JP2002068982A - 徐放性組成物 - Google Patents
徐放性組成物Info
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- JP2002068982A JP2002068982A JP2001180061A JP2001180061A JP2002068982A JP 2002068982 A JP2002068982 A JP 2002068982A JP 2001180061 A JP2001180061 A JP 2001180061A JP 2001180061 A JP2001180061 A JP 2001180061A JP 2002068982 A JP2002068982 A JP 2002068982A
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- acid
- compound
- salt
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Abstract
(57)【要約】
【課題】（１）非ペプチド性生理活性物質の含量を高く
でき、かつその放出を制御あるいは加速することによ
り、確実な薬理効果を発揮することができる組成物、
（２）非ペプチド性生理活性物質が皮下刺激性を有する
場合、末端の強い酸性基によりその刺激性をうち消す作
用が期待される組成物、（３）高いガラス転移点を有
し、非常に安定である組成物の提供。 【解決手段】非ペプチド性生理活性物質および末端に２
個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
またはその塩を含有してなる組成物。
でき、かつその放出を制御あるいは加速することによ
り、確実な薬理効果を発揮することができる組成物、
（２）非ペプチド性生理活性物質が皮下刺激性を有する
場合、末端の強い酸性基によりその刺激性をうち消す作
用が期待される組成物、（３）高いガラス転移点を有
し、非常に安定である組成物の提供。 【解決手段】非ペプチド性生理活性物質および末端に２
個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
またはその塩を含有してなる組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、非ペプチド性生理
活性物質および末端に２個以上のカルボキシル基を有す
る生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有してなる組
成物に関する。
活性物質および末端に２個以上のカルボキシル基を有す
る生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有してなる組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体内分解性ポリマーにより、薬物を持
続放出させる製剤としては、例えば、以下の方法が報告
されている。 １）非ペプチド性骨形成促進作用物質と生体内分解性高
分子重合物とを含有してなる医薬組成物（特開平９−２
６３５４５）。 ２）アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物等お
よび生体内分解性ポリマーを含有してなる徐放性製剤
（特開平１１−３１５０３４）。 ３）少なくとも１の有効なイオノゲン・アミンを含んで
なる生物学的に活性なポリペプチドとイオン結合した１
以上の遊離のＣＯＯＨ基を含むポリエステルを含んでな
る組成物であって、その組成物中に存在するポリペプチ
ドの少なくとも５０重量％がそのポリエステルにイオン
結合している組成物〔ＷＯ ９４／１５５８７（特表平
８−５０５３９５）〕。
続放出させる製剤としては、例えば、以下の方法が報告
されている。 １）非ペプチド性骨形成促進作用物質と生体内分解性高
分子重合物とを含有してなる医薬組成物（特開平９−２
６３５４５）。 ２）アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物等お
よび生体内分解性ポリマーを含有してなる徐放性製剤
（特開平１１−３１５０３４）。 ３）少なくとも１の有効なイオノゲン・アミンを含んで
なる生物学的に活性なポリペプチドとイオン結合した１
以上の遊離のＣＯＯＨ基を含むポリエステルを含んでな
る組成物であって、その組成物中に存在するポリペプチ
ドの少なくとも５０重量％がそのポリエステルにイオン
結合している組成物〔ＷＯ ９４／１５５８７（特表平
８−５０５３９５）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】非ペプチド性生理活性
物質の放出を制御するシステムは検討されているもの
の、その放出速度を制御するには至っておらず、特にそ
の放出を加速させうる有効な手段は未だ得られていな
い。
物質の放出を制御するシステムは検討されているもの
の、その放出速度を制御するには至っておらず、特にそ
の放出を加速させうる有効な手段は未だ得られていな
い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の問
題点を解決するため鋭意研究を進め、非ペプチド性生理
活性物質と末端に２個以上のカルボキシル基を有する生
体内分解性ポリマーまたはその塩とを含有または配合し
てなる組成物を初めて製造したところ、意外にも該非ペ
プチド性生理活性物質の放出を調整できる、特に該非ペ
プチド性生理活性物質が難水溶性であるときは放出を加
速することを見いだした。そしてこれらの知見に基づい
て、本発明を完成した。すなわち、本発明は、 （１）非ペプチド性生理活性物質および末端に２個以上
のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーまたは
その塩を含有してなる組成物； （２）非ペプチド性生理活性物質および末端に２個以上
のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーまたは
その塩を配合してなる組成物； （３）組成物のガラス転移点（Ｔｇ）が末端に２個以上
のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーのガラ
ス転移点より約１０℃以上高温であることを特徴とする
前記（２）記載の組成物； （４）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシル基ま
たはα，β，β'−トリカルボキシル基を有するポリマ
ーである前記（１）または（２）記載の組成物； （５）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシル基ま
たはα，β，β'−トリカルボキシル基を有するポリα
−ヒドロキシカルボン酸である前記（１）または（２）
記載の組成物； （６）ポリα−ヒドロキシカルボン酸が、直鎖状である
前記（５）記載の組成物； （７）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシル基ま
たはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する乳酸−
グリコール酸重合体である前記（１）または（２）記載
の組成物； （８）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、ω残基がタルトロン酸またはクエン
酸である乳酸−グリコール酸重合体である前記（１）ま
たは（２）記載の組成物； （９）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、ω残基がタルトロン酸またはクエン
酸であるポリ乳酸である前記（１）または（２）記載の
組成物； （１０）非ペプチド性生理活性物質が、難水溶性である
前記（１）または（２）記載の組成物； （１１）徐放性である前記（１０）記載の組成物； （１２）非ペプチド性生理活性物質の分子量が、約１，
０００以下である前記（１１）記載の組成物； （１３）非ペプチド性生理活性物質が、性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストである
前記（１１）記載の組成物； （１４）非ペプチド性生理活性物質が、式
題点を解決するため鋭意研究を進め、非ペプチド性生理
活性物質と末端に２個以上のカルボキシル基を有する生
体内分解性ポリマーまたはその塩とを含有または配合し
てなる組成物を初めて製造したところ、意外にも該非ペ
プチド性生理活性物質の放出を調整できる、特に該非ペ
プチド性生理活性物質が難水溶性であるときは放出を加
速することを見いだした。そしてこれらの知見に基づい
て、本発明を完成した。すなわち、本発明は、 （１）非ペプチド性生理活性物質および末端に２個以上
のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーまたは
その塩を含有してなる組成物； （２）非ペプチド性生理活性物質および末端に２個以上
のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーまたは
その塩を配合してなる組成物； （３）組成物のガラス転移点（Ｔｇ）が末端に２個以上
のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーのガラ
ス転移点より約１０℃以上高温であることを特徴とする
前記（２）記載の組成物； （４）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシル基ま
たはα，β，β'−トリカルボキシル基を有するポリマ
ーである前記（１）または（２）記載の組成物； （５）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシル基ま
たはα，β，β'−トリカルボキシル基を有するポリα
−ヒドロキシカルボン酸である前記（１）または（２）
記載の組成物； （６）ポリα−ヒドロキシカルボン酸が、直鎖状である
前記（５）記載の組成物； （７）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシル基ま
たはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する乳酸−
グリコール酸重合体である前記（１）または（２）記載
の組成物； （８）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、ω残基がタルトロン酸またはクエン
酸である乳酸−グリコール酸重合体である前記（１）ま
たは（２）記載の組成物； （９）末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマーが、ω残基がタルトロン酸またはクエン
酸であるポリ乳酸である前記（１）または（２）記載の
組成物； （１０）非ペプチド性生理活性物質が、難水溶性である
前記（１）または（２）記載の組成物； （１１）徐放性である前記（１０）記載の組成物； （１２）非ペプチド性生理活性物質の分子量が、約１，
０００以下である前記（１１）記載の組成物； （１３）非ペプチド性生理活性物質が、性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストである
前記（１１）記載の組成物； （１４）非ペプチド性生理活性物質が、式
【化９】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩〔以下、化合物（Ａ）と略記するこ
ともある〕である前記（１１）記載の組成物； （１５）化合物（Ａ）が、式
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩〔以下、化合物（Ａ）と略記するこ
ともある〕である前記（１１）記載の組成物； （１５）化合物（Ａ）が、式
【化１０】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基
を、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ3が連結してＣ1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ4は水素原子または
Ｃ1-4アルキル基を、Ｒ6は置換基を有していてもよいＣ
1-4アルキル基または式
シ基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基
を、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ3が連結してＣ1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ4は水素原子または
Ｃ1-4アルキル基を、Ｒ6は置換基を有していてもよいＣ
1-4アルキル基または式
【化１１】 （式中、Ｒ5は水素原子を示すか、またはＲ4とＲ5とが
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
その塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕で
ある前記（１４）記載の組成物； （１６）化合物（Ａ）が、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジ
ル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］
−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩である前記（１
４）記載の組成物； （１７）化合物（Ａ）が、式
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
その塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕で
ある前記（１４）記載の組成物； （１６）化合物（Ａ）が、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジ
ル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］
−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩である前記（１
４）記載の組成物； （１７）化合物（Ａ）が、式
【化１２】 〔式中、Ｒ9は置換されていてもよいＣ1-7アルキル基、
置換されていてもよいＣ 3-7シクロアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシアミノ基または置換さ
れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ10は置換され
ていてもよいＣ1-7アルキル基または置換されていても
よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ9が無置換のＣ1-7ア
ルキル基である場合、Ｒ10は置換されたＣ1-7アルキル
基または置換されたフェニルを示す〕で表される化合物
またはその塩〔以下、化合物（VIII）と略記することも
ある〕である前記（１４）記載の組成物； （１８）化合物（Ａ）が、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチ
リル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４
−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンまたはその塩である前記（１４）記載の組成物； （１９）注射用である前記（１）または（２）記載の組
成物； （２０）徐放性マイクロカプセルである前記（１）また
は（２）記載の組成物； （２１）非ペプチド性生理活性物質と末端に２個以上の
カルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーまたはそ
の塩とを配合することを特徴とする組成物の製造法など
に関する。
置換されていてもよいＣ 3-7シクロアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシアミノ基または置換さ
れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ10は置換され
ていてもよいＣ1-7アルキル基または置換されていても
よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ9が無置換のＣ1-7ア
ルキル基である場合、Ｒ10は置換されたＣ1-7アルキル
基または置換されたフェニルを示す〕で表される化合物
またはその塩〔以下、化合物（VIII）と略記することも
ある〕である前記（１４）記載の組成物； （１８）化合物（Ａ）が、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチ
リル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４
−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンまたはその塩である前記（１４）記載の組成物； （１９）注射用である前記（１）または（２）記載の組
成物； （２０）徐放性マイクロカプセルである前記（１）また
は（２）記載の組成物； （２１）非ペプチド性生理活性物質と末端に２個以上の
カルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーまたはそ
の塩とを配合することを特徴とする組成物の製造法など
に関する。
【０００５】本発明に用いられる「非ペプチド性生理活
性物質」、特に「難水溶性の非ペプチド性生理活性物
質」は、フリー体であっても塩であってもよい。該
「塩」としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適
な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩など
が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられ
る。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられ
る。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル
ニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好
適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸
などとの塩が挙げられる。
性物質」、特に「難水溶性の非ペプチド性生理活性物
質」は、フリー体であっても塩であってもよい。該
「塩」としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適
な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩など
が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられ
る。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられ
る。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル
ニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好
適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸
などとの塩が挙げられる。
【０００６】該「非ペプチド性生理活性物質」、特に
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」は、薬理学的
に有用なものであればよく、好ましくは合成有機化合物
である。該「合成有機化合物」としては、例えば主とし
て第３級アミンを有する親水性の部分と、鎖状または環
状アルキル、芳香族基などの疎水性の高い部分を持つ化
合物またはその塩が挙げられる。具体例としては、塩基
性かつ両親媒性薬物〔ＣＡＤ（cationic amphiphilic d
rug）；ファルマコロジカル レビューズ（Pharmacologi
cal Reviews）、第４２巻、４号、３２７−３５４頁、
１９９０年等〕などが挙げられる。該「非ペプチド性生
理活性物質」、特に「難水溶性の非ペプチド性生理活性
物質」としては、受容体作動または拮抗作用、酵素阻害
作用、運搬体促進または抑制作用を持つ物質などが挙げ
られる。該「非ペプチド性生理活性物質」、特に「難水
溶性の非ペプチド性生理活性物質」が、作動または拮抗
作用を示す受容体は、細胞表面または細胞内部にあって
もよい。該細胞表面受容体には、イオンチャンネル連結
型、Ｇタンパク質連結型および酵素連結型がある。該受
容体のリガンドの種類は、小型ペプチド、タンパク質、
アミノ酸、ヌクレオチド、ステロイド、脂肪酸誘導体、
一酸化窒素、一酸化炭素等がある。該受容体の例として
は、例えば黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）受
容体、甲状腺刺激ホルモン分泌ホルモン（ＴＲＨ）受容
体、コルチコトロピン分泌ホルモン（ＣＲＦ）受容体、
エンドルフィン受容体、サブスタンスＰ受容体、ニュー
ロテンシン受容体、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容
体、催乳ホルモン（ＰＲＬ）受容体、卵胞刺激ホルモン
（ＦＳＨ）受容体、黄体ホルモン（ＬＨ）受容体、副腎
皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）受容体などがあげられ
る。
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」は、薬理学的
に有用なものであればよく、好ましくは合成有機化合物
である。該「合成有機化合物」としては、例えば主とし
て第３級アミンを有する親水性の部分と、鎖状または環
状アルキル、芳香族基などの疎水性の高い部分を持つ化
合物またはその塩が挙げられる。具体例としては、塩基
性かつ両親媒性薬物〔ＣＡＤ（cationic amphiphilic d
rug）；ファルマコロジカル レビューズ（Pharmacologi
cal Reviews）、第４２巻、４号、３２７−３５４頁、
１９９０年等〕などが挙げられる。該「非ペプチド性生
理活性物質」、特に「難水溶性の非ペプチド性生理活性
物質」としては、受容体作動または拮抗作用、酵素阻害
作用、運搬体促進または抑制作用を持つ物質などが挙げ
られる。該「非ペプチド性生理活性物質」、特に「難水
溶性の非ペプチド性生理活性物質」が、作動または拮抗
作用を示す受容体は、細胞表面または細胞内部にあって
もよい。該細胞表面受容体には、イオンチャンネル連結
型、Ｇタンパク質連結型および酵素連結型がある。該受
容体のリガンドの種類は、小型ペプチド、タンパク質、
アミノ酸、ヌクレオチド、ステロイド、脂肪酸誘導体、
一酸化窒素、一酸化炭素等がある。該受容体の例として
は、例えば黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）受
容体、甲状腺刺激ホルモン分泌ホルモン（ＴＲＨ）受容
体、コルチコトロピン分泌ホルモン（ＣＲＦ）受容体、
エンドルフィン受容体、サブスタンスＰ受容体、ニュー
ロテンシン受容体、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容
体、催乳ホルモン（ＰＲＬ）受容体、卵胞刺激ホルモン
（ＦＳＨ）受容体、黄体ホルモン（ＬＨ）受容体、副腎
皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）受容体などがあげられ
る。
【０００７】該「非ペプチド性生理活性物質」、特に
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」が阻害作用を
示す酵素としては、血液凝固系酵素、線溶系酵素、消化
酵素、リン酸化酵素、代謝酵素、抗酸化酵素等がある。
該酵素としては、例えばモノアミン酸化酵素（ＭＡ
Ｏ）、アンジオテンシン変換酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素、コレステロールエステル化酵素（ＡＣＡＴ）、シ
クロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）、トリプシン、α−キモ
トリプシン、カリクレイン、β−ガラクトシダーゼ、エ
ラスターゼ、トロンボモジュリン、トロンビン、血液凝
固因子類（Ｉ因子−Ｘ因子）、プロテインＣ、プロテイ
ンＳ、プラスミン、プラスミノーゲン・アクティベータ
ー、ウロキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、チロシンキ
ナーゼ、チトクロームｐ４５０類（３Ａ４、１Ａ、２
Ｃ、２Ｄ等）、スーパーオキシドディスミュターゼ（Ｓ
ＯＤ）などがある。該ＣＡＤが阻害作用を示す酵素とし
ては、ヒト細胞、細菌、ファージまたはウイルス等に由
来するものが挙げられる。該阻害作用を示すＣＡＤは、
抗菌または抗ウイルス作用を持つことが期待される。該
酵素としては、架橋形成酵素トランスペプチダーゼ、ペ
ニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ−１Ａ、ＰＢＰ−１
Ｂ、ＰＢＰ−２、ＰＢＰ−３、ＰＢＰ−４、ＰＢＰ−
５、ＰＢＰ−６）、ノイラミニダーゼ、アミノペプチダ
ーゼＡ、アミノペプチダーゼＢ、α−アミラーゼ、β−
ラクダマーゼ、逆転写酵素阻害剤等が挙げられる。
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」が阻害作用を
示す酵素としては、血液凝固系酵素、線溶系酵素、消化
酵素、リン酸化酵素、代謝酵素、抗酸化酵素等がある。
該酵素としては、例えばモノアミン酸化酵素（ＭＡ
Ｏ）、アンジオテンシン変換酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素、コレステロールエステル化酵素（ＡＣＡＴ）、シ
クロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）、トリプシン、α−キモ
トリプシン、カリクレイン、β−ガラクトシダーゼ、エ
ラスターゼ、トロンボモジュリン、トロンビン、血液凝
固因子類（Ｉ因子−Ｘ因子）、プロテインＣ、プロテイ
ンＳ、プラスミン、プラスミノーゲン・アクティベータ
ー、ウロキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、チロシンキ
ナーゼ、チトクロームｐ４５０類（３Ａ４、１Ａ、２
Ｃ、２Ｄ等）、スーパーオキシドディスミュターゼ（Ｓ
ＯＤ）などがある。該ＣＡＤが阻害作用を示す酵素とし
ては、ヒト細胞、細菌、ファージまたはウイルス等に由
来するものが挙げられる。該阻害作用を示すＣＡＤは、
抗菌または抗ウイルス作用を持つことが期待される。該
酵素としては、架橋形成酵素トランスペプチダーゼ、ペ
ニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ−１Ａ、ＰＢＰ−１
Ｂ、ＰＢＰ−２、ＰＢＰ−３、ＰＢＰ−４、ＰＢＰ−
５、ＰＢＰ−６）、ノイラミニダーゼ、アミノペプチダ
ーゼＡ、アミノペプチダーゼＢ、α−アミラーゼ、β−
ラクダマーゼ、逆転写酵素阻害剤等が挙げられる。
【０００８】該「非ペプチド性生理活性物質」、特に
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」が、促進また
は抑制を示す運搬体としては、受動的または能動的イオ
ンチャネル、グルコーストランスポーター、ペプチドト
ランスポーター、ｐ−糖タンパク質等がある。該運搬体
としては、例えば、電位依存的ナトリウムチャネル、カ
ルシウム依存的ナトリウムチャネル、カリウム依存的カ
ルシウムチャネル、カリウムチャネル、クロルイオンチ
ャネル、胃粘膜プロトンポンプ（Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓ
ｅ）、グルコーストランスポーター類（ＧＬＵＴ１、Ｇ
ＬＵＴ２、ＧＬＵＴ３、ＧＬＵＴ４）、ＰＥＰＴ１、Ｍ
ＤＲ１、ＭＤＲ２、ＭＲＰ、ｃＭＯＡＴ、ＡＣＴ１等が
ある。
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」が、促進また
は抑制を示す運搬体としては、受動的または能動的イオ
ンチャネル、グルコーストランスポーター、ペプチドト
ランスポーター、ｐ−糖タンパク質等がある。該運搬体
としては、例えば、電位依存的ナトリウムチャネル、カ
ルシウム依存的ナトリウムチャネル、カリウム依存的カ
ルシウムチャネル、カリウムチャネル、クロルイオンチ
ャネル、胃粘膜プロトンポンプ（Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓ
ｅ）、グルコーストランスポーター類（ＧＬＵＴ１、Ｇ
ＬＵＴ２、ＧＬＵＴ３、ＧＬＵＴ４）、ＰＥＰＴ１、Ｍ
ＤＲ１、ＭＤＲ２、ＭＲＰ、ｃＭＯＡＴ、ＡＣＴ１等が
ある。
【０００９】該「非ペプチド性生理活性物質」、特に
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」としては、上
記の活性を有している物質であれば特に限定されない
が、例えば、解熱、鎮痛、消炎効果があるものとして、
スルピリン、インドメタシン、アトロピン、スコポラミ
ン、モルヒネ、ペチジンまたはその塩等が、精神安定作
用があるものとして、ジアゼパム、ロラゼパム等が、抗
菌作用があるものとして、グリセオフルビン等が、抗生
物質としての作用があるものとして、ジベカシン、カネ
ンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミ
カシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイ
クリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリ
ン、ドキシサイクリン、アンピシリン、モキサラクタ
ム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナル
またはその塩等が、抗腫瘍活性があるものとして、フメ
ギロール、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、フル
オロウラシル等が、抗高脂血症作用があるものとして、
