JP2002255814A - アスピリンを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた、血栓又は塞栓によって引き起こされる
疾病の予防又は治療剤を提供する。 【解決手段】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はそ
の薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分として含
有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−アセトキシ−
５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピ
リンを有効成分として含有する医薬組成物［特に、血栓
又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療
（特に、治療）のための医薬組成物］に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロ
ピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
は、特開平６−４１１３９号公報に記載され、優れた血
小板凝集抑制作用を有する化合物である。又、アスピリ
ンは、弱いながら血小板凝集抑制作用を有することが知
られている。しかしながら、これらの薬剤を組み合わせ
た医薬は、知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、さらに
優れた血小板凝集抑制作用を有し、かつ、さらに毒性が
少ない医薬について研究を重ねた結果、２−アセトキシ
−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロ
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩と
アスピリンとを組み合わせて使用することにより、上記
課題が解決されることを見出すに至った。

【０００４】本発明は、２−アセトキシ−５−（α−シ
クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンを有効
成分として含有する医薬組成物［特に、血栓又は塞栓に
よって引き起こされる疾病の予防又は治療（特に、治
療）のための医薬組成物］、又は２−アセトキシ−５−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリン
を同時又は時間を変えて投与するための医薬組成物［特
に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又
は治療（特に、治療）のための医薬組成物］を提供す
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の有効成分の一つ
である２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理
上許容される塩は、公知化合物であり、例えば、特開平
６−４１１３９号公報、特願２０００−２０５３９６号
又は特願２０００−２６６７８０号に記載されている。
その平面構造式を以下に示す。

【０００６】

【化１】

【０００７】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの「薬
理上許容される塩」は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水
素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタン
スルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ
₁−Ｃ₄アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ₁−Ｃ₄アルキルで
置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリ−ルスルホン酸塩；酢
酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ₁−Ｃ₆
脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、
オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のよ
うなアミノ酸塩であり得、好適には、ハロゲン化水素酸
塩又はＣ₁−Ｃ₆脂肪酸塩であり、特に好適には、塩酸塩
又はマレイン酸塩である。

【０００８】又、本発明の有効成分である２−アセトキ
シ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオ
ロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩
は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収した
り、吸着水がついたりして、水和物となる場合があり、
そのような水和物も本発明に包含される。

【０００９】更に、本発明の有効成分である２−アセト
キシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル
オロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン等又はその薬理上許容される塩
は、ある種の有機溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合が
あり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。

【００１０】更に又、２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンは、不斉炭素を有し、それに基づく光学異性体が存在
するが、それらの光学異性体及び光学異性体の混合物も
本発明に包含される。

【００１１】もう一つの有効成分であるアスピリンは、
鎮痛解熱剤等として、周知の化合物である。

【００１２】

【発明の実施の形態】２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン又はその薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分
として含有する本発明の医薬（特に、血栓又は塞栓によ
って引き起こされる疾病の予防又は治療のための組成
物）は、優れた血小板凝集抑制作用及び血栓形成抑制作
用を有し、しかも、その作用発現が早く、毒性が弱いた
め、例えば、安定または不安定狭心症などを含む血小板
凝集によって誘発される疾患；不安定狭心症、脳虚血発
作、血管形成術、血管内膜切除術もしくはステント留置
後の再狭窄のようなアテローム性動脈硬化症または糖尿
病に伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血
管系の疾患；あるいは血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚
血由来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房性
細動に伴うまたは血管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイ
パス使用の間の血栓塞栓形成疾患等のような、血栓又は
塞栓によって引き起こされる疾病の予防剤又は治療剤
（特に、治療剤）として有用である。又、本発明の医薬
は、温血動物用（特に、ヒト用）である。

