NL1019882C2 - Amlodipine vrije base. - Google Patents

Description

AMLODIPINE ALS VRIJE BASE

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

1. Gebied van de uitvinding 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op amlodipine als vrije base, samenstellingen, welke amlodipine als vrije base omvatten, en gebruik van amlodipine als vrije base bij een behandeling.

2. Beschrijving van de verwante techniek 10 EP 089 167 en overeenkomstig US 4.572.909 beschrijven een klasse van gesubstitueerde afgeleiden van dihydropyridine als zijnde bruikbare calciumkanaalblokkers.

Deze octrooien vermelden dat één van de meest geprefereerde verbindingen 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chloorfenyl)-3-15 ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine is. Deze verbinding, die nu algemeen bekend is als amlodipine, heeft de volgende formule: |_|

I T

h3co s>AAv,on/ch 3 20 ° ΊΓ ,§ (i)

Terwijl over het algemeen amlodipine als een vrije base en als een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout wordt i 25 besproken, gaan de amlodipinevoorbeelden allemaal over amlodipinemaleaat; b.v. de voorbeelden 9, 11, 12 en 22 van EP 089 167. Het maleaatzout wordt beschreven als het meest geprefereerde zuuradditiezout. Verrassenderwijs wordt amlodipine als vrije base niet gekarakteriseerd. De 30 voorbeelden blijken de vorming van de vrije base te beschrijven, maar alleen als een oplossing/slurry (voorbeeld 11) of als een residu, welke overblijft na verdamping van het oplosmiddel (voorbeelden 12 en 22). Alleen het maleaatzout 2 van amlodipine wordt beschreven als precipiterend vanuit een oplossing (voorbeelden 12 en 22).

Daarna verschenen EP 244 944 en overeenkomstig US 4.879.303 die waren gewijd aan het besylaat (of 5 benzeensulfonaat) zout van amlodipine. Van het besylaatzout wordt aangegeven dat het bepaalde voordelen verschaft boven de bekende zouten inclusief amlodipinemaleaat. Verscheidene amlodipinezouten werden met elkaar vergeleken voor wat betreft wateroplosbaarheid, stabiliteit, non-hygroscopiciteit 10 en verwerkbaarheid voor de vorming van tabletten. Amlodipine als vrije base werd opgenomen in de testen van de verwerkbaarheid die betroffen het meten van de hoeveelheid amlodipine, welke achterbleef in de tabletponsmachine na het maken van tabletten. Van de tabletten met amlodipine als 15 vrije base wordt gemeld dat een gemiddelde van 2,02 pg amlodipine/cm2 per tablet op de ponsmachine achterblijft. Van de amlodipinebesylaattabletten wordt gemeld dat ze gemiddeld 1,17 pg amlodipine/cm2 per tablet achterlaten. Derhalve leed de samenstelling met de vrije base aan een overmatige 20 kleverigheid aan de tabletponsmachine, en was deze niet zo geschikt om er vaste dos er ings vormen van te maken voor orale toediening. Het amlodipinebesylaatzout wordt beschreven in de voorbeelden 1 en 5 daarvan, als zijnde gemaakt van een slurryachtig amlodipine als vrije base, hoewel er geen 25 werkwijze wordt beschreven voor hoe de vrije base werd bereid.

D.M. McDaid en P.B. Deasy in Int. J. of Pharmaceutics 133, 71-83 (1996) stellen het gebruik van amlodipine als vrije base in een transdermaal farmaceutisch 30 middel, zoals een pleister, voor. Amlodipine als vrije base in vaste toestand werd in het bovenstaande artikel bereid, zijn structuur bevestigd door middel van NMR, en het werd gekenmerkt door een smeltpunt van 144 ‘C en een I , 3 wateroplosbaarheid van 77,4 mg/1. De vaste amlodipinebase werd bereid door middel van een neutralisatie van een oplossing van amlodipinebesylaat met natriumhydroxide. In een eerste werkwijze werd het besylaat bij 20 ‘C opgelost in 5 methanol, werd waterig natriumhydroxide toegevoegd en werd de base uit het mengsel geëxtraheerd met behulp van diethylether, dat daarna werd verdampt. Er dient te worden opgemerkt dat deze werkwijze, zoals beschreven, niet reproduceerbaar is, aangezien diethylether mengbaar is met 10 het reactiemengsel. In een tweede werkwijze werd een waterige oplossing van het besylaat bij 50 ‘C behandeld met een natriumhydroxide-oplossing, en werd de base na afkoelen tot 4 'C gekristalliseerd.

Het zou wenselijk zijn om een orale doseringsvorm 15 van amlodipine uitgaande van amlodipine als vrije base, te hebben. Een dergelijke doseringsvorm zou bij voorkeur equivalent moeten zijn aan zuuradditiezoutvormen van amlodipine, in het bijzonder het commerciële amlodipinebesylaatzout, en zou geen aanzienlijke bereidings-20 of stabiliteitsproblemen moeten ondervinden. Verder zou het wenselijk zijn om een directe werkwijze te verschaffen voor het vormen van amlodipine als vrije base, die isolatie door middel van, onder andere, filtratie mogelijk kan maken. SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

25 De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de studie van amlodipine als vrije base en de ontdekking van verscheidene fysische eigenschappen daarvan. Vanuit een realisering van deze eigenschappen verschaft de onderhavige uitvinding een bruikbare farmaceutische doseringsvorm, in het 30 bijzonder een tablet, met amlodipine als vrije base, een nieuwe kristallijne vorm van amlodipine als vrije base, amlodipine als vrije base als een groep partikels die bruikbaar is voor het maken van een tablet, en een werkwijze om amlodipine als vrije base op een voordeliger wijze te H maken. Dienovereenkomstig heeft een eerste aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutische tabletsamenstelling, omvattende een effectieve hoeveelheid I 5 amlodipine als vrije base en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare excipient; waarbij de tablet een gering residu H op de ponsmachine vertoont, zoals hierna wordt gedefinieerd, fl Bij voorkeur laat de tablet gemiddeld een residu van 0,7 fl pg-cm'2 of minder per tablet op de tabletponsmachine achter.

I 10 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de kristallijne vorm II van amlodipine fl als vrije base. Deze nieuwe kristallijne vorm van amlodipine I is ook geschikt voor gebruik als het farmaceutisch werkzame agens.

15 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op amlodipine als vrije base als een groep partikels, met een gemiddelde partikelgrootte van tenminste 100 micron. Bij voorkeur zijn de partikels kristallen en is fl de gemiddelde partikelgrootte 150 tot 350 micron. Een fl 20 dergelijke groep partikels is bruikbaar bij het maken van een fl tabletsamenstelling.

fl Een verder aspect van de uitvinding heeft fl betrekking op een werkwijze voor het behandelen of voorkomen fl van hypertensie, angina of congestief hartfalen, welke omvat fl 25 het toedienen van een effectieve hoeveelheid amlodipine als fl vrije base aan een patiënt die dit nodig heeft. Het fl amlodipine als vrije base wordt bij voorkeur in de fl bovenvermelde tabletvorm toegediend.

fl Nog een verder aspect van de onderhavige uitvinding fl 30 heeft betrekking op een werkwijze die omvat een N-beschermd fl amlodipine ontdoen van zijn bescherming met behulp van een fl agens dat de bescherming opheft, om amlodipine als vrije base fl te vormen; het precipiteren van het amlodipine als vrije base 1 1Q1 'J · 3 ? 1

