JP2002308877A - ピロロキノリン化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬として有用な新規なピロロキノリン化合物
及びその薬学的に許容される塩並びにそれらの製造法を
提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ^ｌは、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等
を表し、ｍは０又は１〜３の整数を表し、Ｒ^２、Ｒ^３は
水素原子等を表し、Ｒ^４は、水素原子、Ｃ_１−６アルキ
ル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、置換されてもよいフ
ェニル基、置換されてもよいベンジル基、置換されても
よいＮ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽
和のヘテロ環基等を表し、Ｒ^５は、置換されてもよいフ
ェニル基、置換されてもよいＮ、Ｏ若しくはＳ原子を１
〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基、又は式：Ａ：
Ｃ（＝Ｏ）ｒ^６、Ｂ：ＣＨ＝ＣＨｒ^６、Ｃ：（ＣＨ_２）
ｎｒ ^６（式中、ｒ^６はＣ_１−６アルコキシ基等を表
す。）で表されるピロロキノリン化合物及びその薬学的
に許容される塩、並びにそれらの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ｃＧＭＰ特異的ホ
スホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用な新規
ピロロキノリン化合物、その塩及びその製造法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ｃＧＭＰは、生体内の情報伝達経路にお
けるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を担う物
質であり、その分解酵素であるｃＧＭＰ特異的ホスホジ
エステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害剤は、細胞内のｃＧＭＰ
濃度を上昇させ、例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、
狭心症、動脈硬化、ＰＴＣＡ後再狭窄、心臓浮腫、肺高
血圧症、腎不全、腎浮腫、肝浮腫、喘息、気管支炎、痴
呆、免疫不全、緑内症又はインポテンツ等の予防及び／
又は治療に有用である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬として
有用な新規ピロロキノリン化合物及びその薬学的に許容
される塩並びにそれらの製造法を提供することを目的と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は第１に、一般式
（1）

【０００５】

【化８】

【０００６】｛式中、Ｒ^１は、ニトロ基、シアノ基、ハ
ロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ _１−６アルコキシ
基、Ｃ_１−６ハロアルキル基、Ｃ_１−６ハロアルコキシ
基、Ｃ _１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフ
ィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−６ア
ルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコ
キシカルボニル基、Ｃ_ｌ−６アルキルカルバモイル基、
ジＣ_ｌ−６アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、
置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有して
いてもよいＮ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又
は不飽和のヘテロ環基、又は式：Ｎｒ^１ｒ^２〔ｒ^１は水
素原子又はＣ_１−６アルキル基を表し、ｒ ^２は、水素原
子、置換されていてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルコキ
シ基、Ｃ_{３ −８}シクロアルキル基、置換されていてもよ
いＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＮ、
Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテ
ロ環基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換
基を有していてもよいベンジル基を表す。

【０００７】また、ｒ^１とｒ^２は一緒になって、−ＣＨ
_２ＣＨ_２ＹＣＨ_２ＣＨ_２−で表される基を形成していて
もよい。ここで、Ｙは、Ｏ、ＣＨ_２又はＮｒ^３（ｒ
^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有して
いてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベ
ンジル基を表す。）を表す。〕を表す。ｍは、０又は１
〜３の整数を表す。ｍが２以上の整数を表すとき、Ｒ^ｌ
は同一でも相異なっていてもよい。

【０００８】Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して水素原
子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル
基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６ハロアルコキシ基
又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。

【０００９】Ｒ^４は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、
Ｃ_３−８シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ
いフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、
ＣＯ _２ｒ^４、Ｃ（＝Ｏ）ｒ^５（ここで、ｒ^４、ｒ^５は、
それぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ
_２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基又は置換
基を有していてもよいＮ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個
含む飽和又は不飽和のヘテロ環基を表す。）を表す。

【００１０】Ｒ^５は、置換基を有していてもよいフェニ
ル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｏ若しくはＳ原子
を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基、式Ａ：Ｃ
（＝Ｏ）ｒ^６、式Ｂ：ＣＨ＝ＣＨｒ^６、又は式Ｃ：（Ｃ
Ｈ_２）_ｎｒ^６〔式中、ｒ^６は、水素原子、ヒドロキシ
基、Ｃ_ｌ−６アルコキシ基、置換基を有していてもよい
フェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキ
シ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、置換基を有していて
もよいフェニル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｏ若
しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環
基、又は式：Ｎｒ ^７ｒ^８（ｒ^７は前記ｒ^１と同じ意味を
表し、ｒ^８は前記ｒ^２と同じ意味を表す。）を表し、ｎ
は１〜１０の整数を表す。〕で表される基を表す。｝で
表されるピロロキノリン化合物及びその薬学的に許容さ
れる塩を提供する。