クロフィブレート等が、鎮咳去たん作用があるものとし
て、エフェドリン、メチルエフェドリン、ノスカピン、
コデイン、ジヒドロコデイン、クロペラスチン、プロト
キロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレ
ブタリンまたはその塩等が、筋弛緩作用があるものとし
て、プリジノール、パンクロニウム等が、抗てんかん作
用があるものとして、アセタゾラミド、クロルジアゼボ
キシド等が、抗潰瘍作用があるものとして、メトクロプ
ラミド等が、抗うつ作用があるものとして、クロミプラ
ミン等が、抗アレルギー作用があるものとして、ジフェ
ンヒドラミン、トリペレナミン、ジフェニルピラリン、
メトキシフェナミン等が、強心作用があるものとして、
エチレフリン等が、不整脈治療効果があるものとして、
アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロー
ル等が、血管拡張作用があるものとして、オキシフェド
リン、バメタン等が、降圧利尿作用があるものとして、
ペントリニウム、メカミルアルミン、クロニジン等が、
糖尿治療効果があるものとして、グリブゾール等が、抗
結核作用があるものとして、エタンブトール等が、麻薬
拮抗作用があるものとして、レバロルファン、ナロルフ
ィン、ナロキソンまたはその塩等が、ホルモン作用を持
つものとして、エストロジェン、黄体形成ホルモン（Ｌ
Ｈ）類、デキサメサゾン、ヘキセストロール、ベタメサ
ゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンセトニド、
フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、ヒドロコ
ルチゾン等が挙げられ、さらに、脂溶性ビタミンとし
て、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタ
ミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ）等も挙げられる。
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」としては、上
記の活性を有している物質であれば特に限定されない
が、例えば、解熱、鎮痛、消炎効果があるものとして、
スルピリン、インドメタシン、アトロピン、スコポラミ
ン、モルヒネ、ペチジンまたはその塩等が、精神安定作
用があるものとして、ジアゼパム、ロラゼパム等が、抗
菌作用があるものとして、グリセオフルビン等が、抗生
物質としての作用があるものとして、ジベカシン、カネ
ンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミ
カシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイ
クリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリ
ン、ドキシサイクリン、アンピシリン、モキサラクタ
ム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナル
またはその塩等が、抗腫瘍活性があるものとして、フメ
ギロール、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、フル
オロウラシル等が、抗高脂血症作用があるものとして、
クロフィブレート等が、鎮咳去たん作用があるものとし
て、エフェドリン、メチルエフェドリン、ノスカピン、
コデイン、ジヒドロコデイン、クロペラスチン、プロト
キロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレ
ブタリンまたはその塩等が、筋弛緩作用があるものとし
て、プリジノール、パンクロニウム等が、抗てんかん作
用があるものとして、アセタゾラミド、クロルジアゼボ
キシド等が、抗潰瘍作用があるものとして、メトクロプ
ラミド等が、抗うつ作用があるものとして、クロミプラ
ミン等が、抗アレルギー作用があるものとして、ジフェ
ンヒドラミン、トリペレナミン、ジフェニルピラリン、
メトキシフェナミン等が、強心作用があるものとして、
エチレフリン等が、不整脈治療効果があるものとして、
アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロー
ル等が、血管拡張作用があるものとして、オキシフェド
リン、バメタン等が、降圧利尿作用があるものとして、
ペントリニウム、メカミルアルミン、クロニジン等が、
糖尿治療効果があるものとして、グリブゾール等が、抗
結核作用があるものとして、エタンブトール等が、麻薬
拮抗作用があるものとして、レバロルファン、ナロルフ
ィン、ナロキソンまたはその塩等が、ホルモン作用を持
つものとして、エストロジェン、黄体形成ホルモン（Ｌ
Ｈ）類、デキサメサゾン、ヘキセストロール、ベタメサ
ゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンセトニド、
フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、ヒドロコ
ルチゾン等が挙げられ、さらに、脂溶性ビタミンとし
て、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタ
ミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ）等も挙げられる。
【００１０】該「非ペプチド性生理活性物質」、特に
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」がＣＡＤとし
ての性質を有する例としては、例えば、アミロダロン、
プロメタジン、プロプラノロールなどの受容体拮抗作用
を示すもの、クロラムフェニコール、ゲンタマイシンな
どの酵素阻害作用を示すもの、アミトリプチリン、イミ
プラミン、トリミプラシンなどの運搬体拮抗作用を示す
ものなどが挙げられる。
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」がＣＡＤとし
ての性質を有する例としては、例えば、アミロダロン、
プロメタジン、プロプラノロールなどの受容体拮抗作用
を示すもの、クロラムフェニコール、ゲンタマイシンな
どの酵素阻害作用を示すもの、アミトリプチリン、イミ
プラミン、トリミプラシンなどの運搬体拮抗作用を示す
ものなどが挙げられる。
【００１１】該「非ペプチド性生理活性物質」、特に
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」としては、分
子量が約１，０００以下、好ましくは約９００以下、さ
らに好ましくは約８００以下、特に好ましくは約７００
以下の物質が好ましい。該「難水溶性の非ペプチド性生
理活性物質」の溶解度は、例えば０．１％（Ｗ／Ｖ）以
下、好ましくは０．０１％（Ｗ／Ｖ）以下である。ここ
で溶解度とは、日本薬局方記載の第２液〔０．２Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ 約６．８）〕に、薬物を過剰に添加
後、例えば Ｒｅｃｉｐｒｏ Ｓｈａｋｅｒ（モデルＳＲ
−Ｉ、大洋科学工業（株））を用いて一分間に１００回
以上の振とうを、室温（約１５〜約２５℃）にて、３０
分以上施した後、溶け残りの薬物を遠心分離して得られ
る上清中の薬物濃度を示す。該「非ペプチド性生理活性
物質」、特に「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」
として、好ましくは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン
（ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone））アゴ
ニスト（作動薬）またはアンタゴニスト（拮抗薬）、さ
らに好ましくはＧｎＲＨアンタゴニストが挙げられる。
かかるＧｎＲＨは、黄体形成ホルモン放出ホルモン：Ｌ
Ｈ−ＲＨ（Luteinizing hormone-releasing hormone）
様作用を有する。該「ＧｎＲＨアンタゴニスト」として
は、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物であればいずれで
もよく、例えば、式
「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」としては、分
子量が約１，０００以下、好ましくは約９００以下、さ
らに好ましくは約８００以下、特に好ましくは約７００
以下の物質が好ましい。該「難水溶性の非ペプチド性生
理活性物質」の溶解度は、例えば０．１％（Ｗ／Ｖ）以
下、好ましくは０．０１％（Ｗ／Ｖ）以下である。ここ
で溶解度とは、日本薬局方記載の第２液〔０．２Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ 約６．８）〕に、薬物を過剰に添加
後、例えば Ｒｅｃｉｐｒｏ Ｓｈａｋｅｒ（モデルＳＲ
−Ｉ、大洋科学工業（株））を用いて一分間に１００回
以上の振とうを、室温（約１５〜約２５℃）にて、３０
分以上施した後、溶け残りの薬物を遠心分離して得られ
る上清中の薬物濃度を示す。該「非ペプチド性生理活性
物質」、特に「難水溶性の非ペプチド性生理活性物質」
として、好ましくは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン
（ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone））アゴ
ニスト（作動薬）またはアンタゴニスト（拮抗薬）、さ
らに好ましくはＧｎＲＨアンタゴニストが挙げられる。
かかるＧｎＲＨは、黄体形成ホルモン放出ホルモン：Ｌ
Ｈ−ＲＨ（Luteinizing hormone-releasing hormone）
様作用を有する。該「ＧｎＲＨアンタゴニスト」として
は、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物であればいずれで
もよく、例えば、式
【化１３】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造（基本骨
格）を有する化合物またはその塩、より具体的には、前
記化合物（I）、化合物（VIII）などが挙げられる。
合または二重結合を示す〕で表される部分構造（基本骨
格）を有する化合物またはその塩、より具体的には、前
記化合物（I）、化合物（VIII）などが挙げられる。
【００１２】上記式（I）中の各置換基の定義を以下に
記す。Ｒ1またはＲ2で示される「Ｃ1-4アルコキシ基」
としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げ
られる。このうち、Ｃ1-3アルコキシ基が好ましい。さ
らに好ましくはメトキシである。Ｒ1またはＲ2で示され
る「Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基」としては、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが挙げられ
る。このうち、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル基が好ま
しい。さらに好ましくはメトキシカルボニルである。Ｒ
1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよいＣ
1-4アルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」としては、例え
ば直鎖状Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ3-4アルキル基（例、イ
ソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルな
ど）などが挙げられる。このうち、Ｃ1-3アルキル基が
好ましい。とりわけ、エチルが好ましい。
記す。Ｒ1またはＲ2で示される「Ｃ1-4アルコキシ基」
としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げ
られる。このうち、Ｃ1-3アルコキシ基が好ましい。さ
らに好ましくはメトキシである。Ｒ1またはＲ2で示され
る「Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基」としては、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが挙げられ
る。このうち、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル基が好ま
しい。さらに好ましくはメトキシカルボニルである。Ｒ
1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよいＣ
1-4アルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」としては、例え
ば直鎖状Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ3-4アルキル基（例、イ
ソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルな
ど）などが挙げられる。このうち、Ｃ1-3アルキル基が
好ましい。とりわけ、エチルが好ましい。
【００１３】Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有して
いてもよいＣ1-4アルキル基」の「置換基」としては、
例えば（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ1-7アシルオキシ
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ）、（iii）ベンゾイルオキ
シ、（iv）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ1-4ア
シル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-3アルキ
ル−カルボニルなど）、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、ブチルなど）およびＣ1-3アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニルなど）などから選ば
れる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基
（例、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルア
ミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカル
ボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセ
チルアミノ、メタンスルホニルアミノなど）、（v）Ｃ
1-10アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、tert−ブトキシなど）、（vi）Ｃ3-7シクロアルキ
ルオキシカルボニルオキシ−Ｃ1-3アルコキシ（例、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシな
ど）、（vii）Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルコキシ
（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシなど）など
が挙げられる。このうち、ヒドロキシが好ましい。Ｒ1
またはＲ2で示される「置換基を有していてもよいＣ1-4
アルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」は、例えば上記置
換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１
ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場
合、各置換基は同一または異なっていてもよい。Ｒ1お
よびＲ2は、どちらか一方が水素原子、他方がＣ1-3アル
コキシ基が好ましい。
いてもよいＣ1-4アルキル基」の「置換基」としては、
例えば（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ1-7アシルオキシ
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ）、（iii）ベンゾイルオキ
シ、（iv）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ1-4ア
シル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-3アルキ
ル−カルボニルなど）、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、ブチルなど）およびＣ1-3アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニルなど）などから選ば
れる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基
（例、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルア
ミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカル
ボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセ
チルアミノ、メタンスルホニルアミノなど）、（v）Ｃ
1-10アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、tert−ブトキシなど）、（vi）Ｃ3-7シクロアルキ
ルオキシカルボニルオキシ−Ｃ1-3アルコキシ（例、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシな
ど）、（vii）Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルコキシ
（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシなど）など
が挙げられる。このうち、ヒドロキシが好ましい。Ｒ1
またはＲ2で示される「置換基を有していてもよいＣ1-4
アルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」は、例えば上記置
換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１
ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場
合、各置換基は同一または異なっていてもよい。Ｒ1お
よびＲ2は、どちらか一方が水素原子、他方がＣ1-3アル
コキシ基が好ましい。
【００１４】Ｒ3で示される「ハロゲン原子」として
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素が挙げられ
る。このうち塩素が好ましい。Ｒ3で示される「置換基
を有していてもよいＣ1-4アルコキシ基」の「Ｃ1-4アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ
などが挙げられる。このうち、メトキシが好ましい。Ｒ
3で示される「置換基を有していてもよいＣ1-4アルコキ
シ基」の「置換基」としては、前記Ｒ1またはＲ2で示さ
れる「置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基」の
「置換基」と同様のものが挙げられる。このうちＣ1-4
アルコキシ基が好ましい。該Ｃ1-4アルコキシ基は、例
えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好
ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２
個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。隣接する２つのＲ3が連結して形成する「Ｃ1-4アル
キレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなどが挙げられる。Ｒ3は、水素
原子が好ましい。
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素が挙げられ
る。このうち塩素が好ましい。Ｒ3で示される「置換基
を有していてもよいＣ1-4アルコキシ基」の「Ｃ1-4アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ
などが挙げられる。このうち、メトキシが好ましい。Ｒ
3で示される「置換基を有していてもよいＣ1-4アルコキ
シ基」の「置換基」としては、前記Ｒ1またはＲ2で示さ
れる「置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基」の
「置換基」と同様のものが挙げられる。このうちＣ1-4
アルコキシ基が好ましい。該Ｃ1-4アルコキシ基は、例
えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好
ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２
個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。隣接する２つのＲ3が連結して形成する「Ｃ1-4アル
キレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなどが挙げられる。Ｒ3は、水素
原子が好ましい。
【００１５】Ｒ4で示される「Ｃ1-4アルキル基」として
は、例えば直鎖状Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ3-4アルキル基
（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルなど）などが挙げられる。このうちＣ1-3アルキ
ル基が好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。Ｒ6で
示される「置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル
基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有し
ていてもよいＣ1-4アルキル基」が挙げられる。
は、例えば直鎖状Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ3-4アルキル基
（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルなど）などが挙げられる。このうちＣ1-3アルキ
ル基が好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。Ｒ6で
示される「置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル
基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有し
ていてもよいＣ1-4アルキル基」が挙げられる。
【００１６】Ｒ4とＲ5とが連結して形成される「複素
環」としては、５または６員含窒素複素環基があげられ
る。Ｒ4とＲ5とが連結するとき、式
環」としては、５または６員含窒素複素環基があげられ
る。Ｒ4とＲ5とが連結するとき、式
【化１４】 で表される基としては、例えば、式
【化１５】 で表される基などが挙げられる。このうち、式
【化１６】 で表される基が好ましい。
【００１７】Ｒ6は、式
【化１７】 〔式中、Ｒ5は前記と同意義を示す〕で表される基が好
ましい。Ｒ4はＣ1-3アルキル基およびＲ5は水素原子が
好ましい。ｎは０〜２の整数が好ましい。
ましい。Ｒ4はＣ1-3アルキル基およびＲ5は水素原子が
好ましい。ｎは０〜２の整数が好ましい。
【００１８】化合物（I）中、好ましい化合物として
は、Ｒ1がヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ1-3アルキ
ル基；Ｒ2が水素原子またはＣ1-3アルキル基；Ｒ4がＣ
1-3アルキル基；Ｒ6がベンジル基；およびｎが０である
化合物またはその塩などが挙げられる。中でも好ましく
は、Ｒ1がメトキシ基；Ｒ2およびＲ5がそれぞれ水素原
子；Ｒ4がＣ1-3アルキル基；Ｒ6がベンジル基；および
ｎが０である化合物またはその塩などが挙げられる。化
合物（I）の具体例としては、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェ
ニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロ
ベンジル）−６−［４−（３−メチルウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオンまたはこれらの塩が挙げら
れる。なかでも、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６
−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フ
ェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,
３Ｈ）−ジオンまたはその塩が好ましい。
は、Ｒ1がヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ1-3アルキ
ル基；Ｒ2が水素原子またはＣ1-3アルキル基；Ｒ4がＣ
1-3アルキル基；Ｒ6がベンジル基；およびｎが０である
化合物またはその塩などが挙げられる。中でも好ましく
は、Ｒ1がメトキシ基；Ｒ2およびＲ5がそれぞれ水素原
子；Ｒ4がＣ1-3アルキル基；Ｒ6がベンジル基；および
ｎが０である化合物またはその塩などが挙げられる。化
合物（I）の具体例としては、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェ
ニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロ
ベンジル）−６−［４−（３−メチルウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオンまたはこれらの塩が挙げら
れる。なかでも、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６
−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フ
ェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,
３Ｈ）−ジオンまたはその塩が好ましい。
【００１９】上記式（VIII）中の各置換基の定義を以下
に記す。Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ1-7ア
ルキル基」の「Ｃ1-7アルキル基」としては、例えば直
鎖Ｃ1-7アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）、分枝Ｃ
3-7アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチルな
ど）などが挙げられる。このうち、分枝Ｃ3-7アルキル
基が好ましい。とりわけ、イソプロピルが好ましい。Ｒ
9で示される「置換されていてもよいＣ1-7アルキル基」
の「置換基」としては、例えば（i）ヒドロキシ基、（i
i）Ｃ1-7アシルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニル
オキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ；ベン
ゾイルオキシなど）、（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンジルオキシカル
ボニル、Ｃ1-3アシル（例、アセチル、プロピオニルな
どのＣ1-2アルキル−カルボニルなど）、Ｃ1-3アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニルなど）およびＣ1-3
アルキル（例、メチル、エチルなど）などから選ばれる
置換基を１または２個有していてもよいアミノ（例：ア
ミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル
アミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオ
キシカルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホ
ニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、
（iv）Ｃ3-7シクロアルキルオキシカルボニルオキシ
（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）お
よびＣ1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
1-10（好ましくはＣ1-4）アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、メトキシメ
トキシ、エトキシメトキシなど）、（v）Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニルなど）などが挙げられ
る。このうちヒドロキシ基が好ましい。該「Ｃ1-7アル
キル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１
ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。
に記す。Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ1-7ア
ルキル基」の「Ｃ1-7アルキル基」としては、例えば直
鎖Ｃ1-7アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）、分枝Ｃ
