KR20060065662A - 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ3 리간드로서의 이의용도 - Google Patents

아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ3 리간드로서의 이의용도 Download PDF

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카탈린 우르반-스자보
카탈린 거버
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Abstract

본 발명은 강력한 아데노신 A3 수용체 리간드, 바람직하게는 길항제인 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006007328066-PCT00007
아미노퀴놀린 유도체, 아데노신, A3 리간드, 길항제,

Description

아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 Ａ3 리간드로서의 이의 용도{Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands}
본 발명은 화학식 I의 아데노신 A3 수용체 리간드, 바람직하게는 길항제 뿐만 아니라 이의 염, 용매화물 및 이성체(호변이성체, 데스모트로프(desmotrop), 광학 활성 이성체); 이를 함유하는 약제학적 조성물; 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 용도; 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 약제; 화학식 II", III", IV", V", VI", VII", VIII" 및 XIII"의 부분적으로 신규한 중간체; 및 이의 약제에 관한 것이다.
아데노신은 몇몇 내인 분자(ATP, NAD+, 핵산)의 공지된 성분이다. 다수의 생리학적인 과정에서 중요한 조절 역할을 한다. 심장 기능에 대한 아데노신의 효과는 이미 1929년에 문헌[참조: Drury and Szentgyorgyi, Physiol. 68: 213,1929]에 기재되었다. 아데노신에 의해 매개되는 생리학적 기능의 증가되는 수의 확인 및 새로운 아데노신 수용체 아형의 발견이 특이적인 리간드의 치료학적 적용에 대한 가능성을 제공한다[참조: Poulse, S. A. and Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6: 619,1998].
오늘날까지, 아데노신에 대한 수용체는 세 주요 부류로 분류되었다: A1, A2 및 A3. A1 아형은 Gi 막 단백질과 커플링함으로써 아데닐레이트 시클라아제를 부분적으로 억제하고, 다른 제2 전령 시스템에 부분적으로 영향을 미친다. A2 수용체 아형은 아데닐레이트 시클라아제의 활성을 자극할 수 있는 두개의 추가의 아형-A2a 및 A2b-으로 하위분리될 수 있다. 아데노신 A3 수용체의 서열은 먼저 랫트 고환 cDNA 라이브러리로부터 확인하였다. 그 후, 신규한, 기능적인 아데노신 수용체와 상응함을 증명하였다. A3 수용체의 활성화는 또한 몇몇의 제2-전령 시스템과 연관되어 있다: 아데닐레이트 시클라아제의 억제, 포스포리파아제 C 및 D의 자극.
아데노신 수용체는 몇몇의 기관에서 나타나고 이들 기관의 기능을 조절한다. A1 및 A2a 수용체 모두 중추신경계 및 심혈관계에서 중요한 역할을 한다. 중추신경계에서 아데노신은 A1 수용체에 의해 그 효과가 매개되는 시냅스 전달물질의 방출을 억제한다. 심장에서, A1 수용체는 또한 아데노신의 심수축력감소, 심박수감소 및 변전도감소 효과를 매개한다. 줄무늬체에 비교적 다량으로 존재하는 아데노신 A2a 수용체는 시냅스 전달의 조절에서 도파민 수용체와 기능적 상호작용을 나타낸다. 내피 및 평활근의 A2a 아데노신 수용체는 아데노신-유도된 혈관확장의 원인이 된다.
RNA 확인에 기초하여 A2a 아데노신 수용체는 다양한 조직에 널리 분포되어 있다. 이들은 거의 모든 세포 타입에서 확인되었지만, 장 및 방광에서 가장 높게 나타났다. 이의 아형은 또한 혈관 긴장의 조절에서 중요한 조절 기능을 갖고 비만 세포의 기능에 역할을 할 것이다.
조직 분포가 단백질 레벨에서 검출되는 Al 및 A2a 수용체와 대조적으로, A2b 및 A3 수용체의 존재는 이들의 이의 mRNA 레벨에 기초하여 검출되었다. A3 아데노신 수용체의 표현 레벨은 다른 아형과 비교하여 낮은 편이며 종 의존성이 높게 나타낸다. A3 아데노신 수용체는 중추신경계, 고환 및 면역계에서 주로 나타나고, 즉각적 과민반응에서 비만 게포로부터의 매개체 방출의 조절에 포함되어 나타난다.
치료학적 사용을 위하여, 분자는 필수적으로 아데노신 수용체의 Al, A2a, A2b 및 A3 아형에 결합하지 않거나 고농도인 경우에만 결합하여야 한다.
본 발명은 아데노신 수용체의 A3 아형에 높은 선택성을 갖는 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 염, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.
지금까지 문헌으로 제출된 A3 길항제는 플라보노이드, 1,4-디하이드로피리딘 유도체, 트리아졸로퀴나졸린, 티아졸로나프틸리딘 및 티아졸로피리미딘 그룹에 속한다. 대부분 효과적이고 아데노신 아형의 선택적인 길항제를 위한 것이지만 강한 친유성 특성을 갖기 때문에 물에 잘 용해되지 않는다. 이러한 특성은 화합물의 생체 내 적용성을 낮춘다. 문헌에서 더 많은 연구가 수용성 아데노신 A3 수용체 길항제의 제조를 목표로 한다[참조: Ch. E. Muller et al., J. Med. Chem. 45: 3440, 2002; A. Maconi et al., J. Med. Chem. 45: 3579,2002].
국제 공개공보 제WO 02/096879호에는 구조적으로 신규한 타입의 효과적인 A3 길항제로서 2-아미노-3-시아노퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 02/096879호에 기재된 화학식 1의 화합물은 높은 선택성의 A3 길항제이다.
위의 화학식 1에서,
R1'은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
R2'는 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
R3'은 수소 원자; 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
R9', Rl0', Rll' 및 R12'는 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹, 또는 할로겐 원자이거나, R9' 및 R12'는 수소 원자이고 Rl0' 및 Rll'은 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고,
R6'은 수소 원자, 시아노 그룹, 아미노카보닐 그룹, Cl-4 알콕시카보닐 그룹, 또는 카복시 그룹이고,
R7'은 수소 원자; 메틸렌디옥시 그룹, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 페닐, 벤질, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
X'는 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR8'- 그룹, 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고, 여기서 R8'은 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
이들 화합물은 또한 약물로의 발달을 저해하는 난용성이라는 특징적인 단점을 갖는다.
본 발명의 목적는 A3 수용체에 대한 강력한 길항제 효과와 높은 선택성을 갖는, 즉 Al, A2a 및 A2b 수용체를 억제하는 것보다 낮은 농도에서 A3 수용체를 억제하 는, 퀴놀린 구조의 A3 리간드, 바람직하게는 길항제를 제조하는 것이다. 추가의 목적은 이들 신규한 화합물이 약물 물질로 개발되고 신규한 화합물이 경구 적용시 바람직한하게 장 흡수되도록 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 독성 및 용해도 자료를 갖는 것이다.
우리는 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물이 상기 조건을 만족시키고, 이의 용해도 자료가 공지된 2-아미노-3-시아노퀴놀린 보다 훨씬 우수하며, 이들이 높은 활성을 갖는다는 것을 밝혀냈다.
위의 화학식 I에서,
R1은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
R2는 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
R3은 수소 원자; 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이거나,
R4는 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고,
R5는 수소 원자, -S020H 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹이거나,
R4 및 R5는 질소 원자와 함께, 화학식 a의 그룹을 형성하고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
R6은 수소 원자; 메틸렌디옥시 그룹, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 페닐, 벤질, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개 의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
X는 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR9- 그룹, 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고, 여기서 R9는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
Z는 산소 원자, 황 원자, -CHR10- 그룹 또는 -NR11- 그룹이고, 여기서, R10은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, R11은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, -SO2OH 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
o는 1, 2 또는 3이고,
p는 0 또는 1이고,
r은 0 또는 1이다.
액상 NMR 연구에서 나타나듯이, 용액에서 화학식 I의 화합물은 호변이성체 형태 IA 및 IB의 평형 혼합물이다. 고체 상에서 호변이성체 IA 및 IB는 데스모트로프 IA 및 IB로 분리될 수 있다.
상기 발견에 따라, 본 발명은 또한 데스모트로프 이성체 IA 및 IB에 관한 것이다. 화학식 IA 및 IB의 치환체의 의미는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 치환체 Rl, R2 및 R3의 기재된 의미에 따라 키랄 중심을 갖을 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 호변이성체 및 데스모트로프의 라세미체 및 광학 활성 형태에 관한 것이다.
상기 치환체의 상세한 설명은 다음과 같다:
직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸 그룹, 바람직하게는 에틸 또는 메틸 그룹을 의미한다.
직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시 그룹을 의미한다.
C3-6 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹을 의미한다.
직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹은 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 2-메틸-프로피오닐 또는 부티릴 그룹을 의미한다.
1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 환은 피롤, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2, 4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 또는 1,2,4-트리아진 환을 의미한다. 환은 임의로 Cl-4 알킬 그룹, Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 함유하는 헤테로방향족 환은 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이소티아졸 환을 의미한다. 환은 임의로 Cl-4 알킬 그룹, Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
화학식 a의 그룹은 바람직하게는 피롤리디노, 피페리디노, 페페라지노, 4-메틸피페라지노, 4-포밀피페라지노, 4-설포닐피페라지노 또는 모르폴리노 그룹을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 및 염기와 형성되는 염을 의미한다. 바람직한 염은 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 에탄설폰산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 및 약제학적으로 허용되는 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 에탄올아민과 주어진다. 정제 또는 분리에 사용되는 염, 예를 들면, 메탄설포네이트 또는 테트라플루오로보레이트 염이 또한 본 발명의 대상이 된다.
용매화물은 다양한 용매, 예를 들면, 물 또는 에탄올과의 용매화물을 의미한다.