【００１１】本発明は第２に、一般式（２）

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中、Ｒ^１、Ｒ^５及びｍは前記と同じ意
味を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、ｒ^９はＣ_１−６ア
ルキル基を表す。）で表される化合物と、一般式（３）

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ
意味を表す。）で表される化合物とを反応させることを
特徴とする前記一般式（１）で表される化合物の製造法
を提供する。また、本発明は第３に、一般式（１ａ）

【００１６】

【化１１】

【００１７】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｒ^９及
びｍは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を
加水分解させることにより、一般式（４）

【００１８】

【化１２】

【００１９】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは
前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得る工程
と、得られた一般式（４）で表される化合物と、一般式
（５）

【００２０】

【化１３】

【００２１】（式中、ｒ^１、ｒ^２は前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物を反応させる工程を有する、一
般式（１ｂ）

【００２２】

【化１４】

【００２３】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｒ^１、
ｒ^２及びｍは、前記と同じ意味を表す。）で表される化
合物の製造法を提供する。

【００２４】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。 １）一般式（１）で表される化合物 一般式（１）で表される本発明化合物において、Ｒ
^１は、ニトロ基；シアノ基；フッ素、塩素、臭素等のハ
ロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル基等のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ基等のＣ_１−６アルコキシ基；クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フル
オロエチル、１，１−ジフルオロエチル、ペンタフルオ
ロエチル基等のＣ_１−６ハロアルキル基；クロロメトキ
シ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、１−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキ
シ、１，１，１−トリフルオロエトキシ基等のＣ_１−６
ハロアルコキシ基；

【００２５】メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ基等のＣ_１−６アルキルチオ基；メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、
ｔ−ブチルスルフィニル基等のＣ_１−６アルキルスルフ
ィニル基；メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−
プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブ
チルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル基等のＣ_１−６
アルキルスルホニル基；メチルカルボニル、エチルカル
ボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ
ニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル基
等のＣ_１−６アルキルカルボニル基；カルボキシル基；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ
_１−６アルコキシカルボニル基；

【００２６】メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモ
イル、ｎ−ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイ
ル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモ
イル基等のＣ_１−６アルキルカルバモイル基；ジメチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイル基等のジＣ_１−６
アルキルカルバモイル基；カルバモイル基；任意の位置
に、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、エ
チル基等のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ基
等のＣ_１−６アルコキシ基、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル基等のＣ_１−６ハロアルキ
ル基；等の置換基を有していてもよい）フェニル基；置
換基を有していてもよいＮ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４
個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基；例えば、下記に示
すＢ１〜Ｂ１５で表される基；

【００２７】

【化１５】

【００２８】〔式中、Ｚは、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅ、Ｏ又は
Ｓを表す。Ｇは、水素原子；シアノ基；ニトロ基；アミ
ノ基；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
基等のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロボシキ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ基等のＣ_１−６アルコキシ基；クロロメチル、ジク
ロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル基等のＣ_１−６ハロ
アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ^１０又はＣ（＝Ｏ）Ｎｒ
^１１ｒ^１２（ここで、ｒ^１０、ｒ^１１及びｒ^１２は、水
素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル等のＣ_１−６アルキル基を表す。）を表す。ａは０
又は１〜４の整数を、ｂは０又は１〜３の整数を、ｃは
０、１又は２を、ｄは０又は１〜５の整数を、ｅは０又
は１〜８の整数を、ｆは０又は１〜９の整数を、ｇは０
又は１〜７の整数を、ｈは０又は１〜６の整数をそれぞ
れ表す。〕

【００２９】又は、Ｎｒ^１ｒ^２で表される基；を表す。
ここで、ｒ^１は、水素原子；又はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル基等のＣ_１−６アルキル基を表
す。ｒ^２は、水素原子；アミノ基；モノ又はジ置換アミ
ノ基；Ｃ_１−６アルコキシ基；置換されていてもよいＣ
_１−６アルキル基；置換基を有していてもよいＮ、Ｏ若
しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環
基を表す。