5 I

vanuit een oplossing; en het isoleren van het geprecipiteerde |B

amlodipine als vrije base in de vorm van een vaste stof. De |B

oplossing van waaruit amlodipine als vrije base precipiteert, |B

kan de oplossing zijn, welke resulteert uit de stap, welke de |B

5 bescherming opheft, of een andere oplossing,· d.w.z. in een BH

extractie-oplosmiddel. 1H

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding Bj

heeft betrekking op een werkwijze voor het zuiveren van H

amlodipine als vrije base, die omvat: het kristalliseren van H|

10 amlodipine als vrije base uit een niet-waterig oplosmiddel. ^B

Voordeligerwijze worden bij de kristallisatie kristallen ^B

amlodipine als vrije base met een gemiddelde partikelgrootte ^B

van 150 tot 350 micron geproduceerd. ^B

KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN H

15 Fig. 1 toont een poeder röntgen diffractogram voor ^B

het amlodipine als vrije base (Vorm I) van B|

referentievoorbeeld 3. ^B

Fig. 2 toont een IR-spectrum van kristallijn ^B

amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 1. ^B

20 Fig. 3 toont een DSC-curve van kristallijn ^B

amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 1. ^B

Fig. 4 toont een IR-spectrum van kristallijn ^B

amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 4a. ^B

Fig. 5 toont een DSC-curve van kristallijn H

25 amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 4a. fl[

Fig. 6 toont een IR-spectrum van kristallijn ^B

amlodipine als vrije base (Vorm II) van voorbeeld 5a. SH

Fig. 7 toont een DSC-curve van kristallijn BB

amlodipine als vrije base (Vorm II) van voorbeeld 5a. Bj 30 Fig. 8 toont een poeder röntgenstraling Bj diffractogram van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm B|

II) van voorbeeld 5b. |B

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING H

6

Een tablet amlodipine als vrije base volgens de onderhavige uitvinding is bij voorkeur een tablet met een gering residu op de ponsmachine. Een "gering residu op de ponsmachine" zoals hierin gebruikt, betekent dat de 5 gemiddelde hoeveelheid amlodipine die op een tabletponsmachine achterblijft, niet meer is dan 1 pg/cm2 per tablet, uitgaande van een 20 mm rond plat ponsmachine met een compressiekracht van 15 kilonewton. Bij voorkeur heeft het tablet een gemiddeld residu op de ponsmachine van 0,7 pg/cm2 10 per tablet, meer bij voorkeur 0,6 pg/cm2 per tablet. De hoeveelheid amlodipineresidu kan worden gemeten met behulp van de werkwijze die is beschreven in EP 244 944. Over het algemeen betreft de werkwijze het wassen van de ponsmachine na reeksen van 50, 100, 150, 200, 250 en 300 tabletten door 15 gebruikmaking van methanol en een ultrasoon bad. De hoeveelheid amlodipine in de monsters wordt gemeten met behulp van UV-licht en de totale hoeveelheid amlodipine die is geëxtraheerd uit zowel de bovenste als de onderste ponsmachine, wordt uitgezet tegen de hoeveelheid gemaakte 20 tabletten. Een gemiddelde waarde voor het amlodipineresidu (kleverigheid) wordt berekend uit de helling van de regressielijn die door de oorsprong gaat.

Het tablet omvat een effectieve hoeveelheid amlodipine als vrije base en tenminste één farmaceutisch 25 aanvaardbare excipiënt. Een excipient zoals hierin gebruikt, betekent iedere farmaceutisch aanvaardbare inactieve component van de samenstelling. Zoals goed bekend is in de techniek, omvatten excipiënten verdunners, bindmiddelen, smeermiddelen, desintegreerders, kleurstoffen, 30 antioxidanten/conserveringsmiddelen, pH-regelaars, enz. De excipiënten worden gekozen uitgaande van de gewenste fysische aspecten van de uiteindelijke vorm: b.v. het verkrijgen van een tablet met de gewenste hardheid en brosheid, waarbij deze

4 O ;' · SS

i t .·; o 7 n snel dispergeerbaar is en gemakkelijk kan worden ingeslikt, jH·

enz. De gewenste afgiftesnelheid van de werkzame stof uit de HH

samenstelling na zijn inname speelt eveneens een rol bij de jflH

keuze van excipiënten. Bijvoorbeeld, de preparaten kunnen, HH

5 indien gewenst, worden ontwikkeld om een langzame afgifte van het amlodipine als vrije base te geven. H9|

Geschikte excipiënten voor gebruik in deze

uitvinding omvatten: BH

- een verdunner, zoals calciumwaterstoffosfaat, 10 lactose, mannitol, enz. ·Η

- een bindmiddel, zoals microkristallijn cellulose HB

of een gemodificeerd cellulose, povidon, enz. HH

- een desintegreerder, zoals HH

natriumzetmeelglycollaat, crosspovidon 15- een smeermiddel, zoals magnesiumstearaat, H· natriumstearylfumaraat, talk - een kleurstof, een smaakmaskerend agens, enz.

De tabletten van de uitvinding vereisen bij voorkeur geen enkel agens tegen kleven, zoals talk. De 20 samenstelling van de tablet omvat bij voorkeur een calciumfosfaatexcipiënt en/of microkristallijn cellulose, en |^· meer bij voorkeur zowel een calciumfosfaat als microkristallijn cellulose. Een voorbeeld van een |H| calciumfosfaatexcipiënt is anhydrisch jgraj 25 calciumwaterstoffosfaat. Daarnaast kan het tablet andere Wm

conventionele excipiënten, zoals bindmiddelen, smeermiddelen, aSK

desintegreerders, kleurstoffen, conserveringsmiddelen, enz. III

bevatten.

Het amlodipine als vrije base kan iedere vorm 30 hebben, inclusief kristallijne vorm I, kristallijne vorm II, of amorf zijn. De vorm I wordt gekarakteriseerd door een poeder röntgenstraling diffractiepatroon zoals getoond in fig. 1, een IR-spectrum zoals getoond in de fign. 2 of 4, en 8 door een enkelvoudige smeltendotherm op DSC-curve met een begin op ongeveer 140 'C, zoals getoond in de fign. 3 en 5. Deze vorm komt overeen met het door McDaid en Deasy beschreven materiaal. Vorm II is een nieuwe vorm en wordt 5 gekarakteriseerd door een kenmerkend poeder röntgenstraling diffractiepatroon zoals getoond in fig. 8, een IR-spectrum zoals getoond in fig. 6, en door een DSC-curve gekenmerkt door een transitie-endotherm of endo/exotherm bij een temperatuur van ongeveer 100 'C en een smeltendotherm bij 10 ongeveer 140 *C zoals getoond in fig. 7. Hoewel het mogelijk is om Vorm II om te zetten in Vorm I door voldoende hoge temperaturen te gebruiken, over het algemeen hoger dan 100 ’C, is Vorm II over het algemeen stabiel bij omgevingscondities en zelfs bij matig verhoogde temperaturen. 15 Bijvoorbeeld, de Vorm II is stabiel na 1 maand bij 60 'C te hebben gestaan. Dienovereenkomstig is Vorm II derhalve bruikbaar bij het bereiden van uiteindelijke farmaceutische vormen. Het amlodipine als vrije base in het tablet van de onderhavige uitvinding kan één enkel type zijn of kan een 20 mengsel zijn. Bijvoorbeeld, een mengsel van de kristallijne Vormen I en II.