3-7アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチルな
ど）などが挙げられる。このうち、分枝Ｃ3-7アルキル
基が好ましい。とりわけ、イソプロピルが好ましい。Ｒ
9で示される「置換されていてもよいＣ1-7アルキル基」
の「置換基」としては、例えば（i）ヒドロキシ基、（i
i）Ｃ1-7アシルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニル
オキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ；ベン
ゾイルオキシなど）、（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンジルオキシカル
ボニル、Ｃ1-3アシル（例、アセチル、プロピオニルな
どのＣ1-2アルキル−カルボニルなど）、Ｃ1-3アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニルなど）およびＣ1-3
アルキル（例、メチル、エチルなど）などから選ばれる
置換基を１または２個有していてもよいアミノ（例：ア
ミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル
アミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオ
キシカルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホ
ニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、
（iv）Ｃ3-7シクロアルキルオキシカルボニルオキシ
（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）お
よびＣ1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
1-10（好ましくはＣ1-4）アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、メトキシメ
トキシ、エトキシメトキシなど）、（v）Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニルなど）などが挙げられ
る。このうちヒドロキシ基が好ましい。該「Ｃ1-7アル
キル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１
ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。
【００２０】Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ
3-7シクロアルキル基」の「Ｃ3-7シクロアルキル基」と
しては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙
げられる。このうち、好ましくは、シクロプロピルが挙
げられる。Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ3-7
シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記Ｒ9で
示される「置換されていてもよいＣ1-7アルキル基」の
「置換基」と同様のものが１ないし３個挙げられる。置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。Ｒ9で示される「置換されていてもよい
Ｃ1-6アルコキシアミノ基」の「Ｃ1-6アルコキシアミノ
基」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルコ
キシアミノ基（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、
ジメトキシアミノ、ジエトキシアミノ、エトキシメトキ
シアミノなど）が挙げられる。このうち、モノ−Ｃ1-3
アルコキシアミノ基（例、メトキシアミノなど）が好ま
しい。Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシアミノ基」の「置換基」としては、前記Ｒ9で示
される「置換されていてもよいＣ1-7アルキル基」の
「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。置換基数
が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていて
もよい。該「置換基」は、Ｃ1-6アルコキシアミノ基の
「Ｃ1-6アルコキシ基」または「アミノ基」を置換して
いてもよい。該「置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シアミノ基」の具体例としては、メトキシアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキ
シアミノ、エトキシアミノ、ジメトキシアミノ、ジエト
キシアミノ、エトキシメトキシアミノなどが挙げられ
る。好ましい例としては、Ｃ1-3アルコキシアミノ基、
Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｎ−Ｃ1-3アルコキシアミノ基など
が挙げられる。
3-7シクロアルキル基」の「Ｃ3-7シクロアルキル基」と
しては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙
げられる。このうち、好ましくは、シクロプロピルが挙
げられる。Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ3-7
シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記Ｒ9で
示される「置換されていてもよいＣ1-7アルキル基」の
「置換基」と同様のものが１ないし３個挙げられる。置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。Ｒ9で示される「置換されていてもよい
Ｃ1-6アルコキシアミノ基」の「Ｃ1-6アルコキシアミノ
基」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルコ
キシアミノ基（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、
ジメトキシアミノ、ジエトキシアミノ、エトキシメトキ
シアミノなど）が挙げられる。このうち、モノ−Ｃ1-3
アルコキシアミノ基（例、メトキシアミノなど）が好ま
しい。Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシアミノ基」の「置換基」としては、前記Ｒ9で示
される「置換されていてもよいＣ1-7アルキル基」の
「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。置換基数
が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていて
もよい。該「置換基」は、Ｃ1-6アルコキシアミノ基の
「Ｃ1-6アルコキシ基」または「アミノ基」を置換して
いてもよい。該「置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シアミノ基」の具体例としては、メトキシアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキ
シアミノ、エトキシアミノ、ジメトキシアミノ、ジエト
キシアミノ、エトキシメトキシアミノなどが挙げられ
る。好ましい例としては、Ｃ1-3アルコキシアミノ基、
Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｎ−Ｃ1-3アルコキシアミノ基など
が挙げられる。
【００２１】Ｒ9で示される「置換されていてもよいヒ
ドロキシアミノ基」の「置換基」としては、ヒドロキシ
アミノ基の「ヒドロキシ基」または「アミノ基」を置換
していてもよく、該「ヒドロキシ基」上の置換基として
は、（i）Ｃ1-7アシル基（例、アセチル、プロピオニル
などのＣ1-6アルキル−カルボニル；ベンゾイルな
ど）、（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ 1-3
アシル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-2アル
キル−カルボニルなど）、Ｃ1-3アルキルスルホニル
（例、メタンスルホニルなど）およびＣ1-3アルキル
（例、メチル、エチルなど）などから選ばれる置換基を
１または２個有していてもよいアミノ基（例：アミノ、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシ
カルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、（ii
i）Ｃ3-7シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（例、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）およびＣ
1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
1-10（好ましくはＣ1-4）アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、tert−ブチル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ−１−エチル、メトキシメチル、エト
キシメチルなど）などが挙げられ、該「アミノ基」上の
置換基としては、上記（i）〜（iii）記載の基などが挙
げられる。ヒドロキシアミノ基の「ヒドロキシ基」また
は「アミノ基」の各置換基は同一または異なっていても
よい。「置換されていてもよいヒドロキシアミノ基」の
好ましい例としては、Ｎ−Ｃ 1-6アルキル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ基（例、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシアミノなど）などが挙
げられる。さらに好ましくはＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｎ−
ヒドロキシアミノ基などである。
ドロキシアミノ基」の「置換基」としては、ヒドロキシ
アミノ基の「ヒドロキシ基」または「アミノ基」を置換
していてもよく、該「ヒドロキシ基」上の置換基として
は、（i）Ｃ1-7アシル基（例、アセチル、プロピオニル
などのＣ1-6アルキル−カルボニル；ベンゾイルな
ど）、（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ 1-3
アシル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-2アル
キル−カルボニルなど）、Ｃ1-3アルキルスルホニル
（例、メタンスルホニルなど）およびＣ1-3アルキル
（例、メチル、エチルなど）などから選ばれる置換基を
１または２個有していてもよいアミノ基（例：アミノ、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシ
カルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、（ii
i）Ｃ3-7シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（例、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）およびＣ
1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
1-10（好ましくはＣ1-4）アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、tert−ブチル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ−１−エチル、メトキシメチル、エト
キシメチルなど）などが挙げられ、該「アミノ基」上の
置換基としては、上記（i）〜（iii）記載の基などが挙
げられる。ヒドロキシアミノ基の「ヒドロキシ基」また
は「アミノ基」の各置換基は同一または異なっていても
よい。「置換されていてもよいヒドロキシアミノ基」の
好ましい例としては、Ｎ−Ｃ 1-6アルキル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ基（例、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシアミノなど）などが挙
げられる。さらに好ましくはＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｎ−
ヒドロキシアミノ基などである。
【００２２】Ｒ10で示される「置換されていてもよいＣ
1-7アルキル基」の「Ｃ1-7アルキル基」としては、例え
ば直鎖または分枝Ｃ1-7アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）などが挙げられ
る。このうちＣ1-3アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど）が好ましい。特に好まし
くはイソプロピルである。Ｒ10で示される「置換されて
いてもよいＣ1-7アルキル基」の「置換基」としては、
前記Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ1-7アルキ
ル基」の「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。
置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。Ｒ10で示される「置換されていてもよ
いフェニル基」の「置換基」としては、例えばハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-3アル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など）、Ｃ1-3アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）が挙げられ
る。中でもハロゲン（好ましくはフッ素）が好ましい。
該「フェニル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な
位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一
または異なっていてもよい。
1-7アルキル基」の「Ｃ1-7アルキル基」としては、例え
ば直鎖または分枝Ｃ1-7アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）などが挙げられ
る。このうちＣ1-3アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど）が好ましい。特に好まし
くはイソプロピルである。Ｒ10で示される「置換されて
いてもよいＣ1-7アルキル基」の「置換基」としては、
前記Ｒ9で示される「置換されていてもよいＣ1-7アルキ
ル基」の「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。
置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。Ｒ10で示される「置換されていてもよ
いフェニル基」の「置換基」としては、例えばハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-3アル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など）、Ｃ1-3アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）が挙げられ
る。中でもハロゲン（好ましくはフッ素）が好ましい。
該「フェニル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な
位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一
または異なっていてもよい。
【００２３】Ｒ9は、好ましくは、置換された分枝Ｃ3-7
アルキル基または置換されたＣ3-7シクロアルキル基、
さらに好ましくは、ヒドロキシ基で置換された分枝Ｃ
3-7アルキル基またはヒドロキシ基で置換されたＣ3-7シ
クロアルキル基である。このうち、ヒドロキシ基で置換
されたＣ3-7シクロアルキル基が好ましい。また、ヒド
ロキシ基で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、ヒ
ドロキシ基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキ
ル基、モノ−Ｃ1-3アルコキシアミノ、Ｎ−Ｃ1- 3アルキ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシアミノ基など
も好ましい。Ｒ9は、特に好ましくは、ヒドロキシ基で
置換されていてもよいシクロプロピル基またはメトキシ
アミノ基などである。最も好ましくは、ヒドロキシ基で
置換されたシクロプロピル基である。Ｒ10は、好ましく
は、置換されていてもよいＣ1-7アルキル基である。さ
らに好ましくは、ヒドロキシ基で置換されていてもよい
Ｃ1-3アルキル基などである。特に好ましくはイソプロ
ピルである。また、フェニルも好ましい。化合物（VII
I）の好ましい例としては、Ｒ9が、ヒドロキシ基で置換
されていてもよいＣ1-3アルキル基、ヒドロキシ基で置
換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基またはモノ
−Ｃ1-3アルコキシアミノ基；Ｒ10が、Ｃ1-3アルキル基
またはフェニル基である化合物またはその塩などが挙げ
られる。さらに好ましくは、Ｒ9が（1）１または２個の
ヒドロキシ基で置換されたＣ1-3アルキル基、（2）ヒド
ロキシ基で置換されたＣ3-7シクロアルキル基、または
（3）Ｃ1-3アルコキシアミノ基；Ｒ10がイソプロピル基
またはフェニルである化合物またはその塩などが挙げら
れる。
アルキル基または置換されたＣ3-7シクロアルキル基、
さらに好ましくは、ヒドロキシ基で置換された分枝Ｃ
3-7アルキル基またはヒドロキシ基で置換されたＣ3-7シ
クロアルキル基である。このうち、ヒドロキシ基で置換
されたＣ3-7シクロアルキル基が好ましい。また、ヒド
ロキシ基で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基、ヒ
ドロキシ基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキ
ル基、モノ−Ｃ1-3アルコキシアミノ、Ｎ−Ｃ1- 3アルキ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシアミノ基など
も好ましい。Ｒ9は、特に好ましくは、ヒドロキシ基で
置換されていてもよいシクロプロピル基またはメトキシ
アミノ基などである。最も好ましくは、ヒドロキシ基で
置換されたシクロプロピル基である。Ｒ10は、好ましく
は、置換されていてもよいＣ1-7アルキル基である。さ
らに好ましくは、ヒドロキシ基で置換されていてもよい
Ｃ1-3アルキル基などである。特に好ましくはイソプロ
ピルである。また、フェニルも好ましい。化合物（VII
I）の好ましい例としては、Ｒ9が、ヒドロキシ基で置換
されていてもよいＣ1-3アルキル基、ヒドロキシ基で置
換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基またはモノ
−Ｃ1-3アルコキシアミノ基；Ｒ10が、Ｃ1-3アルキル基
またはフェニル基である化合物またはその塩などが挙げ
られる。さらに好ましくは、Ｒ9が（1）１または２個の
ヒドロキシ基で置換されたＣ1-3アルキル基、（2）ヒド
ロキシ基で置換されたＣ3-7シクロアルキル基、または
（3）Ｃ1-3アルコキシアミノ基；Ｒ10がイソプロピル基
またはフェニルである化合物またはその塩などが挙げら
れる。
【００２４】化合物（VIII）の具体例としては、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−２−（４−シクロプロパンカルボニルア
ミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン、５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−［４−（３
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニ
ル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、５−（４−フルオ
ロベンゾイル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−シクロプロ
パンカルボニルアミノフェニル）チエノ［２，３−ｂ］
ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−２−［４−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒ
ドロ−５−イソブチリル−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−２−（４−Ｎ'−メトキシウレイドフェニ
ル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプ
ロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒド
ロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ニルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン、４，７−ジヒドロ−２−［４−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリル
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、４，７−
ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブ
チリルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロ
ベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４
−（２，３−ジヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニ
ル］−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチ
リル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−ベン
ゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７
−ジヒドロ−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプロ
ピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンまたはそれらの塩などが挙げ
られる。なかでも、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４−
［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンまたはその塩が好ましい。
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−２−（４−シクロプロパンカルボニルア
ミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン、５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−［４−（３
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニ
ル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、５−（４−フルオ
ロベンゾイル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−シクロプロ
パンカルボニルアミノフェニル）チエノ［２，３−ｂ］
ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−２−［４−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒ
ドロ−５−イソブチリル−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−２−（４−Ｎ'−メトキシウレイドフェニ
ル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプ
ロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒド
ロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ニルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン、４，７−ジヒドロ−２−［４−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリル
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、４，７−
ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブ
チリルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロ
ベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４
−（２，３−ジヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニ
ル］−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチ
リル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−ベン
ゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７
−ジヒドロ−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプロ
ピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンまたはそれらの塩などが挙げ
られる。なかでも、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４−
［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンまたはその塩が好ましい。
【００２５】化合物（I）および化合物（VIII）の塩と
しては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。こ
のような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、または有機酸
（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。化
合物（I）が酸性基を有している場合は、無機塩基
（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アン
モニアなど）または有機塩基（例、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジ
アミンなど）と生理学的に許容される塩を形成してもよ
い。
しては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。こ
のような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、または有機酸
（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。化
合物（I）が酸性基を有している場合は、無機塩基
（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アン
モニアなど）または有機塩基（例、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジ
アミンなど）と生理学的に許容される塩を形成してもよ
い。
【００２６】化合物（I）は、自体公知の方法、例え
ば、特開平９−１６９７６８号公報、ＷＯ ９６／２４
５９７号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法に
より製造することができる。具体例として、以下の製造
法１および製造法２が挙げられる。反応式中の化合物は
塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化
合物（I）の塩と同様のものなどが挙げられる。
ば、特開平９−１６９７６８号公報、ＷＯ ９６／２４
５９７号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法に
より製造することができる。具体例として、以下の製造
法１および製造法２が挙げられる。反応式中の化合物は
塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化
合物（I）の塩と同様のものなどが挙げられる。
【化１８】 上記式中、Ｌは脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。Ｌで示される「脱離基」としては、例えば１
−イミダゾリル、ハロゲン原子、置換基を有していても