【００３０】前記モノ置換アミノ基としては、例えば、
メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミ
ノ基等のＣ_１−６アルキルアミノ基；フェニルアミノ、
４−クロロフェニルアミノ、（１−ナフチル）アミノ基
等のアリール基で置換されたアミノ基；ベンジルアミ
ノ、３−メチルベンジルアミノ基等のアラルキル基で置
換されたアミノ基；ホルミルアミノ、アセチルアミノ、
ベンゾイルアミノ基等のアシル基で置換されたアミノ
基；等が挙げられる。

【００３１】前記ジ置換アミノ基としては、例えば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基
等のジＣ_１−６アルキルアミノ基；ホルミルメチルアミ
ノ、アセチルメチルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ基
等のアシル基とアルキル基で置換されたアミノ基；メチ
ルベンジルアミノ、ジベンジルアミノ基等のアラルキル
基とアルキル基で置換されたアミノ基；等が挙げられ
る。

【００３２】前記Ｃ_１−６アルコキシ基としては、例え
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
前記置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基として
は、例えば、エチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル基等のＣ_１−６アルキル基；メト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｎ
−プロポキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキ
シカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピ
ル、３−エトキシカルボニルプロピル、４−メトキシカ
ルボニルブチル、３−エトキシカルボニルブチル基等の
Ｃ_{１− ６}アルコキシカルボニル基等で置換されたＣ
_１−６アルキル基；等が挙げられる。

【００３３】前記置換基を有していてもよいＮ、Ｏ若し
くはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基
としては、前記Ｒ^１の置換基を有していてもよいＮ、Ｏ
若しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ
環基として例示したものと同様な基を挙げることができ
る。

【００３４】また、前記ｒ^１とｒ^２は一緒になって、−
ＣＨ_２ＣＨ_２ＹＣＨ_２ＣＨ_２−で表される基を形成して
いてもよい。ここで、Ｙは、Ｏ、ＣＨ_２又はＮｒ^３を表
す。ｒ^３は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル基等のＣ_１−６アルキル基；置換基を有していて
もよいフェニル基、又はベンジル、α−メチルベンジ
ル、α，α−ジメチルベンジル基等の置換基を有してい
てもよいベンジル基を表す。かかるフェニル基及びベン
ジル基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素等のハロ
ゲン原子；メチル、エチル基等のＣ_１−６アルキル基；
メトキシ、エトキシ基等のＣ_１−６アルコキシ基；シア
ノ基；ニトロ基；等が挙げられる。また、フェニル基及
びベンジル基は同一又は相異なる複数の置換基を有して
いてもよい。ｍは、０又は１〜３の整数を表し、ｍが２
以上のとき、Ｒ^１は同一でも相異なっていてもよい。

【００３５】Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、水素原
子；ヒドロキシ基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原
子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル基
等のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ基等のＣ_１−６アルコキシ基；クロロメトキシ、ジク
ロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−
フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，
１，１−トリフルオロエトキシ基等のＣ_１−６ハロアル
コキシ基、又は（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素等
のハロゲン原子；メチル、エチル基等のＣ_１−６アルキ
ル基；メトキシ、エトキシ基等のＣ_１−６アルコキシ
基；及びクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメ
チル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル基等のＣ_１−６ハロアルキル基からなる群から
選ばれる１種又は２種以上の置換基を有していてもよ
い）フェニル基を表す。これらの中でも、Ｒ^２、Ｒ^３と
しては、水素原子又はＣ_１−６アルキル基が好ましい。

【００３６】Ｒ^４は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ_１−６アルキル基；
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等
のＣ_３−８シクロアルキル基；（任意の位置に、フッ
素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、エチル基等
のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ基等のＣ
_１−６アルコキシ基；及びクロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル基等のＣ_１−６ハロアルキル
基；からなる群から選ばれる１種又は２種以上の置換基
を有していてもよい）フェニル基；（任意の位置に、フ
ッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、エチル基
等のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ基等のＣ
_１−６アルコキシ基；及びクロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル基等のＣ_１−６ハロアルキル
基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の置換基を
有していてもよい）ベンジル基；又は（任意の位置に、
フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、エチル
基等のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ基等の
Ｃ_１−６アルコキシ基；及びクロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル基等のＣ_１−６ハロアルキ
ル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の置換基
を有していてもよい）Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個
含む飽和又は不飽和のヘテロ環基を表す。