Om de kleverigheid van de tabletten te verminderen, is het over het algemeen gewenst om de grootte van amlodipine als vrije base en/of de gebruikte excipiênten te reguleren.

25 In het bijzonder wordt er de voorkeur aan gegeven dat het amlodipine als vrije base in de tabletsamenstelling wordt opgenomen in de vorm van partikels met een gemiddelde partikelgrootte van tenminste 100 micron, bij voorkeur 150 tot 350 micron, meer bij voorkeur 200 tot 300 micron. De 30 partikels zijn over het algemeen kristallen amlodipine als vrije base, hoewel niet-kristallijne vormen eveneens zijn inbegrepen. Het vocht in de tablet wordt bij voorkeur beperkt om de kleverigheid te reduceren. De geprefereerde excipiênten

9 HH

zijn calciumfosfaat en microkristallijn cellulose, zoals |^H

boven beschreven. HH

De hoeveelheid aralodipine als vrije base is niet in HH

het bijzonder beperkt en omvat iedere hoeveelheid die een |HH

5 farmaceutisch effect verschaft. In het bijzonder kan

amlodipine als vrije base worden gebruikt om hypertensie, HH

congestief hartfalen of angina te behandelen of te voorkomen door een effectieve hoeveelheid aan een patiënt die het nodig heeft, toe te dienen. De specifieke vorm van angina is niet ^^H

10 in hoofdzaak beperkt en omvat met name chronische stabiele ^^B

angina pectoris en vasospastische angina (Prinzmetal angina). ^^B

De "patiënten" die men wil gaan behandelen, omvatten B|·

menselijke en dierlijke wezens, in het bijzonder mensen en |^H

zoogdieren. Over het algemeen bedraagt de hoeveelheid ^^B

15 amlodipine als vrije base in een doseringseenheid 1 tot 100 ^^B

mg, meer. in een typisch geval 1 tot 25 mg, en bij voorkeur '^^B

ongeveer 1, 1,25, 2,5, 5 of 10 mg. In relatieve termen kan de ^^B

hoeveelheid amlodipine als vrije base in de samenstelling bij ^^B

voorkeur tussen 2 en 10% liggen. HH

20 Het in de tablet van de onderhavige uitvinding |^H

gebruikte amlodipine als vrije base kan met behulp van ieder ^B· geschikt middel worden gemaakt. De vrije base wordt bij fl^·

voorkeur gemaakt en geïsoleerd met behulp van een werkwijze ^^B

die omvat een N-beschermd amlodipine ontdoen van zijn fl|H

25 bescherming met een agens, welke de bescherming opheft, om HH

amlodipine als vrije base te vormen; het precipiteren van het HH

amlodipine als vrije base uit een oplossing,* en het isoleren HH

van het geprecipiteerde amlodipine als vrije base in de vorm ^H| van een vaste stof. Een N-beschermd amlodipine is een Wj^Ê

30 amlodipineverbinding waarin de terminale aminogroep wordt ^^B

beschermd zoals getoond in formule (2) : ^^B

ΓΗ Ν ^^/N-prot 10 3γ ιΤ° H3C-0. J!^Jk.O-CH2-CH3 J ΊΓ ο (2) waarin N-prot betekent een aminogroep die wordt beschermd 5 door een afsplitsbare beschermende groep, zoals door een benzylgroep of een tritylgroep, of is verborgen binnen een groep die in een aminogroep kan worden omgezet, zoals een fthalimidogroep of een azidogroep. In een voorkeursuitvoeringsvorm is het beschermde amlodipine een met 10 fthalimido beschermde amlodipineverbinding met formule (2a): (2a) H3C-°->^^\^^>^0-CH2-CH30 o I ° 15

Naar dit beschermde amlodipine wordt hierna vaak verwezen als fthalodipine.

Volgens de uitvinding kan amlodipine als vrije base worden bereid als vaste stof door een juiste behandeling van 20 het reactiemengsel dat wordt verkregen na de laatste synthesestap, welke leidt tot amlodipine,- namelijk de stap, omvattende het ontdoen van de amlodipineprecursor van de bovenstaande formule (2) van zijn bescherming. Geschikte bescherming opheffende agentia zijn goed bekend in de 25 techniek en de keuze daarvan is afhankelijk van de beschermende groep, welke wordt gebruikt. Het amlodipine als vrije base wordt verkregen zonder de noodzaak om een amlodipinezout te maken, en in het bijzonder te isoleren. De werkwijze wordt gekenmerkt doordat er geen zuur agens of 30 medium wordt gebruikt voor het ontdoen van de bescherming noch voor de behandelingsdoeleinden; d.w.z. het amlodipine als vrije base dat is gevormd door het ontdoen van de

D -i.O & O

' v W' <£,

I I I I I I I I II I I I

11 bescherming, is de vrije base die wordt geprecipiteerd zonder de tussenstap van het vormen van een amlodipinezout.

De werkwijze van de onderhavige uitvinding vereist het "precipiteren" van amlodipine als vrije base uit een 5 oplossing. Precipitatie is een goed bekend verschijnsel waardoor een vaste fase zich afscheidt van een oplossing. Het is een voordeel van een precipitatie dat de vaste fase, welke het gewenste product omvat, kan worden gescheiden van de vloeibare fase, welke het oplosmiddel en oplosbare co-10 producten, d.w.z. bijproducten en onzuiverheden, omvat.

) Derhalve is precipitatie ook een instrument om tenminste enkele onzuiverheden van het product kwijt te raken. Dit is niet mogelijk indien een vast product wordt verkregen uit een oplossing door eenvoudigweg verdamping van het oplosmiddel.

15 Derhalve, voor doeleinden van de onderhavige uitvinding omvat precipitatie niet het verdampen van al het oplosmiddel in een oplossing om een residu achter te laten. De precipitatie is bij voorkeur een kristallisatie, hoewel het daar niet toe is beperkt. Precipitatie die het verlagen van de temperatuur van 20 de oplossing betreft, leidt over het algemeen tot kristallisatie, terwijl precipitatie die een verandering in pH betreft, kan leiden tot een meer klassieke precipitatie van de vaste stof in ofwel kristallijne ofwel niet-kristallijne vorm. De oplossing kan direct worden gevormd 25 door de stap waarbij de bescherming wordt opgeheven, of het kan een andere oplossing zijn zoals een oplossing die wordt gevormd door een extractiewerkwijze. De oplossing kan waterig, niet-waterig, of een mengsel van oplosmiddelen zijn.

Over het algemeen resulteert een waterig oplosmiddel in de 30 vorming van kleine partikelafmetingen. De hierna beschreven zuiveringsstap kan worden gebruikt om partikels amlodipine als vrije base met grotere afmetingen, zoals gewenst, te verkrijgen.

12 V

Isolatie van de geprecipiteerde vaste vorm van amlodipine als vrije base kan gebeuren met behulp van iedere geschikte of bekende techniek voor het scheiden van een vaste fase van een vloeibare fase, d.w.z. een oplosmiddel of 5. oplossing. Bij voorkeur wordt bij de isolatiestap gebruik gemaakt van filtratie.

