JP2002114683A - 過剰のエナンチオマーを含む治療用組成物 - Google Patents
過剰のエナンチオマーを含む治療用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 本発明は、NO放出量のアムロジピンのR
（＋）エナンチオマー又はその医薬として許容されうる
塩、抗高血圧性量のアムロジピンのS（−）エナンチオ
マー又はその医薬として許容されうる塩、及び適切な賦
形剤、希釈剤又は担体を含み、前記エナンチオマーがR
（＋）エナンチオマー：S（−）エナンチオマーの遊離
塩基に基づく質量比が1：1より大きい比で存在すること
を特徴とする医薬組成物を提供する。この医薬組成物
は、カルシウムチャネル遮断活性及び血管窒素酸化物
（NO）を放出する能力からそれぞれ生じる、抗高血圧特
性及び付加的な心臓血管特性の両方を有する。
（＋）エナンチオマー又はその医薬として許容されうる
塩、抗高血圧性量のアムロジピンのS（−）エナンチオ
マー又はその医薬として許容されうる塩、及び適切な賦
形剤、希釈剤又は担体を含み、前記エナンチオマーがR
（＋）エナンチオマー：S（−）エナンチオマーの遊離
塩基に基づく質量比が1：1より大きい比で存在すること
を特徴とする医薬組成物を提供する。この医薬組成物
は、カルシウムチャネル遮断活性及び血管窒素酸化物
（NO）を放出する能力からそれぞれ生じる、抗高血圧特
性及び付加的な心臓血管特性の両方を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アムロジピンエナ
ンチオマーの混合物を含む医薬組成物に関し、この医薬
組成物は、カルシウムチャネル遮断活性及び血管窒素酸
化物（NO）を放出する能力からそれぞれ生じる、抗高血
圧特性及び付加的な心臓血管特性の両方を有する。
ンチオマーの混合物を含む医薬組成物に関し、この医薬
組成物は、カルシウムチャネル遮断活性及び血管窒素酸
化物（NO）を放出する能力からそれぞれ生じる、抗高血
圧特性及び付加的な心臓血管特性の両方を有する。
【０００２】
【従来の技術】アムロジピン（amlodipine）は、高血圧
及びアンギナ（angina）の治療において用いられる周知
のカルシウムチャネル遮断薬である。アムロジピンは4
−位置に不斉中心を有するジヒドロピリジンである。現
在、アムロジピンはラセミ体、詳細にはベシル酸の形態
で投与することについて承認されているにすぎない。
及びアンギナ（angina）の治療において用いられる周知
のカルシウムチャネル遮断薬である。アムロジピンは4
−位置に不斉中心を有するジヒドロピリジンである。現
在、アムロジピンはラセミ体、詳細にはベシル酸の形態
で投与することについて承認されているにすぎない。
【０００３】アムロジピンの個々のエナンチオマーが単
離され（J Med Chem 29 1696（1986），Arrowsmith
et al）、R（＋）及びS（−）として同定されている
（JMed Chem 35 3341−3344（1992），Goldmann et
al）。ラセミ体のカルシウムチャネル遮断活性は、主
として、しかし絶対的ではなく、S（−）エナンチオマ
ーに帰する（J Cardiovasc Pharmacol 12（Supp
6）S144，J W Rigbyet al）。
離され（J Med Chem 29 1696（1986），Arrowsmith
et al）、R（＋）及びS（−）として同定されている
（JMed Chem 35 3341−3344（1992），Goldmann et
al）。ラセミ体のカルシウムチャネル遮断活性は、主
として、しかし絶対的ではなく、S（−）エナンチオマ
ーに帰する（J Cardiovasc Pharmacol 12（Supp
6）S144，J W Rigbyet al）。
【０００４】欧州特許No.0754043は、インビトロシステ
ムであって、その効果がアテローム性動脈硬化症、血管
形成術後の再狭窄及び子宮内膜症のような状態の治療に
おいて有用であると証明しうるものを用い、PDGF誘導化
血管平滑筋細胞遊走を阻害するという驚くべきアムロジ
ピンR（＋）エナンチオマーの活性を記載している。
ムであって、その効果がアテローム性動脈硬化症、血管
形成術後の再狭窄及び子宮内膜症のような状態の治療に
おいて有用であると証明しうるものを用い、PDGF誘導化
血管平滑筋細胞遊走を阻害するという驚くべきアムロジ
ピンR（＋）エナンチオマーの活性を記載している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】アムロジピンのR（＋）エナンチオマーが他の
予想できない特性を有することが今回発見された。詳細
には、強力な血管拡張薬であり、血小板凝集の阻害薬で
あり、ニトログリセリンの活性種である（Kidney Inte
rnational 49 S2−S5（1996）， Ignarro）、内皮及
び血管平滑筋細胞からのNO（本明細書では血管NOとい
う。）の放出活性が今回発見された。
の手段】アムロジピンのR（＋）エナンチオマーが他の
予想できない特性を有することが今回発見された。詳細
には、強力な血管拡張薬であり、血小板凝集の阻害薬で
あり、ニトログリセリンの活性種である（Kidney Inte
rnational 49 S2−S5（1996）， Ignarro）、内皮及
び血管平滑筋細胞からのNO（本明細書では血管NOとい
う。）の放出活性が今回発見された。
【０００６】アムロジピンがラセミ体として投与される
場合、R（＋）エナンチオマーのNO誘導化心臓血管効果
は、S（−）エナンチオマーの強力な抗高血圧効果によ
ってかなり「マスク」される。さらに、約0.5mg／kgの
過剰で、明らかな持続性の血圧低下及び冠血流の減少の
ような反対の効果を与えるS（−）エナンチオマーの強
力な活性により、安全に投与することができるラセミ体
の量が制限される。R（＋）エナンチオマーは、他方
で、S（−）エナンチオマーが望ましくない効果を生じ
はじめる濃度を遙かに超えた濃度で、有益な心臓血管効
果を与えると予想される。それゆえ、アムロジピンのラ
セミ体を用いることは、患者に投与することができるR
（＋）エナンチオマーの量に技術的な制限をおき、患者
からR（＋）エナンチオマーの充分な心臓血管性の有利
な効果を奪う。
場合、R（＋）エナンチオマーのNO誘導化心臓血管効果
は、S（−）エナンチオマーの強力な抗高血圧効果によ
ってかなり「マスク」される。さらに、約0.5mg／kgの
過剰で、明らかな持続性の血圧低下及び冠血流の減少の
ような反対の効果を与えるS（−）エナンチオマーの強
力な活性により、安全に投与することができるラセミ体
の量が制限される。R（＋）エナンチオマーは、他方
で、S（−）エナンチオマーが望ましくない効果を生じ
はじめる濃度を遙かに超えた濃度で、有益な心臓血管効
果を与えると予想される。それゆえ、アムロジピンのラ
セミ体を用いることは、患者に投与することができるR
（＋）エナンチオマーの量に技術的な制限をおき、患者
からR（＋）エナンチオマーの充分な心臓血管性の有利
な効果を奪う。
【０００７】本発明が指向する課題は、アムロジピン組
成物であって、所望の抗高血圧効果及び抗アンギナ効果
を達成するのに充分なS（−）エナンチオマーを含む一
方、R（＋）エナンチオマーの有益なNO誘導化心臓血管