【００３７】前記Ｒ^４のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４
個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基としては、２−フリ
ル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル
基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル
基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−３−イ
ル基、イソキサゾール−３−イル基、イソキサゾール−
４−イル基、イソキサゾール−５−イル基、チアゾール
−２−イル基、チアゾール−４−イル基、イミダゾール
−２−イル基、ピラゾール−３−イル基等の５員環へテ
ロ環基；２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジ
ル基、ピリミジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル
基、１、３−ジオキサインダニル基等の６員環ヘテロ環
基等が挙げられる。

【００３８】Ｒ^５は、置換基を有していてもよいフェニ
ル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｏ若しくはＳ原子
を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基、式Ａ：Ｃ
（＝Ｏ）ｒ^６、式Ｂ：ＣＨ＝ＣＨｒ^６、又は式Ｃ：（Ｃ
Ｈ_２）_ｎｒ^６（ｎは１〜１０の整数を表す。）で表され
る基を表す。

【００３９】ここで、ｒ^６は、水素原子；ヒドロキシ
基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
基等のＣ_ｌ−６アルコキシ基；（任意の位置に、フッ
素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、エチル基等
のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ基等のＣ
_{１− ６}アルコキシ基；及びクロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル基等のＣ_１−６ハロアルキル
基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の置換基を
有していてもよい）フェノキシ基；（任意の位置に、フ
ッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、エチル基
等のＣ_１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ基等のＣ
_１−６アルコキシ基；及びクロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル基等のＣ_１−６ハロアルキル
基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の置換基を
有していてもよい）ベンジルオキシ基；シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等のＣ_３−８シ
クロアルキル基；

【００４０】（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素等の
ハロゲン原子；メチル、エチル基等のＣ_１−６アルキル
基；メトキシ、エトキシ基等のＣ_１−６アルコキシ基；
及びクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル基等のＣ_１−６ハロアルキル基からなる群から選
ばれる１種又は２種以上の置換基を有していてもよい）
フェニル基；（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素等の
ハロゲン原子；メチル、エチル基等のＣ_１−６アルキル
基；メトキシ、エトキシ基等のＣ_１−６アルコキシ基；
及びクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル基等のＣ_１−６ハロアルキル基からなる群から選
ばれる１種又は２種以上の置換基を有していてもよい）
Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和の
ヘテロ環基；又は式：Ｎｒ^７ｒ^８で表される基を表す。
ここで、ｒ^７は前記ｒ^１と同じ意味を表し、ｒ^８は前記
ｒ^２と同じ意味を表す。

【００４１】前記Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個含む
飽和又は不飽和のヘテロ環基としては、前記Ｒ^１のＮ、
Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテ
ロ環基として例示したヘテロ環基と同様な基を例示する
ことができる。

【００４２】また、薬学的に許容される塩としては、一
般式（１）で表される化合物の塩酸、硫酸、硝酸、燐酸
等の無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチ
ン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；等を挙げるこ
とができる。

【００４３】次に、本発明化合物の製造法を説明する。 製造法１）

【００４４】

【化１６】

【００４５】(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及
びｍは前記と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子を表
し、ｒ^９はメチル、エチル基等のＣ_１−６アルキル基を
表す。)

【００４６】化合物（１）は、溶媒中、化合物（２’）
と化合物（３）とを、１０〜１００℃で反応させること
により得ることができる。用いられる溶媒としては、反
応に不活性な溶媒であれば特に限定はないが、例えば、
メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコー
ル類；ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミ
ド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を用いるこ
とができる。また、上記反応においては、トリエチルア
ミン等の第三級アミンを添加することにより、より好ま
しい結果を得る場合がある。