De uitvinding zal worden beschreven met betrekking tot zijn voorkeursuitvoeringsvorm, waarbij fthalodipine van formule (2a) wordt gebruikt als de N-beschermde 10 amlodipineverbinding. Volgens EP 89167 wordt fthalodipine van zijn bescherming ontdaan ofwel door ethanolisch methylamine, ethanolisch hydrazinehydraat, ofwel door KOH in een water/tetrahydrofuraanmengsel. Deze technieken zijn geschikt voor de werkwijze van onze uitvinding, echter, ze zijn nogal 15 onrendabel. Op een meer voordelige wijze wordt het opheffen van de bescherming uitgevoerd door een behandeling van fthalodipine met een waterige oplossing van methylamine. Het is het voordeel van een waterige oplossing van methylamine dat amlodipine als vrije base zich eenvoudigweg afscheidt van 20 het reactiemengsel en eenvoudig in vaste toestand kan worden geïsoleerd door middel van filtratie. Het co-product van de bescherming opheffende reactie (N-methylfthalamide) blijft in de waterige oplossing.

De reactie met waterig methylamine kan worden 25 uitgevoerd bij een temperatuur van omgevingstemperatuur tot ongeveer 60 'C, bij voorkeur bij 30-50 *C. Het reactieverloop kan worden gecontroleerd met behulp van iedere geschikte analytische techniek, welke een scheiding van het uitgangsmateriaal en het product mogelijk maakt, b.v. met 30 behulp van HPLC. Het product kan worden gescheiden door middel van filtratie bij 5-25 ’C, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur.

/ ii i i 'i 1 111 y / / 13

Op een alternerende wijze kan het reactiemengsel, welke amlodipine als vrije base omvat, worden behandeld door extractie van amlodipine uit de alkalische waterige oplossing met behulp van een organisch oplosmiddel dat niet met water 5 mengbaar is, b.v. tolueen. De extractietemperatuur is hoofdzakelijk omgevingstemperatuur. Een concentratie van de extractie-oplossing maakt precipitatie van ruw amlodipine als vrije base in vaste toestand mogelijk. Een tegen-oplosmiddel (b.v. hexaan) kan eveneens aan de extractie-oplossing worden 10 toegevoegd, in het bijzonder aan de geconcentreerde I oplossing, om precipitatie van amlodipine als vrije base in vaste toestand te vergemakkelijken.

Ruw, vast amlodipine als vrije base kan verder worden gezuiverd met behulp van verscheidene technieken. Er 15 dient te worden vermeld dat de betekenis van "ruw, vast" amlodipine niet beperkt is tot alleen de vaste amlodipinebase die is bereid door middel van de bovenstaande werkwijze van onze uitvinding, maar dat het iedere vaste amlodipinebase omvat die verder gezuiverd moet worden. Zuivering wordt 20 hierin in een brede betekenis gebruikt, om te omvatten het verbeteren van de kristalgrootte, b.v. het verwijderen van kleine kristallen ten gunste van grotere kristallen, en ook het reduceren van de concentratie verontreinigende stoffen in het amlodipine als vrije base. In het bijzonder, precipitatie 25 uit waterige oplossingen produceert over het algemeen amlodipine als vrije base als fijne partikels. Zuiveren via een kristallisatiezuiveringsstap kan worden gebruikt om kristallen amlodipine als vrije base met grotere, meer wenselijke, partikelafmetingen te verkrijgen.

30 In een eerste zuiveringswerkwijze wordt amlodipine als vrije base gekristalliseerd uit een oplossing uitgaande van een geschikt niet-waterig oplosmiddel, soms hierna naar verwezen als een "zuiveringsoplosmiddel". Het oplossen van

Bj amlodipine in het oplosmiddel wordt bij voorkeur uitgevoerd onder een verhoogde temperatuur die zelfs dè kooktemperatuur van het zuiveringsoplosmiddel kan omvatten. Indien gewenst kan de verkregen oplossing verder worden gezuiverd met behulp 5 van conventionele adsorptietechnieken, b.v. door een behandeling met geactiveerd houtskool of silicagel, I voorafgaande aan een kristallisatie. De kristallisatie uit een oplossing kan op verscheidene wijzen worden uitgevoerd: - door spontaan of versneld afkoelen van de oplossing met H 10 amlodipine als vrije base - door toevoegen van een tenminste gedeeltelijk mengbaar tegen-oplosmiddel aan een oplossing met amlodipine als vrije base (tijdens roeren of met diffusie), naar keuze in combinatie met spontaan of versneld afkoelen 15 door verdamping van een gedeelte van het oplosmiddel, naar keuze in combinatie met één van de voorgaande technieken H Geschikte oplosmiddelen omvatten alifatische C1-C4- H alcoholen, zoals methanol of ethanol, gechloreerde C1-C4- H koolwaterstoffen, zoals chloroform, alkylesters van U 20 alifatische zuren, zoals ethylacetaat, nitrillen van H alifatische zuren, zoals acetonitril, aromatische koolwaterstoffen, zoals tolueen, Cl-C6-ketonen, zoals aceton, I en mengsels daarvan. Geschikte tegen-oplosmiddelen kunnen ofwel polairder zijn dan het oplosmiddel; een voorbeeld is 25 water, ofwel minder polair zijn dan het oplosmiddel; een voorbeeld is hexaan of heptaan.

In een andere zuiveringswerkwijze wordt ruw M amlodipine als vrije base opgelost in een geschikt I zuiveringsoplosmiddel dat niet mengbaar of zeer slecht 30 mengbaar is met water, b.v. tolueen, wordt de tolueenoplossing geëxtraheerd met een waterig zuur om een B waterige oplossing met amlodipinezout te verschaffen, die dan wordt geneutraliseerd met een base, b.v. een alkali of een

amine. De gevormde amlodipinebase kan uit de waterige B

oplossing precipiteren en kan ervan worden gescheiden, of kan B

worden geëxtraheerd terug in een organisch oplosmiddel dat B

niet mengbaar of zeer slecht mengbaar is met water, dat B

5 daarna wordt afgekoeld, geconcentreerd of vermengd met een B

tegen-oplosmiddel, waardoor gezuiverd amlodipine als vrije B

base uit de oplossing precipiteert. De aard van het zuur B

dient bij voorkeur zodanig te worden gekozen dat het gevormde B

amlodipinezout oplosbaar is in water. Een geschikt zuur is B

10 zoutzuur. B

Amlodipine als vrije base in vaste vorm kan ook B

worden bereid door middel van vriesdrogen van een oplossing B

daarvan, b.v. een oplossing in ethanol-water (2:1). B

Door ieder van de bovenstaande productie- of 15 zuiveringswerkwijzen, behalve wanneer wordt gewerkt onder condities die hieronder zullen worden besproken, is

amlodipine als vrije base verkregen in kristallijne Vorm I. |H

Onder bepaalde condities kan een nieuwe polymorfe JB

vorm van amlodipine als vrije base in vaste toestand (Vorm mm

20 II) worden bereid uit oplossingen van amlodipine als vrije jHS

base. Over het algemeen vereisen de condities dat fl· kristallisatie bij lage temperaturen begint, en in een 1 typisch geval met een snelle afkoeling om de vorming van m kernen van Vorm I te vermijden. Bijvoorbeeld, Vorm II wordt || 25 gevormd indien een oplossing van amlodipine als vrije base in een niet-waterig oplosmiddel, b.v. in tolueen, wordt behandeld met een tegen-oplosmiddel, b.v. met hexaan, jjt

cyclohexaan of heptaan, bij temperaturen beneden 5 *C. De "oplossing van amlodipine als vrije base in een niet-waterig P

30 oplosmiddel" omvat de ruwe oplossing, b.v. een El tolueenoplossing, die is verkregen na de bovenstaande stap ||- p, waarbij de bescherming wordt opgeheven. Toevoegen van een i?- tegen-oplosmiddel omvat het brengen van een tegen-oplosmiddel 16 in de afgekoelde of afkoelende oplossing van amlodipine als vrije base of het toevoegen van de oplossing van amlodipine als vrije base aan een afgekoeld tegen-oplosmiddel. Over het algemeen maakt het gebruik van een tegen-oplosmiddel het 5 mogelijk dat bij de vorming van Vorm II een hogere kristallisatietemperatuur wordt gebruikt.