よいアルコキシ基などが挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよいアルコキシ基」としては、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、塩素、臭素等）を有していてもよい
Ｃ1-4アルコキシ基（例、２，２，２−トリクロロエト
キシ基）などが挙げられる。
義を示す。Ｌで示される「脱離基」としては、例えば１
−イミダゾリル、ハロゲン原子、置換基を有していても
よいアルコキシ基などが挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよいアルコキシ基」としては、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、塩素、臭素等）を有していてもよい
Ｃ1-4アルコキシ基（例、２，２，２−トリクロロエト
キシ基）などが挙げられる。
【００２７】化合物（II）は、特開平９−１６９７６８
号公報に記載の方法またはこれに準ずる方法により得ら
れる。化合物（II）とカルボニルジイミダゾール（Ｎ,
Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＣＤＩ）またはホス
ゲン（二量体および三量体も含む）等とを反応させ、化
合物（IV）を得、次いで化合物（III）を反応させ、化
合物（I）を得る。化合物（IV）は単離せずに反応を続
けてもよく、また、単離して次工程に使用してもよい。
また、化合物（IV）は、化合物（II）とクロロぎ酸エス
テル化合物（例、クロロぎ酸２，２，２−トリクロロエ
チル、クロロぎ酸１−クロロエチル等）などとを反応さ
せても得られる。
号公報に記載の方法またはこれに準ずる方法により得ら
れる。化合物（II）とカルボニルジイミダゾール（Ｎ,
Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＣＤＩ）またはホス
ゲン（二量体および三量体も含む）等とを反応させ、化
合物（IV）を得、次いで化合物（III）を反応させ、化
合物（I）を得る。化合物（IV）は単離せずに反応を続
けてもよく、また、単離して次工程に使用してもよい。
また、化合物（IV）は、化合物（II）とクロロぎ酸エス
テル化合物（例、クロロぎ酸２，２，２−トリクロロエ
チル、クロロぎ酸１−クロロエチル等）などとを反応さ
せても得られる。
【００２８】化合物（II）とカルボニルジイミダゾール
またはホスゲン等との反応において、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲン等の使用量は、化合物（II）１
モルに対し、それぞれ約１〜３モルである。本反応は、
通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えば、エーテル類（例、エチル
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、ト
ルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類
（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いら
れる。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましく
は、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通
常約１〜約３６時間である。本反応は、必要に応じ、塩
基の存在下に行われる。該「塩基」としては、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。該
「塩基」の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約２
モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２モルであ
る。次いで行われる化合物（III）との反応条件は、化
合物（II）とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲン
とを反応させる条件と同様に行えばよい。化合物（II
I）の使用量は、化合物（II）または化合物（IV）１モ
ルに対し、約２〜２０モル、好ましくは、約５〜１０モ
ルである。反応温度は、通常、約０〜１５０℃であり、
好ましくは室温下（約１５〜２５℃）である。反応時間
は、通常約１〜６時間である。また、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲンと化合物（III）とは、同時に
化合物（II）と反応させてもよい。
またはホスゲン等との反応において、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲン等の使用量は、化合物（II）１
モルに対し、それぞれ約１〜３モルである。本反応は、
通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えば、エーテル類（例、エチル
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、ト
ルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類
（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いら
れる。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましく
は、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通
常約１〜約３６時間である。本反応は、必要に応じ、塩
基の存在下に行われる。該「塩基」としては、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。該
「塩基」の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約２
モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２モルであ
る。次いで行われる化合物（III）との反応条件は、化
合物（II）とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲン
とを反応させる条件と同様に行えばよい。化合物（II
I）の使用量は、化合物（II）または化合物（IV）１モ
ルに対し、約２〜２０モル、好ましくは、約５〜１０モ
ルである。反応温度は、通常、約０〜１５０℃であり、
好ましくは室温下（約１５〜２５℃）である。反応時間
は、通常約１〜６時間である。また、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲンと化合物（III）とは、同時に
化合物（II）と反応させてもよい。
【００２９】
【化１９】 上記式中、Ｒ7は水素原子またはアルキル基を、Ｒ8はア
ルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。Ｒ
7またはＲ8で示される「アルキル基」としては、Ｒ1ま
たはＲ2で示される「置換基を有していてもよいＣ1-4ア
ルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」と同様のものが挙げ
られる。
ルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。Ｒ
7またはＲ8で示される「アルキル基」としては、Ｒ1ま
たはＲ2で示される「置換基を有していてもよいＣ1-4ア
ルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」と同様のものが挙げ
られる。
【００３０】化合物（V）は、自体公知の方法、例えば
ｐ−ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導
体および硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-1
00頁，1966年等）、得られる２−アミノ−４−メチル−
５−（４−ニトロフェニル）チオフェンを、特開平９−
１６９７６８号、ＷＯ ９６／２４５９７号公報等に記
載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得ら
れる。
ｐ−ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導
体および硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-1
00頁，1966年等）、得られる２−アミノ−４−メチル−
５−（４−ニトロフェニル）チオフェンを、特開平９−
１６９７６８号、ＷＯ ９６／２４５９７号公報等に記
載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得ら
れる。
【００３１】Ｒ7が水素原子の場合、化合物（V）を、
縮合試薬の存在下、式
縮合試薬の存在下、式
【化２０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩（以下、化合物（VI）と略記する）と反
応させ、化合物（VII）を得、次いで閉環反応に付し、
化合物（I）を得る。該「縮合試薬」としては、例え
ば、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリピロリジ
ノホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート（benz
otriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluo
rophosphate：PyBOP）などが挙げられる。該「縮合試
薬」の使用量は、化合物（V）１モルに対し、約１〜３
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド
類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜
約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間で
ある。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次
の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合
物から単離することもできる。
物またはその塩（以下、化合物（VI）と略記する）と反
応させ、化合物（VII）を得、次いで閉環反応に付し、
化合物（I）を得る。該「縮合試薬」としては、例え
ば、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリピロリジ
ノホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート（benz
otriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluo
rophosphate：PyBOP）などが挙げられる。該「縮合試
薬」の使用量は、化合物（V）１モルに対し、約１〜３
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド
類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜
約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間で
ある。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次
の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合
物から単離することもできる。
【００３２】化合物（VII）を塩基の存在下、閉環反応
に付す。該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメト
キシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられ
る。該「塩基」の使用量は、化合物（VII）１モルに対
し、約２モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド
類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜
約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間で
ある。
に付す。該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメト
キシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられ
る。該「塩基」の使用量は、化合物（VII）１モルに対
し、約２モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド
類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜
約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間で
ある。
【００３３】Ｒ7がアルキル基の場合、化合物（V）
を、活性化された化合物（VI）と反応させ、化合物
（I）を得る。活性化された化合物（VI）は、自体公知
の方法に従い製造でき、例えば、反応に悪影響を与えな
い適当な溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物（VI）
とを反応させることにより得られる。該「有機アルミニ
ウム試薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウ
ム、ジメチルアルミニウムクロライドなど、またはこれ
らを含有する溶液などが挙げられる。該「有機アルミニ
ウム試薬」の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、１
〜５モル、好ましくは１モルである。該溶媒としては、
例えばハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジク
ロロメタンなど）が好ましい。反応温度は、通常、約０
〜１５０℃、好ましくは室温下（約１５〜２５℃）であ
る。反応時間は、通常約１〜６時間である。化合物
（V）を、活性化された化合物（VI）と反応させること
により、閉環反応が行われ、化合物（I）が得られる。
該「化合物（V）」の使用量は、化合物（VI）および有
機アルミニウム試薬の混合物に対し、約１／５量が好ま
しい。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒中で行われる。該溶媒としては、活性化された化合
物（VI）を得る反応に用いられた溶媒が好ましい。反応
温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは室温下（約
１５〜２５℃）である。反応時間は、通常約１〜４８時
間である。
を、活性化された化合物（VI）と反応させ、化合物
（I）を得る。活性化された化合物（VI）は、自体公知
の方法に従い製造でき、例えば、反応に悪影響を与えな
い適当な溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物（VI）
とを反応させることにより得られる。該「有機アルミニ
ウム試薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウ
ム、ジメチルアルミニウムクロライドなど、またはこれ
らを含有する溶液などが挙げられる。該「有機アルミニ
ウム試薬」の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、１
〜５モル、好ましくは１モルである。該溶媒としては、
例えばハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジク
ロロメタンなど）が好ましい。反応温度は、通常、約０
〜１５０℃、好ましくは室温下（約１５〜２５℃）であ
る。反応時間は、通常約１〜６時間である。化合物
（V）を、活性化された化合物（VI）と反応させること
により、閉環反応が行われ、化合物（I）が得られる。
該「化合物（V）」の使用量は、化合物（VI）および有
機アルミニウム試薬の混合物に対し、約１／５量が好ま
しい。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒中で行われる。該溶媒としては、活性化された化合
物（VI）を得る反応に用いられた溶媒が好ましい。反応
温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは室温下（約
１５〜２５℃）である。反応時間は、通常約１〜４８時
間である。
【００３４】化合物（I）は、自体公知の分離手段、例
えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単
離、精製することができる。化合物（I）が遊離体で得
られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる
方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに
準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に
変換することができる。化合物（I）は、水和物であっ
てもよく、非水和物であってもよい。該水和物として
は、例えば、１水和物、１.５水和物および２水和物な
どが挙げられる。化合物（I）が光学活性体の混合物と
して得られる場合には、自体公知の光学分割手段により
目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することがで
きる。化合物（I）は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ）
などで標識されていてもよい。
えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単
離、精製することができる。化合物（I）が遊離体で得
られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる
方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに
準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に
変換することができる。化合物（I）は、水和物であっ
てもよく、非水和物であってもよい。該水和物として
は、例えば、１水和物、１.５水和物および２水和物な
どが挙げられる。化合物（I）が光学活性体の混合物と
して得られる場合には、自体公知の光学分割手段により
目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することがで
きる。化合物（I）は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ）
などで標識されていてもよい。
【００３５】化合物（VIII）またはその塩は、自体公知
の方法、例えば、ＷＯ ９５／２８４０５号公報、ＷＯ
００／００４９３号公報に記載の方法またはこれに準ず
る方法により製造することができる。
の方法、例えば、ＷＯ ９５／２８４０５号公報、ＷＯ
００／００４９３号公報に記載の方法またはこれに準ず
る方法により製造することができる。
【００３６】本発明に用いられる「末端に２個以上のカ
ルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー」として
は、末端に２個以上、好ましくは２または３個のカルボ
キシル基を有する生体内分解性ポリマーが挙げられる。
なかでも好ましくは、末端にα，α−ジカルボキシル基
またはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する生体
内分解性ポリマーが挙げられる。上記「末端」とは、ポ
リマーを構成している最小繰り返し単位のうち、片側に
のみ隣の最小繰り返し単位と結合しているそれ（最小繰
り返し単位）を指す。また、ポリマー主鎖がヘテロ原子
を有する場合、最小繰り返し単位をヘテロ原子を優先に
左から表記した場合に、左側に生ずる末端をα残基とよ
び、右側に生ずる末端をω残基とよぶ。直鎖状ポリマー
は二つの末端を有し、枝分かれポリマーである櫛型ポリ
マー、星型ポリマーなどは、二つ以上の末端を有する。
ルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー」として
は、末端に２個以上、好ましくは２または３個のカルボ
キシル基を有する生体内分解性ポリマーが挙げられる。
なかでも好ましくは、末端にα，α−ジカルボキシル基
またはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する生体
内分解性ポリマーが挙げられる。上記「末端」とは、ポ
リマーを構成している最小繰り返し単位のうち、片側に
のみ隣の最小繰り返し単位と結合しているそれ（最小繰
り返し単位）を指す。また、ポリマー主鎖がヘテロ原子
を有する場合、最小繰り返し単位をヘテロ原子を優先に
左から表記した場合に、左側に生ずる末端をα残基とよ
び、右側に生ずる末端をω残基とよぶ。直鎖状ポリマー
は二つの末端を有し、枝分かれポリマーである櫛型ポリ
マー、星型ポリマーなどは、二つ以上の末端を有する。
【００３７】該「末端に２個以上のカルボキシル基を有
する生体内分解性ポリマー」としては、例えば、ω残基
が、ヒドロキシポリカルボン酸（例、タルトロン酸、２
−ヒドロキシエチルマロン酸、リンゴ酸、クエン酸な
ど）であり、ω残基以外の部分が、脂肪族ポリエステル
〔例、α−ヒドロキシカルボン酸類（例、グリコール
酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸など）、α−ヒドロキシ
ジカルボン酸類（例、リンゴ酸など）、α−ヒドロキシ
トリカルボン酸（例、クエン酸など）等の１種または２
種以上から合成された重合物または共重合物など〕、ポ
リ（α−シアノアクリル酸エステル）、ポリアミノ酸
〔例、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）な
ど〕、無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン−マレ
イン酸共重合体など）などであるポリマーが挙げられ
る。モノマーの結合様式としては、ランダム、ブロッ
ク、グラフトのいずれでもよい。また、上記α−ヒドロ
キシモノカルボン酸類、α−ヒドロキシジカルボン酸
類、α−ヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活
性中心を有する場合、Ｄ−、Ｌ−、ＤＬ−体のいずれを
用いてもよい。ω残基は、好ましくはタルトロン酸、ク
エン酸または２−ヒドロキシエチルマロン酸、さらに好
ましくはタルトロン酸またはクエン酸である。ω残基以
外の部分は、好ましくはポリα−ヒドロキシカルボン酸
である。なかでも直鎖状であるポリα−ヒドロキシカル
ボン酸が好ましい。
する生体内分解性ポリマー」としては、例えば、ω残基
が、ヒドロキシポリカルボン酸（例、タルトロン酸、２
−ヒドロキシエチルマロン酸、リンゴ酸、クエン酸な
ど）であり、ω残基以外の部分が、脂肪族ポリエステル
〔例、α−ヒドロキシカルボン酸類（例、グリコール
酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸など）、α−ヒドロキシ
ジカルボン酸類（例、リンゴ酸など）、α−ヒドロキシ
トリカルボン酸（例、クエン酸など）等の１種または２
種以上から合成された重合物または共重合物など〕、ポ
リ（α−シアノアクリル酸エステル）、ポリアミノ酸
〔例、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）な
ど〕、無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン−マレ
イン酸共重合体など）などであるポリマーが挙げられ
る。モノマーの結合様式としては、ランダム、ブロッ
ク、グラフトのいずれでもよい。また、上記α−ヒドロ
キシモノカルボン酸類、α−ヒドロキシジカルボン酸
類、α−ヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活
性中心を有する場合、Ｄ−、Ｌ−、ＤＬ−体のいずれを
用いてもよい。ω残基は、好ましくはタルトロン酸、ク
エン酸または２−ヒドロキシエチルマロン酸、さらに好
ましくはタルトロン酸またはクエン酸である。ω残基以
外の部分は、好ましくはポリα−ヒドロキシカルボン酸
である。なかでも直鎖状であるポリα−ヒドロキシカル
ボン酸が好ましい。
【００３８】該「ポリα−ヒドロキシカルボン酸」の最
小繰り返し単位であるα−ヒドロキシカルボン酸として
は、例えば、乳酸、グリコール酸などが好ましい。該
「ポリα−ヒドロキシカルボン酸」としては、例えば、
乳酸、グリコール酸などのコポリマー〔以下、ポリ（ラ
クチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリ
コール酸）または乳酸−グリコール酸重合体と称するこ
とがある。〕が挙げられれる。該「乳酸−グリコール酸
重合体」は、乳酸ならびにグリコール酸のホモポリマー
（重合体、ポリラクチドまたはポリグリコリド）および
コポリマー（共重合体）を意味する。該「乳酸−グリコ
ール酸重合体」における乳酸およびグリコール酸の組成
比（乳酸／グリコール酸；モル／モル％）は、本発明の
目的が達成される限り特に限定されないが、例えば、約
１００／０〜約３０／７０、好ましくは約１００／０〜
約４０／６０、さらに好ましくは約１００／０〜約４５
／５５である。該「ポリα−ヒドロキシカルボン酸」の
最小繰り返し単位になるα−ヒドロキシカルボン酸が、
分子内に光学活性中心を有する場合は、Ｄ−体、Ｌ−体
およびＤ，Ｌ−体のいずれでもよい。例えば、Ｄ−体／
Ｌ−体（モル／モル％）が、約７５／２５〜約２５／７
５、好ましくは約６０／４０〜約３０／７０であるα−
ヒドロキシカルボン酸が用いられる。該「末端に２個以
上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー」の
好ましい例としては、末端にα，α−ジカルボキシル基
またはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する乳酸
−グリコール酸重合体が挙げられる。さらに好ましく
は、ω残基がタルトロン酸である乳酸−グリコール酸重
合体、またはω残基がクエン酸である乳酸−グリコール
酸重合体などが挙げられる。上記「乳酸−グリコール
酸」の好例は、ポリ乳酸などである。
小繰り返し単位であるα−ヒドロキシカルボン酸として
は、例えば、乳酸、グリコール酸などが好ましい。該
「ポリα−ヒドロキシカルボン酸」としては、例えば、
乳酸、グリコール酸などのコポリマー〔以下、ポリ（ラ
クチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリ
コール酸）または乳酸−グリコール酸重合体と称するこ
とがある。〕が挙げられれる。該「乳酸−グリコール酸
重合体」は、乳酸ならびにグリコール酸のホモポリマー
（重合体、ポリラクチドまたはポリグリコリド）および
コポリマー（共重合体）を意味する。該「乳酸−グリコ
ール酸重合体」における乳酸およびグリコール酸の組成
比（乳酸／グリコール酸；モル／モル％）は、本発明の
目的が達成される限り特に限定されないが、例えば、約
１００／０〜約３０／７０、好ましくは約１００／０〜
約４０／６０、さらに好ましくは約１００／０〜約４５
／５５である。該「ポリα−ヒドロキシカルボン酸」の
最小繰り返し単位になるα−ヒドロキシカルボン酸が、
分子内に光学活性中心を有する場合は、Ｄ−体、Ｌ−体
およびＤ，Ｌ−体のいずれでもよい。例えば、Ｄ−体／
Ｌ−体（モル／モル％）が、約７５／２５〜約２５／７
５、好ましくは約６０／４０〜約３０／７０であるα−
ヒドロキシカルボン酸が用いられる。該「末端に２個以
上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー」の
好ましい例としては、末端にα，α−ジカルボキシル基
またはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する乳酸
−グリコール酸重合体が挙げられる。さらに好ましく
は、ω残基がタルトロン酸である乳酸−グリコール酸重
合体、またはω残基がクエン酸である乳酸−グリコール
酸重合体などが挙げられる。上記「乳酸−グリコール
酸」の好例は、ポリ乳酸などである。
【００３９】該「末端に２個以上のカルボキシル基を有
する生体内分解性ポリマー」の重量平均分子量は、通
常、約２００〜約１００，０００、好ましくは約３００
〜約５０，０００、さらに好ましくは約５００〜約１
０，０００である。該「末端に２個以上のカルボキシル
基を有する生体内分解性ポリマー」の分散度（重量平均
分子量／数平均分子量）は、通常、約１．１〜約４．
０、好ましくは約１．２〜３．５である。該「末端に２
個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマ
ー」のω残基がα，α−ジカルボキシル基である場合、
ポリマーの単位質量当たりの末端カルボキシル基量は、
通常、約３０〜約２０，０００μｍｏｌ／ｇ、好ましく
は約６０〜約５，０００μｍｏｌ／ｇ、さらに好ましく
は約１００〜約１，０００μｍｏｌ／ｇである。
する生体内分解性ポリマー」の重量平均分子量は、通
常、約２００〜約１００，０００、好ましくは約３００
〜約５０，０００、さらに好ましくは約５００〜約１
０，０００である。該「末端に２個以上のカルボキシル
基を有する生体内分解性ポリマー」の分散度（重量平均
分子量／数平均分子量）は、通常、約１．１〜約４．
０、好ましくは約１．２〜３．５である。該「末端に２
個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマ
ー」のω残基がα，α−ジカルボキシル基である場合、
ポリマーの単位質量当たりの末端カルボキシル基量は、
通常、約３０〜約２０，０００μｍｏｌ／ｇ、好ましく
は約６０〜約５，０００μｍｏｌ／ｇ、さらに好ましく
は約１００〜約１，０００μｍｏｌ／ｇである。
