 5-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl or C 5-10 heteroaryl, wherein said alkyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclyl may be optionally substituted with 1 to 3 groups selected from Ra , and the other variables are as defined above.

【００４３】 本発明の化合物の中で、 Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシク
リルまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール、ヘテロ
アリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置換さ
れていてもよく、 Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
ＯＨまたはハロゲンであり、 Ｒ４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−１０アリー
ル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキ
シＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記アルキル、アリール、ヘ
テロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置
換されていてもよく、他の変数は上記と同義である化合物が好ましい。In the compounds of the present invention, R 1 is H, C 1-10 alkyl, C 5-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl or C 5-10 heteroaryl, wherein said alkyl, aryl, heteroaryl And heterocyclyl may be optionally substituted with 1-3 groups selected from R a , wherein R 2 and R 3 are independently H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl,
R 4 is H, C 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 aryl, C 5-10 heteroaryl, C 3-10 heterocyclyl, C 1-6 alkoxyNR 7 R 8 , NO 2 , OH or NH 2 , wherein the alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl may be optionally substituted by 1 to 3 groups selected from Ra , and other variables are as defined above. Compounds having the same meanings as above are preferred.

【００４４】 本発明の化合物の中で、 Ｒ１はＣ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテ
ロアリールであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意に
Ｒａから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、 Ｒ２及びＲ３は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール
またはＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリ
ール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置換されて
いてもよく、他の変数は上記と同義である化合物も好ましい。[0044] Among the compounds of the present invention, R 1 is C 5-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl or C 5-10 heteroaryl, said aryl, heteroaryl and heterocyclyl is selected from optionally R a R 2 and R 3 are independently H or C 1-6 alkyl, R 4 is C 1-10 alkyl, C 5-10 aryl, A C 5-10 heteroaryl or a C 3-10 heterocyclyl, wherein the alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl may be optionally substituted by 1 to 3 groups selected from R a; Is also preferably a compound as defined above.

【００４５】 本発明の化合物を以下に例示する： １−フェニル−５−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾール、 １−フェニル−５−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）ベ
ンゾイミダゾール、 ３−フェニル−６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
、 ３−フェニル−６−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−フェニル−６−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−（２−チアゾリル）−６−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）フ
ェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 １−（２−チアゾリル）−５−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）フ
ェニル）ベンゾイミダゾール、 １−（３−チオフェニル）−５−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）
フェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 １−（３−チオフェニル）−５−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）
フェニル）ベンゾイミダゾール、 ３−（３−チオフェニル）−６−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）
フェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 １−フェニル−５−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン
−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−（４−シアノフェニル）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−フェニル−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン
−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−（３−シアノフェニル）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−（３−チオフェン）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）
−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ［５−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピリジン−２−
イル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 ［５−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピリジン−２−
イル］−（２−モルホリン−１−イル−エチル）−アミン、 ４−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−１−（３−ピペリ
ジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、 ４−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−１−（３−ピペリ
ジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、 １−（３−ピリジル）−５−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェ
ニル）ベンゾイミダゾール、 １−（４−ピリジル）−５−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェ
ニル）ベンゾイミダゾール、 １−（３−ピリジル）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、または １−（４−ピリジル）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグ。The compounds of the present invention are exemplified below: 1-phenyl-5- (4-methoxyphenyl) benzimidazole, 1-phenyl-5- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) benzo Imidazole, 3-phenyl-6- (4-methoxyphenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 3-phenyl-6- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) imidazo [4,5 -B] pyridine, 3-phenyl-6- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 3- (2-thiazolyl) -6- (4- ( 3- (1-piperidinyl) propyl) phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 1- (2-thiazolyl) -5- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl) fe Le) benzimidazole, 1- (3-thiophenyl) -5- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl)
Phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 1- (3-thiophenyl) -5- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl)
Phenyl) benzimidazole, 3- (3-thiophenyl) -6- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl)
Phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 1-phenyl-5- [5- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -pyridin-2-yl] -1H-benzimidazole, 1- (4- Cyanophenyl) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole, 1-phenyl-5- [6- (2-piperidin-1-yl) -Ethoxy) -pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole, 1- (3-cyanophenyl) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -pyridin-3-yl] -1H -Benzimidazole, 1- (3-thiophene) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)
-Pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole, [5- (1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -pyridin-2-
Yl]-(2-piperidin-1-yl-ethyl) -amine, [5- (1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -pyridin-2-
Yl]-(2-morpholin-1-yl-ethyl) -amine, 4- (1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -1- (3-piperidin-1-yl-propyl) -1H -Pyridin-2-one, 4- (1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -1- (3-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-pyridin-2-one, 1- ( 3-pyridyl) -5- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) benzimidazole, 1- (4-pyridyl) -5- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) Benzimidazole, 1- (3-pyridyl) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-
Pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole or 1- (4-pyridyl) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-
Pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof.

【００４６】 本発明は、式Ｉの化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を
担体と共に含む医薬組成物をも包含する。本明細書中、用語「医薬的に許容され
得る塩」及び「水和物」は、製薬業者にとっては自明の化合物の塩及び水和形態
、すなわち化合物の物理的または薬物動態的性質、例えば溶解性、味、吸収、分
布、代謝及び***に好ましい影響を与えるものを指す。より実際的であり、選択
する際にも重要である他の要因は原材料のコスト、結晶しやすさ、収率、安定性
、吸湿性及び生じたバルク状薬物の流動性である。The present invention also includes a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, with a carrier. As used herein, the terms "pharmaceutically acceptable salts" and "hydrates" refer to salts and hydrated forms of the compounds that are obvious to the pharmaceutical artisan, i.e., the physical or pharmacokinetic properties of the compound, e.g., dissolution. Those that have a favorable effect on sex, taste, absorption, distribution, metabolism and excretion. Other factors that are more practical and important in the selection are raw material cost, crystallinity, yield, stability, hygroscopicity and the fluidity of the resulting bulk drug.

【００４７】 式Ｉの化合物が医薬的に許容され得ない塩または水和物として存在するときに
は、該化合物を本発明の医薬的に許容され得る塩または水和物形態に変換するこ
とができる。When a compound of Formula I exists as a non-pharmaceutically acceptable salt or hydrate, the compound can be converted to a pharmaceutically acceptable salt or hydrate form of the invention.

【００４８】 化合物が負に帯電しているときには、対イオン、例えばナトリウムまたはカリ
ウムのようなアルカリ金属イオンによりバランスをとる。他の好適な対イオンに
は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、またはアルキルアンモニ
ウム（例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン
、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニ
ウム）等のカチオンが含まれる。適当数の対イオンが全体的な電気的中性を維持
するために分子と結合している。化合物が正に帯電しているとき、例えばプロト
ン化しているときにも同様に、適当な数の負に帯電した対イオンが全体的な電気
的中性を維持するために存在している。When the compound is negatively charged, it is balanced by a counter ion, for example an alkali metal ion such as sodium or potassium. Other suitable counterions include cations such as calcium, magnesium, zinc, ammonium, or alkylammonium (eg, tetramethylammonium, tetrabutylammonium, choline, triethylhydroammonium, meglumine, triethanolhydroammonium). . An appropriate number of counterions are associated with the molecule to maintain overall electrical neutrality. Similarly, when a compound is positively charged, eg, protonated, an appropriate number of negatively charged counterions are present to maintain overall electrical neutrality.

【００４９】 医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩が含まれる。よって、化合物は無機も
しくは有機の酸または無機もしくは有機の塩基から誘導される塩の形態で使用さ
れ得る。その例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩
、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重亜硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショ
ウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、
マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン
酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例
えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ
酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩等が含まれる。また、塩基性窒素含有
基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル及びブチ
ル、臭化メチル、エチル、プロピル及びブチル、及びヨウ化メチル、エチル、プ
ロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブ
チル及びジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチ
ル及びステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、及びヨ
ウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、アルアルキルハライド（
例えば、臭化ベンジル、臭化フェネチル）等のような物質を用いて４級化され得
る。他の医薬的に許容され得る塩には、硫酸塩エタノレート及び硫酸塩が含まれ
る。[0049] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts. Thus, the compounds may be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids or inorganic or organic bases. Examples include acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfite, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentane Propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride,
Hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate,
Maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate , Propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate. Base salts include ammonium salts, alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium and magnesium salts), salts with organic bases (eg, dicyclohexylamine salt, N- Methyl-D-glucamine), and salts with amino acids (eg, arginine, lysine) and the like. Also, basic nitrogen-containing groups include lower alkyl halides (eg, methyl, ethyl, propyl and butyl, methyl, ethyl, propyl and butyl, and methyl, ethyl, propyl and butyl iodides), dialkyl sulfates (eg, Dimethyl sulfate, diethyl, dibutyl and diamyl), long chain halides (eg, decyl chloride, lauryl, myristyl and stearyl, decyl bromide, lauryl, myristyl and stearyl, and decyl iodide, lauryl, myristyl and stearyl), aralkyl Halide (
For example, they can be quaternized using substances such as benzyl bromide, phenethyl bromide) and the like. Other pharmaceutically acceptable salts include sulfate ethanolate and sulfate.

【００５０】 本発明化合物は不斉中心を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のジア
ステレオマー、またはエナンチオマーとして存在し得、すべての異性体形態が本
発明に含まれる。変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１等）が構造及
び式Ｉ中に複数回存在するときには、その定義は特記しない限り各回毎に独立で
ある。The compounds of the invention may have asymmetric centers and exist as racemates, racemic mixtures, individual diastereomers, or enantiomers, and all isomeric forms are included in the present invention. When a variable (eg, aryl, heterocyclyl, R 1, etc.) occurs more than one time in the structure and Formula I, its definition is independent at each occurrence unless otherwise specified.

【００５１】 本発明の化合物は、該化合物を医薬的に許容され得る担体と混合して製剤化さ
れ得る。こうした組成物及び担体を以下に例示する。A compound of the present invention may be formulated by mixing the compound with a pharmaceutically acceptable carrier. Such compositions and carriers are illustrated below.