In een alternatieve werkwijze kan Vorm II worden gevormd door een precipitatie na versneld afkoelen van een oplossing van amlodipine als vrije base in een geschikt 10 kristallisatie-oplosmiddel, b.v. ethylacetaat, waarbij de precipitatie begint bij een temperatuur beneden 5 'C, meer bij voorkeur beneden -5 *C, en meer gewoonlijk bij -10 'C of lager, inclusief -20 ‘C en lager.

Er dient te worden vermeld dat amlodipine als vrije 15 base, in het bijzonder kristallijne Vorm II van amlodipine als vrije base en gezuiverd amlodipine als vrije base hiervoor beschreven, ook kunnen worden gebruikt als een tussenproduct bij de productie van zuuradditiezouten van amlodipine. Op een voordelige wijze laat men een 20 amlodipinebase die is gezuiverd door middel van werkwijzen van de uitvinding, reageren met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur om een amlodipinezout te vormen dat een gewenste mate van zuiverheid, b.v. een farmaceutische zuiverheid, vertoont zonder de noodzaak van een verdere 25 zuivering.

Amlodipinezouten kunnen worden bereid door b.v. het behandelen van de oplossing of suspensie van amlodipinebase in een geschikt oplosmiddel met een gelijke hoeveelheid van een zuur, en isolatie van het gevormde zout uit het 30 reactiemengsel. Amlodipinezouten die door middel van deze werkwijze kunnen worden bereid, omvatten bij voorkeur, maar zijn niet beperkt tot, zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren; voorbeelden zijn amlodipinemaleaat, fumaraat, ·· Π 1 3 3 ."* Λ ί 17 waterstofmaleaat, besylaat, besylaatmonohydraat, besylaatdihydraat, zoutzuur, mesylaat, mesylaatmonohydraat, waterstofbromide, citraat en tartraat.

Een geschikte werkwijze voor het maken van een 5 tablet amlodipine als vrije base kan iedere conventionele werkwijze omvatten. De samenstellingen van deze uitvinding kunnen worden geformuleerd door middel van conventionele mengwerkwijzen, zoals vermengen, vullen en samendrukken, door middel van natte granulering, droge granulering of direct 10 samendrukken. De laatste werkwijze is de meest voordelige en geprefereerde werkwijze, en kan op industriële schaal worden toegepast op de tablet samenstelling van de uitvinding.

Terwijl de onderhavige uitvinding hoofdzakelijk gericht is op tabletten, kan ook een capsule als 15 doseringsvorm worden bereid uit amlodipine als vrije base. De capsulesamenstellingen kunnen in wezen dezelfde excipiënten omvatten als voor tabletsamenstellingen. Een voordelige inerte drager is microkristallijn cellulose zonder calciumfosfaat.

20 Amlodipine als vrije base kan ook worden gebruikt in medische toepassingen in combinatie met andere agentia tegen hypertensie en/of angina, bijvoorbeeld met ACE-remmers zoals benazepril. De combinatie kan in de vorm van een enkel combinatiepreparaat zijn, b.v. een capsule, welke amlodipine 25 als vrije base en benazeprilwaterstofchloride bevat, of door een afzonderlijke toediening van geneesmiddelen, welke de bovenstaande agentia bevatten. Amlodipine als vrije base kan ook worden gebruikt in combinatie met verscheidene cholesterolverlagende agentia, zoals lovastatine, 30 simvastatine of atorvastatine.

Amlodipine als vrije base kan worden gebruikt bij de behandeling van de volgende aandoeningen: hypertensie / _ ·! I chronische stabiele angina pectoris vasospastische angina (Prinzmetal angina) congestief hartfalen

Naar deze aandoeningen wordt hierna verwezen als 5 "de Aandoeningen". Dienovereenkomstig verschaft de onderhavige uitvinding verder een werkwijze voor het behandelen en/of voorkomen van één of meerdere van de Aandoeningen door het toedienen van een effectieve en/of profylactische hoeveelheid amlodipine als vrije base binnen 10 een samenstelling van de uitvinding aan een patiënt die het nodig heeft. Een effectieve hoeveelheid is bekend in de techniek. Bijvoorbeeld, bij mensen bedraagt een effectieve hoeveelheid in een typisch geval tussen 1 en 100 mg amlodipine als vrije base. Een dosiseenheid zoals eerder 15 beschreven wordt normaalgesproken 1 tot 3 maal daags genomen, bij voorkeur eenmaal daags. In de praktijk zal de arts de werkelijke dosering en het toedieningsregiem die het meest geschikt zullen zijn voor de individuele patiënt, vaststellen.

20 De onderhavige uitvinding verschaft ook het gebruik van de samenstelling van de uitvinding bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen en/of voorkomen van één of meerdere van de Aandoeningen.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding, 25 maar dienen niet te worden beschouwd als de uitvinding daartoe beperkend.

Referentievoorbeeld 1 gebaseerd op McDaid and Deasy 1,15 g amlodipinebesylaat werd opgelost in 250 ml water bij 50 ‘C - 55 *C.

30 2,2 ml van een 1M NaOH-oplossing werd toegevoegd. Het mengsel werd bij 3 'C - 5 ‘C geplaatst, en gedurende 1 uur bij deze temperatuur geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met fj f Q q β 2 y____-____—.

2*5 ml water en gedroogd in een vacuümoven. H

0,73 g van een vaste stof werd verkregen. Η

Opbrengst: 0,73 g (88%) 9 NMR: komt overeen met amlodipine als vrije 9 5 base 9 DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipine 9 als vrije base 9

Referentievoorbeeld 2 gebaseerd op McDaid and Deasy 9 1,5 g amlodipinebesylaat werd opgelost in 9 10 30 tril methanol. 9 3,1 ml van een 1 M NaOH-oplos sing werd 9 toegevoegd. 9 40 ml diethylether werd toegevoegd. Er werd 9 geen scheiding van lagen waargenomen. 9 15 10 ml water werd toegevoegd. Lagen scheidden 9 zich van elkaar en de organische laag werd gedroogd over 9

Na2S04. Het mengsel werd verdampt tot het droog was, en de 9 verkregen vaste stof werd in een vacuümoven gedroogd. 9 0,85 g van een vaste stof werd verkregen. 9 20 Opbrengst: 0,85 g (78%) 9 NMR: komt overeen met amlodipine als vrije 9 base 9 DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipine 9 als vrije base 9 25 Referentievoorbeeld 3 .9 6 kg amlodipinebesylaat werd gesuspendeerd in 9 12 1 2-propanol. Geroerd op 200 RPM gedurende 15 9 minuten.

10,6 1 NaOH 1 M in water werd toegevoegd. Er werd 9 30 geen exotherm effect waargenomen. Geroerd op 200 RPM 9 gedurende 1 uur. 9 20 1 water werd in 10 minuten toegevoegd, korrelvormende 9 kristallen werden toegevoegd. 9

99F

Η 4 1 water werd toegevoegd, een klein exotherm effect ^B werd waargenomen tengevolge van kristallisatie.