바람직한 화학식 I의 화합물 그룹은
R1이 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
R2가 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
R3이 수소 원자; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹이고,
R4 및 R5가 독립적으로 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이거나,
R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고,
R5가 수소 원자, -S020H 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹이거나,
R4 및 R5가 질소 원자와 함께, 화학식 a의 그룹을 형성하고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
R6이 수소 원자; 메틸렌디옥시 그룹, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 페닐, 벤질, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
X가 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR9- 그룹, 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고, 여기서 R9는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
Z가 산소 원자, 황 원자, -CHR10- 그룹 또는 -NR11- 그룹이고, 여기서, R10은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, R11은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, -SO2OH 그룹 또는 포밀 그룹이고,
n이 0, 1 또는 2이고,
m이 1, 2 또는 3이고,
o가 1, 2 또는 3이고,
p가 0 또는 1이고,
r이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물 그룹은
R1이 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R3이 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹이고,
R4 및 R5가 독립적으로 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이거나,
R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고,
R5가 수소 원자, -S020H 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹이거나,
R4 및 R5가 질소 원자와 함께, 화학식 a의 그룹을 형성하고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
R6이 4-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐 그룹, 4-플루오로페닐, 2-티에닐 또는 2-푸릴 그룹이고,
X가 -NH- 그룹 또는 산소 원자이고,
Z가 산소 원자, 황 원자, -CH2- 그룹, -NH- 그룹 또는 -NR11- 그룹이고, 여기서, R11은 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, -SO2OH 그룹 또는 포밀 그룹이고,
n이 1이고,
m이 2이고,
o가 2이고,
p가 0이고,
r이 0인 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물이다.
상기 조건을 만족시키는 다음 화합물이 특히 바람직하다:
4-메톡시-N-[6-(모르폴린-4-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]-벤즈아미드,
4-메톡시-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드,
4-메톡시-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
3,4-메틸렌디옥시-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
4-플루오로-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
4-메톡시-N-(6-(피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
4-메톡시-N-(6-아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
N-[4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(4-포밀피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드,
4-{4-(벤질아미노)-3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]퀴놀린-6-일}페피라진-l-설폰산,
N-{3-시아노-6-포밀아미노)-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드,
N-{3-시아노-6-(포밀아미노)-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-1,3-벤조디아졸-5-카복스아미드,
N-[4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(포밀아미노)퀴놀린-2-일]-1,3-벤조디아졸-5-카복스아미드,
N-[4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(포밀아미노)퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드,
N-{4-(벤질아미노)-3-시아노-6-[포밀(메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드,
N-{3-시아노-6-[포밀(메틸)아미노]-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드,
{3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-6-일}메틸설팜산,
{4-(벤질아미노)-3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]퀴놀린-6-일}메틸설팜산,
{4-(벤질아미노)-3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]퀴놀린-6-일}설팜산,
[2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일카보닐)아미노]-4-(벤질아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]설팜산,
[2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일카보닐)아미노]-3-시아노-4-(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-6-일}설팜산 및
{3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-6-일}설팜산 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 염, 용매화물, 및 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 및 이의 염, 용매화물은 적합한 용해도를 나타내고, 따라서 이들은 약제학적 조성물의 활성 성분으로 사용되기에 바람직하다.
국제 공개공보 제WO 02/096879호의 화학식 1의 화합물의 물 및 수성 버퍼 용액(pH = 6.5 및 7.5)에서의 용해도 값은 1mg/L 미만인데 반해, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 1 내지 200mg/L이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체), 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이는 바람직하게는 경구 조성물이지만 흡입, 비경구 및 경피 제형 또한 본 발명의 대상이 된다. 상기 약제학적 조성물은 고체 또는 액체, 예를 들면, 정제, 펠렛, 캡슐제, 패치, 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 고체 조성물, 무엇보다 정제 및 캡슐제가 바람직하다.
상기 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 보조 물질을 사용하여 표준 방법으로 제조된다.
화학식 I의 화합물은 A3 수용체가 질환의 발달에 역할을 하는 병리의 치료에 사용될 수 있다.
A3 수용체에 대한 선택적인 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 심장, 신장, 호흡계 및 중추신경계의 기능장애의 치료학적 및/또는 예방학적 치료에서 사용될 수 있다. 이들은 종양 세포 성장에서 아데노신의 보호 효과를 억제하고, 비만 세포의 탈과립을 방지하고, 사이토킨 제조를 억제하고, 안구내 압력을 감소시키고, TNFα 방출을 억제하고, 호산구, 중성구 및 다른 면역 세포의 이동을 억제하고, 기관지수축 및 혈관외유출을 억제한다.
이러한 효과를 기초로, 본 발명의 아데노신 A3 수용체 길항제는 항염증제, 항천식제, 항허혈제, 항우울증제, 항부정맥제, 신장보호제, 항종양제, 항파키슨제 및 인지증가제로서 치료학적으로 사용할 수 있다. 이들은 또한 심근재관류 손상; 만성 기관지염, 폐공기증 또는 호흡곤란을 포함하는 만성 폐쇄성폐질환(COPD) 및 성인성 호흡곤란증후군(ARDS); 알레르기 반응(예, 비염, 포이즌 아이비 유도된 반응, 두드러기, 피부경화증, 관절염), 다른 자가면역질환, 염증창자질환, 애디슨병, 크론병, 건선, 류마티스, 고혈압, 신경기능장애, 녹내장 및 당뇨병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다[참조: K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362: 382, 2000; P. G. Baraldi es P. A. Borea, TIPS 21: 456,2000].
본 발명의 화합물은 바람직하게는 질환, 예를 들면, 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알레르기 및 염증 질환, 허혈, 저산소증, 부정맥 및 신장 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 병리의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 사용에 관한 것이다. 병의 성질 및 중증도 및 환자의 성별, 체중 등에 따라 0.1 내지 1000mg의 활성 성분이 일일 투여량으로 제안된다.
본 발명의 추가의 대상은 화학식 I의 화합물의 제조이다.
화학식 I", II", III" IV", V", VI", VII", VIII", IX", X", XI", XII", XIII" 및 XIV"의 중간체 및 시약의 화학식의 치환체는 하기와 같은 의미를 갖는다.
R1"은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
R2"는 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
R3"은 수소 원자; 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이고,
R4" 및 R5"는 독립적으로 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 보호 그룹이거나,
R4"는 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고,
R5"는 수소 원자, -S020H 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹, 또는 보호 그 룹이거나,
R4" 및 R5"는 질소 원자와 함께, 화학식 a의 그룹을 형성하고, 여기서 R7" 및 R8"은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
R6"은 수소 원자; 메틸렌디옥시 그룹, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 페닐, 벤질, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
X"는 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR9"- 그룹, 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고, 여기서 R9"는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
Z"는 산소 원자, 황 원자, -CHR10"- 그룹 또는 -NR11"- 그룹이고, 여기서, R10" 은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고 R11"은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, -SO2OH 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹, 또는 보호 그룹이고,
R12"는 직쇄 또는 측쇄 Cl-3 알킬 그룹이고,
Y"는 이탈 그룹이고,
n"은 0, 1 또는 2이고,
m"은 1, 2 또는 3이고,
o"는 1, 2 또는 3이고,
p"는 0 또는 1이고,
r"은 0 또는 1이다.
본 발명의 추가의 대상은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I", II", III" IV", V", VI", VII", VIII" 및 XIII"의 부분적으로 신규한 중간체의 제조이다.
본 발명에 따른 방법에서,
v.) 화학식 II"의 비스-카복스아미드를 선택적으로 가수분해하고, 경우에 따라, 보호 그룹을 제거하거나,
v/i.) R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 수소 원자이거나, R4 및 R5가 질소 원자와 함께, Z가 -NH 그룹인 화학식 a의 그룹을 형성하고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 R12" 및 Y"가 상기 정의된 바와 같은 화학식 R12"COY"의 화합물로 아실화하여,
R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 직쇄 또는 측쇄 C1-4 아실 그룹이거나, R4 및 R5가 질소 원자와 함께, Z가 -NR11- 그룹이고, R11은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 아실 그룹인 화학식 a의 그룹을 형성하고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
v/ii.) R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 수소 원자이거나, R4 및 R5가 질소 원자와 함께, Z가 -NH 그룹인 화학식 a의 그룹을 형성하고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 피리딘-S03 착물 또는 ClSO3H와 반응시켜,
R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 -S020H 그룹이거나, R4 및 R5가 질소 원자와 함께, Z가 -NR11- 그룹이고, R11은 -S020H 그룹인 화학식 a의 그룹을 형성하고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
v/iii.) Rl, R2, R3, R6, R9 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII"의 화합물을 Na2S204 또는 NaHS03와 반응시키거나,
상기 화학식 XIII"의 화합물을 환원시키고 환원시켜 수득된, R4"가 수소 원자이고, Rl", R2", R3", R6", R9", X" 및 n"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIV"의 화합물을 피리딘-S03 착물 또는 ClSO3H로 황화시키고, 경우에 따라 R4"의 수소 원자를 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹으로 변형시켜,
R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 -SO2OH 그룹이고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
v/iv.) R4"가 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 벤질 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임 의로 치환된 아미노 그룹을 임의로 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고, R5"가 보호 그룹이거나,
R4" 및 R5"가 질소 원자와 함께, R7" 및 R8"이 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, Z가 -NR11"- 그룹이고, R11"은 보호 그룹인 화학식 a"의 그룹을 형성하는 화학식 I"의 화합물의 보호 그룹을 제거하여,
R4가 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 벤질 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고, R5가 수소 원자이거나,
R4 및 R5가 질소 원자와 함께, R7 및 R8이 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, Z가 -NR11- 그룹이고, R11은 수소 원자인 화학식 a의 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제조하고,
경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물의 치환체를 공지된 방법으로 서로 변환시키고/거나 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로 변형시키거나 이의 염 또는 용매화물로부터 유리시키고, 경우에 따라, 이의 광학 활성 이성체로 분해시키고, 경우에 따라, 수득된 데스모트로프를 다른 데스모트로프 형태로 변형시킨다.
선택적인 가수분해를 위한 제제로서 알칼리 수산화물, 바람직하게는 알코올, 바람직하게는 메탄올 중의 수산화칼륨 및/또는 수산화나트륨을 사용할 수 있지만, 아미드 가수분해를 촉진하는 유기 화학에서 공지된 다른 제제를 또한 사용할 수 있다.