【００５２】 前記化合物は粉末もしくは結晶形態、溶液または懸濁液形態で使用され得る。
前記化合物は経口的、非経口的（静脈内または筋肉内）、局所的、経皮的または
吸入により投与され得る。The compounds can be used in powder or crystalline form, solution or suspension form.
The compounds may be administered orally, parenterally (intravenously or intramuscularly), topically, transdermally or by inhalation.

【００５３】 従って、使用される担体は、例えば固体または液体のいずれであってもよい。
固体担体の例には、ラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天
、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が含まれる
。液体担体の例には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等が含まれる。
また、経口投与用担体には当業界で公知の遅効性物質、例えばモノステアリン酸
グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルの単独、またはワックスとの混合物
が含まれる。Thus, the carrier used may be, for example, either a solid or liquid.
Examples of solid carriers include lactose, china clay, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid, and the like. Examples of liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, water and the like.
In addition, carriers for oral administration include slow-release substances known in the art, for example, glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or as a mixture with a wax.

【００５４】 局所用には、疎水性または親水性ベースのような担体を用いて軟膏剤、クリー
ム剤、ローション剤に、水性液体、油性液体またはアルコール性液体を用いて塗
布剤に、または乾燥賦形剤を用いて散剤に形成される。前記局所用組成物は、眼
科疾患及び炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型
過敏症等）を治療するために使用することができる。For topical use, ointments, creams, and lotions may be prepared with carriers such as hydrophobic or hydrophilic bases, or applied as coatings with aqueous, oily or alcoholic liquids, or as a dry formulation. It is formed into a powder using a form. The topical composition can be used to treat ophthalmic and inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, delayed type hypersensitivity, etc.).

【００５５】 経口投与用固体剤形の例には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ドロップ剤等
が含まれる。剤形の大きさは広範囲で変更されるが、好ましくは約２５ｍｇ〜約
５００ｍｇである。経口投与用液体剤形の例には、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
乳剤、軟ゼラチンカプセル剤等が含まれる。注射用剤形の例には、滅菌注射液、
例えば液剤、乳剤、懸濁剤が含まれる。注射用固体の例には、注射前に液体中で
再構築、溶解または懸濁される粉末が含まれる。Examples of solid dosage forms for oral administration include tablets, capsules, troches, drops and the like. The size of the dosage form may vary widely, but preferably will be from about 25 mg to about 500 mg. Examples of liquid dosage forms for oral administration include solutions, suspensions, syrups,
Emulsions and soft gelatin capsules. Examples of injectable dosage forms include sterile injectable solutions,
For example, liquids, emulsions, and suspensions are included. Examples of solids for injection include powders that are reconstituted, dissolved or suspended in a liquid before injection.

【００５６】 注射用組成物の場合、担体は典型的には滅菌水、食塩水または別の注射用液体
（例えば、筋肉注射用ピーナッツ油）からなる。また、各種緩衝剤、保存剤等を
配合することもできる。For injectable compositions, the carrier will typically consist of sterile water, saline or another injectable liquid (eg, peanut oil for intramuscular injection). In addition, various buffers, preservatives and the like can be blended.

【００５７】 本明細書に記載の治療方法のためには、投与量は患者の全身状態、治療する病
気の種類及び他の要因により変更され得る。適当な経口投与量は、例えば約０．
１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日であり、それを１回または分割して投与する。適当な
非経口投与量は、例えば約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日であり、それを１回ま
たは分割して静脈または筋肉注射する。局所用投与量は、例えば約０．１〜約１
５０ｍｇであり、それを１日約１〜４回外部から投与する。吸入投与量は例えば
約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。For the treatment methods described herein, the dosage may be varied according to the general condition of the patient, the type of condition to be treated and other factors. A suitable oral dose is, for example, about 0.
1 to about 80 mg / kg / day, which is administered once or in divided doses. Suitable parenteral dosages are, for example, from about 0.1 to about 80 mg / kg / day, which are injected once or in divided doses intravenously or intramuscularly. Topical dosages may be, for example, from about 0.1 to about 1
50 mg, which is administered externally about 1 to 4 times a day. Inhalation dosages are, for example, from about 0.01 to about 1 mg / kg / day.

【００５８】 下記実施例に合成され得る化合物を示すが、これらの実施例は表中の化合物や
例示のためのスキームに使用した特定置換基により限定されない。The following examples show the compounds that can be synthesized, but these examples are not limited by the compounds in the table or the specific substituents used in the schemes for illustration.

【００５９】 本発明の化合物は、単独でまたは他の治療上有効な化合物と一緒に一般的な用
量で投与され得る。以下の非限定的実施例は本発明の化合物を例示したに過ぎず
、決して本発明を限定するものではない。The compounds of the invention can be administered alone or together with other therapeutically effective compounds at conventional dosages. The following non-limiting examples merely illustrate the compounds of the present invention and do not limit the invention in any way.

【００６０】 実施例１ Embodiment 1

【００６１】[0061]

【化６】 Embedded image

【００６２】 アルゴン下で、１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン３（１．１４
ｍｌ，９．０６ｍｍｏｌ）を無水１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）に溶
解した。アニリン（０．８７０ｍｌ，９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９０ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加し
、生じた溶液を１２０℃に加熱した。１４時間後、更にアニリン（０．０８２ｍ
ｌ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、８時間加熱し続けた。反応溶液を室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して４を得た。Under argon, 1-bromo-4-fluoro-3-nitrobenzene 3 (1.14
ml, 9.06 mmol) was dissolved in anhydrous 1-methyl-2-pyrrolidinone (5 ml). Aniline (0.870 ml, 9.55 mmol) was added, followed by N,
N-Diisopropylethylamine (1.90 ml, 10.9 mmol) was added and the resulting solution was heated to 120C. After 14 hours, additional aniline (0.082 m
(0.90 mmol) was added and heating was continued for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4, filtered to give the 4 and concentrated in vacuo.

【００６３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．４６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．２５
（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，９．２Ｈｚ）。 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 9.46 (bs, 1 H), 8.35 (d, 1
H, J = 2.4 Hz), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.29-7.25
(M, 3H), 7.10 (d, 1H, 9.2 Hz).

【００６４】[0064]

【化７】 Embedded image

【００６５】 ブロモ芳香族化合物４（０．２１８ｇ，０．７４４ｍｍｏ１）及び４−メトキ
シボロン酸（０．１２５ｇ，０．８２３ｍｍｏ１）をジオキサン（４ｍｌ）と水
（３ｍｌ）の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム（０．６０ｇ，５．７ｍｍｏ１
）を添加し、生じた混合物を脱ガスし、アルゴン下に置いた。テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｇ，０．０３７ｍｍｏ１）
を添加し、反応物を８０℃に加熱した、１４時間後、反応物を室温に冷却し、水
で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２×１６ｃｍ
シリカゲル，６：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して５を得た。The bromoaromatic compound 4 (0.218 g, 0.744 mmol) and 4-methoxyboronic acid (0.125 g, 0.823 mmol) were dissolved in a mixture of dioxane (4 ml) and water (3 ml). Sodium carbonate (0.60 g, 5.7 mmol)
) Was added and the resulting mixture was degassed and placed under argon. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.043 g, 0.037 mmol)
Was added and the reaction was heated to 80 ° C., after 14 hours the reaction was cooled to room temperature, diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated to dryness. Flash column chromatography (2 x 16 cm
Purification by silica gel (6: 1 hexane / ethyl acetate) afforded 5.

【００６６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ９．４８（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７
．５０（ｄ，２Ｈ，９．０Ｈｚ）、７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７
．３２−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．
８３（ｓ，３Ｈ）。[0066] 1 H NMR (CDC1 3) δ 9.48 (bs, 1H), 8.40 (d, 1
H, J = 2.4 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 2.4, 9.2 Hz), 7
. 50 (d, 2H, 9.0 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7
. 32-7.22 (m, 4H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.
83 (s, 3H).

【００６７】[0067]

【化８】 Embedded image

【００６８】 １−フェニル−５−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾール ニトロアニリン５（０．２１３ｇ，０．０６５ｍｍｏ１）及びパラジウム／炭
素（１０％，１００ｍｇ）を３：１ ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（８ｍｌ）に溶解した
。反応物をＨ２のバルーン下に置いた。２時間後反応物をセライトプラグを介し
て濾過し、濾液を濃縮乾固した。生じた残渣をトリメチルオルトホルメート（１
．５ｍｌ）に溶解し、１２０℃に３０分間加熱した。溶液を冷却し、濃縮乾固し
、フラッシュクロマトグラフィー（２×１５ｃｍシリカゲル，１：１ ヘキサン
／酢酸エチル）により精製して６を得た。1-phenyl-5- (4-methoxyphenyl) benzimidazole Nitroaniline 5 (0.213 g, 0.065 mmol) and palladium / carbon (10%, 100 mg) in 3: 1 EtOH / AcOH (8 ml). Dissolved. The reaction was placed under a balloon of H 2. After 2 hours, the reaction was filtered through a plug of celite and the filtrate was concentrated to dryness. The resulting residue was trimethyl orthoformate (1
. 5 ml) and heated to 120 ° C. for 30 minutes. The solution was cooled, concentrated to dryness and purified by flash chromatography (2 × 15 cm silica gel, 1: 1 hexane / ethyl acetate) to give 6.

【００６９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．６２−７．５０（ｍ，８Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３
Ｈ）。 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.14 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H)
, J = 0.9 Hz), 7.62-7.50 (m, 8H), 7.48 (t, 1H,
J = 7.1 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 3
H).

【００７０】 ＦＡＢ質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．１ 元素分析（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７９．９８ ５．３７ ９．９３ 実験値 ７９．７１ ５．４８ ９．２１。FAB mass spectrometry [M + H] + 301.1 Elemental analysis (C 20 H 16 N 2 O) CH N Calculated 79.98 5.37 9.93 Experimental 79.71 5.48 9.21.