【００１３】本発明によれば、２−アセトキシ−５−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリン
は、それらが組み合わせられ、使用されることにより各
々の単剤と比べ、優れた効果を示す。又、このような効
果は、必ずしも２系統の薬剤が同時に体内に存在してい
なくてももたらされる。即ち、２系統の薬剤が同時にあ
る程度以上の血中濃度を有さなくても効果を示すのであ
る。推測によれば、本発明に使用される２系統の薬剤
は、共に、生体内に取り込まれて受容体に到達すれば、
生体内の「スイッチ」を入れる作用を果たし、従って、
投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度では作用
を示さないように見えても、実際は「スイッチ」はすで
に入っており、一方の系統の物質が有する血栓又は塞栓
によって引き起こされる疾病の予防または治療効果が奏
される。この状態において、他方の系統の薬剤が投与さ
れると、その薬剤が有する血栓又は塞栓によって引き起
こされる疾病の予防又は治療効果に加えて、先に投与さ
れた薬剤の効果が合さり、優れた効果が得られる。勿
論、臨床上は両系統の薬剤が同時に投与されることが便
宜であり、それゆえ、２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン又はその薬理上許容される塩とアスピリンは、配合剤
の形態で投与することができる。製剤技術上、両薬剤を
物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、そ
れぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、前
述のとおり、２系統の薬剤は同時に投与しなくても優れ
た効果を奏するので、それぞれの単剤を適当な間隔を置
いて相前後して投与することもできる。かかる２系統の
薬剤によりもたらされる優れた効果が達成されるのに許
容される最大限の２系統薬剤の投与間隔は、臨床上また
は動物実験により確認することができる。

【００１４】本発明において使用される２−アセトキシ
−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロ
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩と
アスピリンの投与ル−トは、一般的に経口ル−トであ
る。しかし、他の投与ル−ト、例えば、静脈ルート等も
使用され得る。従って、２系統の薬剤は、それぞれ単独
で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の
単位投与形態に調製することができる。かかる単位投与
形態は、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等
であり得、以下に示すように、通常の製剤技術により調
製することができる。

【００１５】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビー
ズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピ
ン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フ
マル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル
硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラ
ウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；
及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合
剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール、及び、前記賦形剤と同様の化
合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのよう
なセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カル
ボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾され
た澱粉・セルロース類；架橋ポリビニルピロリドン；又
は上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、乳化剤
（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性
粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのよう
な金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザ
ルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのよう
な非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定
化剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのよ
うなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ
ール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール
のようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノ
ール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサー
ル；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることがで
きる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

【００１６】本発明において使用される２−アセトキシ
−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロ
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩と
アスピリンの投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、
患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変
化し得る。

【００１７】一般的に言って、投与量（ｍｇ薬量／回）
は、経口投与の場合、1回当たり下限０．１ｍｇ（好適
には、１ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００
ｍｇ）であり、静脈投与の場合、1回当たり下限０．０
１ｍｇ（好適には、０．１ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好
適には、２５０ｍｇ）であり、成人に対して、１日当り
１乃至７回症状に応じて、それぞれを同時に、または時
間を異にして別々に、投与することができる。

【００１８】一般的に言って、２−アセトキシ−５−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリン
の投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１
の範囲内である。

【００１９】

【実施例】以下に、実施例及び製剤例をあげて、本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限
定されるものではない。

【００２０】実施例１ 血栓形成抑制作用 試験動物は、７週齢のＳＤ系雄性ラットを日本ＳＬＣよ
り購入して、一群６匹として使用した。

【００２１】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンは、特
開平６−４１１３９号に記載された方法で製造して、使
用し、アスピリンは、シグマ化学（株）より購入したも
のを使用した。両化合物は、５％（ｗ／ｖ）アラビアゴ
ム液に懸濁し、各試験動物には、１ｍｌ／ｋｇとなるよ
うに適宜希釈して、経口投与した。

【００２２】Ｕｍｅｔｓｕらにより報告されたラット動
静脈シャント血栓モデル［Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓ
ｔ．，ｖｏｌ．３９，７４−８３（１９７８）］を若干
改良した方法で試験化合物の抗血栓作用を評価した。