선택적인 가수분해는 광범위한 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
반응 v/i.)은 승온에서 적절한 산의 에스테르 유도체를 사용하거나 실온에서 활성화된 산 유도체(예, 할로겐화된 산)를 사용하거나 승온에서 적합한 염기(예, 트리에틸아민)를 사용하여 수행될 수 있다.
반응 v/ii.)는 적합한 용매(바람직하게는 피리딘) 중의 피리딘-S03 착물 또는 적합한 용매(바람직하게는 피리딘 클로로포름) 중의 ClS03H를 사용하여 실온 또는 승온에서 강한 유기 염기(예, DBU) 또는 무기 염기(예, K2CO3)를 사용하여 수행될 수 있다.
반응 v/iii.)은 니트로 화합물의 적절한 염기성 수용액에서 시약으로서 과도한 Na2S204 또는 NaHSO3를 사용하여 실온 또는 승온(100℃)에서 수행될 수 있다.
반응 v/iii.)의 변형에 따라, 니트로 유도체를 임의의 공지된 방법으로 환원시키고 수득된 아미노 유도체를 공지된 환원적 알킬화 또는 벤질화 조건하에 먼저 알킬화시키거나 벤질화시키고, 따라서 수득된 알킬아미노 또는 벤질아미노 유도체를 ii.)하에 기재된 바와 같이 황화시킬 것이다.
보호 그룹은 임의의 공지된 보호 그룹일 수 있다. 보호 그룹 뿐만 아니라 다양한 관능기의 보호 및 탈보호 방법이 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition *John Wiley & Sons, Inc, New York., 1991]에 기재되어 있다. 바람직한 보호 그룹은 Boc, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등이고, 가장 바람직하게는 벤질 그룹이다.
화학식 I의 화합물의 치환체는 공지된 방법에 의해 서로 변형될 수 있다[참조: Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publisher, New York, 1989].
염은 염기의 알코올, 바람직하게는 에탄올 용액에 대한 1당량의 산을 가하고, 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 마지막으로 여과하고 수득된 결정을 건조시킴으로써 제조할 수 있다.
R1", R2", R3", R4", R5", R6", R7", R8", X", Z", n", o", p", r" 및 m"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물을 유기 화학에서 공지된 아실화 방법으로 화학식 III"의 화합물을 아실화함으로써, 반응식 1에 기재된 방법을 포함하는 몇몇의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 아실화제로서 바람직하게는 산 클로라이드를 사용할 수 있고, 산 결합제로서 트리에틸 아민 및/또는 피리딘을 사용할 수 있지만 산 결합제로서 공지된 다른 화합물을 또한 사용할 수 있다.
R1", R2", R3", R4", R5", R6", R7", R8", X", Z", n", o", p", r" 및 m"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 III'의 화합물을 원래 공지된 방법[참조:Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825,2000]으로 화학식 IV"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
R4", R5", R6", R7", R8", X", Z", r", o", p" 및 m"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV"의 화합물을 원래 공지된 방법[참조: D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem. , 24,1611, 1987]으로 화학식 V"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
R4", R5", R7", R8", Z", r", o", p" 및 m"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 V"의 화합물을 원래 공지된 방법[참조: Pfizer(Inc) USP 4,175,193]으로 화학식 VI"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
R4", R5", R7", R8", Z", r", o", p" 및 m"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI"의 화합물을 원래 공지된 방법[참조: D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24,1611, 1987]으로 화학식 VII"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
R4", R5", R7", R8", Z", r", o", p" 및 m"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII"의 화합물을 원래 공지된 방법[참조: D. H. Klaubert and J. H. Sellstedt, J. Med. Chem, 24,742, 1981]으로 화학식 VIII"의 화합물로부터 제조할 수 있거나, 시 중의 제품, 예를 들면, R4" 및 R5"가 질소 원자와 함께, 니트로 그룹을 형성하는 화합물로서 구입할 수 있다.
R4", R5", R7", R8", Z", r", o", p" 및 m"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII"의 화합물을 원래 공지된 방법[참조: J. H. Hutchinson and J. J. Cook, J. Med. Chem. 39, 4583, 1996]으로 화학식 IX"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I", II", III" IV", V", VI", VII", VIII", XIII" 및 XIV"의 화합물 뿐만 아니라 이의 제조 및 생물학적 활성이 하기 실시예로서 설명되지만 이로써 청구의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1
4-메톡시-N-[6-(모르폴린-4-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드
화학식 I에서, R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, 그룹 a는 모르폴리노 그룹이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
a.) 2-니트로-5-(모르폴린-4-일)벤조산:
2-니트로-5-클로로벤조산 5g 및 모르폴린 15㎖의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 150㎖를 가한다. 침전된 황색 결정 물질을 여과하고, 물 15㎖에 용해시킨다. 혼합물의 pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조절한다. 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 4.2g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 172℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.85ppm(m, 1H), 7.0-6.9(m, 2H), 3.67(m, 4H), 2.85(m, 4H).
b.) 2-아미노-5-(모르폴린-4-일)벤조산:
2-니트로-5-(모르폴린-4-일)벤조산 6g, 사이클로헥센 15㎖ 및 Pd/C(10%) 3g의 혼합물을 에탄올 120㎖ 중에서 6시간 동안 환류하에 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트 필터로 여과한다. 여과물을 증발시켜 4.8g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 242℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.25ppm(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.62(m, 1H), 3.69(m, 4H), 2.85(m, 4H).
c.) 5-(모르폴린-4-일)이사토익 무수물:
디옥산 60㎖ 중의 2-아미노-5-(모르폴린-4-일)벤조산 8.9g 혼합물에 교반하에 외부를 차가운 물로 냉각하면서 디스포젠 10㎖를 적가한다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 차가운 반응 혼합물로부터 고체 물질을 여과하고, 에테르 50㎖로 세척한다. 생성물을 5분 동안 메탄올 50㎖ 및 트리에틸아민 5㎖ 혼합물에서 교반하고, 여과하고 메탄올 30㎖로 세척한다. 건조 후 7g의 표제 생성물을 수 득한다.
M.p.: 235℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.8ppm(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.66(m, 1H), 3.73(m, 4H), 2.92(m, 4H).
d.) 2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-(모르폴린-4-일)퀴놀린:
말로니트릴 4g을 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시킨다. 용액에 나트륨 하이드라이드의 60% 유성 분산액 2.4g을 수회 분할하여 가한다. 투명한 용액에 5-(모르폴린-4-일)이사토익 무수물 8g을 가하고 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 70㎖로 희석하고 에틸 아세테이트(2 X 30㎖)로 추출한다. 수성 상을 진공하에 증발시키고, 고체 잔여물을 물 20㎖에 용해시키고 pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조절한다. 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척한다. 건조 후 6.5g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 291℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.27ppm(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.03(m, 1H), 3.74(m, 4H), 3.12(m, 4H).
e.) 2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-(모르폴린-4-일)퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-(모르폴린-4-일)퀴놀린 1.7g 및 포스포릴 클로라이드 3.4㎖의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음 30g에 붓고, 혼합물의 pH를 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 8로 조절 하고, 침전된 물질을 여과한다. 건조 후 1.5g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 206℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.69ppm(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.83(s, 2H), 3.74(m, 4H), 3.08(M, 4H).
f.) 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-(모르폴린-4-일)퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-(모르폴린-4-일)퀴놀린 3g 및 벤질아민 6㎖를 125℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 30㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 20㎖로 세척한다. 건조 후 2.3g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 202℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.14ppm(m, 1H), 7.5-7.2(m, 8H), 5.85(s, 2H), 5.04(d, 2H), 3.65(m, 4H), 3.1(m, 4H).
g.) 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-(모르폴린-4-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
피리딘 2㎖ 중의 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-(모르폴린-4-일)퀴놀린 0.4g 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.4㎖를 교반하에 가하고 냉각한다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후, 빙수 5㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 3㎖로 2회 세척한다. 건조 후 0.53g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 157℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.92ppm(t, 1H), 8.32(m, 4H), 7.61(m, 3H), 7.38(m, SH), 7.12(m, 4H), 5.1(d, 2H), 3.82(m, 8H).
h.) 4-메톡시-N-[(6-(모르폴린-4-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일l벤즈아미드:
아세토니트릴 20㎖ 중의 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-(모르폴린-4-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드 2.3g 용액에 1N 메탄올성 수산화칼륨 용액 5㎖를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고, 빙 아세트산 1.5㎖를 이에 가한 후, 1M 탄산수소나트륨 용액 15㎖로 중화시킨다. 침전물을 여과하고, 황색 결정 물질을 디메틸포름아미드 5㎖ 및 에탄올 40㎖의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 건조 후 1.3g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 260℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.5ppm(s, 1H), 8.92(t, 1H), 8.4(m, 2H), 7.66(m, 3H), 7. 35(m, 5H), 7.05(, 2H), 5.1(d, 2H), 3.82(m, 8H).
실시예 2
4-메톡시-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, 그룹 a는 4-메틸피페라진-1-일 그룹이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
a.) 2-니트로-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산:
2-니트로-5-클로로벤조산 10g 및 N-메틸페피라진 30㎖의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 150㎖를 가한다. 침전된 황색 결정 물질을 여과하고, 물 15㎖에 용해시킨다. 혼합물의 pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조절한다. 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 11.2g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 212℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.89ppm(d, 1H), 7.03-6.93(m, 2H), 3.7-3.45(m, 8H), 2.25(s, 3H).
b.) 2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산:
2-니트로-5-(4-메틸피페라지노)벤조산 9g, 사이클로헥센 20㎖ 및 Pd/C(10%) 3.5g의 혼합물을 환류하에 에탄올 120㎖ 중에서 6시간 동안 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트 필터로 여과한다. 여과물을 증발시켜 3.5g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 212℃
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.19ppm(d, 1H), 7.06(m, 1H), 6.69(d, 1H), 2.9(m, 4H), 2.43(m, 4H), 2.22(s, 3H).
c.) 5-(4-메틸피페라진-1-일)이사토익 무수물:
디옥산 30㎖ 중의 2-아미노-5-(4-메틸피페라지노)벤조산 5.3g 혼합물에 교반하에 외부를 차가운 물로 냉각하면서 디포스젠 6㎖를 적가한다. 혼합물을 환류하 에 4시간 동안 가열한다. 차가운 반응 혼합물로부터 고체 물질을 여과하고, 에테르 50㎖로 세척한다. 생성물을 5분 동안 메탄올 50㎖ 및 트리에틸아민 5㎖ 혼합물 중에서 교반하고, 여과하고, 메탄올 30㎖로 세척한다. 건조 후 5.4g의 표제 생성물을 수득한다.