【００７１】[0071]

【化９】 Embedded image

【００７２】 アルゴン下で、オーブン乾燥したフラスコにベンゾイミダゾール６（０．０３
９ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、塩化アルミニアム（０．１７５ｇ，１．３１ｍｍｏ
１）及びヨウ化ナトリウム（０．２００ｇ，１．３３ｍｍｏ１）を充填した。無
水アセトニトリル（１ｍｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍｌ）を添加し、反応
物を還流加熱した。４４時間後、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮
乾固した。生じた残渣をエーテルとすり砕き、濾過し、乾燥してフェノール７を
得た。Under argon, the oven-dried flask was charged with benzimidazole 6 (0.03
9g, 0.13 mmol), aluminum chloride (0.175 g, 1.31 mmol)
1) and sodium iodide (0.200 g, 1.33 mmol). Anhydrous acetonitrile (1 ml) and dichloromethane (0.5 ml) were added and the reaction was heated at reflux. After 44 hours, the reaction was cooled to room temperature, quenched with water, and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated to dryness. The resulting residue was triturated with ether, filtered and dried to give phenol 7.

【００７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ
）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．
６３（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６ Ｈｚ）。 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)
), 7.93 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.67-7.
63 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 4H), 6.86 (d, 2H, J
= 8.6 Hz).

【００７４】[0074]

【化１０】 Embedded image

【００７５】 １−フェニル−５−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）
ベンゾイミダゾール ベンゾイミダゾール７（０．０２５ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−
クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏ１）を無水Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（０．０８
５ｇ，０．２６ｍｍｏ１）を添加し、生じた混合物を５０℃に加熱した。２時間
後更にＮ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１１ｍｇ，０．０５９ｍｍ
ｏ１）を添加した。１時間後反応物を放冷し、水でクエンチし、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２×１６ｃｍシリカ
ゲル，９：１ ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ）により精製して８を無色油状物として
得た。1-phenyl-5- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl)
Benzimidazole Benzimidazole 7 (0.025 g, 0.087 mmol) and N- (2-
Chloroethyl) piperidine hydrochloride (11 mg, 0.059 mmol) was added with anhydrous N,
Dissolved in N-dimethylformamide (0.5 ml). Cesium carbonate (0.08
5 g, 0.26 mmol) were added and the resulting mixture was heated to 50 ° C. After 2 hours, N- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride (11 mg, 0.059 mm
o1) was added. After 1 hour, the reaction was allowed to cool, quenched with water, and triturated with ethyl acetate.
Extracted times. The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated to dryness. Purification by flash column chromatography (2 × 16 cm silica gel, 9: 1 CH 2 Cl 2 / MeOH) provided 8 as a colorless oil.

【００７６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．６２−７．５０（ｍ，８Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２１（ｂｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．８７（ｂｓ，２Ｈ）、２．５９（ｂｓ，４Ｈ）、
１．６６（ｂｓ，４Ｈ）、１．４８（ｂｓ，２Ｈ） 質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．３。 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.14 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H
, J = 0.9 Hz), 7.62-7.50 (m, 8H), 7.48 (t, 1H,
J = 7.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.21 (bt,
2H, J = 5.3 Hz), 2.87 (bs, 2H), 2.59 (bs, 4H),
1.66 (bs, 4H), 1.48 (bs, 2H) Mass Spec [M + H] + 398.3.

【００７７】 実施例２ Embodiment 2

【００７８】[0078]

【化１１】 Embedded image

【００７９】 アルゴン下、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン９（５．７３
６ｇ，０．０２６２ｍｏｌ）及び塩化チオニル（１５ｍｌ）を添加した。次いで
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を添加し、溶液を１時間還流加熱し
た。反応の終わりまでに、ブロモヒドロキシニトロピリジンは完全に溶液に溶解
した。室温に冷却後、トルエン（５ｍｌ）を添加し、溶液を真空下で濃縮した。
生成物の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンは黄色結晶性固体であっ
た。Under argon, 5-bromo-2-hydroxy-3-nitropyridine 9 (5.73)
6 g, 0.0262 mol) and thionyl chloride (15 ml) were added. Then, N, N-dimethylformamide (1 ml) was added and the solution was heated at reflux for 1 hour. By the end of the reaction, the bromohydroxynitropyridine was completely dissolved in the solution. After cooling to room temperature, toluene (5 ml) was added and the solution was concentrated under vacuum.
The product, 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine, was a yellow crystalline solid.

【００８０】 前記ブロモクロロニトロピリジン（１５ｍｌ）を無水１−メチル−２−ピロリ
ジノン（１５ｍｌ）に溶解した。アニリン（３．５８０ｍｌ，０．０３９３ｍｍ
ｏ１）を添加後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．６９ｍｌ，０．
０７８６ｍｍｏ１）を添加し、溶液を１２０℃に加熱した。１．５時間後溶液を
室温に冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し
た。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥
した。粗な混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７．５×１６ｃｍシ
リカゲル，１０：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製してｌ０を得た。The above bromochloronitropyridine (15 ml) was dissolved in anhydrous 1-methyl-2-pyrrolidinone (15 ml). Aniline (3.580 ml, 0.0393 mm
After addition of o1), N, N-diisopropylethylamine (13.69 ml, 0.
0786 mmol) was added and the solution was heated to 120 ° C. After 1.5 hours, the solution was cooled to room temperature and diluted with water. The product was extracted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered, concentrated, and dried under vacuum. The crude mixture was purified by flash column chromatography (7.5 × 16 cm silica gel, 10: 1 hexane: ethyl acetate) to afford 10.

【００８１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ １０．０４（ｂｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７
．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。[0081] 1 H NMR (CDC1 3) δ 10.04 (bs, 1H), 8.65 (dd
, 1H, J = 2.2 Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz), 7.6
0 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7
. 21 (t, 1H, J = 7.3 Hz).

【００８２】[0082]

【化１２】 Embedded image

【００８３】 ブロモ芳香族化合物１０（３０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏ１）、４−メトキシフ
ェニルボロン酸（１７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏ１）をジオキサン（０．７５ｍｌ
）に溶解し、次いで２Ｍ 炭酸ナトリウム（２０４μｌ）を添加した。容器をア
ルゴンでフラッシュし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（６ｍｇ，０．００５ｍｍｏ１）及び水（０．５６ｍｌ）を添加した。容器を
再びアルゴンでフラッシュし、８０℃に２．５時間加熱した。溶液を室温に冷却
し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。有機層を濃縮し、生成物を真空下で乾燥した。粗な混合物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５×８ｃｍシリカゲル，８：２ ヘ
キサン：酢酸エチル）により精製して１１を得た。The bromoaromatic compound 10 (30 mg, 0.102 mmol) and 4-methoxyphenylboronic acid (17 mg, 0.112 mmol) were added to dioxane (0.75 ml).
) And then added 2M sodium carbonate (204 μl). The vessel was flushed with argon and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0
) (6 mg, 0.005 mmol) and water (0.56 ml) were added. The vessel was flushed again with argon and heated to 80 ° C. for 2.5 hours. The solution was cooled to room temperature and diluted with water. The product was extracted with ethyl acetate, washed with brine and dried over sodium sulfate. The organic layer was concentrated and the product was dried under vacuum. The crude mixture was purified by flash column chromatography (2.5 × 8 cm silica gel, 8: 2 hexane: ethyl acetate) to give 11.

【００８４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ １０．０９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４）、７．６７（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。[0084] 1 H NMR (CDC1 3) δ 10.09 (bs, 1H), 8.71 (dd
, 1H, J = 2.4 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 2.4), 7.67 (
d, 2H, J = 7.9), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.41 (
t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.0
0 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.86 (s, 3H).

【００８５】[0085]

【化１３】 Embedded image

【００８６】 ３−フェニル−６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン アルゴン下、ニトロアニリンｌｌ（１．３３３ｇ，４．１５ｍｍｏ１）、Ｚｎ
粉（６．２３９ｇ，９５．４０ｍｍｏ１）及び酢酸（１０ｍｌ）を混合した。溶
液が薄緑色に変わるまで溶液を６０℃に１時間加熱した。亜鉛をセライトを用い
る真空濾過にかけて除去し、酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、トリメチルオルト
ホルメート（２０ｍｌ）を添加した。溶液を１００℃に２時間加熱後、室温に冷
却した。溶液を濃縮し、粗な混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５
×１６ｃｍシリカゲル，６：４ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して１２を
得た。3-phenyl-6- (4-methoxyphenyl) imidazo [4,5-b] pyridine Under argon, nitroaniline 11 (1.333 g, 4.15 mmol), Zn
Powder (6.239 g, 95.40 mmol) and acetic acid (10 ml) were mixed. The solution was heated to 60 ° C. for 1 hour until the solution turned light green. The zinc was removed by vacuum filtration using celite and washed with acetic acid. The filtrate was concentrated and trimethyl orthoformate (20 ml) was added. The solution was heated to 100 ° C. for 2 hours and then cooled to room temperature. The solution was concentrated and the crude mixture was purified by flash column chromatography (5
× 16 cm silica gel, 6: 4 ethyl acetate: hexane) to give 12.

【００８７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、
８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０）、７．７４（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３）、６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３
Ｈ） 質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２．３。[0087] 1 H NMR (CDC1 3) δ 8.61 (dd, 1H, J = 2.0Hz),
8.32 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H, J = 2.0), 7.74 (d, 1H)
2H, J = 7.9 Hz), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.39 (t, 1
H, J = 7.3), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.80 (s, 3)
H) Mass spec [M + H] + 302.3.