効果を最大化するのに充分なR（＋）エナンチオマーを
も含むものを提供することである。それにより、正常な
血流動態に影響することなく血管を拡張し、血小板凝集
を阻害することにより、心臓、腎臓及び脳のような生命
維持に必要な臓器への血流が改善される。
成物であって、所望の抗高血圧効果及び抗アンギナ効果
を達成するのに充分なS（−）エナンチオマーを含む一
方、R（＋）エナンチオマーの有益なNO誘導化心臓血管
効果を最大化するのに充分なR（＋）エナンチオマーを
も含むものを提供することである。それにより、正常な
血流動態に影響することなく血管を拡張し、血小板凝集
を阻害することにより、心臓、腎臓及び脳のような生命
維持に必要な臓器への血流が改善される。
【０００８】そのような組成物に関連するであろう他の
利点は、内皮機能の改善、フリーラジカル傷害の減少、
アテローマ及びプラーク不安定性（plaque lability）
の減少、並びに動脈−静脈バランスにおける変化を含
む。また、冠状心臓疾患に関連する急性心筋梗塞及び再
血管新生（revascularisation）、慢性腎不全、うっ血
性心臓不全、並びにアンギナの割合の減少等の、顕著な
「終末器（end organ）」効果を有しているであろう。
利点は、内皮機能の改善、フリーラジカル傷害の減少、
アテローマ及びプラーク不安定性（plaque lability）
の減少、並びに動脈−静脈バランスにおける変化を含
む。また、冠状心臓疾患に関連する急性心筋梗塞及び再
血管新生（revascularisation）、慢性腎不全、うっ血
性心臓不全、並びにアンギナの割合の減少等の、顕著な
「終末器（end organ）」効果を有しているであろう。
【０００９】R（＋）エナンチオマーの血管NOを放出す
る能力は、まもなく発表されるべき研究において、増加
する濃度のエナンチオマーの存在下、Circulation 97
576（1998），Zhang and Hintzeに記載された方法
を用い、以下によって検討された： （a）イヌの冠微小血管、心外膜冠状動脈及び大動脈で
の亜硝酸化合物（nitrite）産生の測定；及び （b）インビトロのイヌ心筋での心酸素消費の測定。
る能力は、まもなく発表されるべき研究において、増加
する濃度のエナンチオマーの存在下、Circulation 97
576（1998），Zhang and Hintzeに記載された方法
を用い、以下によって検討された： （a）イヌの冠微小血管、心外膜冠状動脈及び大動脈で
の亜硝酸化合物（nitrite）産生の測定；及び （b）インビトロのイヌ心筋での心酸素消費の測定。
【００１０】R（＋）エナンチオマーにより以下が得ら
れ： （a）エナンチオマー濃度10-9Mで、約65pmol／mgまでの
亜硝酸化合物産生の濃度依存性の増加；及び （b）酸素消費の濃度依存性の減少（エナンチオマー濃
度10-5Mで、約30%ダウン）； 両方の効果は、全体的に又は部分的に、NO合成阻害剤、
L−NAMEによって遮断された。
れ： （a）エナンチオマー濃度10-9Mで、約65pmol／mgまでの
亜硝酸化合物産生の濃度依存性の増加；及び （b）酸素消費の濃度依存性の減少（エナンチオマー濃
度10-5Mで、約30%ダウン）； 両方の効果は、全体的に又は部分的に、NO合成阻害剤、
L−NAMEによって遮断された。
【００１１】同一の検討において、S（−）エナンチオ
マーによっては、何ら亜硝酸化合物産生の証拠となるも
のが得られなかった一方で、酸素消費の減少が観察さ
れ、それはL−NAMEによっても遮断されなかった。
マーによっては、何ら亜硝酸化合物産生の証拠となるも
のが得られなかった一方で、酸素消費の減少が観察さ
れ、それはL−NAMEによっても遮断されなかった。
【００１２】示したように、亜硝酸化合物産生により測
定される最大NO放出は、10-9M又は0.4ng／mlのR（＋）
エナンチオマーのフリーの濃度（free concentratio
n）において観察された。この数値は約30ng／mlという
血漿タンパク質結合性の濃度に対応し、それはS（−）
エナンチオマーについての最適血漿濃度の約5倍である
（Amer J Cardiol 73 A10−Al7（1994），D N Ab
ernethy et al）。
定される最大NO放出は、10-9M又は0.4ng／mlのR（＋）
エナンチオマーのフリーの濃度（free concentratio
n）において観察された。この数値は約30ng／mlという
血漿タンパク質結合性の濃度に対応し、それはS（−）
エナンチオマーについての最適血漿濃度の約5倍である
（Amer J Cardiol 73 A10−Al7（1994），D N Ab
ernethy et al）。
【００１３】このことは、S（−）エナンチオマーの最
適な抗高血圧効果のために投与されるアムロジピンラセ
ミ体は、最適なNO放出に充分なR（＋）エナンチオマー
を供することができないということを示す。
適な抗高血圧効果のために投与されるアムロジピンラセ
ミ体は、最適なNO放出に充分なR（＋）エナンチオマー
を供することができないということを示す。
【００１４】心筋グルコース取り込みを制御するという
既知のNOの能力（Circ Res 86 270 （2000），H T
ada et al）に基づく更なる一連の実験で、低酸素条
件下のR（＋）エナンチオマーの血管NOを放出する能力
を、エナンチオマーの10-7M溶液を灌流した低酸素Lange
ndorffマウス心臓の、以下の測定により検討した： （a）心筋グルコース取り込み（myocardial glucose
uptake（MGU））の減少；及び （b）拍動休止時間の増加（time to cessation of
beating（TCB））。
既知のNOの能力（Circ Res 86 270 （2000），H T
ada et al）に基づく更なる一連の実験で、低酸素条
件下のR（＋）エナンチオマーの血管NOを放出する能力
を、エナンチオマーの10-7M溶液を灌流した低酸素Lange
ndorffマウス心臓の、以下の測定により検討した： （a）心筋グルコース取り込み（myocardial glucose
uptake（MGU））の減少；及び （b）拍動休止時間の増加（time to cessation of
beating（TCB））。
【００１５】R（＋）エナンチオマーは以下を促進し
た： （a）心筋グルコース取り込みの、約0.57μg／min.mgか
ら約0.27μg／min.mgへの減少、すなわち50%を越える減
少；及び （b）拍動休止時間の、約9分から約33分への増加。
た： （a）心筋グルコース取り込みの、約0.57μg／min.mgか
ら約0.27μg／min.mgへの減少、すなわち50%を越える減
少；及び （b）拍動休止時間の、約9分から約33分への増加。
【００１６】このMGUは、酸素正常状態（normoxic）心
臓のそれ（0.36μg／min.mg）と好都合に比較され、R
（＋）エナンチオマーが心筋グルコース取り込みの調節
を介して、低酸素心臓を保護する途を与えることを示
す。これは、TCBの約9分から約33分への増加、すなわち
生存時間の約3倍の増加により反映された。
臓のそれ（0.36μg／min.mg）と好都合に比較され、R
（＋）エナンチオマーが心筋グルコース取り込みの調節
を介して、低酸素心臓を保護する途を与えることを示