【００４０】上記の「重量平均分子量」、「数平均分子
量」および「分散度」とは、重量平均分子量が４５５，
６４５、３５４，０００、９８，９００、６６，４３
７、３７，２００、１７，１００、９，８３０、５，８
７０、２，５００、１，３０３および５０４の１１種の
単分散ポリスチレンを基準物質として、ゲルパーミエー
ションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリス
チレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定
は、高速ＧＰＣ装置（東ソー製，ＨＬＣ−８１２０ＧＰ
Ｃ）、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工製）を
使用し、移動相としてはクロロホルムを用いる。上記の
「末端カルボキシル基量」とは、ラベル化法による末端
基定量方法により求めたものをいう。具体的には、ω残
基がタルトロン酸であるポリマーの場合、生体内分解性
ポリマー（Ｗｍｇ）を５Ｎ ＨＣｌ／アセトニトリル
（ｖ／ｖ＝４／９６）混液（２ｍｌ）に溶解し、０．０
１Ｍのｏ−ニトロフェニルヒドラジン（ＯＮＰＨ）溶液
（５Ｎ ＨＣｌ／アセトニトリル／エタノール＝１．０
２／３５／１５）（２ｍｌ）および０．１５Ｍ ＥＤＣ
溶液（ピリジン／エタノール＝４ｖ／９６ｖ）（２ｍ
ｌ）を加え、４０℃で３０分反応させた後、溶媒を留去
する。残渣を水洗（４回）した後、アセトニトリル（２
ｍｌ）で溶解し、０．５ｍｏｌ／ｌ エタノール性水酸
化カリウム溶液（１ｍｌ）を加え、６０℃で３０分反応
させる。反応液を１．５Ｎ ＮａＯＨで希釈してＹｍｌ
とし、１．５Ｎ ＮａＯＨを対象として５４４nｍ吸光度
Ａ（／ｃｍ）を測定する。一方、タルトロン酸水溶液を
基準物質として、その遊離カルボキシル基量（Ｃ ｍｏ
ｌ／Ｌ）を、ＮａＯＨ滴定で求め、また、ＯＮＰＨラベ
ル化法でタルトロン酸ヒドラジドとしたときの５４４nm
吸光度をＢ（／ｃｍ）とするとき、ω残基がタルトロン
酸であるポリマーの遊離カルボキシル基量［ＣＯＯＨ］
は以下の数式で求められる。 ［ＣＯＯＨ］（ｍｏｌ／ｇ）＝（ＡＹＣ）／（ＷＢ） また、生体内分解性ポリマーをトルエン−アセトン−メ
タノール混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指
示薬としてこの溶液をアルコール性水酸化カリウム溶液
で滴定し、末端カルボキシル基量を算出することもでき
る。
量」および「分散度」とは、重量平均分子量が４５５，
６４５、３５４，０００、９８，９００、６６，４３
７、３７，２００、１７，１００、９，８３０、５，８
７０、２，５００、１，３０３および５０４の１１種の
単分散ポリスチレンを基準物質として、ゲルパーミエー
ションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリス
チレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定
は、高速ＧＰＣ装置（東ソー製，ＨＬＣ−８１２０ＧＰ
Ｃ）、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工製）を
使用し、移動相としてはクロロホルムを用いる。上記の
「末端カルボキシル基量」とは、ラベル化法による末端
基定量方法により求めたものをいう。具体的には、ω残
基がタルトロン酸であるポリマーの場合、生体内分解性
ポリマー（Ｗｍｇ）を５Ｎ ＨＣｌ／アセトニトリル
（ｖ／ｖ＝４／９６）混液（２ｍｌ）に溶解し、０．０
１Ｍのｏ−ニトロフェニルヒドラジン（ＯＮＰＨ）溶液
（５Ｎ ＨＣｌ／アセトニトリル／エタノール＝１．０
２／３５／１５）（２ｍｌ）および０．１５Ｍ ＥＤＣ
溶液（ピリジン／エタノール＝４ｖ／９６ｖ）（２ｍ
ｌ）を加え、４０℃で３０分反応させた後、溶媒を留去
する。残渣を水洗（４回）した後、アセトニトリル（２
ｍｌ）で溶解し、０．５ｍｏｌ／ｌ エタノール性水酸
化カリウム溶液（１ｍｌ）を加え、６０℃で３０分反応
させる。反応液を１．５Ｎ ＮａＯＨで希釈してＹｍｌ
とし、１．５Ｎ ＮａＯＨを対象として５４４nｍ吸光度
Ａ（／ｃｍ）を測定する。一方、タルトロン酸水溶液を
基準物質として、その遊離カルボキシル基量（Ｃ ｍｏ
ｌ／Ｌ）を、ＮａＯＨ滴定で求め、また、ＯＮＰＨラベ
ル化法でタルトロン酸ヒドラジドとしたときの５４４nm
吸光度をＢ（／ｃｍ）とするとき、ω残基がタルトロン
酸であるポリマーの遊離カルボキシル基量［ＣＯＯＨ］
は以下の数式で求められる。 ［ＣＯＯＨ］（ｍｏｌ／ｇ）＝（ＡＹＣ）／（ＷＢ） また、生体内分解性ポリマーをトルエン−アセトン−メ
タノール混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指
示薬としてこの溶液をアルコール性水酸化カリウム溶液
で滴定し、末端カルボキシル基量を算出することもでき
る。
【００４１】本発明に用いられる「末端に２個以上のカ
ルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー」の「塩」
としては、例えば、無機塩基（例、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属など）との塩、有機塩基（例、トリエチ
ルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミ
ノ酸類等）との塩、遷移金属（例、亜鉛、鉄、銅など）
との塩および錯塩などが挙げられる。
ルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー」の「塩」
としては、例えば、無機塩基（例、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属など）との塩、有機塩基（例、トリエチ
ルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミ
ノ酸類等）との塩、遷移金属（例、亜鉛、鉄、銅など）
との塩および錯塩などが挙げられる。
【００４２】「末端に２個以上のカルボキシル基を有す
る生体内分解性ポリマーまたはその塩」は、自体公知の
方法またはこれに準ずる方法により製造される。例え
ば、ω端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内分
解性ポリマーの場合、ω端に保護された２個以上のカル
ボキシル基を有する生体内分解性ポリマーを、以下の
（１）または（２）の方法に従って得た後、脱保護反応
に付す。 （１）カルボキシル基が保護されたヒドロキシポリカル
ボン酸誘導体の存在下、重合触媒を用いて環状エステル
化合物を重合反応に付し、ω端に保護された２個以上の
カルボキシル基を有するポリマーを得る。該「カルボキ
シル基が保護されたヒドロキシポリカルボン酸誘導体」
とは、例えば、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）がアミド
（−ＣＯＮＨ2）化またはエステル（−ＣＯＯＲ11）化
されているヒドロキシポリカルボン酸誘導体などがあげ
られる。なかでも、カルボキシル基がエステル化されて
いるヒドロキシポリカルボン酸誘導体などが好ましい。
Ｒ11は、例えば、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、Ｃ3-8シクロアルキル基（例、シクロペンチル、
シクロヘキシルなど）、Ｃ6-12アリール基（例、フェニ
ル、α−ナフチルなど）、Ｃ7-14アラルキル基（例、ベ
ンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ 1-2アルキル
基；α−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2ア
ルキル基など）である。なかでも、tert−ブチル基、ベ
ンジル基などが好ましい。該「カルボキシル基が保護さ
れたヒドロキシポリカルボン酸誘導体」の好ましい具体
例としては、タルトロン酸ジベンジル、２−ヒドロキシ
エチルマロン酸ジtert-ブチル、クエン酸トリベンジル
などが挙げられる。
る生体内分解性ポリマーまたはその塩」は、自体公知の
方法またはこれに準ずる方法により製造される。例え
ば、ω端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内分
解性ポリマーの場合、ω端に保護された２個以上のカル
ボキシル基を有する生体内分解性ポリマーを、以下の
（１）または（２）の方法に従って得た後、脱保護反応
に付す。 （１）カルボキシル基が保護されたヒドロキシポリカル
ボン酸誘導体の存在下、重合触媒を用いて環状エステル
化合物を重合反応に付し、ω端に保護された２個以上の
カルボキシル基を有するポリマーを得る。該「カルボキ
シル基が保護されたヒドロキシポリカルボン酸誘導体」
とは、例えば、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）がアミド
（−ＣＯＮＨ2）化またはエステル（−ＣＯＯＲ11）化
されているヒドロキシポリカルボン酸誘導体などがあげ
られる。なかでも、カルボキシル基がエステル化されて
いるヒドロキシポリカルボン酸誘導体などが好ましい。
Ｒ11は、例えば、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、Ｃ3-8シクロアルキル基（例、シクロペンチル、
シクロヘキシルなど）、Ｃ6-12アリール基（例、フェニ
ル、α−ナフチルなど）、Ｃ7-14アラルキル基（例、ベ
ンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ 1-2アルキル
基；α−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2ア
ルキル基など）である。なかでも、tert−ブチル基、ベ
ンジル基などが好ましい。該「カルボキシル基が保護さ
れたヒドロキシポリカルボン酸誘導体」の好ましい具体
例としては、タルトロン酸ジベンジル、２−ヒドロキシ
エチルマロン酸ジtert-ブチル、クエン酸トリベンジル
などが挙げられる。
【００４３】該「重合触媒」としては、例えば、有機ス
ズ系触媒（例、オクチル酸スズ、ジラウリル酸ジ−ｎ−
ブチルスズ、テトラフェニルスズなど）、アルミニウム
系触媒（例、トリエチルアルミニウムなど）、亜鉛系触
媒（例、ジエチル亜鉛など）などが挙げられる。このう
ちアルミニウム系触媒、亜鉛系触媒が好ましく、さらに
好ましくは亜鉛系触媒である。重合触媒の溶媒として
は、ベンゼン、ヘキサン、トルエンなどが用いられ、中
でもヘキサン、トルエンなどが好ましい。
ズ系触媒（例、オクチル酸スズ、ジラウリル酸ジ−ｎ−
ブチルスズ、テトラフェニルスズなど）、アルミニウム
系触媒（例、トリエチルアルミニウムなど）、亜鉛系触
媒（例、ジエチル亜鉛など）などが挙げられる。このう
ちアルミニウム系触媒、亜鉛系触媒が好ましく、さらに
好ましくは亜鉛系触媒である。重合触媒の溶媒として
は、ベンゼン、ヘキサン、トルエンなどが用いられ、中
でもヘキサン、トルエンなどが好ましい。
【００４４】該「環状エステル化合物」とは、例えば、
環内に少なくとも１つのエステル結合を有する環状化合
物をいう。具体的には、環状モノエステル化合物（ラク
トン類）および環状ジエステル化合物（ラクチド類）な
どが挙げられる。該「環状モノエステル化合物」として
は、例えば、４員環ラクトン（例、β−プロピオラクト
ン、β−ブチロラクトン、β−イソバレロラクトン、β
−カプロラクトン、β−イソカプロラクトン、β−メチ
ル−β−バレロラクトンなど）、５員環ラクトン（例、
γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトンなど）、６員
環ラクトン（例、δ−バレロラクトンなど）、７員環ラ
クトン（例、ε−カプロラクトンなど）、ｐ−ジオキサ
ノン、１，５−ジオキセパン−２−オンなどがあげられ
る。該「環状ジエステル化合物」としては、例えば、式
環内に少なくとも１つのエステル結合を有する環状化合
物をいう。具体的には、環状モノエステル化合物（ラク
トン類）および環状ジエステル化合物（ラクチド類）な
どが挙げられる。該「環状モノエステル化合物」として
は、例えば、４員環ラクトン（例、β−プロピオラクト
ン、β−ブチロラクトン、β−イソバレロラクトン、β
−カプロラクトン、β−イソカプロラクトン、β−メチ
ル−β−バレロラクトンなど）、５員環ラクトン（例、
γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトンなど）、６員
環ラクトン（例、δ−バレロラクトンなど）、７員環ラ
クトン（例、ε−カプロラクトンなど）、ｐ−ジオキサ
ノン、１，５−ジオキセパン−２−オンなどがあげられ
る。該「環状ジエステル化合物」としては、例えば、式
【化２１】 〔式中、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子またはＣ1- 6アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル
など）を示す〕で表される化合物などが挙げられる。な
かでも、Ｒ12が水素原子およびＲ13がメチル基、または
Ｒ12およびＲ13が水素原子である化合物などが好まし
い。具体的には、例えば、グリコリド、Ｌ−ラクチド、
Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、ｍｅｓｏ−ラクチド、
３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（光
学活性体も含む）などが挙げられる。
て、水素原子またはＣ1- 6アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル
など）を示す〕で表される化合物などが挙げられる。な
かでも、Ｒ12が水素原子およびＲ13がメチル基、または
Ｒ12およびＲ13が水素原子である化合物などが好まし
い。具体的には、例えば、グリコリド、Ｌ−ラクチド、
Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、ｍｅｓｏ−ラクチド、
３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（光
学活性体も含む）などが挙げられる。
【００４５】「重合反応」方法としては、反応物を融解
状態にして行う塊状重合法または反応物を適当な溶媒に
溶解して行う溶液重合法などが挙げられる。該「溶媒」
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、デ
カリン、ジメチルホルムアミドなどが用いられ、このう
ちトルエン、キシレンなどが好ましい。重合温度は特に
限定されるものではないが、塊状重合の場合、反応開始
時に反応物を融解状態に至らしめる温度以上、通常１０
０〜３００℃であり、溶液重合の場合、通常室温〜１５
０℃であり、反応温度が反応溶液の沸点を越えるとき
は、凝縮器を付けて還流するか、または耐圧容器内で反
応させればよい。重合時間は、重合温度、そのほかの反
応条件、目的とする重合体の物性などを考慮して適宜定
められるが、例えば１０分〜７２時間である。反応後
は、必要に応じ、反応混合物を適当な溶媒（例、アセト
ン、ジクロロメタン、クロロホルムなど）に溶解し、酸
（例、塩酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸など）で重合
を停止させた後、常法によりこれを目的物を溶解しない
溶媒（例、アルコール、水、エーテル、イソプロピルエ
ーテルなど）中に混合するなどして析出させ、ω端に保
護されたカルボキシル基を有するポリマーを単離すれば
よい。
状態にして行う塊状重合法または反応物を適当な溶媒に
溶解して行う溶液重合法などが挙げられる。該「溶媒」
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、デ
カリン、ジメチルホルムアミドなどが用いられ、このう
ちトルエン、キシレンなどが好ましい。重合温度は特に
限定されるものではないが、塊状重合の場合、反応開始
時に反応物を融解状態に至らしめる温度以上、通常１０
０〜３００℃であり、溶液重合の場合、通常室温〜１５
０℃であり、反応温度が反応溶液の沸点を越えるとき
は、凝縮器を付けて還流するか、または耐圧容器内で反
応させればよい。重合時間は、重合温度、そのほかの反
応条件、目的とする重合体の物性などを考慮して適宜定
められるが、例えば１０分〜７２時間である。反応後
は、必要に応じ、反応混合物を適当な溶媒（例、アセト
ン、ジクロロメタン、クロロホルムなど）に溶解し、酸
（例、塩酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸など）で重合
を停止させた後、常法によりこれを目的物を溶解しない
溶媒（例、アルコール、水、エーテル、イソプロピルエ
ーテルなど）中に混合するなどして析出させ、ω端に保
護されたカルボキシル基を有するポリマーを単離すれば
よい。
【００４６】（２）カルボキシル基が保護されたヒドロ
キシポリカルボン酸誘導体と、自体公知の方法（例、無
触媒脱水重縮合法等）により得られた生体内分解性ポリ
マーとを、所望により脱水剤および／または官能基の活
性化剤を用いて、縮合反応に付し、ω端に保護された２
個以上のカルボキシル基を有するポリマーを得る。該
「縮合反応」に関与するカルボキシル基は、公知の手段
で活性化しておいてもよく、縮合反応の際に、カルボキ
シル基の活性化を行ってもよい。活性化は、自体公知の
方法により行えばよく、例えば活性エステル〔例、置換
フェノール類（例、ペンタクロロフェノール、２，４，
５−トリクロロフェノール、２，４−ジニトロフェノー
ル、ｐ−ニトロフェノール等）、Ｎ−置換イミド類
（例、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等）等
とのエステルなど〕、原料のカルボン酸に対するカルボ
ン酸無水物、アジド等を形成させる方法、酸クロライド
法、酸化還元法（向山法）、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド法、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド−アディティブ法、ウッド
ワード試薬Ｋを用いる方法、ベンゾトリアゾール−１−
イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）を用いる
方法などが挙げられる。該「縮合反応」は、通常、反応
を阻害しない溶媒中で行われる。このような溶媒として
は、アミド類（例、ジメチルホルムアミド等）、エーテ
ル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロ
ゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム
等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド
等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、Ｎ−メチルピ
ロリドン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。反
応温度は、好ましくは約−３０℃〜約５０℃、さらに好
ましくは約０〜約４０℃である。反応時間は、例えば約
１０分〜約２４時間である。
キシポリカルボン酸誘導体と、自体公知の方法（例、無
触媒脱水重縮合法等）により得られた生体内分解性ポリ
マーとを、所望により脱水剤および／または官能基の活
性化剤を用いて、縮合反応に付し、ω端に保護された２
個以上のカルボキシル基を有するポリマーを得る。該
「縮合反応」に関与するカルボキシル基は、公知の手段
で活性化しておいてもよく、縮合反応の際に、カルボキ
シル基の活性化を行ってもよい。活性化は、自体公知の
方法により行えばよく、例えば活性エステル〔例、置換
フェノール類（例、ペンタクロロフェノール、２，４，
５−トリクロロフェノール、２，４−ジニトロフェノー
ル、ｐ−ニトロフェノール等）、Ｎ−置換イミド類
（例、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等）等
とのエステルなど〕、原料のカルボン酸に対するカルボ
ン酸無水物、アジド等を形成させる方法、酸クロライド
法、酸化還元法（向山法）、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド法、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド−アディティブ法、ウッド
ワード試薬Ｋを用いる方法、ベンゾトリアゾール−１−
イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）を用いる
方法などが挙げられる。該「縮合反応」は、通常、反応
を阻害しない溶媒中で行われる。このような溶媒として
は、アミド類（例、ジメチルホルムアミド等）、エーテ
ル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロ
ゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム
等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド
等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、Ｎ−メチルピ
ロリドン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。反
応温度は、好ましくは約−３０℃〜約５０℃、さらに好
ましくは約０〜約４０℃である。反応時間は、例えば約
１０分〜約２４時間である。
【００４７】上記（１）または（２）で得られた「ω端
に保護された２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマー」を「脱保護反応」に付す方法として
は、自体公知の方法が挙げられる。ポリ（ヒドロキシカ
ルボン酸）のエステル結合に影響を与えずに保護基を除
去することが可能な方法であればよく、例えば還元反
応、酸分解反応などが挙げられる。該「還元反応」とし
ては、例えば、触媒（例、パラジウム炭素、パラジウム
黒、酸化白金など）を用いる接触還元、液体アンモニウ
ム中でのナトリウムによる還元、ジチオスレイトールに
よる還元などが挙げられる。例えば、ω端にベンジル基
で保護されたカルボキシル基を有するポリマーを接触還
元する場合、具体的には、かかるポリマーを、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどに溶解後、パラ
ジウム炭素を添加し、激しく攪拌しながら室温で水素を
約２０分〜約４時間通気する。
に保護された２個以上のカルボキシル基を有する生体内
分解性ポリマー」を「脱保護反応」に付す方法として
は、自体公知の方法が挙げられる。ポリ（ヒドロキシカ
ルボン酸）のエステル結合に影響を与えずに保護基を除
去することが可能な方法であればよく、例えば還元反
応、酸分解反応などが挙げられる。該「還元反応」とし
ては、例えば、触媒（例、パラジウム炭素、パラジウム
黒、酸化白金など）を用いる接触還元、液体アンモニウ
ム中でのナトリウムによる還元、ジチオスレイトールに
よる還元などが挙げられる。例えば、ω端にベンジル基
で保護されたカルボキシル基を有するポリマーを接触還
元する場合、具体的には、かかるポリマーを、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどに溶解後、パラ
ジウム炭素を添加し、激しく攪拌しながら室温で水素を
約２０分〜約４時間通気する。
【００４８】該「酸分解反応」としては、例えば、無機
酸（例、フッ化水素、臭化水素、塩化水素など）、有機
酸（例、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸など）またはこれらの混合物な
どによる酸分解などが挙げられる。必要に応じ、酸分解
の際、カチオン・スカベンジャー（例、アニソール、フ
ェノール、チオアニソールなど）を適宜添加してもよ
い。例えば、ω端にtert-ブチル基で保護されたカルボ
キシル基を有するポリマーを酸分解する場合、具体的に
は、かかるポリマーを、ジクロロメタン、キシレン、ト
ルエンなどに溶解後、トリフルオロ酢酸を適当量加え、
またはかかるポリマーをトリフルオロ酢酸で溶解し、室
温で約１時間攪拌する。該酸分解反応は、好ましくは、
上記（１）の重合反応直後に行う。この場合、重合停止
反応を兼ねることができる。さらに、必要に応じ、上記
の脱保護反応によって得られたω端に遊離のカルボキシ
ル基を有する生体内分解性ポリマーを、酸加水分解反応
に付すことにより、該ポリマーの重量平均分子量、数平
均分子量または末端カルボキシル基量を目的に応じて調
節することができる。具体的には、例えば、ＥＰ−Ａ−
０８３９５２５に記載の方法またはそれに準じた方法に
よって行えばよい。
酸（例、フッ化水素、臭化水素、塩化水素など）、有機
酸（例、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸など）またはこれらの混合物な
どによる酸分解などが挙げられる。必要に応じ、酸分解
の際、カチオン・スカベンジャー（例、アニソール、フ
ェノール、チオアニソールなど）を適宜添加してもよ
い。例えば、ω端にtert-ブチル基で保護されたカルボ
キシル基を有するポリマーを酸分解する場合、具体的に
は、かかるポリマーを、ジクロロメタン、キシレン、ト
ルエンなどに溶解後、トリフルオロ酢酸を適当量加え、
またはかかるポリマーをトリフルオロ酢酸で溶解し、室
温で約１時間攪拌する。該酸分解反応は、好ましくは、
上記（１）の重合反応直後に行う。この場合、重合停止
反応を兼ねることができる。さらに、必要に応じ、上記
の脱保護反応によって得られたω端に遊離のカルボキシ
ル基を有する生体内分解性ポリマーを、酸加水分解反応
に付すことにより、該ポリマーの重量平均分子量、数平
均分子量または末端カルボキシル基量を目的に応じて調
節することができる。具体的には、例えば、ＥＰ−Ａ−
０８３９５２５に記載の方法またはそれに準じた方法に
よって行えばよい。
【００４９】本発明の「組成物」、特に「徐放性組成
物」中の「非ペプチド性生理活性物質」の含有量は、例
えば約０．１〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．
５〜約８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１〜７０％
（ｗ／ｗ）である。本発明の「組成物」、特に「徐放性
組成物」中の「末端に２個以上のカルボキシル基を有す
る生体内分解性ポリマーまたはその塩」の含有量は、例
えば約１０〜約９９．９％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２
０〜約９５．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約３０〜
約９９％（ｗ／ｗ）である。非ペプチド性生理活性物質
と末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内分解
性ポリマーまたはその塩との量比は、例えば非ペプチド
性生理活性物質１モルに対して、該ポリマーまたはその
塩が約１／２０〜約１００モル、好ましくは約１／１０
〜約５０モル、より好ましくは約１／５〜約１０モルで
ある。
物」中の「非ペプチド性生理活性物質」の含有量は、例
えば約０．１〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．
５〜約８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１〜７０％
（ｗ／ｗ）である。本発明の「組成物」、特に「徐放性
組成物」中の「末端に２個以上のカルボキシル基を有す
る生体内分解性ポリマーまたはその塩」の含有量は、例
えば約１０〜約９９．９％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２
０〜約９５．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約３０〜
約９９％（ｗ／ｗ）である。非ペプチド性生理活性物質
と末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内分解
性ポリマーまたはその塩との量比は、例えば非ペプチド
性生理活性物質１モルに対して、該ポリマーまたはその
塩が約１／２０〜約１００モル、好ましくは約１／１０
〜約５０モル、より好ましくは約１／５〜約１０モルで
ある。
【００５０】「末端に２個以上のカルボキシル基を持つ
生体内分解性ポリマー」は、末端がモノカルボキシル基
である生体内分解性ポリマーと混合して用いてもよい。
該「末端がモノカルボキシル基である生体内分解性ポリ
マー」としては、例えばポリα−ヒドロキシカルボン酸
などが挙げられる。該「ポリα−ヒドロキシカルボン
酸」としては、例えば、乳酸、グリコール酸などのホモ
ポリマー（重合体、ポリラクチドまたはポリグリコリ
ド）およびコポリマー（共重合体）などが挙げられる。
「末端に２個以上のカルボキシル基を持つ生体内分解性
ポリマー」および「末端がモノカルボキシル基である生
体内分解性ポリマー」の重量比は、例えば１００：０〜
３０：７０、好ましくは１００：０〜５０：５０であ
る。
生体内分解性ポリマー」は、末端がモノカルボキシル基
である生体内分解性ポリマーと混合して用いてもよい。
該「末端がモノカルボキシル基である生体内分解性ポリ
マー」としては、例えばポリα−ヒドロキシカルボン酸
などが挙げられる。該「ポリα−ヒドロキシカルボン
酸」としては、例えば、乳酸、グリコール酸などのホモ
ポリマー（重合体、ポリラクチドまたはポリグリコリ
ド）およびコポリマー（共重合体）などが挙げられる。
「末端に２個以上のカルボキシル基を持つ生体内分解性
ポリマー」および「末端がモノカルボキシル基である生
体内分解性ポリマー」の重量比は、例えば１００：０〜
３０：７０、好ましくは１００：０〜５０：５０であ
る。
【００５１】本発明の「組成物」、特に「徐放性組成
物」は、公知の手段、例えば水中乾燥法、相分離法、噴
霧乾燥法またはこれらに準ずる方法などにより製造でき
る。以下に、組成物が、好ましい例である徐放性マイク
ロカプセル（マイクロスフェアと称する場合がある）で
ある場合の製造法について記述する。以下の製造工程
中、必要に応じ、薬物保持剤（例、ゼラチン、ヒドロキ
シナフトエ酸、サリチル酸など）を自体公知の方法によ
り添加してもよい。 （Ｉ）水中乾燥法 末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性