【００８８】 実施例３ Embodiment 3

【００８９】[0089]

【化１４】 Embedded image

【００９０】 イミダゾピリジン１２（２０２ｍｇ，０．６７０ｍｍｏ１）に臭化水素酸（１
０ｍｌ）及び酢酸（１０ｍｌ）の混合物を添加した。溶液を室温で５分間撹拌後
１００℃で１７時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。トルエン（１５
ｍｌ）を添加し、溶液を再び濃縮した。濃縮物を真空下で４０℃で４０分間加熱
し、次いで真空下、室温で更に乾燥した。逆相カラムクロマトグラフィーにより
精製して１３を得た。Imidazopyridine 12 (202 mg, 0.670 mmol) was added to hydrobromic acid (1
0 ml) and acetic acid (10 ml) was added. The solution was stirred at room temperature for 5 minutes and then heated at 100 ° C. for 17 hours. The solution was cooled to room temperature and concentrated. Toluene (15
ml) was added and the solution was concentrated again. The concentrate was heated under vacuum at 40 ° C. for 40 minutes and then further dried under vacuum at room temperature. Purification by reverse phase column chromatography provided 13.

【００９１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９１（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６
３−７．５７（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 1 H NMR (CD 3 OD) δ 9.45 (s, 1 H), 8.82 (dd, 1
H, J = 1.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 1.8 Hz), 7.91 (
d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.6
3-7.57 (m, 3H), 6.95 (d, 2H, J = 8.6 Hz).

【００９２】[0092]

【化１５】 Embedded image

【００９３】 ３−フェニル−６−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン アルゴン下、炭酸セシウム（２９６ｍｇ，０．９０８ｍｍｏ１）及びｌ−（２
−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（８４ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）をフレ
ーム乾燥した丸底フラスコに充填した。アルゴン下、イミダゾピリジン１３（８
７ｍｇ，０．３０３ｍｍｏ１）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍ
ｌ）に溶解した。容器を５０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。溶液を飽和
重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）に希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。水
性層をジクロロメタンｗ／３％１−ブタノールで２回抽出した。有機層を飽和重
炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をアスピレータ圧
で濃縮して酢酸エチル及びメチレンクロリドを除去した。１−ブタノール及び残
留ＤＭＦを高圧で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２
．５×３２．５ｃｍシリカゲル，１０：１ メチレンクロリド：メタノール）に
より精製した。過剰のトリフルオロ酢酸を生成物に添加して塩を形成し、混合物
をエーテルを用いてすり砕いた。ＴＦＡ塩を真空下で五酸化リンで乾燥して１４
（１．１０ＴＦＡ塩）を得た。3-phenyl-6- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl)
Imidazo [4,5-b] pyridine Under argon, cesium carbonate (296 mg, 0.908 mmol) and 1- (2
-Chloroethyl) piperidine monohydrochloride (84 mg, 0.454 mmol) was charged to a flame-dried round bottom flask. Under argon, imidazopyridine 13 (8
7 mg, 0.303 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.5 m
l). The vessel was heated at 50 ° C. for 16 hours and cooled to room temperature. The solution was diluted in saturated sodium bicarbonate (100ml) and the product was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane w / 3% 1-butanol. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. The organic layer was concentrated under aspirator pressure to remove ethyl acetate and methylene chloride. 1-Butanol and residual DMF were removed at high pressure. The product was purified by flash column chromatography (2
. Purification was performed using 5 × 32.5 cm silica gel, 10: 1 methylene chloride: methanol). Excess trifluoroacetic acid was added to the product to form a salt and the mixture was triturated with ether. The TFA salt is dried over phosphorus pentoxide under vacuum and dried.
(1.10 TFA salt) was obtained.

【００９４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８２（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５９−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８５
（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．８４（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．６２（ｂｓ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５０
（ｍ，２Ｈ）。 1 H NMR (CD 3 OD) δ 8.66 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1
H, J = 2.0 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz), 7.82 (
d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.59-7.52 (m, 4H), 7.46 (t
, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.85
(S, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.84 (t, 2H,
J = 5.5 Hz), 2.62 (bs, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.50
(M, 2H).

【００９５】 元素分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ・１．１０ＴＦＡ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６２．３５ ５．２１ １０．６９ 実験値 ６２．３２ ４．９３ １０．５３。Elemental analysis (C 25 H 26 N 4 O · 1.10 TFA) Calculated for CH N 62.35 5.21 10.69 Found 62.32 4.93 10.53.

【００９６】 実施例４ Embodiment 4

【００９７】[0097]

【化１６】 Embedded image

【００９８】 ブロモ芳香族化合物４（７．１０ｇ，２４．１ｍｍｏ１）及び亜鉛末（３６．
２ｇ，５５４ｍｍｏｌ，２３当量）を氷酢酸（８０ｍｌ）中で撹拌した。混合物
を６０℃に加熱した。１時間後反応物を冷却し、セライトプラグを介して濾過し
、濃縮乾固した。生じた残渣をギ酸（６０ｍｌ）に溶解し、１００℃に一晩加熱
した。反応物を冷却し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（
６×２５ｃｍシリカゲル，５５：４５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して
５．８８ｇのベンゾイミダゾール１５を得た（収率８９％）。The bromoaromatic compound 4 (7.10 g, 24.1 mmol) and zinc dust (36.
(2 g, 554 mmol, 23 eq) were stirred in glacial acetic acid (80 ml). The mixture was heated to 60C. After 1 hour, the reaction was cooled, filtered through a plug of celite and concentrated to dryness. The resulting residue was dissolved in formic acid (60ml) and heated to 100 ° C overnight. The reaction was cooled and concentrated to dryness. Flash column chromatography (
Purification by 6 × 25 cm silica gel, 55:45 hexane / EtOAc) gave 5.88 g of benzimidazole 15 (89% yield).

【００９９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．５４−７．
４８（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ）、７．４
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。[0099] 1 H NMR (CDC1 3) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, 1H
, J = 1.7 Hz), 7.60 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.54-7.
48 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.4
0 (d, 1H, J = 8.8 Hz).

【０１００】[0100]

【化１７】 Embedded image

【０１０１】 Ａｒ下、１−ピペリジンエタノール（１．１３ｍｌ，８．５１ｍｍｏ１）を無
水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（２２５ｍｇ，
９．３８ｍｍｏ１）を添加した。１０分後混合物を放置して室温に加温し、５−
ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５０ｇ，８．５２ｍｍｏ１）を添加した。
１時間後反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２．２０ｇ（収率９１％）のアルコ
キシピリジン１６を得た。Under Ar, 1-piperidineethanol (1.13 ml, 8.51 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (10 ml). The solution was cooled to 0 ° C. and NaH (225 mg,
9.38 mmol) was added. After 10 minutes, the mixture was allowed to warm to room temperature,
Bromo-2-fluoropyridine (1.50 g, 8.52 mmol) was added.
After 1 hour, the reaction was quenched with water and extracted three times with EtOAc. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4, filtered to give the alkoxy pyridine 16 of 2.20g concentrated (91% yield).

【０１０２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７
．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ）、４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ
，２Ｈ）。[0102] 1 H NMR (CDC1 3) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7
. 62 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8
. 8 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.74 (t, 2H, J
= 5.9 Hz), 2.49 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.44 (m
, 2H).

【０１０３】[0103]

【化１８】 Embedded image

【０１０４】 １−フェニル−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ピリジン
−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール Ａｒ下、ベンゾイミダゾール１５（２．９１ｇ，１０．７ｍｍｏ１）、ジボロ
ンピナコールエステル（２．９７ｇ，１１．７ｍｍｏ１）及び酢酸カリウム（３
．１４ｇ，３２．０ｍｍｏ１）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で撹拌した。ＰｄＣ
１２（ｄｐｐｆ）（０．２６ｇ，０．３２ｍｍｏ１）を添加し、溶液を脱ガスし
、８０℃に加熱した。２０時間後反応物を水（１２５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水
溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２．７７ｇの未精製ボロネートを得た
。未精製ボロネート（６５０ｍｇ，２．０３ｍｍｏ１）、アルコキシピリジン１
６（５２６ｍｇ，１．８５ｍｍｏ１）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（８６１ｍｇ，８．
１２ｍｍｏ１）及びジオキサン（４ｍｌ）を丸底フラスコに充填した。アルゴン
で３回フラッシュ後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１７ｍｇ，０．１０ｍｍｏ１）を
添加し、容器を再びアルゴンで３回フラッシュした。アルゴン下で容器を８０℃
に加熱した。２２時間後反応物を室温に冷却し、その後水（２５ｍｌ）でクエン
チした。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で４回抽出し、合わせた有機層をブラ
イン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２×４０ｍｍ Ｃ−１８
カラム，Ｈ２Ｏ：アセトニトリル移動相勾配）により精製した。生じた油をエー
テルとすり砕き、濾過し、エーテルで洗浄して１５０ｍｇ（収率１６％）の１６
、白色ＴＦＡ塩を得た。Under 1-phenyl-5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole Ar, benzimidazole 15 (2.91 g, 10.7 mmol) under Ar Diboron pinacol ester (2.97 g, 11.7 mmol) and potassium acetate (3
. 14 g, 32.0 mmol) was stirred in anhydrous DMF (20 ml). PdC
1 2 (dppf) (0.26g, 0.32mmo1) was added and the solution was degassed and heated to 80 ° C.. After 20 h, the reaction was quenched with water (125 ml) and saturated aqueous NaCl (50 ml) and extracted three times with EtOAc. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated to give 2.77 g of the crude boronate. Unpurified boronate (650 mg, 2.03 mmol), alkoxypyridine 1
6 (526 mg, 1.85 mmol), 2M Na 2 CO 3 (861 mg, 8.
12 mmol) and dioxane (4 ml) were charged to a round bottom flask. After flushing thrice with argon, was added Pd (PPh 3) 4 (117mg , 0.10mmo1), flushed three times vessel with argon again. 80 ° C under argon
Heated. After 22 hours, the reaction was cooled to room temperature and then quenched with water (25 ml). The mixture was extracted four times with ethyl acetate (20 ml) and the combined organic layers were washed with brine (20 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Reversed phase column chromatography (Waters 2x40mm C-18
Column, H 2 O: acetonitrile mobile phase gradient). The resulting oil was triturated with ether, filtered and washed with ether to give 150 mg (16% yield) of 16 mg.
A white TFA salt was obtained.