M.p.: 285℃
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.81ppm(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.62(m, 1H), 3.73-2.92(m, 8H), 2.23(s, 3H).
d.) 2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-(4-메틸피페라진-l-일)퀴놀린:
말로니트릴 2g을 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시킨다. 용액에 나트륨 하이드라이드의 60% 유성 분산액 1.3g을 가한다. 투명한 용액에 5-(4-메틸피페라지노)이사토익 산 무수물 6.5g을 가하고 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 70㎖로 희석하고 에틸 아세테이트(2 X 30㎖)로 추출한다. 수성 상을 진공하에 증발시키고, 고체 잔여물을 물 20㎖에 용해시키고, pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조절한다. 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척한다. 건조 후 5.2g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 156℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.23ppm(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.03(m, 1H), 3.65-2.83(m, 8), 2.1(s, 3H).
e.) 2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-(4-메틸피페라진-l-일)퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-(4-메틸피페라지노)퀴놀린 2g 및 포스포릴 클로라이드 4㎖의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음 40g에 붓고, 혼합물의 pH를 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 8로 조절하고, 침전된 물질을 여과한다. 건조 후 1.5g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 189℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.69ppm(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.83(s, 2H), 3.25-2.57(m, 8H), 2.29(s, 3H).
f.) 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-(4-메틸피페라진-l-일)퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-(4-메틸피페라지노)퀴놀린 3g 및 벤질아민 6㎖를 125℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 30㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 20㎖로 세척한다. 건조 후 2.3g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 176℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.5ppm(t, 1H), 7.5-7.15(m, 8H), 5.85(s, 2H), 5.04(d, 2H), 3.65-3.12(m, 8H), 2.23(s, 3H).
g.) 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드:
피리딘 2㎖ 중의 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-(4-메틸피페라지노)퀴놀린 0.6g 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.6㎖를 교반 및 냉각하에 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후, 빙수 5㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 3㎖로 2회 세척한다. 건조 후 0.63g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 176℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.39ppm(m, 1H), 7.95(m, 2H), 7.47(m, 5H), 7.32(m, 5H), 7.14(m, 4H), 5.1(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.52-2.98(m, 8H), 2.25(s, 3H).
h.) 4-메톡시-N-[6-(4-메틸피페라진-l-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드:
아세토니트릴 15㎖ 중의 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-(4-메틸피페라지노)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드 2.3g 용액에 1N 메탄올성 수산화칼륨 용액 4㎖를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고, 빙 아세트산 1㎖를 이에 가한 후, 1M 탄산수소나트륨 용액 12㎖로 중화시킨다. 침전물을 여과하고, 황색 결정 물질을 메탄올 15㎖ 및 물 35㎖의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 건조 후 1.1g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 173℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.53ppm(m, 1H), 8.39(m, 1H), 7.95(m, 2H), 7.57(m, 3H), 7.34(m, 5H), 7.04(m, 2H), 5.1(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.52-2.98(m, 8H), 2.25(s, 3H).
실시예 3
4-메톡시-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, 그룹 a는 디메틸아미노 그룹이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
a.) 2-니트로-5-디메틸아미노벤조산:
2-니트로-5-클로로벤조산 5g 및 60% 수성 디메틸아민 용액 15㎖의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 물 15㎖에 용해시킨다. 혼합물의 pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조절한다. 침전된 황색 결정 물질을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 3.4g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 189℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.78ppm(d, 1H), 6.59(m, 1H), 6.48(m, 1H), 3.0(s, 6H).
b.) 2-아미노-5-디메틸아미노벤조산:
2-니트로-5-디메틸아미노벤조산 2.1g, 사이클로헥센 7㎖ 및 Pd/C(10%) 1.5g의 혼합물을 환류하에 에탄올 60㎖ 중에서 6시간 동안 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트 필터로 여과한다. 여과물을 증발시켜 1.1g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 232℃
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.01ppm(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.78(m, 1H), 2.88(s, 6H).
c.) 5-디메틸아미노이사토익 무수물:
디옥산 60㎖ 중의 2-아미노-5-디메틸아미노벤조산 8.9g 혼합물에
교반하에 외부를 차가운 물로 냉각하면서 디스포젠 10㎖를 적가한다. 혼합 물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 차가운 반응 혼합물로부터 고체 물질을 여과하고, 에테르 50㎖로 세척한다. 생성물을 5분 동안 메탄올 50㎖ 및 트리에틸아민 5㎖ 중에 교반하고, 여과하고, 메탄올 30㎖로 세척한다. 건조 후 7g의 표제 생성물을 수득한다.
M.p.: 258℃
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.56ppm(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.13(m, 1H), 2.97(s, 6H).
d.) 2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-디메틸아미노퀴놀린:
디메틸포름아미드 50㎖ 중의 말로니트릴 4g 용액에 나트륨 하이드라이드의 60% 유성 분산액 2.4g을 분할하여 가한다. 투명한 용액에 5-디메틸아미노이사토익 무수물 8g를 가하고 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 혼합물을 물 70㎖로 희석하고 에틸 아세테이트(2 X 30㎖)로 추출한다. 수성 상을 진공하에 증발시키고, 고체 잔여물을 물 20㎖에 용해시키고, pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조절한다. 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척한다. 건조 후 6.5g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 360℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.43ppm(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7. 11(m, 1H), 2.95(s, 6H).
e.) 2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-디메틸아미노퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-디메틸아미노퀴놀린 1.7g 및 포스포릴 클 로라이드 3.4㎖의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음 30g에 붓고, 혼합물의 pH를 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 8로 조절하고 침전된 물질을 여과한다. 건조 후 1.5g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 285℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.43ppm(mm, lH), 7.21(m, 1H), 7. 05(m, 1H), 6.75(s, 2H), 2.99(s, 6H).
f.) 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-디메틸아미노퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-디메틸아미노퀴놀린 3g 및 벤질아민 6㎖를 125℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 30㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 20㎖로 세척한다. 건조 후 2.3g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 265℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.55-8. 45ppm(m, 2H), 7.8(m, 1H), 7.5-7.23(m, 7H), 6.25(s, 2H), 5.08(d, 2H), 2.99(s, 6H).
g.) 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
피리딘 2㎖ 중의 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-디메틸아미노퀴놀린 0.4g 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.4㎖를 교반하에 가하고 냉각시킨다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후, 빙수 5㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 3㎖로 2회 세척한다. 건조 후 0.53g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 156℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.35ppm(m, 1H), 7.9(m, 2H), 7.47(m, 5H), 7.3(m, 5H), 7.1(m, 4H), 5.12(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.0(s, 6H).
h.) 4-메톡시-N-(6-디메틸아미노-4-벤즈el아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
아세토니트릴 20㎖ 중의 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드 2.3g 용액에 1N 메탄올성 수산화칼륨 용액 5㎖를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고, 빙 아세트산 1.5㎖를 이에 가한 후, 1M 탄산수소나트륨 용액 15㎖로 중화시킨다. 침전물을 여과하고, 황색 결정 물질을 디메틸포름아미드 5㎖ 및 에탄올 40㎖의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 건조 후 1.3g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 185℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.5ppm(m, 1H), 8. 35(m, 1H), 7.91(m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.3(m, 5H), 7.02(m, 2H), 5.1(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.0(s, 6H).
실시예 4
4-메톡시-N-(6-디메틸아미노-4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 2-푸릴아미노 그룹이고, 그룹 a는 디메틸아미노 그룹이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
a.) 2-아미노-3-시아노-4-[2-푸릴메틸아미노]-6-디메틸아미노퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-디메틸아미노퀴놀린 3g 및 푸르푸릴아민 6㎖를 125℃에서 3시간 동안 교반한다 반응 혼합물을 poured onto 30㎖ of 물. 침전된 물질을 여과하고, 물 20㎖로 세척한다. 건조 후 2.05g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 235℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.7ppm(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.35-7.23(m, 3H), 6.8(s, 2H), 6.4(m, 2H), 5.06(d, 2H), 2.96(s, 6H).
b.) 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-디메틸아미노-4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
피리딘 2㎖ 중의 2-아미노-3-시아노-4-[2-푸릴메틸아미노]-6-디메틸아미노퀴놀린 0.4g 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.4㎖를 교반하에 가하고 냉각시킨다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후, 빙수 5㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 3㎖로 2회 세척한다. 건조 후 0.5g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 143℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.35ppm(m, 1H), 7.9-7.1(m, 14H), 5.12(m, 2H), 3.82(s, 6H), 3.0(s, 6H).
c.) 4-메톡시-N-16-디메틸아미노-4r2-푸릴메틸아미노l-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
아세토니트릴 20㎖ 중의 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-디메틸아미노-4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드 2.3g 용액에 1N 메탄올성 수산화칼륨 용액 5㎖를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고, 빙 아세트산 1.5㎖를 이에 가한 후, 1M 탄산수소나트륨 용액 15㎖으로 중화시킨다. 침전물을 여과하고, 황색 결정 물질을 디메틸포름아미드 5㎖ 및 에탄올 40㎖의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 건조 후 1.1g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 195℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.5ppm(m, 1H), 8.25(t, 1H), 7.98(m, 2H), 7.63-7.03(m, 7H), 6.42(d, 1H), 5.04(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.05(s, 6H).