^B De roersnelheid werd op 150 RPM ingesteld en er werd gedurende 1 uur bij 20 *C geroerd. Het reactiemengsel 9 5 werd in 2 uur afgekoeld tot 5 ‘C en gedurende 30 minuten bij WM 5 *C geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen fl| met

Hfl 2*5 1 water. De vaste stof werd gedurende 4 dagen B| bij 40 * C gedroogd in een vacuümoven.

KB 10 Opbrengst 4,05 kg (93,5%) enigszins gele kristallen, gemiddelde partikelgrootte ongeveer 230 micron.

Zuiverheid 99,7% NMR: komt overeen met amlodipine als vrije base |B DSC en IR toonden Vorm I aan H 15 XRPD wordt getoond in fig. 1.

BI Voorbeeld 1 Synthese van amlodipine als vrije base 250 ml 40% methylamine in water en

|H 31,5 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 'C

H - 45 ‘C geroerd.

H 20 460 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd H gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar H gescheiden en de organische laag werd gewassen met 150 ml water. De lagen werden van elkaar gescheiden B en de organische laag werd verdampt tot deze droog was. De fl 25 verkregen vaste stof werd bij 40 'C in een vacuümoven B gedroogd.

B 21,6 g van een vaste stof werd verkregen.

B Opbrengst: 21,6 g (92%) B HPLC: 98,8% oppervlakte B 30 Sp: 136 ’C - 139 *C (niet gecorrigeerd) B IR: komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 2.

B DSC: komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 3.

B Voorbeeld 2 Synthese van amlodipine als vrije base

1 1 I I I .ill I I I I I I I

I 21 / 100 ml 40% methylamine in water en

12.6 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 *C

- 45 *C geroerd.

150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd 5 gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden, en de organische laag werd gewassen met 50 ml water. Het mengsel werd gereduceerd tot ongeveer 20 ml en afgekoeld, terwijl werd geroerd, in een ijsbad. Een vaste stof die begon te precipiteren, werd 10 afgefiltreerd en gewassen met jï 5 ml tolueen. Het vaste product werd gedroogd in een vacuümoven.

HPLC: 98,8% oppervlakte NMR: komt overeen met amlodipinebase 15 DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipinebase

Voorbeeld 3 Synthese van amlodipine als vrije base 100 ml 40% methylamine in water en

12.6 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 *C

- 45 *C geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de verkregen 20 vaste stof werd gewassen met 2x10 ml water. De vaste stof werd gedroogd in een vacuümoven.

Opbrengst: 6 g (64%) HPLC: 98,8% oppervlakte 25 NMR: komt overeen met amlodipinebase DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipinebase

Voorbeeld 4a Kristallisatie van amlodipinebase om Vorm I te vormen 6,5 g van het ruwe amlodipine als vrije base van 30 voorbeeld 1 werd opgelost in 60 ml kokende ethanol.

120 ml water werd toegevoegd en men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Tijdens het afkoelen begon een vaste f 019882 w -.‘f **>** * * *· ._·--» I iitiwif.t «- 7w 22 \; stof te precipiteren. Het mengsel werd gedurende 1 uur in een % ijsbad gekoeld. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen .

met 10 ml water. De vaste stof werd bij 40 ‘C gedroogd 5 in een vacuümoven.

5,8 g van een vaste stof werd verkregen.

Opbrengst: 5,8 g (89%) HPLC: 99,3% oppervlakte

Sp: 140 'C - 141 'C (niet gecorrigeerd) 10 IR: komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 4 DSC: komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 5.

Voorbeeld 4b 2,0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 15 5 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux, en gefiltreerd over hyflo om een heldere oplossing te verkrijgen. Deze warme oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan 100 ml heptaan terwijl krachtig werd geroerd.

20 Amlodipine precipiteerde uit het mengsel en werd geïsoleerd door middel van filtratie. De kristallen (fijn poeder) werden bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.

Voorbeeld 5a Kristallisatie van amlodipinebase om Vorm II te vormen 25 6,5 g amlodipine als vrije base van voorbeeld 1 werd opgelost in 25 ml kokende tolueen. Dit mengsel werd langzaam, in 15 minuten, toegevoegd aan

300 ml n-hexaanoplossing van 0 ‘C - 3 'C terwijl werd H

30 geroerd. Tijdens de toevoeging werd de temperatuur van de η- H

hexaanoplossing beneden 3 'C gehouden. De vaste stof werd H

afgefiltreerd en bij omgevingstemperatuur onder vacuüm I

gedroogd. H

/ r\ ·· 'X--, 23 ) 6.0 g van een witte vaste stof werd verkregen.

Opbrengst: 6,0 g (92%) HPLC: 99,3% oppervlakte IR: komt overeen met Vorm II zoals getoond in fig. 6.

5 Sp: 138 ‘C - 140 *C (niet gecorrigeerd) j DSC: 100.12 'C begin en 140.39 ‘C begin zoals getoond in fig.

7.

Voorbeeld 5b 5.0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 10 10 ml ethylacetaat door verhitten met reflux. Direct nadat een heldere oplossing werd verkregen, werd het hete mengsel versneld afgekoeld tot -78 *C (droog-ijs/aceton). Er trad geen kristallisatie op. Echter, buiten het droog-ijsbad werd de oplossing plotseling vast. De kristallen 15 (poederachtig) werden geïsoleerd door middel van filtratie, en bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.

IR: komt overeen met Vorm II Voorbeeld 5c 2.0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in

20 6 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux. De hete I

oplossing werd gefiltreerd over hyflo om een heldere 1 oplossing te verkrijgen, en druppelsgewijs toegevoegd aan j! 100 ml heptaan onder krachtig roeren bij -78 'C. De j temperatuur van de heptaanlaag werd beneden -70 'C gehouden.

25 Het precipitaat werd verzameld door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.

IR: komt overeen met Vorm II.

Voorbeeld 5d 2,5 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 30 7 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux. De hete oplossing werd gefiltreerd over hyflo, en druppelsgewijs toegevoegd aan een ijsgekoelde (0 *C) laag van 24 100 ml heptaan terwijl krachtig werd geroerd. De temperatuur van de heptaanlaag werd tussen 0-1 ‘C gehouden.

Het precipitaat werd geïsoleerd door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd-5 IR: komt overeen met Vorm II Voorbeeld 5e 2,0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 10 ml tolueen door te verhitten tot reflux. De hete oplossing werd gefiltreerd over hyflo, en druppelsgewijs 10 toegevoegd aan een voorgekoelde (0 ’C) laag van 100 ml heptaan terwijl krachtig werd geroerd. De temperatuur van de heptaanlaag werd tussen 0-1 'C gehouden.

Het precipitaat werd geïsoleerd door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.

15 IR: komt overeen met Vorm II

Voorbeeld 6a Synthese van Vorm II van amlodipine als vrije base 100 ml 40% methylamine in water en

12,6 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 *C

20 - 45 'C geroerd.

150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd gewassen met 50 ml water. Het mengsel werd gereduceerd tot 25 ongeveer 75 ml en in een ijs-zoutbad afgekoeld tot ongeveer -10 'C. Een vaste stof werd gevormd, die werd afgefiltreerd en gewassen met 5 ml tolueen. Het vaste product werd in een vacuümoven gedroogd.