ポリマーまたはその塩（以下、「生体内分解性ポリマ
ー」と略記する）を含有する有機溶媒溶液を得る。該有
機溶媒としては、沸点が１２０℃以下であるものが好ま
しく、例えば、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、四塩化炭素等）、エーテル類（例、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル等）、脂肪酸エステル類
(例、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素類
（例、ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（例え
ば、エタノール、メタノール等）、アセトニトリル、ま
たはこれらの混合物などが用いられる。なかでもハロゲ
ン化炭化水素類が好ましく、ジクロロメタンがさらに好
ましい。該混合物としては、ハロゲン化炭化水素とアル
コール類との混液が好ましく、ジクロロメタンとエタノ
ールとの混液が好適である。該「生体内分解性ポリマー
を含有する有機溶媒溶液」中の、生体内分解性ポリマー
の濃度は、かかるポリマーの分子量、有機溶媒の種類に
よって異なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶媒と
して用いた場合、約０.５〜約８０重量％、好ましくは
約１〜約７０重量％、さらに好ましくは約２〜約６０重
量％である。得られた有機溶媒溶液中に、非ペプチド性
生理活性物質（以下、「生理活性物質」と略記する）を
溶解または分散させる。生理活性物質：生体内分解性ポ
リマーの重量比の上限は、約１：０．２、好ましくは約
１：０．５である。
物」は、公知の手段、例えば水中乾燥法、相分離法、噴
霧乾燥法またはこれらに準ずる方法などにより製造でき
る。以下に、組成物が、好ましい例である徐放性マイク
ロカプセル（マイクロスフェアと称する場合がある）で
ある場合の製造法について記述する。以下の製造工程
中、必要に応じ、薬物保持剤（例、ゼラチン、ヒドロキ
シナフトエ酸、サリチル酸など）を自体公知の方法によ
り添加してもよい。 （Ｉ）水中乾燥法 末端に２個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性
ポリマーまたはその塩（以下、「生体内分解性ポリマ
ー」と略記する）を含有する有機溶媒溶液を得る。該有
機溶媒としては、沸点が１２０℃以下であるものが好ま
しく、例えば、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、四塩化炭素等）、エーテル類（例、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル等）、脂肪酸エステル類
(例、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素類
（例、ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（例え
ば、エタノール、メタノール等）、アセトニトリル、ま
たはこれらの混合物などが用いられる。なかでもハロゲ
ン化炭化水素類が好ましく、ジクロロメタンがさらに好
ましい。該混合物としては、ハロゲン化炭化水素とアル
コール類との混液が好ましく、ジクロロメタンとエタノ
ールとの混液が好適である。該「生体内分解性ポリマー
を含有する有機溶媒溶液」中の、生体内分解性ポリマー
の濃度は、かかるポリマーの分子量、有機溶媒の種類に
よって異なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶媒と
して用いた場合、約０.５〜約８０重量％、好ましくは
約１〜約７０重量％、さらに好ましくは約２〜約６０重
量％である。得られた有機溶媒溶液中に、非ペプチド性
生理活性物質（以下、「生理活性物質」と略記する）を
溶解または分散させる。生理活性物質：生体内分解性ポ
リマーの重量比の上限は、約１：０．２、好ましくは約
１：０．５である。
【００５２】上記生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液
中に生理活性物質の溶解度を増加させる溶解補助剤を添
加してもよい。該「溶解補助剤」としては、例えば、酸
性で、かつ、ポリマーを含有する有機溶媒溶液に溶解す
る物質が挙げられる。このうち好ましくは、酢酸、ベン
ゼン環を有するヒドロキシカルボン酸類（例、サリチル
酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸、パモ酸など）などが挙げられる。中
でもサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１
−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸などである。さらに好ま
しくは、サリチル酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
などである。
中に生理活性物質の溶解度を増加させる溶解補助剤を添
加してもよい。該「溶解補助剤」としては、例えば、酸
性で、かつ、ポリマーを含有する有機溶媒溶液に溶解す
る物質が挙げられる。このうち好ましくは、酢酸、ベン
ゼン環を有するヒドロキシカルボン酸類（例、サリチル
酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸、パモ酸など）などが挙げられる。中
でもサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１
−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸などである。さらに好ま
しくは、サリチル酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
などである。
【００５３】次いで、得られた生体内分解性ポリマーお
よび生理活性物質を含有する組成物を含む有機溶媒溶液
を水相中に加え、Ｏ（油相）／Ｗ（水相）エマルション
を形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させ、マイクロカ
プセルを調製する。この際の水相体積は、一般的には油
相体積の約１倍〜約１０，０００倍、好ましくは約５倍
〜約５，０００倍、さらに好ましくは約１０倍〜約２，
０００倍である。上記の外、水相中には乳化剤を加えて
もよい。該「乳化剤」は、一般に安定なＯ／Ｗエマルシ
ョンを形成できるものであればいずれでもよい。具体例
として、アニオン性界面活性剤（例、オレイン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなど）、非イオン性界面活性剤（例、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル〔ツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ）８０、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）６０、アトラスパウ
ダー社〕、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体〔ＨＣＯ
−６０、ＨＣＯ−５０、日光ケミカルズ〕など）、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシ
メチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸
などが挙げられる。これら乳化剤は単独でまたは二種以
上を混合して使用してもよい。該「乳化剤」の濃度は、
例えば約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．０５
〜約５重量％である。
よび生理活性物質を含有する組成物を含む有機溶媒溶液
を水相中に加え、Ｏ（油相）／Ｗ（水相）エマルション
を形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させ、マイクロカ
プセルを調製する。この際の水相体積は、一般的には油
相体積の約１倍〜約１０，０００倍、好ましくは約５倍
〜約５，０００倍、さらに好ましくは約１０倍〜約２，
０００倍である。上記の外、水相中には乳化剤を加えて
もよい。該「乳化剤」は、一般に安定なＯ／Ｗエマルシ
ョンを形成できるものであればいずれでもよい。具体例
として、アニオン性界面活性剤（例、オレイン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなど）、非イオン性界面活性剤（例、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル〔ツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ）８０、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）６０、アトラスパウ
ダー社〕、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体〔ＨＣＯ
−６０、ＨＣＯ−５０、日光ケミカルズ〕など）、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシ
メチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸
などが挙げられる。これら乳化剤は単独でまたは二種以
上を混合して使用してもよい。該「乳化剤」の濃度は、
例えば約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．０５
〜約５重量％である。
【００５４】上記の外、水相中には、浸透圧調節剤を加
えてもよい。該「浸透圧調節剤」としては、水溶液とし
た場合に浸透圧を示すものであればよく、例えば、多価
アルコール類、一価アルコール類、単糖類、二糖類、オ
リゴ糖およびアミノ酸類またはそれらの誘導体などが挙
げられる。該「多価アルコール類」としては、例えば、
グリセリン等の三価アルコール類、アラビトール、キシ
リトール、アドニトール等の五価アルコール類、マンニ
トール、ソルビトール、ズルシトール等の六価アルコー
ル類などが挙げられる。なかでも、六価アルコール類が
好ましく、マンニトールがさらに好ましい。該「一価ア
ルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、このうち
エタノールが好ましい。該「単糖類」としては、例え
ば、アラビノース、キシロース、リボース、２ーデオキ
シリボース等の五炭糖類、ブドウ糖、果糖、ガラクトー
ス、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース等
の六炭糖類が挙げられ、このうち六炭糖類が好ましい。
該「オリゴ糖」としては、例えば、マルトトリオース、
ラフィノース糖等の三糖類、スタキオース等の四糖類な
どが挙げられ、このうち三糖類が好ましい。該単糖類、
二糖類およびオリゴ糖の「誘導体」としては、例えば、
グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラク
ツロン酸などが用いられる。該「アミノ酸類」として
は、Ｌ−体のものであればいずれも用いることができ、
例えば、グリシン、ロイシン、アルギニンなどが挙げら
れる。このうちＬ−アルギニンが好ましい。これらの浸
透圧調節剤は単独でまたは二種以上を混合して使用して
もよい。該「浸透圧調節剤」は、外水相の浸透圧が、生
理食塩水の浸透圧の約１／５０〜約５倍、好ましくは約
１／２５〜約３倍となる濃度で用いられる。
えてもよい。該「浸透圧調節剤」としては、水溶液とし
た場合に浸透圧を示すものであればよく、例えば、多価
アルコール類、一価アルコール類、単糖類、二糖類、オ
リゴ糖およびアミノ酸類またはそれらの誘導体などが挙
げられる。該「多価アルコール類」としては、例えば、
グリセリン等の三価アルコール類、アラビトール、キシ
リトール、アドニトール等の五価アルコール類、マンニ
トール、ソルビトール、ズルシトール等の六価アルコー
ル類などが挙げられる。なかでも、六価アルコール類が
好ましく、マンニトールがさらに好ましい。該「一価ア
ルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、このうち
エタノールが好ましい。該「単糖類」としては、例え
ば、アラビノース、キシロース、リボース、２ーデオキ
シリボース等の五炭糖類、ブドウ糖、果糖、ガラクトー
ス、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース等
の六炭糖類が挙げられ、このうち六炭糖類が好ましい。
該「オリゴ糖」としては、例えば、マルトトリオース、
ラフィノース糖等の三糖類、スタキオース等の四糖類な
どが挙げられ、このうち三糖類が好ましい。該単糖類、
二糖類およびオリゴ糖の「誘導体」としては、例えば、
グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラク
ツロン酸などが用いられる。該「アミノ酸類」として
は、Ｌ−体のものであればいずれも用いることができ、
例えば、グリシン、ロイシン、アルギニンなどが挙げら
れる。このうちＬ−アルギニンが好ましい。これらの浸
透圧調節剤は単独でまたは二種以上を混合して使用して
もよい。該「浸透圧調節剤」は、外水相の浸透圧が、生
理食塩水の浸透圧の約１／５０〜約５倍、好ましくは約
１／２５〜約３倍となる濃度で用いられる。
【００５５】有機溶媒を除去する方法としては、自体公
知の方法またはそれに準じる方法が用いられる。例え
ば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーな
どで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして有機溶
媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴァポレーターなど
を用いて真空度を調節しながら有機溶媒を蒸発させる方
法などが挙げられる。かくして得られたマイクロカプセ
ルは、遠心分離または濾過して分取した後、マイクロカ
プセルの表面に付着している遊離の生理活性物質、乳化
剤などを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水など
に分散して凍結乾燥する。
知の方法またはそれに準じる方法が用いられる。例え
ば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーな
どで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして有機溶
媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴァポレーターなど
を用いて真空度を調節しながら有機溶媒を蒸発させる方
法などが挙げられる。かくして得られたマイクロカプセ
ルは、遠心分離または濾過して分取した後、マイクロカ
プセルの表面に付着している遊離の生理活性物質、乳化
剤などを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水など
に分散して凍結乾燥する。
【００５６】上記製造工程中、粒子同士の凝集を防ぐた
めに凝集防止剤を加えてもよい。該「凝集防止剤」とし
ては、例えば、マンニトール、ラクトース、ブドウ糖、
デンプン類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多
糖、グリシンなどのアミノ酸、フィブリン、コラーゲン
などのタンパク質などが用いられる。なかでも、マンニ
トールが好ましい。凍結乾燥後、必要に応じ、減圧下、
マイクロカプセル同士が融着しない条件内で加温し、マ
イクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去を行って
もよい。好ましくは、毎分１０〜２０℃の昇温速度の条
件下、示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの
中間点ガラス転移温度よりも若干高い温度で加温する。
より好ましくは、生体内分解性ポリマーの中間点ガラス
転移温度から、これより約３０℃高い温度範囲内で加温
する。例えば、生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリ
コール酸重合体を用いる場合、その中間点ガラス転移温
度以上中間点ガラス転移温度より１０℃高い温度範囲、
好ましくは、中間点ガラス転移温度以上中間点ガラス転
移温度より５℃高い温度範囲で加温する。加温時間はマ
イクロカプセルの量などにより異なるものの、一般的に
はマイクロカプセル自体が所定の温度に達した後、約１
２時間〜約１６８時間、好ましくは約２４時間〜約１２
０時間、特に好ましくは約４８時間〜約９６時間であ
る。加温方法は、マイクロカプセルの集合が均一に加温
できる方法であれば特に限定されず、例えば、恒温槽、
流動槽、移動槽またはキルン中で加温乾燥する方法、マ
イクロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。このな
かで恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。
めに凝集防止剤を加えてもよい。該「凝集防止剤」とし
ては、例えば、マンニトール、ラクトース、ブドウ糖、
デンプン類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多
糖、グリシンなどのアミノ酸、フィブリン、コラーゲン
などのタンパク質などが用いられる。なかでも、マンニ
トールが好ましい。凍結乾燥後、必要に応じ、減圧下、
マイクロカプセル同士が融着しない条件内で加温し、マ
イクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去を行って
もよい。好ましくは、毎分１０〜２０℃の昇温速度の条
件下、示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの
中間点ガラス転移温度よりも若干高い温度で加温する。
より好ましくは、生体内分解性ポリマーの中間点ガラス
転移温度から、これより約３０℃高い温度範囲内で加温
する。例えば、生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリ
コール酸重合体を用いる場合、その中間点ガラス転移温
度以上中間点ガラス転移温度より１０℃高い温度範囲、
好ましくは、中間点ガラス転移温度以上中間点ガラス転
移温度より５℃高い温度範囲で加温する。加温時間はマ
イクロカプセルの量などにより異なるものの、一般的に
はマイクロカプセル自体が所定の温度に達した後、約１
２時間〜約１６８時間、好ましくは約２４時間〜約１２
０時間、特に好ましくは約４８時間〜約９６時間であ
る。加温方法は、マイクロカプセルの集合が均一に加温
できる方法であれば特に限定されず、例えば、恒温槽、
流動槽、移動槽またはキルン中で加温乾燥する方法、マ
イクロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。このな
かで恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。
【００５７】（II）相分離法 前記（Ｉ）に記載した生理活性物質および生体内分解性
ポリマーを含有する組成物を含む有機溶媒溶液に、コア
セルベーション剤を、撹拌下、徐々に加えてマイクロカ
プセルを析出、固化させる。該「コアセルベーション
剤」としては、有機溶媒と混和する高分子系、鉱物油系
または植物油系の化合物等で生体内分解性ポリマーを溶
解しないものであれば特に限定はされない。具体例とし
ては、シリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実
油、ココナッツ油、アマニ油、鉱物油、ｎ−ヘキサン、
ｎ−ヘプタンなどが挙げられる。これらのコアセルベー
ション剤の一種または二種以上の混合物が用いられる。
該「コアセルベーション剤」の使用量は、油相体積の約
０．０１〜１，０００倍、好ましくは約０．０５〜５０
０倍、特に好ましくは約０．１〜２００倍である。かく
して得られたマイクロカプセルを分取した後、（i）ヘ
プタン等で繰り返し洗浄し、生理活性物質および生体内
分解性ポリマーを含有する組成物以外の成分（コアセル
ベーション剤等）を除去し、減圧乾燥するか、または、
（ii）蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに
分散して凍結乾燥、さらには加温乾燥する。
ポリマーを含有する組成物を含む有機溶媒溶液に、コア
セルベーション剤を、撹拌下、徐々に加えてマイクロカ
プセルを析出、固化させる。該「コアセルベーション
剤」としては、有機溶媒と混和する高分子系、鉱物油系
または植物油系の化合物等で生体内分解性ポリマーを溶
解しないものであれば特に限定はされない。具体例とし
ては、シリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実
油、ココナッツ油、アマニ油、鉱物油、ｎ−ヘキサン、
ｎ−ヘプタンなどが挙げられる。これらのコアセルベー
ション剤の一種または二種以上の混合物が用いられる。
該「コアセルベーション剤」の使用量は、油相体積の約
０．０１〜１，０００倍、好ましくは約０．０５〜５０
０倍、特に好ましくは約０．１〜２００倍である。かく
して得られたマイクロカプセルを分取した後、（i）ヘ
プタン等で繰り返し洗浄し、生理活性物質および生体内
分解性ポリマーを含有する組成物以外の成分（コアセル
ベーション剤等）を除去し、減圧乾燥するか、または、
（ii）蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに
分散して凍結乾燥、さらには加温乾燥する。
【００５８】（III）噴霧乾燥法 前記（Ｉ）に記載した生理活性物質および生体内分解性
ポリマーを含有する組成物を含む有機溶媒溶液または分
散液を、ノズルを用いてスプレードライヤー（噴霧乾燥
器）の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液滴
内の有機溶媒を揮発させ、マイクロカプセルを調製す
る。該ノズルとしては、例えば、二流体ノズル型，圧力
ノズル型，回転ディスク型等がある。この後、必要であ
れば、前記（Ｉ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗
浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよ
い。
ポリマーを含有する組成物を含む有機溶媒溶液または分
散液を、ノズルを用いてスプレードライヤー（噴霧乾燥
器）の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液滴
内の有機溶媒を揮発させ、マイクロカプセルを調製す
る。該ノズルとしては、例えば、二流体ノズル型，圧力
ノズル型，回転ディスク型等がある。この後、必要であ
れば、前記（Ｉ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗
浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよ
い。
【００５９】組成物、特に徐放性組成物が、例えば微粒
子（マイクロパーティクル）である場合の製造法の例示
を以下に記述する。前記（Ｉ）に記載した生理活性物質
および生体内分解性ポリマーを含有する組成物を含む有
機溶媒溶液または分散液を、例えば、ロータリーエヴァ
ポレーターなどを用いて真空度を調節しながら有機溶媒
および水を蒸発させて乾固した後、ジェットミルなどで
粉砕して微粒子（マイクロパーティクル）を得る。さら
には、粉砕した微粒子を、前記（Ｉ）に記載と同様の方
法で洗浄を行った後、凍結乾燥、さらには加温乾燥して
もよい。
子（マイクロパーティクル）である場合の製造法の例示
を以下に記述する。前記（Ｉ）に記載した生理活性物質
および生体内分解性ポリマーを含有する組成物を含む有
機溶媒溶液または分散液を、例えば、ロータリーエヴァ
ポレーターなどを用いて真空度を調節しながら有機溶媒
および水を蒸発させて乾固した後、ジェットミルなどで
粉砕して微粒子（マイクロパーティクル）を得る。さら
には、粉砕した微粒子を、前記（Ｉ）に記載と同様の方
法で洗浄を行った後、凍結乾燥、さらには加温乾燥して
もよい。
【００６０】本発明の組成物、特に徐放性組成物の粒子
径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合、その分散
度および通針性を満足する範囲であればよく、例えば、
平均粒子径として、約０．１〜３００μｍ、好ましくは
約０．５〜１５０μｍ、さらに好ましくは約１〜１００
μｍである。該平均粒子径は、例えばレーザー解析式粒
度分布測定装置（ＳＡＬＤ２０００Ａ：島津）などを用
いて、自体公知の方法により測定することが可能であ
る。本発明の組成物、特に徐放性組成物は、そのまま、
あるいは原料物質として種々の剤形に製剤化し、筋肉
内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻
腔、直腸、子宮などへの経粘膜吸収剤、経口剤〔例、カ
プセル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル剤等〕、顆粒
剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の
液剤等）などとする。このうち好ましくは注射剤であ
る。例えば、本発明の組成物、特に徐放性組成物が注射
剤（注射用）である場合、組成物を分散剤〔例、ツイー
ン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、
ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム等の多糖類など〕、保存剤
（例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張
化剤（例、塩化ナトリウム，マンニトール，ソルビトー
ル，ブドウ糖，プロリンなど）などと共に水性懸濁剤と
するか、またはゴマ油、コーン油などの植物油と共に分
散して油性懸濁剤として注射剤とする。本発明の組成
物、特に徐放性組成物を、無菌製剤とするためには、製
造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、
防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定され
ない。
径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合、その分散
度および通針性を満足する範囲であればよく、例えば、
平均粒子径として、約０．１〜３００μｍ、好ましくは
約０．５〜１５０μｍ、さらに好ましくは約１〜１００
μｍである。該平均粒子径は、例えばレーザー解析式粒
度分布測定装置（ＳＡＬＤ２０００Ａ：島津）などを用
いて、自体公知の方法により測定することが可能であ
る。本発明の組成物、特に徐放性組成物は、そのまま、
あるいは原料物質として種々の剤形に製剤化し、筋肉
内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻
腔、直腸、子宮などへの経粘膜吸収剤、経口剤〔例、カ
プセル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル剤等〕、顆粒
剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の
液剤等）などとする。このうち好ましくは注射剤であ
る。例えば、本発明の組成物、特に徐放性組成物が注射
剤（注射用）である場合、組成物を分散剤〔例、ツイー
ン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、
ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム等の多糖類など〕、保存剤
（例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張
化剤（例、塩化ナトリウム，マンニトール，ソルビトー
ル，ブドウ糖，プロリンなど）などと共に水性懸濁剤と
するか、またはゴマ油、コーン油などの植物油と共に分
散して油性懸濁剤として注射剤とする。本発明の組成
物、特に徐放性組成物を、無菌製剤とするためには、製
造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、
防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定され
ない。
【００６１】本発明の組成物、特に徐放性組成物は、低
毒性であるので、哺乳動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネ
コ、マウス、ラット、ウサギ等）に対して安全な医薬な
どとして用いることができる。本発明の組成物、特に徐
放性組成物は、含有する生理活性物質の種類に応じて、
種々の疾患などの予防・治療剤として用いることができ
る。例えば、生理活性物質がＧｎＲＨアンタゴニストで
ある場合、例えば、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺
ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン
依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内
膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性
卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病（アル
ツハイマー病、アルツハイマー型老年期痴呆症およびそ
れらの混合型）などの予防および（または）治療に有用
である。また、 本発明の組成物、特に徐放性組成物
は、雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節
剤、月経周期調節剤等）にも有用である。本発明の組成
物、特に徐放性組成物は、さらに男性および女性の避妊
薬として、さらに女性の***誘発剤として使用すること
ができる。 本発明の組成物、特に徐放性組成物は、そ
の休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に