실시예 5
4-메톡시-N-(6-디메틸아미노-4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 2-티에닐메틸아미노 그룹이고, 그룹 a는 디메틸아미노 그룹이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
a.) 2-아미노-3-시아노-4-[2-티에닐메틸아미노]-6-디메틸아미노퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-디메틸아미노퀴놀린 3g 및 2-티에닐메틸아민 6㎖를 125℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 30㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 20㎖로 세척한다. 건조 후 1.9g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 211℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.2ppm(m, 1H), 7.46-6. 95(m, 6H), 6.08(s, 2H), 5.18(d, 2H), 2.94(s, 6H).
b.) 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-디메틸아미노-4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
0.4g 피리딘 2㎖ 중의 2-아미노-3-시아노-4-t2-티에닐메틸아미노]-6-디메틸아미노퀴놀린 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.4㎖를 교반하에 가하고 냉각시킨다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후, 빙수 5㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 3㎖로 2회 세척한다. 건조 후 0.43g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 171℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.35ppm(m, 1H), 7.9-7.05(m, 14H), 5.12(m, 2H), 3.82(s, 6H), 3.0(s, 6H).
c.) 4-메톡시-N-(6-디메틸아미노-4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
아세토니트릴 20㎖ 중의 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-디메틸아미노-4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드 2.3g 용액에 1N 메탄올성 수산화칼륨 용액 5㎖를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고, 빙 아세트산 1.5㎖를 이에 가한 후, 1M 탄산수소나트륨 용액 15㎖으로 중화시킨다. 침전물을 여과하고, 황색 결정 물질을 디메틸포름아미드 5㎖ 및 에탄올 40㎖의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 건조 후 1.15g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 163℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.5ppm(m, 1H), 8.3(t, 1H), 7.98(m, 2H), 7.63-6. 96(m, 8H), 5.2(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.05(s, 6H).
실시예 6
4-메톡시-N-[6-(피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, 그룹 a는 피페라지노 그룹이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
a.) 2-니트로-5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조산:
2-니트로-5-클로로벤조산 20g 및 N-벤질페피라진 50㎖의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 250㎖를 가한다. 침전된 황색 결정 물질을 여과하고, 물 200㎖에 용해시킨다. 혼합물의 pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조절한다. 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 30g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 172℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.8-6.7ppm(m, 8H), 3.5(s, 2H), 3.5-2.8(m, 8H).
b.) 2-아미노-5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조산:
2-니트로-5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조산 6g, 사이클로헥센 15㎖ 및 Pd/C(10%) 3g의 혼합물을 환류하에 에탄올 120㎖ 중에서 6시간 동안 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트 필터로 여과한다. 여과물을 증발시켜 4.8g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 242℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.5-6.8ppm(m, 8H), 3.68(s, 3H), 3.5-2.95(m, 8H).
c.) 5-(4-벤질피페라진-1-일)이사토익 무수물:
디옥산 90㎖ 중의 2-아미노-5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조산 15g 혼합물에 교반하에 외부를 차가운 물로 냉각하면서 디포스젠 12.7㎖를 적가한다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 차가운 반응 혼합물로부터 고체 물질을 여과하고, 에테르 120㎖로 세척한다. 생성물을 5분 동안 메탄올 100㎖ 및 트리에틸아민 10㎖ 혼합물 중에서 교반하고, 여과하고 메탄올 50㎖로 세척한다. 건조 후 17g의 표제 생성물을 수득한다.
M.p.: 235℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.68-7.1ppm(m, 8H), 3.6(s, 2H), 3.5-2.5(m, 8H).
d.) 2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-(4-벤질피페라진-1-일)퀴놀린:
말로니트릴 6.1g을 디메틸포름아미드 100㎖에 용해시킨다. 용액에 나트륨 하이드라이드의 60% 유성 분산액 3.6g를 분할하여 가한다. 투명한 용액에 5-(4-벤질피페라진-1-일)이사토익 무수물 18g을 가하고 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 100㎖로 희석하고 에틸 아세테이트(2 X 50㎖)로 추출한다. 수성 상을 진공하에 증발시키고, 고체 잔여물을 물 50㎖에 용해시키고, pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조절하고 5시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척한다. 건조 후 14.3g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 291℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.7-6.5ppm(m, 10H), 4.2(s, 2H), 3.5-2.5(m, 8H),
e.) 2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-(4-벤질피페라진-1-일)퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-(4-벤질피페라진-1-일)퀴놀린 14g 및 포스포릴 클로라이드 28㎖의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음 500g에 붓고, 혼합물의 pH를 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 8로 조절하고, 침전된 물질을 여과한다. 건조 후 14.5g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 206℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 7.7-7.14ppm(m, 8H), 6.9(s, 2H), 3.7(s, 2H), 3.5-2.5(m, 8H).
f.) 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-(4-벤질피페라진-l-일)퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-(4-벤질피페라진-1-일)퀴놀린 14g 및 벤질아 민 28㎖를 125℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물(2 x 50㎖)로 세척한다. 건조 후 8g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 202℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.1ppm(m, 1H), 7.5-7.2(m, 13H), 5.8(s, 2H), 5.0(d, 2H), 3.54(s, 2H), 3.5-2.5(m, 8H).
g.) 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-(4-벤질피페라진-l-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
트리에틸아민 0.3㎖를 함유하는 에틸아세테이트 5㎖ 중의 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-(4-벤질피페라진-1-일)퀴놀린 0.9g 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.5㎖를 교반하에 가하고 냉각시킨다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후, 빙수 10㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물 3㎖로 2회 세척한다. 건조 후 0.53g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 157℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.92ppm(t, 1H), 8.32(m, 4H), 7.61(m, 3H), 7.38(m, 5H), 7.12(m, 4H), 5.1(d, 2H), 3.82(s, 6H), 3.56(s, 2H), 3.5-2.5(m, 8H).
h.) 4-메톡시-N-[(6-(4-벤질피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드:
아세토니트릴 20㎖ 중의 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(6-(4-벤질피페라진 -1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드 2.0g 용액에 1N 메탄올성 수산화칼륨 용액 4㎖를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고, 빙 아세트산 1.5㎖를 이에 가한 후, 1M 탄산수소나트륨 용액 15㎖으로 중화시킨다. 침전물을 여과하고, 황색 결정 물질을 디메틸포름아미드 5㎖ 및 에탄올 40㎖의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 건조 후 1.3g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 260℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.5ppm(s, 1H), 8.92(t, 1H), 7.97-7.01(m, 17H), 5.1(d, 2H), 3.82(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.5-2.5(m, 8H).
i.) 4-메톡시-N-[(6-(피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드:
4-메톡시-N-[(6-(4-벤질피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드 1g을 아세트산 0.5㎖를 함유하는 디메틸포름아미드 및 물에 용해시키고, Pd/C(10%) 50mg의 존재하에 4시간 동안 45℃에서 수소화시킨다. 촉매 여과 및 용해 증발 후, 조악한 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 0.65g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 145℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.5ppm(s, 1H), 8.48(m, 1H), 7.94(m, 2H), 7.6-7.35(m, 2H), 7.33(s, 5H), 7.24(m, 1H), 7.02(m, 2H),, 5. 08(d, 2H), 3.83(s, 3H), 3.22(m, 4H), 2.86(m, 4H).
실시예 7
N-[6-아미노-4-(벤질아미노)-3-시아노퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, NR4R5는 NH2이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
a.) 5-니트로이사토익 무수물:
디옥산 500㎖ 중의 2-아미노-5-니트로벤조산 37g 혼합물에 교반하에 디포스젠 24.5㎖를 적가한다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한 후, 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 디에틸 에테르 100㎖에 현탁시키고 여과하여 41.4g의 표제 생성물을 HCl 염으로서 수득한다.
M.p.: 256-259℃. LC-MS: MH+ 209; 체류 시간: 5.00분.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.54(d, 1H), 8.46(dd, 1H), 7.37(d, 1H)ppm.
b.) 2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-니트로퀴놀린:
DMF 230㎖ 중의 5-니트로이사토익 무수물 47.25g 용액에 말로니트릴 15g 및 트리에틸아민 63.3㎖를 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔여물을 아세토니트릴 570㎖ 및 농축 HC1 114㎖와 혼합하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 그 후 침전물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척하여 49.7g의 생성물을 수득한다.
M.p.: > 360℃. LC-MS: MH+ 231; 체류 시간: 4.78분.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.64(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 7.6(s, 2H), 7.55(d, 1H)ppm.
c.) 2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-니트로퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-하이드록시-6-니트로퀴놀린 48.5g 및 포스포릴 클로라이드 550㎖의 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 원래 용적의 반으로 농축시키고 잔여물을 얼음 1500g에 붓는다. 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 고체 60.5g를 수득한다. 이 고체 25g을 실온에서 0.5 N HC1 500㎖ 중에서 6시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 생성물 18.5g을 수득한다.
M.p.: > 360℃. LC-MS: MH+ 249; 체류 시간: 5.94분.
¹H-NMR(DMSO-d6) 8.73(d, 1H), 8.48(dd, 1H), 7.92(d, 1H)ppm.
d.) 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-니트로퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로-6-니트로퀴놀린 7g 및 벤질아민 30㎖의 혼합물을 55℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 30㎖에 붓는다. 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척하여 7g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 280-283℃. LC-MS: MH+ 2320; 체류 시간: 5.19분.