30 Opbrengst: g (92%) HPLC: (98,8% oppervlakte) NMR: komt overeen met amlodipine als vrije base DSC: komt overeen met Vorm II van amlodipinebase m

Bkv· ^^——BWWBMWBMI

|j I, ill 1111 illl ii I, 111...... iii I iii I ii lilHI I ill > ι ι i > iIIhii iJijidi 11 ....... .....Iln ι m J

/ ! / :j / ι 25 i

Voorbeeld 6b Synthese van Vorm II van amlodipine als vrije base ι 100 ml 40% methylamine in water en 12,6 g fthalodipine FB.ADP.010710.01 werden gedurende 5 16 uur bij 40 'C - 45 *C geroerd.

150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd gewassen met 50 ml water. De organische laag werd gereduceerd tot 10 75 ml en afgekoeld tot -20 ’C.

75 ml n-heptaan werd toegevoegd. Eeri vaste stof j begon te precipiteren, die werd afgefiltreerd. De vaste stof j werd gewassen met i 2*5 ml n-heptaan en in een vacuümoven gedroogd. j 15 7,9 g van een vaste stof werd verkregen.

Opbrengst: 7,9 g (85%) HPLC: (98,8% oppervlakte)

, , I

NMR: komt overeen met amlodipine als vrije base j IR: komt overeen met Vorm II f 20 DSC: komt overeen met Vorm II f

Voorbeeld 7 Omzetting van Vorm II van amlodipinebase in Vorm 1 g Vorm II van amlodipinebase werd gedurende 4 uur verhit bij 115 *C. De verbinding werd enigszins geel. 0,9 g van een 25 vaste stof werd teruggekregen.

IR: komt overeen met amlodipine als vrije base j

DSC: komt overeen met Vorm I

Voorbeeld 8 Zuivering van amlodipinebase via een zout j; 2,3 g ruw amlodipinebase werd opgelost in | 30 50 ml tolueen.

i 150 ml van een 0,05 M HCl-oplossing werd toegevoegd en het | mengsel werd krachtig geschud. De lagen werden van elkaar !; gescheiden en aan de waterige laag werd toegevoegd i'j ïi ** - f 26 ψ 10 ml van een 1M NaOH-oplossing. Een vaste stof begon zich te vormen en het mengsel werd gedurende 45 minuten \ bij 3 'C - 5 'C geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 5 2x5 ml water. De vaste stof werd in een vacuümoven gedroogd.

1,65 g van een vaste stof werd verkregen.

Opbrengst: 1,65 g (72%) NMR: komt overeen met amlodipinebase 10 DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipinebase Voorbeeld 9 Vergelijking van kleverigheid

Tabletten met de volgende samenstelling werden gemaakt op een EKO Excenter Press (Korsch):

Amlodipinebesylaattabletten 15 47,5% Microkristallijn Cellulose (Avicell PH 112/ FMC) 47,5% Calciumsulfaatdihydraat (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 5,0% Amlodipinebesylaat Tabletten amlodipine als vrije base 20 48,2% Microkristallijn Cellulose (Avicell PH 112; FMC) 48,2% Calciumsulfaatdihydraat (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 3,67% Amlodipinebase (Ref. Vb. 3)

Tableteigenschappen: 25 Ponsdiameter: 20 mm

Gewicht tablet: 400 mg

Hardheid: ongev. 200 N

Na 50 tabletten werd het tabletmateriaal uit de ponsen geëxtraheerd door gebruikmaking van methanol en een ultrasoon 30 bad. Deze procedure werd herhaald voor reeksen van 100, 150, 200, 250 en 300 tabletten. De extracten samen met kalibratiemonsters van amlodipine werden spectrometrisch doorgemeten. De hoeveelheid amlodipine in de monsters werd 1 G ^ Q 3 3 2 i ) 27 / / / berekend uit de kalibratiecurve, en de totale hoeveelheid amlodipine die was geëxtraheerd uit zowel de bovenste als onderste ponsmachine, werd uitgezet tegen de gemaakte hoeveelheid tabletten. Een gemiddelde waarde voor 5 kleverigheid werd berekend uit de helling van de regressielijn die door de oorsprong gaat.

Gemiddeld residu (kleverigheid) van amlodipinebase: 0,55 pg ADP. cm'2, tablet'1

Gemiddeld residu (kleverigheid) van amlodipinebesylaat: 10 1,16 pg ADP.cm'2.tablet'1

Voorbeeld 10 Farmaceutisch tablet, omvattende amlodipine als vrije base a) Tabletsamenstelling met calciumwaterstoffosfaat/microkristallijn cellulose 15

Partij nummer A B C D E F

Amlodipinebase 2.5 ng. 10 mg. - - 2.5mg. 10 mg.

(van Ref. Vb. 3)

Amlodipinebase - - 2.5 10 mg.

20 vermalen mg.

(van Ref. Vb. 3)

Calcium 31.5 126.0 31.5 126.0 31.5 126.0 mg. mg. mg. mg. mg. mg.

Anhydrisch waterstoffosfaat 25 Microkristallijn 62.05 248.1 62.05 248.1 62.05 248.1 cellulose mg. mg. mg. mg. mg. mg.

Natriumzetmeel- 2.0 mg. 8.0 2.0 8.0 2.0 8.0 glycollaat mg. mg. mg. mg. mg.

Magnesium- 1.0 rag. 4.0 1.0 4.0 1.0 4.0 30 stearaat mg. mg. mg. mg. mg.

Totaal 99.05 396.1 99.05 396.1 99.05 396.1 mg. mg. mg. mg. mg. mg - w%'' rHBf 28 *

De partijen amlodipinebase A, B, E en F werden als volgt bereid: fe;; - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 μτη zeef. 1

5- De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 I

μιτι zeef.

- Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.

10- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nogeens 5 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd.

- Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt door gebruikmaking van een Korsch ΕΚ0 excenter 15 press.

De partijen amlodipine C en D werden als volgt bereid: - De AMLODIPINEbase werd vermalen - De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 μπι zeef.

20- Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.

- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 minuten 25 bij ongeveer 25 rpm gemengd.

- Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt door gebruikmaking van een Korsch ΕΚ0 excenter press.

Men kwam geen problemen tegen bij de productie van de 30 bovenstaande tabletten.

b) Tabletsamenstelling uitgaande van microkristallijn cellulose π

Partij nummer G Η fiflI

__________^__ __ jB^B

Amlodipinebase (van Ref. Vb. 2.5 mg. 10 mg. jS·

Microkristallijn cellulose 75.55 mg. 302.1 mg. mÊ

. ........ . ,1-1- -- ........ - ! ! I·· M |„| I ......... .......... ' ' III ...... tfl^B

5 Voorgedroogd aardappelzetmeel 20.0 mg. 80.0 mg. |B

Magnesiumstearaat 0.5 mg. 2.0 mg. |H

Talk 0.5 mg. 2.0 mg. j^·

Totaal 99.05 mg. 396.1 mg.

10 Bereidingswerkwijze.· |fl - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 pm fl| zeef.

- De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 H

μπι zeef. jl· 15- Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat en

talk, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 B

rpm gemengd in een vrij e-val-mixer.