す。これは、TCBの約9分から約33分への増加、すなわち
生存時間の約3倍の増加により反映された。
【００１７】このことは、S（−）エナンチオマーの最
適な抗高血圧効果のために投与されたアムロジピンラセ
ミ体が、低酸素障害からの心臓の付加的な保護のために
利用可能なR（＋）エナンチオマーの量を制限している
ことを示す。
適な抗高血圧効果のために投与されたアムロジピンラセ
ミ体が、低酸素障害からの心臓の付加的な保護のために
利用可能なR（＋）エナンチオマーの量を制限している
ことを示す。
【００１８】それゆえ、本発明に従えば、アムロジピン
の組成物であって、存在するS（−）エナンチオマーの
量が約1.25mg〜約5mgの範囲にあり、R（＋）エナンチオ
マー：S（−）エナンチオマーの比がラセミ体中1：1の
比であるものが提供される。望ましい抗高血圧効果とNO
誘導効果との組み合わせを達成するために、本発明の組
成物は、典型的にはR（＋）エナンチオマー：S（−）エ
ナンチオマーの比が約2：1〜約8：1の範囲、理想的には
約5：1を含有する。
の組成物であって、存在するS（−）エナンチオマーの
量が約1.25mg〜約5mgの範囲にあり、R（＋）エナンチオ
マー：S（−）エナンチオマーの比がラセミ体中1：1の
比であるものが提供される。望ましい抗高血圧効果とNO
誘導効果との組み合わせを達成するために、本発明の組
成物は、典型的にはR（＋）エナンチオマー：S（−）エ
ナンチオマーの比が約2：1〜約8：1の範囲、理想的には
約5：1を含有する。
【００１９】前記組成物は、血管NOの上昇レベルに関連
した心臓血管効果のみが要求される場合、例えば心臓の
虚血及び再灌流により生じる内皮不能の治療において
は、R（＋）エナンチオマーのみを含みうることもま
た、本発明の範囲に含まれる。R（＋）エナンチオマー
を他のメカニズムの心臓血管薬、例えばラマプリラット
（ramaprilat）又はキナプリル（quinapril）のようなA
CE阻害薬と組み合わせて、相加的又は共同作用的効果を
供することも有用である。この点に関し、アムロジピン
ラセミ体とACE阻害薬ラマプリラットとが、イヌ冠微小
血管でのNO産生の増強において（J Cardiovasc Pharm
acol 35 195−202（2000），Zhang et al）、また
心筋酸素消費の制御において（Am J Cardidl 83 92
H−98H（1999），Mital et al）、共同作用的であっ
たとの報告がされている。アムロジピンに関するかぎ
り、R（＋）エナンチオマーを介して明らかにされた両
方の効果を仮定することができる。
した心臓血管効果のみが要求される場合、例えば心臓の
虚血及び再灌流により生じる内皮不能の治療において
は、R（＋）エナンチオマーのみを含みうることもま
た、本発明の範囲に含まれる。R（＋）エナンチオマー
を他のメカニズムの心臓血管薬、例えばラマプリラット
（ramaprilat）又はキナプリル（quinapril）のようなA
CE阻害薬と組み合わせて、相加的又は共同作用的効果を
供することも有用である。この点に関し、アムロジピン
ラセミ体とACE阻害薬ラマプリラットとが、イヌ冠微小
血管でのNO産生の増強において（J Cardiovasc Pharm
acol 35 195−202（2000），Zhang et al）、また
心筋酸素消費の制御において（Am J Cardidl 83 92
H−98H（1999），Mital et al）、共同作用的であっ
たとの報告がされている。アムロジピンに関するかぎ
り、R（＋）エナンチオマーを介して明らかにされた両
方の効果を仮定することができる。
【００２０】NO効果における同様の共同作用は、PDE5阻
害薬との組み合わせ（この組み合わせは放出されたNOへ
の応答を強化すると考えられる）におけるアムロジピン
のR（＋）エナンチオマーについて期待できるであろ
う。そのような組み合わせにおいて使用するために特に
好ましいPDE5阻害薬は、シルデナフィル（sildenafil）
であろう。
害薬との組み合わせ（この組み合わせは放出されたNOへ
の応答を強化すると考えられる）におけるアムロジピン
のR（＋）エナンチオマーについて期待できるであろ
う。そのような組み合わせにおいて使用するために特に
好ましいPDE5阻害薬は、シルデナフィル（sildenafil）
であろう。
【００２１】本発明の組成物において用いられるR
（＋）エナンチオマー及びS（−）エナンチオマーは、
適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成により製
造することができ、あるいはアムロジピンラセミ体から
従来技術の方法、例えば「キラル」カラムを用いたクロ
マトグラフ分割により、又はジアステレオマーを製造
し、それらを分離し、そして所望のエナンチオマーを再
生成することにより得ることができる。
（＋）エナンチオマー及びS（−）エナンチオマーは、
適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成により製
造することができ、あるいはアムロジピンラセミ体から
従来技術の方法、例えば「キラル」カラムを用いたクロ
マトグラフ分割により、又はジアステレオマーを製造
し、それらを分離し、そして所望のエナンチオマーを再
生成することにより得ることができる。
【００２２】詳細には、ジアステレオマーは適切な光学
的活性な酸又は塩基とラセミ体との反応により得ること
ができる。次いでジアステレオマーを、例えばクロマト
グラフィー又は分画結晶により分離し、そして適切な酸
又は塩基で処理することにより、所望のエナンチオマー
を再生成する。他方のエナンチオマーは同様の様式でラ
セミ体から得ることができ、また最初の分離の蒸留物か
ら得ることができる。
的活性な酸又は塩基とラセミ体との反応により得ること
ができる。次いでジアステレオマーを、例えばクロマト
グラフィー又は分画結晶により分離し、そして適切な酸
又は塩基で処理することにより、所望のエナンチオマー
を再生成する。他方のエナンチオマーは同様の様式でラ
セミ体から得ることができ、また最初の分離の蒸留物か
ら得ることができる。
【００２３】本発明の組成物の製造において用いられる
エナンチオマーは、米国特許No.5，750，707に記載され
た方法論を用いた酒石酸塩ジアステレオアイソマーの手
段により、ラセミ体の遊離の塩基から簡便に製造され
る。
エナンチオマーは、米国特許No.5，750，707に記載され
た方法論を用いた酒石酸塩ジアステレオアイソマーの手
段により、ラセミ体の遊離の塩基から簡便に製造され
る。
【００２４】得られたエナンチオマーの各々は、その遊
離塩基の形態で用いることができ、また従来技術の方
法、例えば適切な酸での処理により、適切な塩に変換す
ることができる。本発明の組成物を製造するという目的
のために好ましい塩は、酢酸塩、ベシル酸塩（besylat
e）、クエン酸塩、L−乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸
塩、メシル酸塩（mesylate）、リン酸塩、コハク酸塩、
D−酒石酸塩及びL−酒石酸塩（ヘミ、又は適切な場合は
完全）を含む。
離塩基の形態で用いることができ、また従来技術の方
法、例えば適切な酸での処理により、適切な塩に変換す
ることができる。本発明の組成物を製造するという目的