【００２３】シャントチューブは以下のように作製し
た。すなわち、長さ１２ｃｍの医療用シリコンチューブ
［内径：１．５ｍｍ、外径：２．５ｍｍ、カネカ・メデ
ィックス（株）より購入］の両端に７ｃｍのシリコン被
覆したポリエチレンチューブ［内径：０．５ｍｍ、外
径：１．０ｍｍ、夏目製作所（株）より購入］を、０．
７ｃｍの医療用シリコンチューブ［内径：１．０ｍｍ、
外径：１．５ｍｍ、カネカ・メディックス（株）より購
入］をコネクターに用いて連結した。１２ｃｍのシリコ
ンチューブ内に長さ１０ｃｍの手術用絹糸を設置した。

【００２４】各試験動物を、ペントバルビタールナトリ
ウム（アボットラボラトリーから購入）を４０ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内注射することにより麻酔し、頚静脈及び反対側
の頚動脈を露出させた。ヘパリン溶液［３０ｕｎｉｔ／
ｋｇ、扶桑薬品工業（株）より購入］を満たしたシャン
トチューブをカニュレーションして、動静脈シャントを
形成した。

【００２５】試験化合物を経口投与し、２時間後に血液
をシャント内に循環させはじめた。血液の循環を始めて
から３０分後、シャントチューブをはずし、絹糸に付着
した血栓重量を測定した。結果を表１に示す。なお、成
績は、平均±標準誤差（Ｎ＝６）で表示されている。

【００２６】

【表１】 投与化合物 血栓重量 抑制率 化合物Ａ アスピリン （ｍｇ） （％） （ｍｇ／ｋｇ）（ｍｇ／ｋｇ） ０ ０ ５２．３±１．２ − ０ １０ ４６．６±２．８ １２．３±４．４ ０．３ ０ ４３．５±２．１ １７．０±４．１ ０．６ ０ ３７．５±２．１ ２８．３±４．０ ０．３ １０ ３０．５±３．５ ４１．８±６．６ ０．６ １０ ２３．２±３．８ ５５．７±７．２ 化合物Ａ：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル オロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 製剤例１ 錠剤

【００２７】

【表２】 化合物Ａ １０．０ｍｇ アスピリン １２．５ｍｇ 乳糖 １７５．５ｍｇ トウモロコシデンプン ５０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ ｍｇ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 計 ２５０ ｍｇ 上記表２の処方の粉末を混合し、打錠機により打錠し
て、１錠２５０ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応
じて、フィルムコーティング又は糖衣を施すことができ
る。

【００２８】

【発明の効果】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロ
ピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又
はその薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分とし
て含有する本発明の医薬（特に、血栓又は塞栓によって
引き起こされる疾病の予防又は治療のための組成物）
は、優れた血小板凝集抑制作用及び血栓形成抑制作用を
有し、しかも、その作用発現が早く、毒性が弱いため、
例えば、安定または不安定狭心症などを含む血小板凝集
によって誘発される疾患；不安定狭心症、脳虚血発作、
血管形成術、血管内膜切除術もしくはステント留置後の
再狭窄のようなアテローム性動脈硬化症または糖尿病に
伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系
の疾患；あるいは血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由
来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房性細動
に伴うまたは血管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパス
使用の間の血栓塞栓形成疾患等のような、血栓又は塞栓
によって引き起こされる疾病の予防剤又は治療剤（特
に、治療剤）として有用である。又、本発明の医薬は、
温血動物用（特に、ヒト用）である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉立 収寛 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小川 武利 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 井上 輝比古 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 CB26 DA17 MA02 MA52 MA66 NA05 NA06 ZA54 ZC75

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
   ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
   ７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はそ
   の薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分として含
   有する医薬組成物。
2. 【請求項２】薬理上許容される塩が塩酸塩又はマレイン
   酸塩である請求項１の医薬組成物。
3. 【請求項３】医薬組成物が血栓又は塞栓によって引き起
   こされる疾病の予防又は治療のためのものである請求項
   １又は２の医薬組成物。