- Magnesiumstearaat en talk werden toegevoegd en iH

het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 B

20 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd. ^B

- Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt B

door gebruikmaking van een Korsch ΕΚ0 excenter B

press. B

25 Desintegratieprofielen zijn vastgelegd door gebruikmaking van B

de schoepinrichting met een rotatiesnelheid van 75 RPM en een B

desintegratiemedium van 500 ml 0,01 M zoutzuur. De fl desintegratiemonsters worden geanalyseerd door middel van UV- fl spectrofotometrie bij 237 nm. Gemiddelde desintegratiewaarden fl 30 (in % van de verklaarde hoeveelheid) worden weergegeven in de fl tabel. fl %?·.; - · ' 30 ~ s Το Π [6 [9 ΓΪ2 ΓΪ5 [20 [30 |~45 [~6Ö

Partij ........ . V

mm mm mm mm mm mm min min min min i "A Ö 83 93 96 97 97 97 97 98 98~ 1 B 0 89 97 99 101 ~Ï0Ï Ï02 ÏÖ2 ÏÖ3 103 5 G 0 92 97 98 98 ~98 99 99 ÏÖÖ 100 , 0 86 91 94 95 ~~96 97 99 TÖÏ 102 ”c 0 88 95 96 97 97 98 98 98 98~ D 0 86 94 96 97 97 98 99 ÏÖÖ 1ÖÖ~ 10

Voorbeeld 11 Capsules van amlodipine als vrije base Samenstelling: 15 00E29/1

Amlodipinebase 5.0 mg.

Microkristallijn cellulose 72.6 mg.

Voorgedroogd aardappelzetmeel 20.0 mg.

Magnesiumstearaat 0.5 mg.

20 Totaal 98. Mg.

Procedure: - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 pm zeef.

25- De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 pm zeef.

- Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.

30- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd.

ι,ί * ’ ^"jjSfe· * ,..-wBfc».

31 fl

- Gelatinecapsules zijn gevuld met dit B

poedermengsel. B

Nu de uitvinding beschreven is, zal het snel B

duidelijk zijn voor de deskundigen dat verdere veranderingen B

5 en wijzigingen in de feitelijke uitvoering van de hierin B

beschreven ideeën en uitvoeringsvormen, gemakkelijk kunnen B

worden gemaakt of kunnen worden geleerd door het in de B

praktijk toepassen van de uitvinding, zonder de geest en het B

doel van de uitvinding, zoals gedefinieerd door de volgende B

10 conclusies, te verlaten. B

Claims (34)

1. Farmaceutische tabletsamenstelling, omvattende ' een effectieve hoeveelheid amlodipine als vrije base en 5 tenminste één farmaceutisch aanvaardbare excipiënt; waarbij het tablet een gering residu in de ponsmachine vertoont.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij het tablet gemiddeld een residu van 0,7 pg-cm"2 of minder per tablet achterlaat op de tabletponsmachine.

3. Samenstelling volgens conclusies 1 of 2, waarbij de excipiënt een calciumfosfaat is.

4. Samenstelling volgens één van de conclusies 1-3, waarbij de excipiënt microkristallijn cellulose is.

5. Samenstelling volgens conclusie 3, die verder 15 microkristallijn cellulose omvat.

6. Samenstelling volgens conclusie 5, waarbij het calciumfosfaat anhydrisch calciumwaterstoffosfaat is.

7. Samenstelling volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij het amlodipine als vrije base de 20 kristallijne vorm II van het amlodipine als vrije base is.

8. Samenstelling volgens één van de conclusies 1-6, waarbij het amlodipine als vrije base amorf amlodipine als vrije base is.

9. Samenstelling volgens één van de voorgaande 25 conclusies 1-6, waarbij het amlodipine een mengsel is van kristallijne vorm I en vorm II van amlodipine als vrije base.

10. Samenstelling volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij het tablet 1 tot 100 mg van het amlodipine als vrije base bevat.

11. Kristallijne vorm II van amlodipine als vrije base.

12. Werkwijze voor het behandelen of voorkomen van hypertensie, angina of congestief hartfalen, die omvat het 5 f> -V "·, ·. ,· ...

13. Werkwijze die omvat: B een N-beschermd amlodipine ontdoen van zijn B 5 bescherming met behulp van een agens, welke een bescherming B opheft, om amlodipine als vrije base te vormen; B het precipiteren van de amlodipine als vrije base B uit een oplossin; en B het isoleren van het geprecipiteerde amlodipine als B 10 vrije base in de vorm van een vaste stof. B

14. Werkwijze volgens conclusie 13, waarbij de B oplossing wordt gevormd door de stap, welke de bescherming B opheft. B

15. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij de B 15 oplossing water bevat. B

16. Werkwijze volgens één van de conclusies 13-15, B waarbij het N-beschermde amlodipine fthalodipine van formule B (2a) is:

17. Werkwij ze volgens conclusie 16, waarbij het B| 25 agens, welke de bescherming opheft, waterig methylamine is. H

18. Werkwij ze volgens één van de voorgaande |B conclusies 13-17, waarbij de stap, welke de bescherming Bj opheft, plaatsvindt in een waterige oplossing of slurry. Hl

19. Werkwij ze volgens conclusie 18, die verder EB 30 omvat het extraheren van het amlodipine als vrije base in een fl| oplosmiddel dat niet mengbaar is met water, om de oplossing |B te vormen. |B .....

20. Werkwijze volgens conclusie 19, waarbij het oplosmiddel dat niet mengbaar is met water, tolueen is. ^

21. Werkwijze volgens één van de conclusies 13-19, waarbij de precipitatie een kristallisatiestap is.

22. Werkwijze volgens conclusie 21, waarbij de kristallisatie het afkoelen van de oplossing omvat.

23. Werkwijze volgens conclusie 22, waarbij de kristallisatie bovendien het verdampen van een gedeelte van het oplosmiddel uit de oplossing omvat.

24. Werkwijze volgens één van de conclusies 21-23, waarbij de kristallisatie het toevoegen van een tegen-oplosmiddel aan de oplossing omvat.

25. Werkwijze volgens één van de conclusies 21-24, waarbij de kristallisatie begint bij een temperatuur boven 5 15 *C.

26. Werkwijze volgens één van de conclusies 21-24, waarbij de kristallisatie begint bij een temperatuur van 5 *C of lager, en de oplossing is gebaseerd op een niet-waterig oplosmiddel.

27. Werkwijze volgens één van de conclusies 13-26, waarbij het geïsoleerde amlodipine als vrije base kristallijne vorm I van amlodipine als vrije base is.

28. Werkwijze volgens één van de conclusies 13-26, waarbij het geïsoleerde amlodipine als vrije base 25 kristallijne vorm II van amlodipine als vrije base is.

29. Werkwijze volgens één van de conclusies 13-28, die verder omvat het oplossen van het geïsoleerde amlodipine als vrije base in een niet-waterig zuiveringsoplosmiddel, en het kristalliseren van de opgeloste vrije base uit het 30 zuiveringsoplosmiddel, om gezuiverd kristallijn amlodipine als vrije base te vormen. 35 Η

30. Werkwijze voor het zuiveren van amlodipine als vrije base, die omvat: het kristalliseren van amlodipine als H vrije base uit een niet-waterig oplosmiddel. H

31. Werkwijze volgens conclusie 30, waarbij bij de H 5 kristallisatie kristallen amlodipine als vrije base worden H geproduceerd met een gemiddelde partikelgrootte van 150 tot H 350 micron. H

32. Groep partikels van amlodipine als vrije base H met een gemiddelde partikelgrootte van tenminste 100 micron. H

33. Groep volgens conclusie 32, waarbij de H partikels kristallen zijn.

33 I toedienen van een effectieve hoeveelheid amlodipine als vrije B base aan een patiënt die dit nodig heeft. B

34. Groep volgens conclusie 33, waarbij de H gemiddelde partikelgrootte 150 tot 350 micron is. H