のために好ましい塩は、酢酸塩、ベシル酸塩（besylat
e）、クエン酸塩、L−乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸
塩、メシル酸塩（mesylate）、リン酸塩、コハク酸塩、
D−酒石酸塩及びL−酒石酸塩（ヘミ、又は適切な場合は
完全）を含む。
【００２５】本発明の強化エナンチオマー混合物（enri
ched enantiomer mixture）は、次の方法により製造
することができる：（i）適切な量の2つのエナンチオマ
ーを組み合わせること；（ii）適切な量の「過剰」のR
（＋）エナンチオマーをアムロジピンラセミ体に加える
こと；又は（iii）「混合」結晶（各々は要求される比
のR（＋）エナンチオマーとS（−）エナンチオマーとを
含有する）を製造すること。これらの方法にしたがって
強化混合物を製造する場合、2つの遊離塩基、遊離塩基
と塩、又は2つの塩を組み合わせることは本発明の範囲
内である。さらに、2つの塩を組み合わせるとき、一の
エナンチオマーの塩を同一の又は異なる塩のエナンチオ
マー又はラセミ体と組み合わせることができる。
ched enantiomer mixture）は、次の方法により製造
することができる：（i）適切な量の2つのエナンチオマ
ーを組み合わせること；（ii）適切な量の「過剰」のR
（＋）エナンチオマーをアムロジピンラセミ体に加える
こと；又は（iii）「混合」結晶（各々は要求される比
のR（＋）エナンチオマーとS（−）エナンチオマーとを
含有する）を製造すること。これらの方法にしたがって
強化混合物を製造する場合、2つの遊離塩基、遊離塩基
と塩、又は2つの塩を組み合わせることは本発明の範囲
内である。さらに、2つの塩を組み合わせるとき、一の
エナンチオマーの塩を同一の又は異なる塩のエナンチオ
マー又はラセミ体と組み合わせることができる。
【００２６】本発明にしたがった組成物は、単独で投与
することができるが、一般的には、意図する投与経路に
関連して選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤、担体と
混合されて、標準的な医薬実務にしたがって投与される
ものである。
することができるが、一般的には、意図する投与経路に
関連して選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤、担体と
混合されて、標準的な医薬実務にしたがって投与される
ものである。
【００２７】例えば、本発明の組成物は、錠剤、カプセ
ル剤、オビュール剤（ovules）、エリキシル剤、液剤又
は懸濁剤の形態で、経口、口腔又は舌下に投与すること
ができ、芳香剤又は着色剤、即時放出、遅延放出、制御
放出のためのアプリケーションを含んでもよい。
ル剤、オビュール剤（ovules）、エリキシル剤、液剤又
は懸濁剤の形態で、経口、口腔又は舌下に投与すること
ができ、芳香剤又は着色剤、即時放出、遅延放出、制御
放出のためのアプリケーションを含んでもよい。
【００２８】そのような錠剤は、微晶セルロース、ラク
トース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム（dibasic calcium phosphate）及びグリ
シンのような賦形剤、スターチ（好ましくは、トウモロ
コシスターチ、ジャガイモスターチ又はタピオカスター
チ）、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメ
ロースナトリウム及び特定のケイ酸塩複合体のような崩
壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC）、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムの
ような顆粒結合剤を含んでもよい。さらに、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及
びタルクのような滑沢剤を含んでもよい。
トース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム（dibasic calcium phosphate）及びグリ
シンのような賦形剤、スターチ（好ましくは、トウモロ
コシスターチ、ジャガイモスターチ又はタピオカスター
チ）、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメ
ロースナトリウム及び特定のケイ酸塩複合体のような崩
壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC）、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムの
ような顆粒結合剤を含んでもよい。さらに、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及
びタルクのような滑沢剤を含んでもよい。
【００２９】同様のタイプの固体組成物はまた、ゼラチ
ンカプセル中の充填物として用いることができる。この
観点で好ましい賦形剤は、ラクトース、スターチ、セル
ロース、乳糖（milk sugar）又は高分子量ポリエチレ
ングリコールを含む。水性懸濁剤及び／又はエリキシル
剤のため、種々の甘味剤、芳香剤、着色料若しくは染料
と、乳化剤及び／若しくは懸濁化剤と、及び水、エタノ
ール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希
釈剤と、並びにこれらの組み合わせと本発明の組成物を
組み合わせることができる。
ンカプセル中の充填物として用いることができる。この
観点で好ましい賦形剤は、ラクトース、スターチ、セル
ロース、乳糖（milk sugar）又は高分子量ポリエチレ
ングリコールを含む。水性懸濁剤及び／又はエリキシル
剤のため、種々の甘味剤、芳香剤、着色料若しくは染料
と、乳化剤及び／若しくは懸濁化剤と、及び水、エタノ
ール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希
釈剤と、並びにこれらの組み合わせと本発明の組成物を
組み合わせることができる。
【００３０】本発明の組成物はまた、非経口的に、例え
ば静脈内、動脈内、腹膜内、包膜内、心室内、胸板内、
頭蓋内、筋肉内若しくは皮下に投与することができ、又
は輸液技術により投与することができる。それらは滅菌
された水性溶液剤（他の物質、例えば溶液を血液と等張
にするのに充分な塩又はグルコースを含有してもよい）
の形態で用いるのが最適である。必要であれば、この水
性溶液剤を適切に緩衝するとよい（好ましくはpH約3〜
約9）。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当
業者によく知られた標準的な医薬技術により難なく達成
することができる。
ば静脈内、動脈内、腹膜内、包膜内、心室内、胸板内、
頭蓋内、筋肉内若しくは皮下に投与することができ、又
は輸液技術により投与することができる。それらは滅菌
された水性溶液剤（他の物質、例えば溶液を血液と等張
にするのに充分な塩又はグルコースを含有してもよい）
の形態で用いるのが最適である。必要であれば、この水