使用することができる。また、性ホルモン非依存性でＬ
Ｈ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などの予防・
治療剤としても用いることができる。さらに、 本発明
の組成物、特に徐放性組成物は畜産分野において動物の
発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進など
にも有用である。本発明の組成物、特に徐放性組成物
は、魚類の産卵促進剤としても有用である。
毒性であるので、哺乳動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネ
コ、マウス、ラット、ウサギ等）に対して安全な医薬な
どとして用いることができる。本発明の組成物、特に徐
放性組成物は、含有する生理活性物質の種類に応じて、
種々の疾患などの予防・治療剤として用いることができ
る。例えば、生理活性物質がＧｎＲＨアンタゴニストで
ある場合、例えば、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺
ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン
依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内
膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性
卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病（アル
ツハイマー病、アルツハイマー型老年期痴呆症およびそ
れらの混合型）などの予防および（または）治療に有用
である。また、 本発明の組成物、特に徐放性組成物
は、雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節
剤、月経周期調節剤等）にも有用である。本発明の組成
物、特に徐放性組成物は、さらに男性および女性の避妊
薬として、さらに女性の***誘発剤として使用すること
ができる。 本発明の組成物、特に徐放性組成物は、そ
の休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に
使用することができる。また、性ホルモン非依存性でＬ
Ｈ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などの予防・
治療剤としても用いることができる。さらに、 本発明
の組成物、特に徐放性組成物は畜産分野において動物の
発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進など
にも有用である。本発明の組成物、特に徐放性組成物
は、魚類の産卵促進剤としても有用である。
【００６２】本発明の組成物、特に徐放性組成物は、酢
酸リュープロレリンなどのＧｎＲＨ超作動薬の投与時に
認められる、一過性の血中テストステロン（雄性の場
合）濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用い
ることができる。本発明の組成物、特に徐放性組成物
は、酢酸リュープロレリン（Leuprorelin）、ゴナドレ
リン（Gonadrelin）、ブセレリン（Buserelin）、トリ
プトレリン（Triptorelin）、ゴセレリン（Gosereli
n）、ナファレリン（Nafarelin）、ヒストレリン（Hist
relin）、デスロレリン（Deslorelin）、メテレリン（M
eterelin）、レシレリン（Lecirelin）などのＧｎＲＨ
超作動薬（好ましくは酢酸リュープロレリン）と併用し
て用いることができる。また、 本発明の組成物、特に
徐放性組成物は、ステロイド性または非ステロイド性の
抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化学療法
剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、５α−レダクターゼ阻
害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、１７β
−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アン
ドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療
法剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する
薬剤などの少なくとも一種と併用することも有効であ
る。
酸リュープロレリンなどのＧｎＲＨ超作動薬の投与時に
認められる、一過性の血中テストステロン（雄性の場
合）濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用い
ることができる。本発明の組成物、特に徐放性組成物
は、酢酸リュープロレリン（Leuprorelin）、ゴナドレ
リン（Gonadrelin）、ブセレリン（Buserelin）、トリ
プトレリン（Triptorelin）、ゴセレリン（Gosereli
n）、ナファレリン（Nafarelin）、ヒストレリン（Hist
relin）、デスロレリン（Deslorelin）、メテレリン（M
eterelin）、レシレリン（Lecirelin）などのＧｎＲＨ
超作動薬（好ましくは酢酸リュープロレリン）と併用し
て用いることができる。また、 本発明の組成物、特に
徐放性組成物は、ステロイド性または非ステロイド性の
抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化学療法
剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、５α−レダクターゼ阻
害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、１７β
−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アン
ドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療
法剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する
薬剤などの少なくとも一種と併用することも有効であ
る。
【００６３】該「化学療法剤」としては、イホスファミ
ド（Ifosfamide）、ＵＦＴ、アドリアマイシン（Adriam
ycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン
（Cisplatin）、シクロフォスファミド（Cyclophospham
ide）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Methotrex
ate）、マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、マイトキサ
ントロン（Mitoxantrone）、タキソール(Taxotere)など
があげられる。該「ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬」として
は、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ga
nirelix）、アバレリクス（Abarelix）などの非経口投
与ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬があげられる。該「副腎系
アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ
（Ｃ17,20−lyase）阻害薬などがあげられる。該「りん
酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵
素などがあげられる。該「ホルモン療法剤」としては、
抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡな
ど）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲ
ン剤などがあげられる。
ド（Ifosfamide）、ＵＦＴ、アドリアマイシン（Adriam
ycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン
（Cisplatin）、シクロフォスファミド（Cyclophospham
ide）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Methotrex
ate）、マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、マイトキサ
ントロン（Mitoxantrone）、タキソール(Taxotere)など
があげられる。該「ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬」として
は、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ga
nirelix）、アバレリクス（Abarelix）などの非経口投
与ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬があげられる。該「副腎系
アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ
（Ｃ17,20−lyase）阻害薬などがあげられる。該「りん
酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵
素などがあげられる。該「ホルモン療法剤」としては、
抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡな
ど）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲ
ン剤などがあげられる。
【００６４】該「細胞増殖因子（growth factors）」と
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチド
で、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因
子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal g
rowth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有す
る物質（例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）
など）、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一
の活性を有する物質（例、インシュリン、IＧＦ（insul
in-like growth factor）−１、IＧＦ−２など）、
（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれ
と実質的に同一の活性を有する物質（例、αＦＧＦ、β
ＦＧＦ、ＫＧＦ（Keratinocyte Growth Factor）、ＨＧ
Ｆ（Hepatocyte Growth Factor）、ＦＧＦ-１０な
ど）、（4）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colon
y stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、
ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth fac
tor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、
ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）など）など
があげられる。該「細胞増殖因子の受容体」としては、
上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればい
かなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容
体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容
体−１、インシュリン受容体−２、 IＧＦ受容体、ＦＧ
Ｆ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられ
る。上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、
ハーセプチン（ＨＥＲ２レセプター抗体）などがあげら
れる。上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害
する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、ＰＤ１５
３０３５（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などが
あげられる。
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチド
で、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因
子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal g
rowth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有す
る物質（例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）
など）、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一
の活性を有する物質（例、インシュリン、IＧＦ（insul
in-like growth factor）−１、IＧＦ−２など）、
（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれ
と実質的に同一の活性を有する物質（例、αＦＧＦ、β
ＦＧＦ、ＫＧＦ（Keratinocyte Growth Factor）、ＨＧ
Ｆ（Hepatocyte Growth Factor）、ＦＧＦ-１０な
ど）、（4）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colon
y stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、
ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth fac
tor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、
ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）など）など
があげられる。該「細胞増殖因子の受容体」としては、
上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればい
かなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容
体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容
体−１、インシュリン受容体−２、 IＧＦ受容体、ＦＧ
Ｆ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられ
る。上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、
ハーセプチン（ＨＥＲ２レセプター抗体）などがあげら
れる。上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害
する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、ＰＤ１５
３０３５（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などが
あげられる。
【００６５】また、細胞増殖因子またはその受容体の作
用を阻害する薬剤としてＨＥＲ２阻害剤もあげられる。
ＨＥＲ２阻害剤としては、ＨＥＲ２の活性（例、リン酸
化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物
（合成化合物、天然物）、アンチセンス、ＨＥＲ２リガ
ンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変
したものの何れであってもよい。また、ＨＥＲ２レセプ
ターを阻害することによりＨＥＲ２活性を阻害する物質
（例、ＨＥＲ２レセプター抗体）であってもよい。ＨＥ
Ｒ２阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、
ＷＯ９８／０３５０５号に記載の化合物、具体的には１
−［３−［４−［２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニ
ル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピ
ル］−１，２，４−トリアゾールなどがあげられる。前
立腺肥大症に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロ
ゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗
薬、５α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、ア
ロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水
素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸
化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の組成物、特に徐放性
組成物との併用が挙げられる。
用を阻害する薬剤としてＨＥＲ２阻害剤もあげられる。
ＨＥＲ２阻害剤としては、ＨＥＲ２の活性（例、リン酸
化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物
（合成化合物、天然物）、アンチセンス、ＨＥＲ２リガ
ンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変
したものの何れであってもよい。また、ＨＥＲ２レセプ
ターを阻害することによりＨＥＲ２活性を阻害する物質
（例、ＨＥＲ２レセプター抗体）であってもよい。ＨＥ
Ｒ２阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、
ＷＯ９８／０３５０５号に記載の化合物、具体的には１
−［３−［４−［２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニ
ル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピ
ル］−１，２，４−トリアゾールなどがあげられる。前
立腺肥大症に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロ
ゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗
薬、５α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、ア
ロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水
素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸
化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の組成物、特に徐放性
組成物との併用が挙げられる。
【００６６】前立腺癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、
抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤
〔例、イホスファミド（Ifosfamide）、ＵＦＴ、アドリ
アマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomyc
in）、シスプラチン（Cisplatin）など〕、ペプチド性
ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロ
キシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン
産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤
〔例、エストロゲン剤（例、ＤＳＢ、ＥＭＰなど）、抗
アンドロゲン剤（例、ＣＭＡなど）など〕、細胞増殖因
子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と
本発明の組成物、特に徐放性組成物との併用が挙げら
れる。乳癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗エストロ
ゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Cycl
ophosphamide）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート
（Methotrexate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、
マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、マイトキサントロ
ン（Mitoxantrone）など〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗
薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害
薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エス
トロゲン剤〔例、タモキシフェン（Tamoxifen）な
ど〕）、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡなど）、アンドロ
ゲン剤、エストロゲン剤など〕、細胞増殖因子またはそ
の受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発明の組
成物、特に徐放性組成物との併用が挙げられる。上記の
薬剤は、本発明の組成物、特に徐放性組成物と同時にま
たは時間差をおいて同一対象に投与してもよい。さら
に、本発明の組成物、特に徐放性組成物は、酢酸リュー
プロレリンなどのＧｎＲＨ超作動薬の投与前に投与し
て、フレアーを起こさずに治療を行うことも可能であ
る。
抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤
〔例、イホスファミド（Ifosfamide）、ＵＦＴ、アドリ
アマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomyc
in）、シスプラチン（Cisplatin）など〕、ペプチド性
ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロ
キシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン
産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤
〔例、エストロゲン剤（例、ＤＳＢ、ＥＭＰなど）、抗
アンドロゲン剤（例、ＣＭＡなど）など〕、細胞増殖因
子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と
本発明の組成物、特に徐放性組成物との併用が挙げら
れる。乳癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗エストロ
ゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Cycl
ophosphamide）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート
（Methotrexate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、
マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、マイトキサントロ
ン（Mitoxantrone）など〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗
薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害
薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エス
トロゲン剤〔例、タモキシフェン（Tamoxifen）な
ど〕）、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡなど）、アンドロ
ゲン剤、エストロゲン剤など〕、細胞増殖因子またはそ
の受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発明の組
成物、特に徐放性組成物との併用が挙げられる。上記の
薬剤は、本発明の組成物、特に徐放性組成物と同時にま
たは時間差をおいて同一対象に投与してもよい。さら
に、本発明の組成物、特に徐放性組成物は、酢酸リュー
プロレリンなどのＧｎＲＨ超作動薬の投与前に投与し
て、フレアーを起こさずに治療を行うことも可能であ
る。
【００６７】本発明の組成物、特に徐放性組成物の投与
量は、生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質
放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々
異なるが、生理活性物質の有効量であればよい。生理活
性物質の１回当たりの投与量としては、例えば、組成物
が１カ月製剤である場合、成人（体重６０ｋｇ）一人当
たり、約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は約０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の
組成物、特に徐放性組成物の１回当たりの投与量は、成
人（体重６０ｋｇ）１人当たり、約０．０５ｍｇ〜５０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ
である。投与回数は、数週間に１回、１ヶ月に１回、ま
たは数か月（例、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月など）に１回
など、生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質
放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適宜
選ぶことができる。本発明の組成物、特に徐放性組成物
からの生理活性物質の放出期間は、生理活性物質の種
類、組成物の剤型、投与量または投与部位により変わる
ため特に限定されないが、例えば、１２時間〜１年、好
ましくは２４時間〜８ヶ月、さらに好ましくは１週間〜
４ヶ月である。
量は、生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質
放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々
異なるが、生理活性物質の有効量であればよい。生理活
性物質の１回当たりの投与量としては、例えば、組成物
が１カ月製剤である場合、成人（体重６０ｋｇ）一人当
たり、約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は約０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の
組成物、特に徐放性組成物の１回当たりの投与量は、成
人（体重６０ｋｇ）１人当たり、約０．０５ｍｇ〜５０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ
である。投与回数は、数週間に１回、１ヶ月に１回、ま
たは数か月（例、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月など）に１回
など、生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質
放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適宜
選ぶことができる。本発明の組成物、特に徐放性組成物
からの生理活性物質の放出期間は、生理活性物質の種
類、組成物の剤型、投与量または投与部位により変わる
ため特に限定されないが、例えば、１２時間〜１年、好
ましくは２４時間〜８ヶ月、さらに好ましくは１週間〜
４ヶ月である。
【００６８】本発明の組成物、特に徐放性組成物は、そ
のガラス転移点（Ｔｇ）が、末端に２個以上のカルボキ
シル基を有する生体内分解性ポリマーのガラス転移点と
比較すると約１０℃以上高温であるものが安定性の面で
好ましく、より好ましくは約１２℃以上、さらに好まし
くは約１５℃以上高温であるものが好ましい。ここでガ
ラス転移点は示差走査熱量計（ＤＳＣ７、パーキン・エ
ルマー社製）で測定されたものをいう。具体的にはガラ
ス転移点が約３１〜４２℃である生体内分解性ポリマー
（例えば、後述の参考例９または参考例１０で得られる
末端タルトロン酸ＰＬＡなど）を用いて、安定性の優れ
たガラス転移点が約５３〜５８℃の本発明の組成物を得
ることができる。
のガラス転移点（Ｔｇ）が、末端に２個以上のカルボキ
シル基を有する生体内分解性ポリマーのガラス転移点と
比較すると約１０℃以上高温であるものが安定性の面で