【００４７】原料化合物（２’）は、公知の方法（例え
ば、ＷＯ０１／１２６０８号公報参照）又は常法により
製造することができる。 製造法２）

【００４８】

【化１７】

【００４９】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及び
Ｘは前記と同じ意味を表し、ｒ^９、ｒ ^１３は、それぞれ
独立してＣ_１−６アルキル基を表す。） 一般式（１ａ）で表される化合物は、溶媒中、化合物
（２”）と化合物（３）とを、１０〜１００℃で反応さ
せることにより得ることができる。反応に用いられる溶
媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はな
いが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノー
ル等のアルコール類；ジオキサン等のエーテル類；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジク
ロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ等のアミド類；ＤＭＳ
Ｏ等を用いることができる。また、上記反応において
は、トリエチルアミン等の第三級アミンを添加すること
により、より好ましい結果を得る場合がある。

【００５０】製造法３）一般式（１）において、Ｒ^５が
ＣＯＮｒ^１ｒ^２で表される基である化合物は、次のよう
にして得ることができる。

【００５１】

【化１８】

【００５２】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及び
ｒ^９は、前記と同じ意味を表す。） 先ず、一般式（１ａ）で表される化合物を、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類と水との混合溶媒中、
水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下、１０〜１００
℃で加水分解させることにより、２位及び５位がＣＯＯ
Ｈ基である化合物（４）を得る。

【００５３】

【化１９】

【００５４】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｒ
^１及びｒ^２は、前記と同じ意味を表す。） 次いで、一般式（４）で表される化合物を常法により分
子内で脱水縮合させてラクタム環を構築し、さらに、常
法に従い、一般式（５）で表される化合物と脱水縮合さ
せることにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得
ることが出来る。

【００５５】この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在
下で行なわれる。反応に用いることができる縮合剤とし
ては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を挙げることが
できる。

【００５６】また、この縮合反応においては、反応系に
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４
−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を共存させ
ることにより、反応がより速やかに進行する場合があ
る。

【００５７】用いられる溶媒としては、反応に不活性な
溶媒であれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキ
サン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ア
セトニトリル等のニトリル類；ＤＭＦ等のアミド類；Ｄ
ＭＳＯ、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、−１５
℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃である．

【００５８】反応終了後は、通常の後処理操作及び分離
精製を行なうことにより、目的物を単離することができ
る。本発明化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ及びＭＳスペ
クトル等から決定することができる。

【００５９】

【実施例】次に、製造例及び実施例を挙げて、本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限
定されるものはない。

【００６０】（製造例１）エチル （３−エトキシカル
ボニルフェニル）アミノ−３−エトキシカルボニルアク
リレートの製造

【００６１】

【化２０】

【００６２】３−エトキシカルボニルアニリン１０ｇ、
ジエチルオキサルアセテートナトリウム塩１２．７ｇ及
び酢酸１５０ｍｌを混合し、該混合物を５０℃で５時間
撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶
液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飴和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）
で精製して、目的物１６．５ｇを得た。

【００６３】（製造例２） ２，５−ジエトキシカルボ
ニル−１Ｈ−キノリン−４−オン及び２，７−ジエトキ
シカルボニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造

【００６４】

【化２１】

【００６５】エチル ３−（３−エトキシカルボニルフ
ェニル）アミノ−３−エトキシカルボニルアクリレート
１６．５ｇとジフェニルエーテル１６０ｍｌとを２５０
℃で３０分撹拌した。反応液を冷却したのち、ヘキサン
２００ｍｌ中に注ぎ、析出した結晶をろ取した。結晶を
ヘキサンで洗浄し、風乾して２，５−ジエトキシカルボ
ニル−１Ｈ−キノリン−４−オンと２，７−ジエトキシ
カルボニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの混合物（重量
比；約１：１）からなる目的物６．６７ｇを得た。

【００６６】（製造例３） ２，５−ジエトキシカルボ
ニル−４−クロロキノリン及び２，７−ジエトキシカル
ボニル−４−クロロキノリンの製造

【００６７】

【化２２】

【００６８】上記で得られた２，５−ジエトキシカルボ
ニル−１Ｈ−キノリン−４−オンと２，７−ジエトキシ
カルボニル−１Ｈ−キノリン−４−オンとの混合物６．
５７ｇとオキシ塩化リン７０ｍｌとを混合し、該混合物
を１時間加熱還流した。オキシ塩化リンを減圧留去し、
得られた結晶をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に注いだ。クロロホルムで抽出し、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して、２，５−ジエトキシカルボニル−
４−クロロキノリンと２，７−ジエトキシカルボニル−
４−クロロキノリンとの混合物（重量比；約１：１）で
ある目的物７．７５ｇを得た。