性溶液剤を適切に緩衝するとよい（好ましくはpH約3〜
約9）。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当
業者によく知られた標準的な医薬技術により難なく達成
することができる。
【００３１】ヒト患者への経口又は非経口投与のため、
本発明の組成物の一日の投与量レベルは、通常、単回投
与又は分割投与において約2.5mg〜約55mgが予定されて
いる。
本発明の組成物の一日の投与量レベルは、通常、単回投
与又は分割投与において約2.5mg〜約55mgが予定されて
いる。
【００３２】本発明の組成物である錠剤又はカプセル剤
は、約2.5mg〜約55mgの活性物質を含有することがで
き、また適切な時間に単回投与又は2回以上投与すると
よい。任意の個別の患者に最も適した実際の投与量は医
師が決定するものであり、その患者の年齢、体重及び応
答反応により変化する。上記の投与量は平均的なケース
の例示である。もちろん、より高い又はより低い投与量
範囲が正当である個別の場合があり、そのような場合も
また本発明の範囲に含まれる。
は、約2.5mg〜約55mgの活性物質を含有することがで
き、また適切な時間に単回投与又は2回以上投与すると
よい。任意の個別の患者に最も適した実際の投与量は医
師が決定するものであり、その患者の年齢、体重及び応
答反応により変化する。上記の投与量は平均的なケース
の例示である。もちろん、より高い又はより低い投与量
範囲が正当である個別の場合があり、そのような場合も
また本発明の範囲に含まれる。
【００３３】本発明の組成物はまた、鼻腔内又は吸引に
より投与することができ、乾燥粉末吸引剤又は噴霧製剤
の形態で、加圧コンテナー、ポンプ、スプレー又はネブ
ライザーから、ジクロロジフルオロメタン、トリフルオ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラユルオロエタン、
1，1，1，2−テトラフルオロエタン（HFA 134A（登録
商標））又は1，1，1，2，3，3，3−ヘプタフルオロプ
ロパン（HFA 227EA（登録商標））のようなヒドロフル
オロアルカン、二酸化炭素又は他の適切な気体のような
適切な推進剤の使用により、簡易に送達される。加圧エ
アゾール剤の場合は、投与量単位は、測った量を送達す
るためのバルブを規定することにより決定することがで
きる。加圧コンテナー、ポンプ、スプレー又はネブライ
ザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液（例えば、エタノ
ール及び噴霧剤の混合物を溶媒として用い、る等）を含
有することができ、さらにトリオレイン酸ソルビタン等
の滑沢剤を含有することができる。吸入器（inhaler又
はinsufflator）において用いられるカプセル剤及びカ
ートリッジ剤（例えば、ゼラチンから作られる）を、本
発明の組成物、及びラクトース又はスターチのような適
切な粉末ベースの粉末混合物を含有するように製剤化す
ることができる。
より投与することができ、乾燥粉末吸引剤又は噴霧製剤
の形態で、加圧コンテナー、ポンプ、スプレー又はネブ
ライザーから、ジクロロジフルオロメタン、トリフルオ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラユルオロエタン、
1，1，1，2−テトラフルオロエタン（HFA 134A（登録
商標））又は1，1，1，2，3，3，3−ヘプタフルオロプ
ロパン（HFA 227EA（登録商標））のようなヒドロフル
オロアルカン、二酸化炭素又は他の適切な気体のような
適切な推進剤の使用により、簡易に送達される。加圧エ
アゾール剤の場合は、投与量単位は、測った量を送達す
るためのバルブを規定することにより決定することがで
きる。加圧コンテナー、ポンプ、スプレー又はネブライ
ザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液（例えば、エタノ
ール及び噴霧剤の混合物を溶媒として用い、る等）を含
有することができ、さらにトリオレイン酸ソルビタン等
の滑沢剤を含有することができる。吸入器（inhaler又
はinsufflator）において用いられるカプセル剤及びカ
ートリッジ剤（例えば、ゼラチンから作られる）を、本
発明の組成物、及びラクトース又はスターチのような適
切な粉末ベースの粉末混合物を含有するように製剤化す
ることができる。
【００３４】エアゾール剤又は乾燥粉末剤は、好ましく
は各々の計量された投与量又は「一吹き（puff）」が約
2mg〜約10mgの患者送達のための化合物を含有するよう
に準備される。エアゾール剤による1日のおよその投与
量は、約2.5mg〜約55mgの範囲にあり、単回投与、又は
より一般的には一日を通じた分割投与により投与するこ
とができる。
は各々の計量された投与量又は「一吹き（puff）」が約
2mg〜約10mgの患者送達のための化合物を含有するよう
に準備される。エアゾール剤による1日のおよその投与
量は、約2.5mg〜約55mgの範囲にあり、単回投与、又は
より一般的には一日を通じた分割投与により投与するこ
とができる。
【００３５】代わりに、本発明の組成物を坐剤又はペッ
サリーの形態で投与することができる。あるいは本発明
の組成物を、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は微
粉末の形態で局所的に適用することができる。本発明の
組成物はまた、経皮的に、例えば皮膚パッチの使用によ
り投与することができる。本発明の組成物はまた、特に
眼の治療のために、眼経路により投与することができ
る。
サリーの形態で投与することができる。あるいは本発明
の組成物を、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は微
粉末の形態で局所的に適用することができる。本発明の
組成物はまた、経皮的に、例えば皮膚パッチの使用によ
り投与することができる。本発明の組成物はまた、特に
眼の治療のために、眼経路により投与することができ
る。
【００３６】眼病用の使用のため、本発明の組成物は、
等張のpH調整滅菌生理食塩水のマイクロ化懸濁剤とし
て、又は好ましくは、等張のpH調節滅菌生理食塩水の溶
液（所望により、ベンジルアルコニウムクロリドのよう
な保存料を組み合わせる）として製剤化することができ
る。代わりに、本発明の組成物はワセリンのような軟膏
に製剤化することができる。
等張のpH調整滅菌生理食塩水のマイクロ化懸濁剤とし
て、又は好ましくは、等張のpH調節滅菌生理食塩水の溶
液（所望により、ベンジルアルコニウムクロリドのよう
な保存料を組み合わせる）として製剤化することができ
る。代わりに、本発明の組成物はワセリンのような軟膏
に製剤化することができる。
【００３７】皮膚への局所投与のため、本発明の組成物
を、例えば次の1以上を含む混合物に懸濁又は溶解させ
た活性物質を含有する適切な軟膏として製剤化すること
ができる：ミネラルオイル、液状ワセリン、白ワセリ
ン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリ
オキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。代わり
に、本発明の組成物を、例えば次の1以上を含む混合物