¹H-NMR(DMSO-d6): 9.28(d, 1H), 8.90(t, 1H), 8.24(dd, 1H), 7.3(m, 5H), 6.98(s, 2H), 5.04(d, 2H)ppm.
e.) 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-4-벤질아미노-3-시아노-6-니트로퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
무수 피리딘 50㎖ 중의 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노-6-니트로퀴놀린 3.5g 현탁액을 4-메톡시벤조일 클로라이드 5.6g과 3.5시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔여물을 물 중의 Na2CO3 포화 용액 30㎖에 현탁시킨다. 현탁액을 CH2C12(3 x 25㎖)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고 용액을 밤새 냉장고에 보관한다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 6.25g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 145-148℃. LC-MS: MH+ 588; 체류 시간: 7.00분.
f.) N-[(4-벤질아미노-3-시아노-6-니트로퀴놀린-2-일l-4-메톡시-벤즈아미드:
아세토니트릴 75㎖ 중의 N-(4-메톡시벤조일)-N-(4-벤질아미노-3-시아노-6-니트로퀴놀린-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 6.2g 현탁액을 1N 메탄올성 수산화칼륨 용액 25.2㎖와 6분 동안 환류시킨다. 빙 아세트산 4.4㎖를 뜨거운 용액에 적가하고, 냉각시키고 1M 수성 NaHCO3 용액 56.3㎖로 중화시킨다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 4.1g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 264-266℃.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.9(s, 1H), 9.55(d, 1H), 9.28(t, 1H), 8.77(d, 1H), 8.48(dd, 1H), 8.00(d, 2H), 7.90(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.29(m, 1H), 7.05(d, 2H), 5.12(d, 2H), 3.84(s, 3H)ppm.
g.) N-[6-아미노-4-(벤질아미노)-3-시아노퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드:
에탄올 320㎖, 물 80㎖, THF 200㎖, 철분말 7.6g 및 농축 HC1 1㎖의 혼합물을 10분 동안 환류시킨다. 그 후, N-[(4-벤질아미노-3-시아노-6-니트로퀴놀린-2-일]-4-메톡시-벤즈아미드 9g을 가하고 반응 혼합물을 강하게 2시간 동안 환류시키고 이를 35℃로 냉각시킨다. 침전물을 여과하고, CH2C12 및 에탄올의 1:1 혼합물로 세척한다. 배합된 유기 용액을 차코르상에서 여과하고 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 물 50㎖ 및 에탄올 10㎖에 현탁시키고, 고체 물질을 여과하고, 물로 세척하여 6.65g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 228-230℃. LC-MS: MH+ 424; 체류 시간: 5.33분.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.44(s, 1H), 8.0(s+d, 3H), 7.50(d, 1H), 7.3-7.1(m, 7H), 7.03(d, 2H), 5.55(s, 2H), 5.04(d, 2H), 3.83(s, 3H)ppm.
실시예 8
N-{6-아미노-4-[(2-티에닐메틸)아미노)]-3-시아노퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 2-티에닐 그룹이고, NR4R5는 NH2이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
a.) 2-아미노-3-시아노-4-(2-티에닐메틸)아미노-6-니트로퀴놀린:
실시예 7d에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되 벤질아민 대신 (2-티에닐메틸) 아민을 사용하여 7.1g의 표제 화합물을 수득하였다.
M.p.: 277-280℃. LC-MS: MH+ 326; 체류 시간: 5.25분.
b.) N-(4-메톡시벤조일)-N-[3-시아노-6-니트로-4-(2-티에닐메틸)-아미노퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드:
2-아미노-3-시아노-4-(2-티에닐메틸)아미노-6-니트로퀴놀린(3.6g)으로부터 반응을 출발하여 실시예 7e와 같은 방법을 사용하여 6.3g의 표제 화합물을 제조하였다.
M.p.: 174-177℃. LC-MS: MH+ 595; 체류 시간: 7.16분.
c.) [3-시아노-6-니트로-4-(2-티에닐메틸)아미노퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드:
N-(4-메톡시벤조일)-N-[3-시아노-6-니트로-4-(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-2-일)-4-메톡시벤즈아미드(6.2g)로부터 반응을 출발하여 실시예 7f와 같은 방법으로 4.3g의 표제 화합물을 제조하였다.
M.p.: 217-220℃. LC-MS: MH+ 460; 체류 시간: 6.57분.
¹H-NMR(DMSO-d6): 11.0(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.48(dd, 1H), 8.02(d, 2H), 7.90(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7. 21(d, 1H), 7.0(m, 3H), 5.27(s, 2H), 3.85(s, 3H)ppm
d.) N-{6-아미노-4-[(2-티에닐메틸)아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드:
N-[4-(2-티에닐메틸)아미노-3-시아노-6-니트로퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드(10g)로부터 반응을 출발하여 실시예 7g와 같은 방법으로 9.3g의 표제 화합물을 제조하였다.
Mp: 200-203℃. LC-MS: MH+ 430; 체류 시간: 5.52분.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.48(s, 1H), 7.98(s+d, 3H), 7.50(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.21(s, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.98(dd, 1H), 5.45(s, 2H), 5.18(d, 2H), 3.84(s, 3H)ppm
실시예 9
N-{4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(메틸아미노)퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, R4는 Me이고, R5는 H이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
48㎖ 및 CH2Cl2 48㎖의 혼합물 중의 N-{4-(벤질아미노)-3-시아노-6-아미노퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드 1g 및 파라포름알데히드 0.65g 에탄올 현탁액을 디에틸 에테르 중의 54% HBF4 용액 0.5㎖와 함께 1.5시간 동안 환류시켰다. NaBH4 0.3g 첨가 후, 1.5시간 동안 환류시킨 후 추가의 NaBH4 0.3g을 가하고 2시간 동안 환류시켰다. 디에틸 에테르 중의 54% HBF4 용액 0.25㎖ 및 0.3g of NaBH4 첨가를 반복하고 추가 1.5시간 동안 환류를 유지하였다. 반응 혼합물을 뜨겁게 여과시키고, 고체를 CH2Cl2 및 에탄올 1:1 혼합물로 세척하였다. 배합된 유기 용액을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(CHC13 및 에틸 아세테이트 50:1 혼합물)하여 조악한 생성물을 수득한다. 에탄올 및 DMF 2:1 혼합물로부터 재결정화시켜 0.6g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 237-240℃. LC-MS : MH+ 438; 체류 시간: 5.76분.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.43(s, 1H), 8.18(t, 1H), 7.94(d, 2H), 7. 50(d, 1H), 7.3-7.0(m, 9H), 6.24(m, 1H), 5.08(d, 2H), 3.83(s, 3H), 2.83(d, 3H)ppm.
실시예 10
N-{3-시아노-6-(포밀아미노)-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 2-티에닐 그룹이고, R4는 Me이고, R5는 CHO이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
N-{6-아미노-4-[(2-티에닐메틸)아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈 아미드 0.32g 현탁액을 메틸 포르메이트 60㎖ 중 100℃의 밀봉되 기구(내부압:10 bar)에서 7시간 동안 두었다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 CH2Cl2/MeOH로부터 재결정화시켜 0.22g의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 223-226℃. LC-MS: MH+ 458; 체류 시간: 5.71분.
실시예 11
{4-(벤질아미노)-3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]퀴놀린-6-일}설팜산
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, R4는 H이고, R5는 S020H이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
물 160㎖ 및 에탄올 200㎖ 중의 Na2S204(순도: 85%) 5.2g 용액에 수성 1N NaOH 용액 20㎖를 가하였다. 용액을 끓도록 가열한 후, N-[(4-벤질아미노-3-시아노-6-니트로퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드 2.27g을 가하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물 실온에서 밤새 정치시킨 후 이를 원래 용적의 반으로 농축시켰다. 잔여물을 1N NaOH 용액으로 염기성(pH=8)으로 만들고 CH2Cl2으로 추출하였다. 수성 용액을 pH=5로 농축 HCl 용액를 가해 산성화시키고 침전물을 여과한다. 고체를 실리카 겔 상 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/25% 암모니아 혼합물 = 220/30/2, 후 200/80/2) 하여 0.5g의 표제 화합물 암모늄 염으로 수득하였다.
M.p.: 220-222℃. LC-MS: MH+ 504; 체류 시간: 5.56분.
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.48(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.09(t, 1H), 7.95(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7. 56(d, 1H), 7.3(m, 4H), 7.25(m, 1H), 7.03(d, 2H), 5.05(d, 2H), 3.83(s, 3H)ppm
실시예 12
{4-(벤질아미노)-3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]퀴놀린-6-일}메틸설팜산
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, R4는 Me이고, R5는 S020H이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
피리딘 10㎖ 중의 N-{4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(메틸아미노)퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드 110mg 용액을 실온에서 DBU 0.2㎖ 및 피리듐-S03 착물 150mg과 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔여물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/25% 암모니아 혼합물 = 200/80/2)하여 10mg의 표제 화합물을 암모늄 염으로서 수득하였다.
LC-MS: MH+ 518; 체류 시간: 6.22분.
실시예 13
N-{4-(벤질아미노)-3-시아노-6-[포밀(메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, R4는 Me이고, R5는 CHO이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
N-{4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(메틸아미노)퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드 110mg 현탁액을 에틸 포르메이트 10㎖ 중에서 24시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 침전된 결정을 여과하고, 에틸 포르메이트 및 에탄올로 세척하여 30mg의 표제 화합물을 수득한다.
M.p.: 237-240℃. LC-MS: MH+ 465; 체류 시간: 6.11분.
실시예 14
4-메톡시-N-[6-(4-포밀피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, 그룹 a는 4-포밀피페라지노 그룹이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
에틸 포르메이트 5㎖ 중의 4-메톡시-N-[6-(피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드 120mg 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 메탄올로부터 재결정화시켜 65mg의 표제 화합물을 수득 한다.
M.p.: 243℃
¹H-NMR(DMSO-d6) 10.6ppm(s, 1H), 8.48(m, 1H), 8.1(s, 1H), 7.94(m, 2H), 7.6-7.1(m, 8H), 7.05(m, 2H), 5.1(d, 2H), 3.82(s, 3H), 3.7-3.2(m, 8H).
실시예 15
4-[2-(벤조일아미노)-4-벤질아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]페피라진-1-설폰산
화학식 I에서 R1 및 R2는 수소 원자이고, R3은 페닐 그룹이고, 그룹 a는 4-설포닐피페라지노 그룹이고, R6은 4-메톡시페닐 그룹이다.
피리딘 및 피리듐-S03 착물 0.5㎖ 중의 4-메톡시-N-[6-(피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드 50mg 용액을 2시간 동안 환류시키고 문헌[참조:G. F. Smith and D. A. Taylor, Tetrahedron, 29,669, 1973]에 따라 후처리하였다.