【０１０５】 融点 １６０．５−１６２℃。160.5-162 ° C.

【０１０６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８
．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．９０（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．６１（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝１３．６）、７．５２
（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ）、６，８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４
．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．７６（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、２．８０（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝２
３．１Ｈｚ）、２．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、１．８９（ｓ，２Ｈ
）、１．６５（ｓ，２Ｈ）。 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.41 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8
. 19 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.90 (dd
, 1H, J = 11.0 Hz), 7.61 (m, 3H, J = 13.6), 7.52
(M, 4H, J = 31.0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4
. 79 (t, 2H, J = 9.9 Hz), 3.76 (bd, 2H, J = 11.9H)
z), 3.51 (t, 2H, J = 9.7 Hz), 2.80 (bt, 2H, J = 2)
3.1 Hz), 2.06 (m, 2H, J = 26.2 Hz), 1.89 (s, 2H)
), 1.65 (s, 2H).

【０１０７】 下記化合物は、文献記載の方法及び／または本明細書に記載の方法をにより製
造することができる。The following compounds can be produced by methods described in the literature and / or methods described herein.

【０１０８】[0108]

【化１９】 Embedded image

【０１０９】 キナーゼ阻害は下記プロトコルに従って立証される。[0109] Kinase inhibition is demonstrated according to the following protocol.

【０１１０】 ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を、ポリグルタミン酸−チロシン、４：１（ｐＥ
Ｙ）基質に放射性標識ホスフェートを添加することにより測定した。リン酸化ｐ
ＥＹ産物をフィルタ膜上に捕捉し、放射性標識ホスフェートの取込みをシンチレ
ーション計数法により定量した。[0110]VEGF receptor kinase assay  VEGF receptor kinase activity was measured using polyglutamic acid-tyrosine, 4: 1 (pE
Y) Measured by adding radiolabeled phosphate to the substrate. Phosphorylated p
Capture the EY product on a filter membrane and scintillate the uptake of radiolabeled phosphate.
It was quantified by the solution counting method.

【０１１１】 材料 ＶＥＧＦ受容体キナーゼ ヒトＫＤＲ（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．６，ｐ
ｐ．１６７７−１６８３（１９９１））及びＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．
ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．５，ｐｐ．５１９−５２４（１９９０））の細
胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳ
Ｔ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細
胞質ドメインをＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端でインフレーム融合としてクロー
ン化して実施した。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質を、
バクロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて
Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉ
ｔｒｏｇｅｎ）において発現させた。[0111]material  VEGF receptor kinase  Human KDR (Terman, BI et al., Oncogene, vol. 6, p.
p. 1677-1683 (1991)) and Flt-1 (Shibuya, M .;
Et al., Oncogene, vol. 5, pp. 519-524 (1990))
The intravesicular tyrosine kinase domain is replaced with glutathione S-transferase (GS
T) Cloned as a gene fusion protein. This is the specificity of KDR kinase.
The cytoplasmic domain was cloned as an in-frame fusion at the carboxy terminus of the GST gene.
And implemented. Soluble recombinant GST-kinase domain fusion protein
Using a baculovirus expression vector (pAcG2T, Pharmingen)
Spodoptera frugiperda (Sf21) insect cells (Invi
trogen).

【０１１２】 溶解緩衝液 ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、
１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、１０ｍ
ｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ ア
プロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド（すべてＳｉｇｍａ
）。[0112]Lysis buffer  50 mM Tris (pH 7.4), 0.5 M NaCl, 5 mM DTT,
1 mM EDTA, 0.5% Triton X-100, 10% glycerol, 10 m
g / ml leupeptin, 10 mg / ml pepstatin, 10 mg / ml
Protinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (all Sigma
).

【０１１３】 洗浄緩衝液 ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、
１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、１０
ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ
アプロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド。[0113]Wash buffer  50 mM Tris (pH 7.4), 0.5 M NaCl, 5 mM DTT,
1 mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% glycerol, 10%
mg / ml leupeptin, 10mg / ml pepstatin, 10mg / ml
Aprotinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride.

【０１１４】 透析緩衝液 ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、
１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％トリトンＸ−１００、５０％グリセロール、１０
ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ
アプロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド。[0114]Dialysis buffer  50 mM Tris (pH 7.4), 0.5 M NaCl, 5 mM DTT,
1 mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 50% glycerol, 10
mg / ml leupeptin, 10mg / ml pepstatin, 10mg / ml
Aprotinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride.

【０１１５】 １０×反応緩衝液 ２００ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｍｎ
Ｃｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ及び５ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ
）。[0115]10x reaction buffer  200 mM Tris (pH 7.4), 1.0 M NaCl, 50 mM Mn
Cl2, 10 mM DTT and 5 mg / ml bovine serum albumin (Sigma
).

【０１１６】 酵素希釈緩衝液 ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、
１０％グリセロール及び１００ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ。[0116]Enzyme dilution buffer  50 mM Tris (pH 7.4), 0.1 M NaCl, 1 mM DTT,
10% glycerol and 100 mg / ml BSA.

【０１１７】 １０×基質 ７５０μｇ／ｍｌ ポリ（グルタミン酸：チロシン ４：１）（Ｓｉｇｍａ）
。[0117]10x substrate  750 μg / ml poly (glutamic acid: tyrosine 4: 1) (Sigma)
.

【０１１８】 停止溶液 ３０％ トリクロロ酢酸及び０．２Ｍ ピロリン酸ナトリウム（共にＦｉｓｈ
ｅｒ）。[0118]Stop solution  30% trichloroacetic acid and 0.2 M sodium pyrophosphate (both Fish
er).

【０１１９】 洗浄溶液 １５％ トリクロロ酢酸及び０．２Ｍ ピロリン酸ナトリウム。[0119]Cleaning solution  15% trichloroacetic acid and 0.2M sodium pyrophosphate.

【０１２０】 フィルタープレート Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃ９６ガラス繊維９６ウェ
ルプレート。[0120]Filter plate  Millipore #MAFC NOB, GF / C96 glass fiber 96we
Plate.

【０１２１】 方法 Ａ．タンパク質精製 １． Ｓｆ２１細胞を５ウィルス粒子／細胞の感染多重度で組換えウイルスで
感染させ、２７℃で４８時間増殖させた。[0121]Method  A. Protein purification  1. Sf21 cells were treated with recombinant virus at a multiplicity of infection of 5 virus particles / cell.
Infected and grown for 48 hours at 27 ° C.

【０１２２】 ２． すべてのステップを４℃で実施した。感染細胞を１０００×ｇで遠心し
て採取し、１／１０容量の溶解緩衝液を用いて４℃で３０分間溶解し、次いで１
００，０００×ｇで１時間遠心した。その後、上清を溶解緩衝液で平衡化したグ
ルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５容量の同一緩
衝液、次いで５容量の洗浄緩衝液で洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質
を洗浄緩衝液／１０ｍＭ 還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）を用いて溶出し、透
析緩衝液で透析した。[0122] 2. All steps were performed at 4 ° C. Infected cells are harvested by centrifugation at 1000 × g, lysed with 1/10 volume of lysis buffer at 4 ° C. for 30 minutes, and then
Centrifuged at 00,000 × g for 1 hour. The supernatant was then passed through a glutathione sepharose column (Pharmacia) equilibrated with lysis buffer and washed with 5 volumes of the same buffer, followed by 5 volumes of wash buffer. Recombinant GST-KDR protein was eluted with washing buffer / 10 mM reduced glutathione (Sigma) and dialyzed against dialysis buffer.

【０１２３】 Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ １． ５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール５μｌ
を添加する。[0123]B. VEGF receptor kinase assay  1. 5 μl of inhibitor or control for assay in 50% DMSO
Is added.

【０１２４】 ２． １０×反応緩衝液５μｌ、２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ［３３Ｐ］Ａ
ＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５μｌ及び１０×基質５μｌを含む反応混合物３５μ
ｌを添加する。[0124] 2. 5 μl of 10 × reaction buffer, 25 mM ATP / 10 μCi [ 33 P] A
35 μl reaction mixture containing 5 μl TP (Amersham) and 5 μl of 10 × substrate
Add l.

【０１２５】 ３． 酵素希釈緩衝液中のＫＤＲ（２５ｎＭ）１０μｌを添加して反応を開始
する。[0125] 3. The reaction is started by adding 10 μl of KDR (25 nM) in enzyme dilution buffer.

【０１２６】 ４． 混合し、室温で１５分間インキュベートする。[0126] 4. Mix and incubate at room temperature for 15 minutes.

【０１２７】 ５． 停止溶液５０μｌを添加して停止する。[0127] 5. Stop by adding 50 μl of stop solution.

【０１２８】 ６． ４℃で１５分間インキュベートする。[0128] 6. Incubate at 4 ° C. for 15 minutes.

【０１２９】 ７． アリコート９０μｌをフィルタープレートに移す。[0129] 7. Transfer 90 μl aliquot to filter plate.

【０１３０】 ８． 吸引し、洗浄溶液を用いて３回洗浄する。[0130] 8. Aspirate and wash three times with wash solution.

【０１３１】 ９． シンチレーションカクテル３０μｌを添加し、プレートを密封し、Ｗａ
ｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。9. 30 μl of scintillation cocktail is added, the plate is sealed and Wa
Count on an llac Microbeta scintillation counter.

【０１３２】 ヒト臍静脈内皮細胞の有糸***生起アッセイ 増殖因子に対する***誘発応答を媒介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮
細胞にかなり限定される。培養中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧ
Ｆ処理に応答して増殖し、ＫＤＲキナーゼ阻害剤のＶＥＧＦ刺激に対する効果を
定量するためのアッセイ系として使用することができる。このアッセイでは、休
止のＨＵＶＥＣ単層をベヒクルまたは試験化合物で処理し、その２時間後にＶＥ
ＧＦまたは塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を添加する。ＶＥＧＦまたは
ｂＦＧＦに対する***誘発応答を、細胞ＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取込みを
測定して調べる。[0132]Mitogenesis assay of human umbilical vein endothelial cells  Expression of the VEGF receptor, which mediates the mitogenic response to growth factors,
Quite limited to cells. Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) in culture
Proliferate in response to F treatment and demonstrate the effect of KDR kinase inhibitors on VEGF stimulation
It can be used as an assay system for quantification. In this assay,
The stopped HUVEC monolayer was treated with vehicle or test compound and 2 hours later VE
Add GF or basic fibroblast growth factor (bFGF). VEGF or
The mitogenic response to bFGF was assessed by using [3H] Incorporation of thymidine
Measure and examine.