に懸濁又は溶解させた適切なローション又はクリームと
して製剤化することができる：ミネラルオイル、モノス
テアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液状
パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワック
ス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノー
ル、ベンジルアルコール、及び水。
を、例えば次の1以上を含む混合物に懸濁又は溶解させ
た活性物質を含有する適切な軟膏として製剤化すること
ができる：ミネラルオイル、液状ワセリン、白ワセリ
ン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリ
オキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。代わり
に、本発明の組成物を、例えば次の1以上を含む混合物
に懸濁又は溶解させた適切なローション又はクリームと
して製剤化することができる：ミネラルオイル、モノス
テアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液状
パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワック
ス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノー
ル、ベンジルアルコール、及び水。
【００３８】終わりに、本発明の組成物は陰茎内投与
（intracavemosal injection）により投与することが
できる。
（intracavemosal injection）により投与することが
できる。
【００３９】
【実施例】本発明にしたがった強化エナンチオマー混合
物、及びその医薬組成物の製造を以下に続く実施例に例
証する。
物、及びその医薬組成物の製造を以下に続く実施例に例
証する。
【００４０】実施例1 ＜ラセミアムロジピンベシル酸塩からのR（＋）アムロ
ジピン塩の製造＞
ジピン塩の製造＞
【００４１】（1）ラセミアムロジピン遊離塩基の製
造：ラセミアムロジピンベシル酸塩（100.37g、0.177mo
l）（欧州特許No.0244944に記載された方法によって製
造）のメチレンクロリド（250mL、2.5mL／g）及び水（2
50mL、2.5mL／g）中の微懸濁液（slight suspension）
に11Mの水酸化ナトリウム（24mL）を加え、pH13〜14と
した。混合物を溶液になるまでの間10分間撹拌した。層
を分離し、有機層を水で洗浄し（1x250mL）、硫酸マグ
ネシウム（25g）床を通じて重力ろ過した。硫酸マグネ
シウムはメチレンクロリド（40mL）で洗浄し、合わせた
ろ過物にジメチルスルホオキシド（360mL）を加えた。
ロータリーエバポレーター上でメチレンクロリドを除い
た（ウォーターアスピレーター上45分、続いて高減圧下
15分）。
造：ラセミアムロジピンベシル酸塩（100.37g、0.177mo
l）（欧州特許No.0244944に記載された方法によって製
造）のメチレンクロリド（250mL、2.5mL／g）及び水（2
50mL、2.5mL／g）中の微懸濁液（slight suspension）
に11Mの水酸化ナトリウム（24mL）を加え、pH13〜14と
した。混合物を溶液になるまでの間10分間撹拌した。層
を分離し、有機層を水で洗浄し（1x250mL）、硫酸マグ
ネシウム（25g）床を通じて重力ろ過した。硫酸マグネ
シウムはメチレンクロリド（40mL）で洗浄し、合わせた
ろ過物にジメチルスルホオキシド（360mL）を加えた。
ロータリーエバポレーター上でメチレンクロリドを除い
た（ウォーターアスピレーター上45分、続いて高減圧下
15分）。
【００４２】（2）R（＋）アムロジピン酒石酸塩ジアス
テレオアイソマーの製造と分離：ステップ（1）で得ら
れたラセミアムロジピン遊離塩基のジメチルスルホオキ
シド溶液にジメチルスルホオキシド（360mL）中のL−酒
石酸（6.62g、0.044mol、0.25等量）の溶液を加えた。
溶液を環境温度で6時間撹拌し、そして得られた固体を
吸引ろ過により集め、アセトン（200mL）で洗浄した。
（注記：アセトンで固体を洗浄する前に固体からジメチ
ルスルホオキシドを完全に除くことが重要である。）固
体を50℃で一晩減圧乾燥し、（R）−アムロジピン−ヘ
ミ−L−酒石酸塩−DMSO−溶媒和物（68.25g）を薄黄
色、粘着性固体として得た。ろ過物は採っておいて
（S）−アムロジピン遊離塩基の単離において用いるこ
とができる。
テレオアイソマーの製造と分離：ステップ（1）で得ら
れたラセミアムロジピン遊離塩基のジメチルスルホオキ
シド溶液にジメチルスルホオキシド（360mL）中のL−酒
石酸（6.62g、0.044mol、0.25等量）の溶液を加えた。
溶液を環境温度で6時間撹拌し、そして得られた固体を
吸引ろ過により集め、アセトン（200mL）で洗浄した。
（注記：アセトンで固体を洗浄する前に固体からジメチ
ルスルホオキシドを完全に除くことが重要である。）固
体を50℃で一晩減圧乾燥し、（R）−アムロジピン−ヘ
ミ−L−酒石酸塩−DMSO−溶媒和物（68.25g）を薄黄
色、粘着性固体として得た。ろ過物は採っておいて
（S）−アムロジピン遊離塩基の単離において用いるこ
とができる。
【００４３】（3）R（＋）アムロジピン遊離塩基の製
造：ステップ（2）で得られた（R）−アムロジピン−ヘ
ミ−L−酒石酸塩−DMSO−溶媒和物（68.25g）のメチレ
ンクロリド（345mL、5mL／g）溶液に、水（72mL）中の5
0％水酸化ナトリウム（73mL）を加えた。溶液を環境温
度で40分間撹拌した。層を分離し、有機層を水で抽出し
（1x150mL）、そして硫酸マグネシウム（25g）床をとお
して重力ろ過した。硫酸マグネシウムをメチレンクロリ
ド（40mL）で洗浄し、ウォーターアスピレーターを用い
たロータリーエバポレータ−上でメチレンクロリドを除
いた。ヘプタンをエバポレーターフラスコに容量いっぱ
い加えた。最終的にすべてのメチレンクロリドを除き、
そして600mLのヘプタンをフラスコに加えた。得られた
固体を吸引ろ過で集め、ヘプタンで洗浄し、そして50℃
減圧で一晩乾燥し、（R）−アムロジピン遊離塩基（19.
4g、収率53.4%）をオフホワイトの固体として得た。
造：ステップ（2）で得られた（R）−アムロジピン−ヘ
ミ−L−酒石酸塩−DMSO−溶媒和物（68.25g）のメチレ
ンクロリド（345mL、5mL／g）溶液に、水（72mL）中の5
0％水酸化ナトリウム（73mL）を加えた。溶液を環境温
度で40分間撹拌した。層を分離し、有機層を水で抽出し
（1x150mL）、そして硫酸マグネシウム（25g）床をとお
して重力ろ過した。硫酸マグネシウムをメチレンクロリ
ド（40mL）で洗浄し、ウォーターアスピレーターを用い
たロータリーエバポレータ−上でメチレンクロリドを除
いた。ヘプタンをエバポレーターフラスコに容量いっぱ
い加えた。最終的にすべてのメチレンクロリドを除き、
そして600mLのヘプタンをフラスコに加えた。得られた
固体を吸引ろ過で集め、ヘプタンで洗浄し、そして50℃
減圧で一晩乾燥し、（R）−アムロジピン遊離塩基（19.