【００６９】（実施例１）１−（３−クロロ−４−メト
キシベンジル）−７−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピロ
ロ〔２，３，４−ｄｅ〕キノリン−２−オン（化合物番
号２８７）の製造

【００７０】

【化２３】

【００７１】上記で得られた２，５−ジエトキシカルボ
ニル−４−クロロキノリンと２，７−ジエトキシカルボ
ニル−４−クロロキノリンとの混合物７．１０ｇ、３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩１３．５
ｇ、トリエチルアミン６．６０ｇ及びＤＭＳＯ８０ｍｌ
を混合し、該混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応
液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で３回、飽
和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エ
チル＝５０：１）で精製し、目的物を１．６８ｇを得
た。融点：１５９−１６１℃

【００７２】（実施例２） １−（３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ〔２，３，４−
ｄｅ〕−２−オキソキノリン−７−イル−Ｎ−（２−チ
アゾリル）カルボキサミド（化合物番号２９６）の製造 １）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）
−２，５−ジカルボキシルキノリンの製造

【００７３】

【化２４】

【００７４】ｌ−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）−７−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ〔２，
３，４−ｄｅ〕キノリン−２−オン０．５ｇ、エタノー
ル１０ｍｌ及び水酸化ナトリウム０．０６ｇの水３ｍｌ
溶液を混合し、該混合物を３０分加熱還流した。溶媒を
減圧留去して得られた結晶を水に溶解し、水層を酢酸エ
チルで洗浄後、１Ｎ塩酸で酸性にして、析出した結晶を
ろ取した。水で洗浄後、風乾して目的化合物０．４３ｇ
を得た．融点：２０３−２０５℃

【００７５】２）１−（３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ〔２，３，４−ｄｅ〕−２
−オキソキノリン−７−イル−Ｎ−（２−チアゾリル）
カルボキサミドの製造

【００７６】

【化２５】

【００７７】４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル
アミノ）−２，５−ジカルボキシルキノリン０２５ｇ、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩０．１２ｇ、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール０．０９ｇ、トリエチルアミン０．０７ｇ及
びＤＭＦｌ０ｍｌを混合し、該混合物を５０℃で３０分
撹拌した。反応液に、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１２ｇ、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０９ｇ、トリエチ
ルアミン０．０７ｇ及び２−アミノチアゾール０．０７
ｇを加え、５０℃で２時間さらに撹拌した。反応液を氷
水中に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、風乾
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で
精製し目的化合物０．１３ｇを得た。 融点：１８４−１８６℃

【００７８】以上のようにして得られる本発明化合物の
代表例を第１表に示す。同表のＲ^５欄で用いた記号の意
味は、次の通りである。

【００７９】

【化２６】

【００８０】

【表１】

【００８１】

【表２】

【００８２】

【表３】

【００８３】

【表４】

【００８４】

【表５】

【００８５】

【表６】

【００８６】

【表７】

【００８７】

【表８】

【００８８】

【表９】

【００８９】

【表１０】

【００９０】

【発明の効果】次に、本発明化合物の薬理活性を示す。 （薬理試験例１） ホスホジエステラーゼの阻害作用 ヒト血小板からのＰＤＥ５（ｃＧＭＰ ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃ ＰＤＥ）をＴｈｏｍｓｏｎら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ
Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ Ｃｙ
ｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
１０，６９−９２，１９７９年）の方法に準じ、ＤＥＡ
Ｅ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラムクロマトグラフィー（Ｗ
ｈａｔｍａｎ社、ＤＥ−５２、φ３．２×１３ｃｍ）
上、７０〜１０００ｍＭ酢酸ナトリウムの濃度勾配法で
溶出させ、分離した。ＰＤＥ５活性は、Ｔｈｏｍｐｓｏ
ｎらの方法を一部改変して測定した。すなわち、１μＭ
の［３Ｈ］−ｃＧＭＰをホスホジエステラーゼで分解
し、生成した５’−ＧＭＰをヘビ葦（Ｓｉｇｍａ Ｖ７
０００）によってｇｕａｎｏｓｉｎｅに分解させた。こ
の反応液を陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、ＡＧ
ｌ−Ｘ８）に添加し、未吸着のｇｕａｎｏｓｉｎｅを液
体シンチレーションカウンターによって計測した。濃度
阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ５
０）を求めた。その結果を第２表に示す。