【０１３３】 材料 ＨＵＶＥＣ 一次培養単離物として凍結したＨＵＶＥＣはＣｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．
から入手する。細胞をＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（
ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）において維持し、３〜７経代で***誘発アッセイ
のために使用する。[0133]material  HUVEC  HUVECs frozen as primary culture isolates were obtained from Clonetics Corp.
Obtain from The cells were transferred to Endothelial Growth Medium (
EGM; Clonetics) and mitogenesis assay at passage 3-7
Use for

【０１３４】 培養プレート ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルのポリスチレン組織培養プレート（ＮＵＮＣ ＃
１６７００８）。[0134]Culture plate  NUNCLON 96-well polystyrene tissue culture plate (NUNC #
167008).

【０１３５】 アッセイ培地 １ｇ／ｍｌ グルコース（低グルコースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）と１
０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を含むダルベッコ改法イー
グル培地。[0135]Assay medium  1 g / ml glucose (low glucose DMEM; Mediatech) and 1
Dulbecco's modified a) containing 0% (v / v) fetal calf serum (Clonetics)
Guru medium.

【０１３６】 試験化合物 試験化合物の作業ストックを、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中
で所望最終濃度より４００倍高い濃度まで逐次希釈する。１×濃度への最終希釈
は、細胞に添加する直前にＡｓｓａｙ Ｍｅｄｉｕｍに対して直接実施する。[0136]Test compound  Working stocks of test compounds were prepared in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO).
And sequentially dilute to a concentration 400 times higher than the desired final concentration. Final dilution to 1x concentration
Is performed directly on Assay Medium immediately before addition to the cells.

【０１３７】 １０×増殖因子 ヒトＶＥＧＦ１６５溶液（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び
ｂＦＧＦ溶液（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）をＡｓｓａｙ Ｍｅ
ｄｉｕｍにおいて調製する。[0137]10x growth factor  Human VEGF165Solution (500 ng / ml; R & D Systems) and
bFGF solution (10 ng / ml; R & D Systems) was added to Assay Me
Prepare in dium.

【０１３８】 １０×［ ３ Ｈ］チミジン ［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ）を
低グルコースＤＭＥＭにおいて８０ｕＣｉ／ｍｌに希釈する。[0138]10x [ 3 H] thymidine  [Methyl-3H] thymidine (20 Ci / mmol; DuPont-NEN)
Dilute to 80 uCi / ml in low glucose DMEM.

【０１３９】 細胞洗浄培地 １ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ）を含有するハンクスの平衡塩類溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。[0139]Cell washing medium  1 mg / ml bovine serum albumin (Boehringer-Mannhei
m) containing Hanks' balanced salt solution (Mediatech).

【０１４０】 細胞溶解溶液 １Ｎ ＮａＯＨ及び２％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３。[0140]Cell lysis solution  1N NaOH and 2% (w / v) Na2CO3.

【０１４１】 方法 １． ＥＧＭに維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理して採取し、９６ウ
ェルプレートにおいて４０００細胞／１００ｕｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｄｉｕｍ／
ウェルの密度で平板培養する。細胞を、５％ＣＯ２含有加湿雰囲気において３７
℃で２４時間増殖−阻止する。[0141]Method  1. The HUVEC monolayer maintained in EGM was collected by trypsinization and collected for 96
4000 cells / 100 ul Assay Medium /
Plate at the density of the wells. Cells are treated with 5% CO237 in humidified atmosphere
Grow at 24 ° C. for 24 hours.

【０１４２】 ２． 増殖−阻止培地を、ベヒクル（０．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）または
所望最終濃度の試験化合物を含有する１００ｕｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｄｉｕｍに
取り替える。測定はすべて３回実施する。次いで、細胞を３７℃／５％ ＣＯ２ で２時間インキュベートして試験化合物を細胞に進入させる。[0142] 2. The growth-inhibition medium is replaced with vehicle (0.25% (v / v) DMSO) or 100 ul Assay Medium containing the desired final concentration of test compound. All measurements are performed three times. The cells are then incubated at 37 ° C./5% CO 2 for 2 hours to allow the test compound to enter the cells.

【０１４３】 ３． ２時間の予備処理後、１０ｕｌ／ウェルのＡｓｓａｙ Ｍｅｄｉｕｍ、
１０×ＶＥＧＦ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液を添加して細胞を刺激する。次い
で、細胞を３７℃／５％ ＣＯ２でインキュベートする。[0143] 3. After 2 hours of pretreatment, 10 ul / well of Assay Medium,
The cells are stimulated by adding a 10 × VEGF solution or a 10 × bFGF solution. The cells are then incubated at 37 ° C./5% CO 2 .

【０１４４】 ４． 増殖因子の存在下で２４時間後、１０×［３Ｈ］チミジン（１０ｕｌ／
ウェル）を添加する。[0144] 4. After 24 hours in the presence of growth factors, 10 × [ 3 H] thymidine (10 ul /
(Well).

【０１４５】 ５． ［３Ｈ］チミジンを添加してから３日後、培地を吸引により除去し、細
胞をＣｅｌｌ Ｗａｓｈ Ｍｅｄｉｕｍ（４００ｕｌ／ウェル、その後２００ｕ
ｌ／ウェル）で２回洗浄する。次いで、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液（１
００ｕｌ／ウェル）を添加し、３７℃に３０分間加温することにより可溶化する
。細胞溶解物を、水１５０ｕｌを含有する７ｍｌガラス製シンチレーションバイ
アルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞結
合放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。[0145] 5. Three days after the addition of [ 3 H] thymidine, the medium was removed by aspiration and the cells were washed with Cell Wash Medium (400 ul / well, then 200 u
1 / well) twice. Next, the washed adherent cells were added to the cell lysis solution (1).
(00 ul / well) and solubilized by warming to 37 ° C. for 30 minutes. Transfer cell lysate to a 7 ml glass scintillation vial containing 150 ul of water. Scintillation cocktail (5 ml / vial) is added and cell bound radioactivity is measured by liquid scintillation spectroscopy.