4g、収率53.4%）をオフホワイトの固体として得た。
【００４４】 HPLCによる化学純度：99.95% HPLCによるキラル純度：98.88%
【００４５】（4）R（＋）塩の製造： （a）コハク酸塩 ステップ（3）で得られた（R）−アムロジピン遊離塩基
（1.0g、2.45mmol）のエタノール（15mL）溶液にエタノ
ール（8mL）中のコハク酸（0.29g、2.45mmol）を加え
た。混合物を環境温度で一晩静置しておいた。得られた
固体を吸引ろ過で集め、冷エタノールでリンスし、そし
て40℃で一晩減圧乾燥した。さらに60℃減圧下で6時間
経ると、（R）−アムロジピンコハク酸塩（1.11g、収率
86.0%）が白色固体として得られた。
（1.0g、2.45mmol）のエタノール（15mL）溶液にエタノ
ール（8mL）中のコハク酸（0.29g、2.45mmol）を加え
た。混合物を環境温度で一晩静置しておいた。得られた
固体を吸引ろ過で集め、冷エタノールでリンスし、そし
て40℃で一晩減圧乾燥した。さらに60℃減圧下で6時間
経ると、（R）−アムロジピンコハク酸塩（1.11g、収率
86.0%）が白色固体として得られた。
【００４６】（b）メシル酸塩 ステップ（3）で得られた（R）−アムロジピン遊離塩基
（1.0g、2.45mmol）をイソプロピルアルコール（23mL）
に加え、15分間環境温度で撹拌し、溶解した。イソプロ
ピルアルコール（2mL）中のメタンスルホン酸（0.24g、
2.45mmol）を加え、溶液を環境温度で3時間撹拌した。
冷却装置で一晩冷却した後、少量の固体が見られ、さら
にフリーザー中一晩後、その量がやや増した。固体を吸
引ろ過で集め、冷イソプロピルアルコールでリンスし、
そして40℃一晩減圧下で乾燥した。減圧下80(C一晩乾燥
すると、（R）−アムロジピンメシル酸塩（1.08g、収率
87.4%）がベージュの固体として得られた。
（1.0g、2.45mmol）をイソプロピルアルコール（23mL）
に加え、15分間環境温度で撹拌し、溶解した。イソプロ
ピルアルコール（2mL）中のメタンスルホン酸（0.24g、
2.45mmol）を加え、溶液を環境温度で3時間撹拌した。
冷却装置で一晩冷却した後、少量の固体が見られ、さら
にフリーザー中一晩後、その量がやや増した。固体を吸
引ろ過で集め、冷イソプロピルアルコールでリンスし、
そして40℃一晩減圧下で乾燥した。減圧下80(C一晩乾燥
すると、（R）−アムロジピンメシル酸塩（1.08g、収率
87.4%）がベージュの固体として得られた。
【００４７】実施例2 ＜ラセミアムロジピンベシル酸塩からのS（−）アムロ
ジピン塩の製造＞S（−）アムロジピンコハク酸塩及びS
（−）アムロジピンメシル酸塩は類似の様式で、例えば
ステップ（2）においてD−酒石酸をL−酒石酸の代わり
に用い、対応するジアステレオマーを製造し、そして単
離する。代わりに、L−酒石酸ジアステレオマーをR
（＋）ジアステレオマーを単離した後の蒸留残物から生
じさせることもできる。
ジピン塩の製造＞S（−）アムロジピンコハク酸塩及びS
（−）アムロジピンメシル酸塩は類似の様式で、例えば
ステップ（2）においてD−酒石酸をL−酒石酸の代わり
に用い、対応するジアステレオマーを製造し、そして単
離する。代わりに、L−酒石酸ジアステレオマーをR
（＋）ジアステレオマーを単離した後の蒸留残物から生
じさせることもできる。
【００４８】実施例3 ＜強化エナンチオマー混合物の付随的な製造＞
【００４９】（1）実施例1にしたがった方法により製造
した0.5moleのR（＋）エナンチオマー遊離塩基又はその
塩に、実施例2にしたがった方法により製造した0.1mole
のS（−）エナンチオマー遊離塩基又はその塩を加え、
得られた混合物を均質化した。 （2）0.2moleのラセミアムロジピンベシル酸塩に実施例
1にしたがった方法により製造した0.4moleのR（＋）エ
ナンチオマー遊離塩基又はその塩を加え、そして得られ
た混合物を均質化した （3）実施例1にしたがった方法により製造した0.5mole
のR（＋）エナンチオマー遊離塩基又はその塩と実施例2
にしたがった方法により製造した0.1moleのS（−）エナ
ンチオマー遊離塩基又はその塩との溶液を結晶化し、そ
して得られた結晶をろ別した。
した0.5moleのR（＋）エナンチオマー遊離塩基又はその
塩に、実施例2にしたがった方法により製造した0.1mole
のS（−）エナンチオマー遊離塩基又はその塩を加え、
得られた混合物を均質化した。 （2）0.2moleのラセミアムロジピンベシル酸塩に実施例
1にしたがった方法により製造した0.4moleのR（＋）エ
ナンチオマー遊離塩基又はその塩を加え、そして得られ
た混合物を均質化した （3）実施例1にしたがった方法により製造した0.5mole
のR（＋）エナンチオマー遊離塩基又はその塩と実施例2
にしたがった方法により製造した0.1moleのS（−）エナ
ンチオマー遊離塩基又はその塩との溶液を結晶化し、そ
して得られた結晶をろ別した。
【００５０】実施例4： ＜適切な製剤＞
【００５１】
【表１】
【００５２】活性成分をふるいにかけ、他の成分とブレ
ンドする。6mmのノーマル凹パンチに合わせたロータリ
ー錠剤プレス（Manesty Betapress）を用いて、得られ
た混合物を錠剤に圧縮する。得られた錠剤は、適切なフ
ィルムコーティング物質でフィルムコーティングするこ
とができる。
ンドする。6mmのノーマル凹パンチに合わせたロータリ
ー錠剤プレス（Manesty Betapress）を用いて、得られ
た混合物を錠剤に圧縮する。得られた錠剤は、適切なフ
ィルムコーティング物質でフィルムコーティングするこ
とができる。
【００５３】
【表２】
【００５４】活性成分をふるいにかけ、他の成分とブレ
ンドする。適切な機械を用いて、混合物をサイズNo.2ハ
ードゼラチンカプセルに充填する。他の投与は、充填質
量を変更し、必要であれば適切なカプセルサイズに変更
することにより製造することができる。
ンドする。適切な機械を用いて、混合物をサイズNo.2ハ
ードゼラチンカプセルに充填する。他の投与は、充填質
量を変更し、必要であれば適切なカプセルサイズに変更
することにより製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 15/02 15/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 (72)発明者 マイケル・ジョージ・ドッド イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 マイケル・ジョン・ハンフリー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C054 AA07 BB03 CC01 DD04 DD08 DD12 EE33 FF05 FF11 4C076 AA11 AA36 AA53 BB01 CC11 CC29 FF68 4C086 AA01 AA02 BC25 BC30 CB06 MA01 MA02 MA04 MA17 MA35 MA37 MA52 NA14 ZA39 ZA42 ZA45 ZA81 ZC02 ZC20
Claims (34)
- 【請求項１】 NO放出量のアムロジピンのR（＋）エナ
ンチオマー又はその医薬として許容されうる塩、抗高血
圧性量のアムロジピンのS（−）エナンチオマー又はそ
の医薬として許容されうる塩、及び適切な賦形剤、希釈