LC-MS: MH+ 572; 체류 시간: 5.9분.
R1 및 R2가 수소 원자이고, X가 -NH- 그룹이고, n이 1인 화학식 I의 추가의 화합물들의 구조 및 물리적 특성을 표 I에 표시한다.
Figure 112006007328066-PCT00001
Figure 112006007328066-PCT00002
Figure 112006007328066-PCT00003
Figure 112006007328066-PCT00004
Figure 112006007328066-PCT00005
Figure 112006007328066-PCT00006
실시예 40
다음 조성물의 정제를 공지된 방법을 제조한다:
활성 성분 25mg
락토오스 50mg
아비셀(Avicel) 21mg
크로스포비돈(Crospovidone) 3mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
생물학
방법
사람 아데노신 A3 수용체 결합
막 현탁액 제조: 복제된 사람 A3 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터의 난소 세포(추가: CHO-hA3)를 적절하게 배양하고 유지한다. 세포 층을 융합시키기 위하여, 37℃ PBS로 세척하여 세포로부터 배지를 제거한 후, 세포를 얼음 냉각된 PBS에 현탁시키고, 원심분리하고(1000 x g 10분)(Sigma 3K30) 테플론 균질화기(B. Braun Potter S)를 사용하여 회전 속도 1500/분으로 버퍼(50mM Tris, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 8.0)에서 15초 동안 균질화한다. 현탁액을 원심분리한다(43.000g, 10분). 침전물을 상기 버퍼에 단백질 농도 0.1mg/㎖로 현탁시킨다(Bradford Method). 나뉘어진 막 제조물을 -80℃에서 저장한다.
결합 프로토콜: CHO-hA3 막 제조물(2㎍ 단백질 함량)을 배양 버퍼(50mM Tris, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 3U/㎖ 아데노신 데아미나제, pH 8.0)에서 0.5nM [125I]AB-MECA(p-아미노-3-요오도-벤질-5'-N-메틸카복사미도-아데노신)(100.000cpm) 및 100μM R-PIA(N6-[L-2-페닐이소프로필]아데노신) 존재하에 배양하여 실온에서 1시간 동안 총 용적 50㎕ 중의 시험 화합물의 비특이적 결합을 측정한다. 와트맨(Whatman) GF/B 유리 섬유 여과기(0.5% 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 예비 흡입)로 여과하고, 96-웰 브란델 셀 하베스터(Brandel Cell Harvester) 상에서 얼음 냉각된 50mM Tris, 10mM MgCl2 및 1mM EDTA(pH 8.0)를 1㎖로 4회 세척한다. 활성의 검출: 감마-카운터(1470 Wizard, Wallac). 억제율[%] = 100-((시험 물질에 존재하는 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 Al 수용체 결합
막 현탁액 제조: 복제된 사람 A1 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터의 난소 세포(추가: CHO-hA3)를 적절하게 배양하고 유지한다. 세포 층을 융합시키기 위하여, 37℃ PBS로 세척하여 세포로부터 배지를 제거한 후, 세포를 얼음 냉각된 PBS에 현탁시키고, 원심분리하고(1000 x g 10분)(Sigma 3K30) 테플론 균질화기(B. Braun Potter S)를 사용하여 회전 속도 1500/분으로 버퍼(50mM Tris, 10mM HCl, pH 7.4)에서 15초 동안 균질화한다. 현탁액을 원심분리한다(43.000g, 10분). 침전물을 상기 버퍼에 단백질 농도 5mg/㎖로 현탁시킨다(Bradford Method). 나뉘어진 막 제조물을 -80℃에서 저장한다.
결합 프로토콜: CHO-hA1 막 제조물(50㎍ 단백질 함량)을 배양 버퍼(50mM Tris, 3U/㎖ 아데노신 데아미나제, pH 7.4)에서 10nM [3H]CCPA(2-클로로-N-6-사이클로펜틸-아데노신)(80.000dpm) 및 10μM R-PIA(N6-[L-2-페닐이소프로필]아데노신) 존재하에 배양하여 실온에서 3시간 동안 총 용적 100㎕ 중의 시험 화합물의 비특이적 결합을 측정한다. 와트맨 GF/B 유리 섬유 여과기(0.5% 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 예비 흡입)로 여과하고, 96-웰 브란델 셀 하베스터 상에서 얼음 냉각된 50mM Tris(pH 7.4) 1㎖로 4회 세척한다. 활성의 검출: 베타-카운터(1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일 200㎕의 존재하에. 억제율[%] = 100-((시험 물질에 존재하는 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 A2a 수용체 결합
결합 프로토콜: 막(HEK-293 세포에 세포감염된 사람 A2a 아데노신 수용체, 공급원: Receptor Biology, Inc.) 7㎍, 버퍼(50mM Tris-HCI, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 2U/㎖ 아데노신 데아미나제, pH 7.4), 20nM [3H]CGS-21680(2-[p-(2-카보닐에틸)페닐에틸아미노]-5'-N-에틸카복사미도-아데노신)(200.000dpm) 및 50μM NECA(5'-N-에틸카복사미도-아데노신)을 배양하여 실온에서 90분 동안 총 용적 100㎕ 중의 시험 화합물의 비특이적 결합을 측정한다. 와트맨 GF/B 유리 섬유 여과기(0.5% 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 예비 흡입)로 여과하고, 96-웰 브란델 셀 하베스터 상에서 얼음 냉각된 50mM Tris, 10mM MgCl2, 1mM EDTA 및 0.9 % NaCl(pH 7.4)로 1㎖로 4회 세척한다. 활성의 검출: 베타-카운터(1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일 200㎕의 존재하에. 억제율[%] = 100-((시험 물질에 존재하는 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 A2b 수용체 결합
결합 프로토콜: 막(HEK-293 세포에 세포감염된 사람 A2b 아데노신 수용체, 공급원: Receptor Biology, Inc.) 20.8㎍, 버퍼(50mM Tris-HCI, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.1mM 벤즈아미딘, 2U/㎖ 아데노신 데아미나제, pH 6.5), 32.4nM [3H]DPCPX(8-사이클로펜틸-1,3-디프로필크산틴)(800.000dpm) 및 100μM NECA(5'-N-에틸카복사미도-아데노신)을 배양하여 실온에서 30분 동안 총 용적 100㎕ 중의 시험 화합물의 비특이적 결합을 측정한다. 25 Hgmm 진공하에 와트맨 GF/B 유리 섬유 여과기(0.5% 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 예비 흡입)로 여과하고, 96-웰 브란델 셀 하베스터 상에서 얼음 냉각된 50mM Tris-HCl(pH 6.5)로 1㎖로 4회 세척한다. 활성의 검출: 베타-카운터(1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일 200㎕의 존재하에. 억제율[%] = 100-((시험 물질에 존재하는 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
결과
본 발명자들은 본 실험 조건에서 1μM에서 80% 이상의 활성으로 사람 아데노신 A3 수용체에 대한 방사선 리간드의 결합을 억제하는 경우 생물학적으로 활성이 있는 화합물로 간주한다.
CHO-hA3 막 제조물에서 [125I]AB-MECA의 분리상수(Kd)는 스캣차드(Scatchard) 분석법[참조: G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51: 660, 1949]으로 동위원소 포화 연구에 의해 측정한다. IC50은 첸-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식[참조: Y. J. Cheng and W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099,1973]을 사용하여 친화상수(Kj)로 전환한다.
다수의 화학식 I의 화합물이 주목할 만한 생물학적 효과를 나타내었다. 활성이 있는 화학식 I의 화합물의 대부분은 청구의 범위 제2항 내지 제4항에 있는 화합물들이다. Ki 값이 0.5 내지 900nM, 바람직하게는 0.5 내지 700nM인 실시예에 기재된 화합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 화합물의 Ki 값은 0.5 내지 18nM, 가장 바람직하게는 0.5 내지 15nM이다.
당해 화합물은 사람 아데노신 Al, A2a 및 A2b 수용체 아형에 관해 적어도 크기의 정도가 3인 생체이용률 및 선택성을 갖는다.
또한, 정맥 및 경구 투여에서 이의 작용이 길게 지속되고, 이의 ED50 값은 낮으며, 이의 독성 및 부작용 프로파일이 유리하다.
이들 상기 자료는 화학식 I의 화합물의 약제학적 적용에 유리하다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물.