【０１４６】 上記したアッセイに基づいて、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害剤であり、従っ
て眼科疾患（例えば、糖尿病性網膜症）の治療やガン（充実性腫瘍）の治療のよ
うな血管新生の抑制のために有用である。本発明化合物は、１５０〜６５０ｎＭ
のＩＣ５０値で培養中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激***誘発生起を阻害す
る。本発明化合物はまた、関連チロシンキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１及びＳｒ
ｃファミリー）に対して選択性を示す。Based on the assays described above, the compounds of formula I are inhibitors of VEGF, and thus are used in the treatment of angiogenesis, such as in the treatment of ophthalmic diseases (eg, diabetic retinopathy) and cancer (solid tumors). Useful for suppression. The compound of the present invention has a concentration of 150 to 650 nM.
Inhibits VEGF-stimulated mitogenesis of human vascular endothelial cells in culture at an IC 50 value of The compounds of the present invention may also include related tyrosine kinases (eg, FGFR1 and Sr
c family).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/06 17/06 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 409/04 409/04 417/04 417/04 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハンゲート，ランドール・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 カニンガム，エイプリル・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コースター，テイモシー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB02 CC26 CC62 CC92 DD12 DD26 EE01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH04 HH06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC82 CB05 GA04 GA12 MA01 NA14 NA15 ZA33 ZA36 ZA89 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 17/00 A61P 17/00 17/06 17/06 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 401/04 C07D 401/04 409/04 409/04 417/04 417/04 471/04 107 471/04 107Z (81) Designated country EP ( AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT U.S.A., U.S.A., UZ, VN, YU (72) Inventor Huntgate, Randall-Double, United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor, Cunningham, April M. United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Coaster, Timothy J. New Jersey, United States of America 07065, lowway, east lincoln avenue, 126 F term (reference) ZB11 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (20)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｘは、ＮまたはＣであり、 Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−１０アリ
ール、ハロ、ＯＨ、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテロアリール
であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及
びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置換されていても
よく、 Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３ −６ シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２またはハロゲンであり、 Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコ
キシＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３ −１０ ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２ またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される
１〜３個の基で置換されていてもよく、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ、ハロ、ＮＨ２またはＮＯ２であり、 Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ、ＮＲ、ＮＲ７Ｒ ８ 、Ｒ７Ｒ８、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１ ０ ヘテロシクリルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＲ９であり、 Ｒ９は、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘ
テロアリールであり、 Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
、ＣＯＲ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘ
テロアリールであり、或いはＮＲ７Ｒ８が一緒になって、窒素原子に加えてＮ、
Ｏ及びＳからなる群から選択される１個または２個の追加ヘテロ原子を含むヘテ
ロ環式５〜１０員の飽和もしくは不飽和環を形成することもできる） を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッ
グ。1. The following formula I:Wherein X is N or C;1Is H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C5-10Ants
, Halo, OH, C3-10Heterocyclyl or C5-10Heteroaryl
Wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and
And heterocyclyl are optionally RaEven if substituted with 1 to 3 groups selected from
Well, R2And R3Are independently H, C1-6Alkyl, C5-10Aryl, C3 -6 Cycloalkyl, OH, NO2, NH2Or halogen; R4Is H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C1-6Arco
Kishi C2-10Alkenyl, C2-10Alkynyl, C5-10Aryl, C3 -10 Heterocyclyl, C1-6Alkoxy NR7R8, NO2, OH, NH2 Or C5-10Heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl
, Aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally RaSelected from
May be substituted with 1 to 3 groups;5Is H, C1-6Alkyl, OR, halo, NH2Or NO2And RaIs H, C1-10Alkyl, halogen, NO2, OR, NR, NR7R 8 , R7R8, C5-10Aryl, C5-10Heteroaryl or C3-1 0 R is H, C1-6Alkyl or C1-6Alkyl R9And R9Is C5-10Aryl, C3-10Heterocyclyl or C5-10F
Teroaryl, R7And R8Are independently H, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl
, COR, C5-10Aryl, C3-10Heterocyclyl or C5-10F
Teroaryl or NR7R8Together, in addition to the nitrogen atom, N,
Hete containing one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of O and S
Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof.
G 【請求項２】 ＸはＣであり、他の変数は上記と同義である請求の範囲第１
項に記載の化合物。2. The method according to claim 1, wherein X is C, and other variables are as defined above.
The compound according to item. 【請求項３】 ＸはＮであり、他の変数は上記と同義である請求の範囲第１
項に記載の化合物。3. The method according to claim 1, wherein X is N, and other variables are as defined above.
The compound according to item. 【請求項４】 Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５ −１０ アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０ヘテロシクリルで
あり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲ ａ から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、他の変数は上記と同義
である請求の範囲第１項に記載の化合物。4. R4Is C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C5 -10 Aryl, C5-10Heteroaryl or C3-10With heterocyclyl
Wherein said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally R a May be substituted with 1 to 3 groups selected from the following, and other variables are as defined above.
The compound according to claim 1, which is: 【請求項５】 Ｒ１はＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−１ ０ ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個
の基で置換されていてもよく、他の変数は上記と同義である請求の範囲第１項に
記載の化合物。Wherein R 1 is C 1-10 alkyl, C 5-10 aryl, C 3-1 0 heterocyclyl or C 5-10 heteroaryl, said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl is optionally R a The compound according to claim 1, wherein the compound may be substituted with 1 to 3 groups selected from and the other variables are as defined above. 【請求項６】 Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３ −１０ ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、
アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜
３個の基で置換されていてもよく、 Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
ＯＨまたはハロゲンであり、 Ｒ４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−１０アリー
ル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキ
シＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記アルキル、アリール、ヘ
テロアリール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置
換されていてもよく、他の変数は上記と同義である請求の範囲第１項に記載の化
合物。Wherein R 1 is H, C 1-10 alkyl, C 5-10 aryl, C 3 -10 heterocyclyl or C 5-10 heteroaryl, said alkyl,
Aryl, heteroaryl and heterocyclyl is selected from optionally R a. 1 to
R 2 and R 3 may be independently H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl,
R 4 is H, C 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 aryl, C 5-10 heteroaryl, C 3-10 heterocyclyl, C 1-6 alkoxyNR 7 R 8 , NO 2 , OH or NH 2 , wherein the alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl may be optionally substituted by 1 to 3 groups selected from Ra , and other variables are as defined above. 2. The compound according to claim 1, which is synonymous with 【請求項７】 Ｒ１はＣ５−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリルまた
はＣ５−１０ヘテロアリールであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロ
シクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、 Ｒ２及びＲ３は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール
またはＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリ
ール及びヘテロシクリルは任意にＲａから選択される１〜３個の基で置換されて
いてもよく、他の変数は上記と同義である請求の範囲第１項に記載の化合物。7. R 1 is C 5-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl or C 5-10 heteroaryl, wherein said aryl, heteroaryl and heterocyclyl are 1 to 3 optionally selected from Ra . R 2 and R 3 are independently H or C 1-6 alkyl; R 4 is C 1-10 alkyl, C 5-10 aryl, C 5-10 heteroaryl Or C 3-10 heterocyclyl, wherein the alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl may be optionally substituted by 1 to 3 groups selected from Ra , and the other variables are as defined above. The compound according to claim 1. 【請求項８】 １−フェニル−５−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダ
ゾール、 １−フェニル−５−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）ベ
ンゾイミダゾール、 ３−フェニル−６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
、 ３−フェニル−６−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−フェニル−６−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−（２−チアゾリル）−６−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）フ
ェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 １−（２−チアゾリル）−５−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）フ
ェニル）ベンゾイミダゾール、 １−（３−チオフェニル）−５−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）
フェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 １−（３−チオフェニル）−５−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）
フェニル）ベンゾイミダゾール、 ３−（３−チオフェニル）−６−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）
フェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 １−フェニル−５−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン
−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−（４−シアノフェニル）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−フェニル−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン
−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−（３−シアノフェニル）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １−（３−チオフェン）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）
−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ［５−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピリジン−２−
イル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 ［５−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピリジン−２−
イル］−（２−モルホリン−１−イル−エチル）−アミン、 ４−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−１−（３−ピペリ
ジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、 ４−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−１−（３−ピペリ
ジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、 １−（３−ピリジル）−５−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェ
ニル）ベンゾイミダゾール、 １−（４−ピリジル）−５−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェ
ニル）ベンゾイミダゾール、 １−（３−ピリジル）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、または １−（４−ピリジル）−５−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグである請求の範
囲第１項に記載の化合物。8. 1-phenyl-5- (4-methoxyphenyl) benzimidazole, 1-phenyl-5- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) benzimidazole, 3-phenyl-6 (4-methoxyphenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 3-phenyl-6- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 3-phenyl -6- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 3- (2-thiazolyl) -6- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl ) Phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 1- (2-thiazolyl) -5- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl) phenyl) benzimidazole, 1- ( - thiophenyl) -5- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl)
Phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 1- (3-thiophenyl) -5- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl)
Phenyl) benzimidazole, 3- (3-thiophenyl) -6- (4- (3- (1-piperidinyl) propyl)
Phenyl) imidazo [4,5-b] pyridine, 1-phenyl-5- [5- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -pyridin-2-yl] -1H-benzimidazole, 1- (4- Cyanophenyl) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole, 1-phenyl-5- [6- (2-piperidin-1-yl) -Ethoxy) -pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole, 1- (3-cyanophenyl) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -pyridin-3-yl] -1H -Benzimidazole, 1- (3-thiophene) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)
-Pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole, [5- (1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -pyridin-2-
Yl]-(2-piperidin-1-yl-ethyl) -amine, [5- (1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -pyridin-2-
Yl]-(2-morpholin-1-yl-ethyl) -amine, 4- (1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -1- (3-piperidin-1-yl-propyl) -1H -Pyridin-2-one, 4- (1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -1- (3-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-pyridin-2-one, 1- ( 3-pyridyl) -5- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) benzimidazole, 1- (4-pyridyl) -5- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) Benzimidazole, 1- (3-pyridyl) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-
Pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole or 1- (4-pyridyl) -5- [6- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-
The compound according to claim 1, which is [pyridin-3-yl] -1H-benzimidazole, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof. 【請求項９】 請求の範囲第１項に記載の化合物、 或いはその医薬的に許 容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を担体と共に含む医薬組成物。9. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate thereof together with a carrier. 【請求項１０】 哺乳動物患者におけるガンの治療または予防方法であって
、前記治療を要する患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物を抗ガン有効
量投与することを含む前記方法。10. A method of treating or preventing cancer in a mammalian patient, said method comprising administering to a patient in need of said treatment an effective amount of a compound according to claim 1 in an anticancer amount. 【請求項１１】 ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンを
含む請求の範囲第８項に記載のガンの治療または予防方法。11. The method for treating or preventing cancer according to claim 8, wherein the cancer includes brain, urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx and lung cancer. 【請求項１２】 ガンが組織球性リンパ腫、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌
、芽細胞腫及び乳癌を含む請求の範囲第１１項に記載の方法。12. The method of claim 11, wherein the cancer comprises histiocytic lymphoma, adenocarcinoma of the lung, small cell lung cancer, pancreatic cancer, blastoma and breast cancer. 【請求項１３】 血管新生が関与している疾患の治療または予防方法であっ
て、前記治療を要する哺乳動物患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物、
或いはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を血管新生を減
ずるのに有効な量投与することを含む前記方法。13. A method for treating or preventing a disease associated with angiogenesis, wherein the compound according to claim 1 is used for a mammalian patient in need of the treatment,
Alternatively, the method comprises administering a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or hydrate thereof in an amount effective to reduce angiogenesis. 【請求項１４】 疾患が眼科疾患である請求の範囲第１３項に記載の方法。14. The method according to claim 13, wherein the disease is an ophthalmic disease. 【請求項１５】 網膜血管化の治療または予防方法であって、前記治療を要
する哺乳動物患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物、或いはその医薬的
に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を網膜血管化を治療するのに有効
な量投与することを含む前記方法。15. A method for treating or preventing retinal vascularization, wherein the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof is administered to a mammalian patient in need of the treatment. Or administering the hydrate in an amount effective to treat retinal vascularization. 【請求項１６】 糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、前記治療
を要する哺乳動物患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物、或いはその医
薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を糖尿病性網膜症を治療する
のに有効な量投与することを含む前記方法。16. A method for treating or preventing diabetic retinopathy, wherein the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a mammalian patient in need of the treatment. Such a method, comprising administering the drug or hydrate in an amount effective to treat diabetic retinopathy. 【請求項１７】 老人性黄斑変性の治療または予防方法であって、前記治療
を要する哺乳動物患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物、或いはその医
薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を炎症に対して有効な量投与
することを含む前記方法。17. A method for treating or preventing senile macular degeneration, wherein the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a mammalian patient in need of said treatment. The above method, which comprises administering the drug or the hydrate in an amount effective for inflammation. 【請求項１８】 炎症性疾患の治療または予防方法であって、前記治療を要
する哺乳動物患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物、或いはその医薬的
に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を炎症に対して有効な量投与する
ことを含む前記方法。18. A method for treating or preventing an inflammatory disease, which is a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof for a mammalian patient in need of the treatment. Alternatively, the method comprises administering a hydrate in an amount effective for inflammation. 【請求項１９】 炎症性疾患は慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅
延型過敏症を含む請求の範囲第１８項に記載の方法。19. The method according to claim 18, wherein the inflammatory disease includes rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and delayed type hypersensitivity. 【請求項２０】 チロシンキナーゼの阻害方法であって、前記治療を要する
哺乳動物患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物を治療有効量投与するこ
とを含む前記方法。20. A method of inhibiting tyrosine kinase, comprising administering to a mammalian patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1.
JP2000513841A 1997-09-26 1998-09-22 Novel angiogenesis inhibitors Withdrawn JP2001518470A (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6015197P 1997-09-26 1997-09-26
GB9810544.8 1998-05-15
GB60/060,151 1998-05-15
GBGB9810544.8A GB9810544D0 (en) 1998-05-15 1998-05-15 Novel angiogenesis inhibitors
PCT/US1998/019789 WO1999016755A1 (en) 1997-09-26 1998-09-22 Novel angiogenesis inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001518470A true JP2001518470A (en) 2001-10-16