剤又は担体を含む医薬組成物であって、前記エナンチオ
マーがR（＋）エナンチオマー：S（−）エナンチオマー
の遊離塩基に基づく質量比が1：1より大きい比で存在す
ることを特徴とする、前記医薬組成物。 - 【請求項２】 比が10：1より小さい、請求項1に記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】 比が2：1〜8：1の範囲にある、請求項1
又は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 比が約5：1である、請求項1〜3のいずれ
か1項に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 R（＋）エナンチオマー又はその医薬と
して許容されうる塩の単結晶、及びS（−）エナンチオ
マー又はその医薬として許容されうる塩の単結晶の混合
物を、所望の比で含む、請求項1〜4のいずれか1項に記
載の医薬組成物。 - 【請求項６】 両方のエナンチオマーが、医薬として許
容されうる塩の形態である、請求項5に記載の医薬組成
物。 - 【請求項７】 両方のエナンチオマーの塩が、同じ対イ
オン（counter ion）を有する、請求項6に記載の医薬
組成物。 - 【請求項８】 R（＋）エナンチオマー又はその医薬と
して許容されうる塩の単結晶、並びにR（＋）エナンチ
オマー及びS（−）エナンチオマー又はそれらの一方若
しくは両方の医薬として許容されうる塩を含有する混合
結晶（mixed crystal）の混合物を、所望の比で含む、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 混合結晶がラセミである、請求項8に記
載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 R（＋）エナンチオマーが医薬として
許容されうる塩の形態であり、かつ混合結晶であるエナ
ンチオマーが医薬として許容されうる塩の形態である、
請求項8又は9に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 R（＋）エナンチオマーの塩及び混合
結晶であるエナンチオマーの塩すべてが同じ対イオンを
有している、請求項8〜10のいずれか1項に記載の医薬組
成物。 - 【請求項１２】 R（＋）エナンチオマー又はその医薬
として許容されうる塩及びS（−）エナンチオマー又は
その医薬として許容されうる塩の両方を、所望の比で含
有する混合結晶を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記
載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 エナンチオマーが、医薬として許容さ
れうる塩の形態である、請求項12に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 両エナンチオマーが、同じ対イオンを
有する、請求項13に記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 対イオンが、メシル（mesylate）又は
スクシニル（succinate）である、請求項7、11又は14に
記載の医薬組成物 - 【請求項１６】 経口投与に適した錠剤又はカプセル剤
の形態である、請求項1〜15に記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】 液状剤形である、請求項1〜15のいず
れか1項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 静脈内（iv）投与に適した溶液の形態
である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項１９】 請求項5〜7のいずれか1項に記載の医
薬組成物の製造方法であって、R（＋）エナンチオマー
又はその医薬として許容されうる塩の単結晶を、所望の
比でS（−）エナンチオマー又はその医薬として許容さ
れうる塩の単結晶と混合する、前記製造方法。 - 【請求項２０】 請求項8〜11のいずれか1項に記載の医
薬組成物の製造方法であって、R（＋）エナンチオマー
又はその医薬として許容されうる塩の単結晶を、所望の
比でR（＋）エナンチオマー及びS（−）エナンチオマー
又はそれらの一方若しくは両方の医薬として許容されう
る塩を含有する結晶と混合する、前記製造方法。 - 【請求項２１】 請求項12〜14のいずれか1項に記載の
医薬組成物の製造方法であって、R（＋）エナンチオマ
ー及びS（−）エナンチオマー又はそれらの一方若しく
は両方の医薬として許容されうる塩の両方を所望の比で
含有する混合結晶を、共結晶（co−crystallisation）
により形成する、前記製造方法。 - 【請求項２２】 血管NO放出薬の必要を示す状態の治療
において使用するための、アムロジピンのR（＋）エナ
ンチオマー又はその医薬として許容されうる塩。 - 【請求項２３】 血管NO放出薬の必要を示す状態の治療
のための医薬の製造における、アムロジピンのR（＋）
エナンチオマー又はその医薬として許容されうる塩の使
用。 - 【請求項２４】 医薬が請求項1〜18のいずれか1項に記
載の医薬組成物である、請求項23に記載の使用。 - 【請求項２５】 血管NO放出薬の必要を示す状態の治療
において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に
記載の医薬組成物。 - 【請求項２６】 請求項1〜18のいずれか1項に記載の医
薬組成物を投与することを含む、血管NO放出薬の必要を
示す状態の治療方法。 - 【請求項２７】 アムロジピンの（＋）エナンチオマー
又はその医薬として許容されうる塩の、抗高血圧薬と血
管NO放出薬との両方の必要を示す状態の治療のための医
薬の製造における、アムロジピンのR（＋）エナンチオ
マー又はその医薬として許容されうる塩の使用。 - 【請求項２８】 医薬が請求項1〜18に記載の医薬組成
物である、請求項27に記載の使用。 - 【請求項２９】 抗高血圧薬と血管NO放出薬との両方の
必要を示す状態の治療において使用するための、請求項
1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 【請求項３０】 請求項1〜18のいずれか1項に記載の医
薬組成物を投与することを含む、抗高血圧薬と血管NO放
出薬との両方の必要を示す状態の治療方法。 - 【請求項３１】 NO放出量のアムロジピンのR（＋）エ
ナンチオマー又はその医薬として許容されうる塩、NO誘
導量のACE阻害薬、及び適切な賦形剤、希釈剤又は担体
を含む、医薬組成物。 - 【請求項３２】 ACE阻害薬がラマプリラット（ramapri
lat）又はキナプリル（quinapril）である、請求項31に
記載の医薬組成物。 - 【請求項３３】 NO放出量のアムロジピンのR（＋）エ
ナンチオマー又はその医薬として許容されうる塩、NO強
化量のPDE5阻害薬、及び適切な賦形剤、希釈剤又は担体
を含む、医薬組成物。 - 【請求項３４】 PDE5阻害薬が、シルデナフィル（sild
enafil）である、請求項33に記載の医薬組成物。
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