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
    R2는 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
    R3은 수소 원자; 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카 복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이거나,
    R4는 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고,
    R5는 수소 원자, -S020H 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹이거나,
    R4 및 R5는 질소 원자와 함께, 화학식 a의 그룹을 형성하고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
    R6은 수소 원자; 메틸렌디옥시 그룹, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 페닐, 벤질, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
    X는 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR9- 그룹, 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또 는 설폭시 그룹이고, 여기서 R9는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
    Z는 산소 원자, 황 원자, -CHR10- 그룹 또는 -NR11- 그룹이고, 여기서, R10은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, R11은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, -SO2OH 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    o는 1, 2 또는 3이고,
    p는 0 또는 1이고,
    r은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
    R2가 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
    R3이 수소 원자; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또 는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹이고,
    R4 및 R5가 독립적으로 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이거나,
    R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고,
    R5가 수소 원자, -S020H 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹이거나,
    R4 및 R5가 질소 원자와 함께, 화학식 a의 그룹을 형성하고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
    R6이 수소 원자; 메틸렌디옥시 그룹, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 페닐, 벤 질, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
    X가 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR9- 그룹, 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고, 여기서 R9는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
    Z가 산소 원자, 황 원자, -CHR10- 그룹 또는 -NR11- 그룹이고, 여기서, R10은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, R11은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, -SO2OH 그룹 또는 포밀 그룹이고,
    n이 0, 1 또는 2이고,
    m이 1, 2 또는 3이고,
    o가 1, 2 또는 3이고,
    p가 0 또는 1이고,
    r이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
    R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
    R3이 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹이고,
    R4 및 R5가 독립적으로 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이거나,
    R4가 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고,
    R5가 수소 원자, -S020H 그룹 또는 포밀 그룹이거나,
    R4 및 R5가 질소 원자와 함께, 화학식 a의 그룹을 형성하고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
    R6이 4-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐 그룹, 4-플루오로페닐, 2-티에닐 또는 2-푸릴 그룹이고,
    X가 -NH- 그룹 또는 산소 원자이고,
    Z가 산소 원자, 황 원자, -CH2- 그룹, -NH- 그룹 또는 -NR11- 그룹이고, 여기서, R11은 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, -SO2OH 그룹 또는 포밀 그룹이고,
    n이 1이고,
    m이 2이고,
    o가 2이고,
    p가 0이고,
    r이 0인 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    4-메톡시-N-[6-(모르폴린-4-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]-벤즈아미드,
    4-메톡시-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일]벤즈아미드,
    4-메톡시-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    3,4-메틸렌디옥시-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(6-디메틸아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    4-메톡시-N-(6-(피페라진-1-일)-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    4-메톡시-N-(6-아미노-4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    N-[4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(4-포밀피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    4-{4-(벤질아미노)-3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]퀴놀린-6-일}페피라진-l-설폰산,
    N-{3-시아노-6-포밀아미노)-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드,
    N-{3-시아노-6-(포밀아미노)-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-1,3-벤조디아졸-5-카복스아미드,
    N-[4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(포밀아미노)퀴놀린-2-일]-1,3-벤조디아졸-5-카복스아미드,
    N-[4-(벤질아미노)-3-시아노-6-(포밀아미노)퀴놀린-2-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    N-{4-(벤질아미노)-3-시아노-6-[포밀(메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드,
    N-{3-시아노-6-[포밀(메틸)아미노]-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-2-일}-4-메톡시벤즈아미드,
    {3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-6-일}메틸설팜산,
    {4-(벤질아미노)-3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]퀴놀린-6-일}메틸설팜산,
    {4-(벤질아미노)-3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]퀴놀린-6-일}설팜산,
    [2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일카보닐)아미노]-4-(벤질아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]설팜산,
    [2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일카보닐)아미노]-3-시아노-4-(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-6-일}설팜산 또는
    {3-시아노-2-[(4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-티에닐메틸)아미노]퀴놀린-6-일}설팜산인 화합물 및 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프) 뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물.
  5. v.) 화학식 II"의 비스-카복스아미드를 선택적으로 가수분해하고, 경우에 따라, 보호 그룹을 제거하거나,
    v/i.) R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 수소 원자이거나, R4 및 R5가 질소 원자와 함께, Z가 -NH 그룹인 화학식 a의 그룹을 형성하고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 R12" 및 Y"가 상기 정의된 바와 같은 화학식 R12"COY"의 화합물로 아실화하여,
    R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 직쇄 또는 측쇄 C1-4 아실 그룹이거나, R4 및 R5가 질소 원자와 함께, Z가 -NR11- 그룹이고, R11은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 아실 그룹인 화학식 a의 그룹을 형성하고, Rl, R2, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    v/ii.) R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 수소 원자이거나, R4 및 R5가 질소 원자와 함께, Z가 -NH 그룹인 화학식 a의 그룹을 형성하고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 피리딘-S03 착물 또는 ClSO3H와 반응시켜,
    R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 -S020H 그룹이거나, R4 및 R5가 질소 원자와 함께, Z가 -NR11- 그룹이고, R11은 -S020H 그룹인 화학식 a의 그룹을 형성하고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    v/iii.) Rl, R2, R3, R6, R9 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII"의 화합물을 Na2S204 또는 NaHS03와 반응시키거나,
    상기 화학식 XIII"의 화합물을 환원시키고 환원시켜 수득된, R4"가 수소 원자이고, Rl", R2", R3", R6", R9", X" 및 n"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIV"의 화합물을 피리딘-S03 착물 또는 ClSO3H로 황화시키고, 경우에 따라 R4"의 수소 원자를 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹으로 변형시켜,
    R4가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R5가 -SO2OH 그룹이고, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    v/iv.) R4"가 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 벤질 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 임의로 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고, R5"가 보호 그룹이거나,
    R4" 및 R5"가 질소 원자와 함께, R7" 및 R8"이 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, Z가 -NR11"- 그룹이고, R11"은 보호 그룹인 화학식 a"의 그룹을 형성하는 화학식 I"의 화합물의 보호 그룹을 제거하여,
    R4가 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 벤질 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고, R5가 수소 원자이거나,
    R4 및 R5가 질소 원자와 함께, R7 및 R8이 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, Z가 -NR11- 그룹이고, R11은 수소 원자인 화학식 a의 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제조하고,
    경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물의 치환체를 공지된 방법으로 서로 변환시키고/거나 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로 변형시키거나 이의 염 또는 용매화물로부터 유리시키고, 경우에 따라, 이의 광학 활성 이성체로 분해시키고, 경우에 따라, 수득된 데스모트로프를 다른 데스모트로프 형태로 변형시킴을 특징으로 하는, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, o, p 및 r이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 제조방법.
    위의 화학식 II"에서,
    R1"은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
    R2"는 수소 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹이고,
    R3"은 수소 원자; 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직 쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이고,
    R4" 및 R5"는 독립적으로 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 보호 그룹이거나,
    R4"는 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고,
    R5"는 수소 원자, -S020H 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹, 또는 보호 그룹이거나,
    R4" 및 R5"는 질소 원자와 함께, 화학식 a의 그룹을 형성하고, 여기서 R7" 및 R8"은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
    R6"은 수소 원자; 메틸렌디옥시 그룹, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 페닐, 벤질, 티에닐 또는 푸릴 그룹; 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
    X"는 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR9"- 그룹, 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고, 여기서 R9"는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
    Z"는 산소 원자, 황 원자, -CHR10"- 그룹 또는 -NR11"- 그룹이고, 여기서, R10"은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고 R11"은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, -SO2OH 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 아실 그룹이고,
    n"은 0, 1 또는 2이고,
    m"은 1, 2 또는 3이고,
    o"는 1, 2 또는 3이고,
    p"는 0 또는 1이고,
    r"은 0 또는 1이다.
  6. 제5항에 있어서, 선택적인 가수분해가 알코올 매질에 용해된 알칼리 수산화물, 바람직하게는 메탄올성 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 수행되는 방법.
  7. Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, o, p 및 r이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 이성체(호변이성체, 데스모트로프, 광학 활성 이성체) 및 이의 염 및 용매화물 하나 이상 및 약제 산업에서 통상적으로 사용되는 보조물질 하나 이상을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 활성 성분으로서 제3항에 따르는 화합물을 하나 이상 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 수용체 A3이 발현시키는 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p 및 r이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 심장, 신장, 호흡 기관 및 중추신경계 질환의 치료, 종양 세포 성장에서 아데노신의 보호 효과 억제, 비만 세포의 탈과립 방지, 사이토킨 제조 억제, 안구내 압력 감소, TNFα 방출 억제; 호산구, 중성구 및 다른 면역 세포의 이동 억제, 및 기관지수축 및 혈관외유출 억제를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 A3 리간드로서의, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p 및 r이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 항염증, 항천식, 항허혈, 항우울, 항부정맥, 신장보호, 항종양, 항파키슨병 및 인지증가 약제학적 조성물; 및 심근재관류 손상; 만성 기관지염, 폐공기증 또는 호흡곤란을 포함하는 만성 폐쇄성폐질환(COPD) 및 성인성 호흡곤란증후군(ARDS); 알레르기 반응(예, 비염, 포이즌 아이비 유도된 반응, 두드러기, 피부경화증, 관절염), 다른 자가면역질환, 염증창자질환, 애디슨병, 크론병, 건선, 류마티스, 고혈압, 신경기능장애, 녹내장 및 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 조성물의 제조를 위한 A3 수용체 길항제로서의, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p 및 r이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체의 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 질환, 예를 들면, 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알레르기 반응, 염증 질환, 허혈, 저산소증, 부정맥 및 신장 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 A3 수용체 길항제로서의, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p 및 r이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체의 용도.
  13. R1", R2", R3", R6", R7", R8", X", n", m", o", p" 및 r"이 제5항에 정의된 바와 같고,
    R4"가 수소 원자, C3-6 사이클로알킬 그룹, 벤질 그룹, 또는 임의로 아미노 그룹; 또는 1 또는 2개의 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-4 알킬 그룹으로 치환된 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이고, R5"가 보호 그룹이거나,
    R4" 및 R5"가 질소 원자와 함께, R7" 및 R8"이 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고, Z가 -NR11" 그룹이고, R11"은 보호 그룹인 화학식 a"의 그룹을 형성하는 화학식 I"의 화합물.
  14. R1", R2", R3", R4", R5", R6", R7", R8", X", Z", n", m", o", p" 및 r"이 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 II"의 화합물.
  15. R1", R2", R3", R4", R5", R7", R8", X", Z", n", m", o", p" 및 r"이 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 III"의 화합물.
  16. R4", R5", R7", R8", Z", m", o", p" 및 r"이 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 IV"의 화합물.
  17. R4", R5", R7", R8", Z", m", o", p" 및 r"이 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 V"의 화합물.
  18. R4", R5", R7", R8", Z", m", o", p" 및 r"이 제5항에 정의된 바와 같고, 단 R4" 및 R5"가 질소원자와 함께 디메틸아미노- 및 아미노 그룹을 의미하는 화학식 VI"의 화합물.
  19. R4", R5", R7", R8", Z", m", o", p" 및 r"이 제5항에 정의된 바와 같고, 단 R4" 및 R5"가 질소원자와 함께 디메틸아미노-, 디에틸아미노- 및 아미노 그룹을 의미하는 화학식 VII"의 화합물.
  20. R4" 및 R5"가 질소 원자와 함께, 모르폴리노, N-메틸피페라지노, 피페라지노 또는 4-벤질피페라지노 그룹을 나타내는 화학식 VIII"의 화합물.
  21. R1", R2", R3", R6" 및 n"이 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 XIII"의 화합물.
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