Family

ID=26313694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000513841A Withdrawn JP2001518470A (en) 1997-09-26 1998-09-22 Novel angiogenesis inhibitors

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1017682A4 (en)
JP (1) JP2001518470A (en)
AU (1) AU744939B2 (en)
CA (1) CA2303830A1 (en)
WO (1) WO1999016755A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015503552A (en) * 2011-12-28 2015-02-02 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． Novel imidazopyridine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2016503779A (en) * 2012-12-21 2016-02-08 セルビタ エス．エー． Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1178791A2 (en) * 1999-05-07 2002-02-13 Johns Hopkins University School of Medicine The use of a protein tyrosine kinase pathway inhibitor in the treatment of ocular disorders
UA74803C2 (en) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. A stable polymorph of n-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyetoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, a method for producing thereof (variants) and pharmaceutical use
UA75055C2 (en) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Benzoimidazole derivatives being used as antiproliferative agent, pharmaceutical composition based thereon
EP1255750A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
JP2001302667A (en) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Imidazopyrimidine derivative and triazolopyrimidine derivative
CN1307173C (en) 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
KR100830082B1 (en) 2001-01-05 2008-05-20 화이자 인크. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
RU2259825C9 (en) 2001-06-18 2006-04-10 БиоДием Лимитед Substances of antimicrobial, antifungoid and antiprotozoan activities
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
AR039067A1 (en) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc ANTIBODIES FOR CD40
EP1460067A4 (en) * 2001-11-26 2005-12-07 Takeda Pharmaceutical Bicyclic derivative, process for producing the same, and use
JP2005527511A (en) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド Indolyl-urea derivatives of thienopyridine useful as anti-angiogenic agents and methods of use thereof
CN101613321A (en) 2002-03-05 2009-12-30 特兰斯泰克制药公司 The list and the bicyclic pyrrole derivatives that suppress part and advanced glycation end product acceptor interaction
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
PA8580301A1 (en) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc NEW BENZOIMIDAZOL DERIVATIVES USEFUL AS ANTIPROLIFERATIVE AGENTS
KR20110108404A (en) 2002-11-13 2011-10-05 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 Methods of treating cancer and related methods
CN1747950A (en) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 2-(1h-indazole-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
EA010727B1 (en) 2003-02-26 2008-10-30 Суджен, Инк. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
DE602004017479D1 (en) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer THIENOPYRIDINPHENYLACETAMIDES SUITED AS NEW ANTIANGIOGENIC AGENTS AND DERIVATIVES THEREOF
AR045563A1 (en) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co ANTIBODIES DIRECTED TO M-CSF
NZ547009A (en) 2003-12-23 2009-09-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
WO2005075470A1 (en) 2004-01-28 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Thiazole compounds
JP5019884B2 (en) 2004-02-20 2012-09-05 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Regulation of inflammatory and metastatic processes
CN1993321A (en) 2004-06-01 2007-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 3-amino-1-arylpropyl indoles as monoamine reuptake inhibitors
BRPI0512239A (en) 2004-06-17 2008-02-19 Wyeth Corp processes for preparing gonatropin-releasing hormone receptor antagonists
CN101006078A (en) 2004-06-17 2007-07-25 惠氏公司 Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
DOP2006000051A (en) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli VEGF-R2 INHIBITORS AND METHODS
EP1863848A4 (en) 2005-03-31 2009-09-23 Agensys Inc Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
CA2609353C (en) 2005-05-23 2015-04-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
JP5161777B2 (en) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． Human monoclonal antibody against activin receptor-like kinase-1
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007062994A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for synthesis of 3-amino-1-arylpropyl indoles
RU2008120141A (en) 2005-11-30 2010-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 3-AMINO-2-ARILPROPYLAZINDOLES AND THEIR APPLICATIONS
CN101316818B (en) 2005-11-30 2011-08-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 3-amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles
AR059898A1 (en) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv DERIVATIVES OF 3-CIANO-PIRIDONA 1,4-DISUSTITUTED AND ITS USE AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEIVERS
UA91129C2 (en) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2009033094A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
EP2203439B1 (en) 2007-09-14 2011-01-26 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-ý1, 4'¨bipyridinyl-2'-ones
MX2011002042A (en) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors.
US8507473B2 (en) 2008-09-11 2013-08-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ol derivatives useful in the treatment of GPR81 receptor disorders
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
RU2512283C2 (en) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102307875A (en) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (en) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー INSITU method for monitoring EMT status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
CN102439008B (en) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,3-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
EA020671B1 (en) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF mGluR2 RECEPTORS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2766403A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
JP2013500991A (en) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー mTOR inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP2475996A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent
AU2010297344A1 (en) 2009-09-17 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
US8580833B2 (en) 2009-09-30 2013-11-12 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives and methods of use thereof
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
ES2607806T3 (en) 2010-02-12 2017-04-04 Pfizer Inc Salts and polymorphs of 8-fluoro-2- {4 - [(methylamino} methyl] phenyl} -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-cd] indole-6-one
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
EP2848940A1 (en) 2010-07-19 2015-03-18 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
MX2013000676A (en) 2010-07-19 2013-02-27 Hoffmann La Roche Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy.
WO2012012750A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Trustees Of Boston University ANTI-DEsupR INHIBITORS AS THERAPEUTICS FOR INHIBITION OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND TUMOR CELL INVASIVENESS AND FOR MOLECULAR IMAGING AND TARGETED DELIVERY
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
JP5802756B2 (en) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
JP5852666B2 (en) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 1,2,4-Triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of the mGluR2 receptor
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852665B2 (en) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 1,2,4-Triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of the mGluR2 receptor
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
ES2724801T3 (en) 2011-04-19 2019-09-16 Pfizer Combinations of anti-4-1BB antibodies and ADCC inducing antibodies for cancer treatment
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
CN103814030A (en) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP6407504B2 (en) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Method for inhibiting constitutively active phosphorylated FLT3 kinase
TWI599356B (en) 2012-09-26 2017-09-21 安羅格製藥有限責任公司 Method of inhibiting mutant c-kit
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
JP6243918B2 (en) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド PKM2 modulators and methods for their use
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
BR112015016282A2 (en) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanib for treatment of mutated flt3 proliferative disorders
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
JO3368B1 (en) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JO3367B1 (en) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
UA115388C2 (en) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
MY182627A (en) 2014-01-21 2021-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ES2860298T3 (en) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EP3126528B1 (en) 2014-04-04 2021-08-18 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Methods for determining responsiveness to mek/erk inhibitors
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
NZ725496A (en) 2014-04-30 2019-11-29 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
CA2985804A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10730842B2 (en) 2015-09-03 2020-08-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
PE20191238A1 (en) 2016-11-02 2019-09-11 Arog Pharmaceuticals Inc CRENOLANIB TO TREAT MUTATIONS ASSOCIATED WITH PROLIFERATIVE DISORDERS WITH MUTATED FLT3
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
CN112512597A (en) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 Methods for treating diseases associated with aberrant ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors useful therefor
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CN110840893A (en) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 Pharmaceutical composition containing clainib and application thereof
KR20210146290A (en) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP2022525149A (en) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Treatment of Acute Myeloid Leukemia (AML) with Venetoclax Failure
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US11465998B2 (en) 2019-04-25 2022-10-11 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds and methods of use thereof
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
JP2023063189A (en) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Crenolanib for treating flt3 mutated proliferative disorders relapsing after or refractory to prior treatment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK40192D0 (en) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As IMIDAZOLE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
CA2267114A1 (en) * 1996-10-21 1998-04-30 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as gaba-a receptor modulators

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015503552A (en) * 2011-12-28 2015-02-02 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． Novel imidazopyridine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2016503779A (en) * 2012-12-21 2016-02-08 セルビタ エス．エー． Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
US10174013B2 (en) 2012-12-21 2019-01-08 Selvita S.A. Benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU744939B2 (en) 2002-03-07
CA2303830A1 (en) 1999-04-08
AU9500398A (en) 1999-04-23
EP1017682A4 (en) 2000-11-08
EP1017682A1 (en) 2000-07-12
WO1999016755A1 (en) 1999-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001518470A (en) Novel angiogenesis inhibitors
AU760020B2 (en) Novel angiogenesis inhibitors
US6465484B1 (en) Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6235741B1 (en) Angiogenesis inhibitors
JP3544675B2 (en) Phthalazine having angiogenesis inhibitory activity
US10155763B2 (en) 2-pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
EP0984692A1 (en) Novel angiogenesis inhibitors
JP2002520324A (en) Novel angiogenesis inhibitors
KR102007056B1 (en) Substituted benzylindazoles for use as bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases
JP2002535331A (en) Novel angiogenesis inhibitors
WO2014040549A1 (en) Alkynyl heteroaromatic ring compound and application thereof
US6380203B1 (en) Angiogenesis inhibitors
CZ242993A3 (en) Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US6228871B1 (en) Angiogenesis inhibitors
EA045526B1 (en) BENZYLAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA RECEPTOR I/ALK5
MXPA99011792A (en) Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Withdrawal of application because of no request for examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20060110