【００９１】

【表１１】

【００９２】以上説明したように本発明化合物は、阻害
強度が強く、選択性の高いｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作
用、血管拡張作用を有する。従って、本発明化合物は、
例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬
化、ＰＴＣＡ後再狭窄、心臓浮腫、肺高血圧症、腎不
全、腎浮腫、肝浮腫、喘息、気管支炎、痴呆、免疫不
全、緑内症又はインポテンツ等の予防及び／又は治療に
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内田 誠一 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 Ｆターム(参考） 4C065 AA07 BB04 CC01 DD02 EE02 HH10 JJ01 KK09 LL04 PP02 PP09 PP12 QQ02 QQ05 4C086 AA03 AA04 CB05 NA14 ZC20

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（1） 【化１】 ｛式中、Ｒ^１は、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、
   Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ _１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６
   ハロアルキル基、Ｃ_１−６ハロアルコキシ基、Ｃ _１−６
   アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ
   _１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−６アルキルカルボ
   ニル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニ
   ル基、Ｃ_ｌ−６アルキルカルバモイル基、ジＣ_ｌ−６ア
   ルキルカルバモイル基、カルバモイル基、置換基を有し
   ていてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい
   Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和の
   ヘテロ環基、又は式：Ｎｒ^１ｒ^２〔ｒ^１は、水素原子又
   はＣ_１−６アルキル基を表し、ｒ^２は、水素原子、置換
   されていてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ
   _３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ
   _１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｏ若
   しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環
   基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を
   有していてもよいベンジル基を表す。また、ｒ^ｌとｒ^２
   は一緒になって、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＹＣＨ_２ＣＨ _２−で表
   される基を形成していてもよい。ここで、Ｙは、Ｏ、Ｃ
   Ｈ_２又はＮｒ^３（ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル
   基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を
   有していてもよいベンジル基を表す。）を表す。〕を表
   す。ｍは、０又は１〜３の整数を表す。ｍが２以上の整
   数を表すとき、Ｒ^ｌは同一でも相異なっていてもよい。
   Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ
   基、ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、Ｃ_１−６アル
   コキシ基、Ｃ_１−６ハロアルコキシ基又は 置換基を有
   していてもよいフェニル基を表す。Ｒ^４は、水素原子、
   Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、 置
   換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
   てもよいベンジル基、ＣＯ _２ｒ^４、Ｃ（＝Ｏ）ｒ^５（こ
   こで、ｒ^４、ｒ^５は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ
   _１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、フェニル
   基、ベンジル基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｏ若
   しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環
   基を表す。）を表す。Ｒ^５は、置換基を有していてもよ
   いフェニル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｏ若しく
   はＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基、
   式Ａ：Ｃ（＝Ｏ）ｒ^６、式Ｂ：ＣＨ＝ＣＨｒ^６、又は式
   Ｃ：（ＣＨ_２）_ｎｒ^６〔式中、ｒ^６は、水素原子、ヒド
   ロキシ基、Ｃ_ｌ−６アルコキシ基、置換基を有していて
   もよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジ
   ルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、置換基を有し
   ていてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい
   Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽和の
   ヘテロ環基、又は式：Ｎｒ ^７ｒ^８（ｒ^７は前記ｒ^１と同
   じ意味を表し、ｒ^８は前記ｒ^２と同じ意味を表す。）で
   表される基を表し、ｎは１〜１０の整数を表す。〕で表
   される基を表す。｝で表されるピロロキノリン化合物及
   びその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^５及びｍは前記と同じ意味を表し、Ｘ
   はハロゲン原子を表し、ｒ^９はＣ_１−６アルキル基を表
   す。）で表される化合物と、一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を表
   す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とす
   る前記一般式（１）で表される化合物の製造法。
3. 【請求項３】一般式（１ａ） 【化４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｒ^９及びｍは、前記
   と同じ意味を表す。）で表される化合物を加水分解させ
   ることにより、一般式（４） 【化５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは前記と同じ意
   味を表す。）で表される化合物を得る工程と、 得られた一般式（４）で表される化合物と、一般式
   （５） 【化６】 （式中、ｒ^１、ｒ^２は前記と同じ意味を表す。）で表さ
   れる化合物を反応させる工程を有する、一般式（１ｂ） 【化７】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｒ^１、ｒ^２及びｍ
   は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造
   法。