好ましく、より好ましくは約１２℃以上、さらに好まし
くは約１５℃以上高温であるものが好ましい。ここでガ
ラス転移点は示差走査熱量計（ＤＳＣ７、パーキン・エ
ルマー社製）で測定されたものをいう。具体的にはガラ
ス転移点が約３１〜４２℃である生体内分解性ポリマー
（例えば、後述の参考例９または参考例１０で得られる
末端タルトロン酸ＰＬＡなど）を用いて、安定性の優れ
たガラス転移点が約５３〜５８℃の本発明の組成物を得
ることができる。
【００６９】また、本組成物は徐放性であるものが好ま
しい。すなわち、非ペプチド性生理活性物質が難水溶性
であるとき、非ペプチド性生理活性物質の放出速度を加
速するものが好ましい。
しい。すなわち、非ペプチド性生理活性物質が難水溶性
であるとき、非ペプチド性生理活性物質の放出速度を加
速するものが好ましい。
【００７０】
【発明の実施の形態】以下に、参考例、実施例および実
験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これら
は本発明を限定するものではない。
験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これら
は本発明を限定するものではない。
【実施例】参考例１ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル ４−ニトロフェニルアセトン（３５．０ｇ，１９５ｍｍ
ｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３．８ｇ，１９５ｍｍｏ
ｌ）、酢酸アンモニウム（３．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（９．１ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、
ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４
時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さ
をジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄
（５．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン
（１６．０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を加え６０−７０℃
で２時間かくはんした。冷後、反応液を減圧下濃縮し、
残さをジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食
塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留
去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状
晶の標題化合物（２２．２ｇ，５２％）を得た。 ｍｐ：１６８−１７０℃ （エーテル−へキサンより再
結晶）． 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
７（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，３３２４，１６６７，１５
８０，１５４５，１５０６，１４９１，１４７５，１４
１０，１３３２ｃｍ-1．
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル ４−ニトロフェニルアセトン（３５．０ｇ，１９５ｍｍ
ｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３．８ｇ，１９５ｍｍｏ
ｌ）、酢酸アンモニウム（３．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（９．１ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、
ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４
時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さ
をジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄
（５．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン
（１６．０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を加え６０−７０℃
で２時間かくはんした。冷後、反応液を減圧下濃縮し、
残さをジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食
塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留
去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状
晶の標題化合物（２２．２ｇ，５２％）を得た。 ｍｐ：１６８−１７０℃ （エーテル−へキサンより再
結晶）． 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
７（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，３３２４，１６６７，１５
８０，１５４５，１５０６，１４９１，１４７５，１４
１０，１３３２ｃｍ-1．
【００７１】参考例２ ５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニ
ルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン 参考例１で得られた化合物（５．００ｇ，１６．３２ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、フェニルイソ
シアネート（２．６６ｍｌ，２４．４８ｍｍｏｌ）を加
え、４５℃で６時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮し
て得られた残さをエタノール（６ｍｌ）溶液とした。こ
の溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７．８６ｇ，４
０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間かく
はんした後、２Ｎ塩酸（２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を加
えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを
ろ過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタ
ノールから再結晶して、黄色粉末の標題化合物（６．０
９ｇ，９８％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃． 元素分析値 Ｃ19Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ５９．３０； ３．５６； １０．９２ 実測値： ５９．５６； ３．５２； １０．９３1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．
５０（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ），
７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１５９３，１５
１０ｃｍ-1．
ルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン 参考例１で得られた化合物（５．００ｇ，１６．３２ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、フェニルイソ
シアネート（２．６６ｍｌ，２４．４８ｍｍｏｌ）を加
え、４５℃で６時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮し
て得られた残さをエタノール（６ｍｌ）溶液とした。こ
の溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７．８６ｇ，４
０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間かく
はんした後、２Ｎ塩酸（２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を加
えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを
ろ過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタ
ノールから再結晶して、黄色粉末の標題化合物（６．０
９ｇ，９８％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃． 元素分析値 Ｃ19Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ５９．３０； ３．５６； １０．９２ 実測値： ５９．５６； ３．５２； １０．９３1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．
５０（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ），
７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１５９３，１５
１０ｃｍ-1．
【００７２】参考例３ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６
−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例２で得られた化合物（５２．５４ｇ，０．１３１
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｌ）溶液に、
炭酸カリウム（１９．００ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、ヨ
ウ化カリウム（２２．９０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、
２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２２．４０ｇ，
０．１３８ｍｏｌ）を加え室温で２時間かくはんした。
反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水
で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物（６
１．５０ｇ，９３％）を得た。 ｍｐ：２８０−２８２℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．５７
（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．５８（８
Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６６９，１５２４，１４
７３ｃｍ-1．
−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例２で得られた化合物（５２．５４ｇ，０．１３１
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｌ）溶液に、
炭酸カリウム（１９．００ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、ヨ
ウ化カリウム（２２．９０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、
２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２２．４０ｇ，
０．１３８ｍｏｌ）を加え室温で２時間かくはんした。
反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水
で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物（６
１．５０ｇ，９３％）を得た。 ｍｐ：２８０−２８２℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．５７
（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．５８（８
Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６６９，１５２４，１４
７３ｃｍ-1．
【００７３】参考例４ ５−ブロモメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエ
ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン 参考例３で得られた化合物（３０．３４ｇ，０．０６０
ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１２．８１ｇ，
０．０７２ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニ
トリル（１．１５ｇ，０．００７ｍｏｌ）およびクロロ
ベンゼン（４５０ｍｌ）の混合物を８５℃で３時間かく
はんした。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ
4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸
エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物（８０．
２１ｇ，１００％）を得た。ｍｐ：２２８−２２９℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．７７
（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．５８（６
Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１，１６８０，１５２４，１４
７３，１３４８ｃｍ-1．ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５
８４（ＭＨ）+
ル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエ
ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン 参考例３で得られた化合物（３０．３４ｇ，０．０６０
ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１２．８１ｇ，
０．０７２ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニ
トリル（１．１５ｇ，０．００７ｍｏｌ）およびクロロ
ベンゼン（４５０ｍｌ）の混合物を８５℃で３時間かく
はんした。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ
4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸
エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物（８０．
２１ｇ，１００％）を得た。ｍｐ：２２８−２２９℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．７７
（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．５８（６
Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１，１６８０，１５２４，１４
７３，１３４８ｃｍ-1．ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５
８４（ＭＨ）+
【００７４】参考例５ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフ
ェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例４で得られた化合物（８０．００ｇ，０．１１９
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液
に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（２７．００
ｍｌ，０．１５５ｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン
（１８．４５ｍｌ，０．１４３ｍｏｌ）を加えた。室温
で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残
渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物
（７４．９０ｇ，１００％）を得、酢酸エチルから再結
晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。 ｍｐ：１７３−１７４℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）［フリーアミ
ン］δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，
ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），
６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−
７．５５（１１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）［塩酸塩］：１７１９，１６７
８，１５９７，１５２０ｃｍ-1．
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフ
ェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例４で得られた化合物（８０．００ｇ，０．１１９
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液
に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（２７．００
ｍｌ，０．１５５ｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン
（１８．４５ｍｌ，０．１４３ｍｏｌ）を加えた。室温
で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残
渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物
（７４．９０ｇ，１００％）を得、酢酸エチルから再結
晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。 ｍｐ：１７３−１７４℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）［フリーアミ
ン］δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，
ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），
６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−
７．５５（１１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）［塩酸塩］：１７１９，１６７
８，１５９７，１５２０ｃｍ-1．
【００７５】参考例６ ６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例５で得られた化合物（３．００ｇ，４．８０ｍｍ
ｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水
素−エーテル（１４．４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）およ
び１０％パラジウム炭素粉末（３００ｍｇ）を加え、常
温常圧で２時間にわたりかくはんし水素添加した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣
をジクロロメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層を
ジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結
晶の標題化合物（２．４１ｇ，８４％）を得た。 ｍｐ：２０５−２０７℃． 元素分析値 Ｃ34Ｈ28Ｎ4Ｏ2ＳＦ2・０．１ＡｃＯＥｔ
・１．２Ｈ2Ｏとして 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２
Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，
ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８
８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（８
Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１６２８，１５
３７ｃｍ-1．
−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例５で得られた化合物（３．００ｇ，４．８０ｍｍ
ｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水
素−エーテル（１４．４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）およ
び１０％パラジウム炭素粉末（３００ｍｇ）を加え、常
温常圧で２時間にわたりかくはんし水素添加した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣
をジクロロメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層を
ジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結
晶の標題化合物（２．４１ｇ，８４％）を得た。 ｍｐ：２０５−２０７℃． 元素分析値 Ｃ34Ｈ28Ｎ4Ｏ2ＳＦ2・０．１ＡｃＯＥｔ
・１．２Ｈ2Ｏとして 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２
Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，
ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８
８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（８
Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１６２８，１５
３７ｃｍ-1．
【００７６】参考例７ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン 参考例６で得られた化合物（５．０ｇ，８．４１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン（２．３４ｍｌ，１６．８２ｍｍｏ
ｌ）を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．７３ｇ，１６．
８２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４２時
間かくはんした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（７．０２ｇ，８４．０８ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１１．７ｍｌ，８４．０
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻し
て３時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重
曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液
をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロ
ロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（４．５２
ｇ，８０％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：２０４−２０５℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，
ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１
６−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（５
Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，３０６４，１７１７，１６
６９，１６２８，１５９１，１５３１，１４７０ｃ
ｍ-1．
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン 参考例６で得られた化合物（５．０ｇ，８．４１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン（２．３４ｍｌ，１６．８２ｍｍｏ
ｌ）を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．７３ｇ，１６．
８２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４２時
間かくはんした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（７．０２ｇ，８４．０８ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１１．７ｍｌ，８４．０
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻し
て３時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重
曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液
をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロ
ロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（４．５２
ｇ，８０％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：２０４−２０５℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，
ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１
６−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（５
Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，３０６４，１７１７，１６
６９，１６２８，１５９１，１５３１，１４７０ｃ
ｍ-1．
【００７７】参考例８ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキ
ソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン ２−（４−アミノフェニル）−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５７ｇ，
１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液
に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ，４ｍｍ
ｏｌ）および２−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸
（０．２０４ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え氷冷下攪拌した。
この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＢＯＰ試薬）（１．７６ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え
た。氷冷下１時間攪拌し、更に室温で４日間攪拌した。
反応液を減圧乾固し、得られた残さを水（５０ｍｌ）と
クロロホルム（５０ｍｌ）とに分配した。水層は再度ク
ロロホルム（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、 溶媒を減圧下
に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、エーテルから再結晶して黄色粉末
結晶を得た（０．２７ｇ，４１％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１６
−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ），１．
４８−１．５１（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），
３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．１４（２Ｈ，ｓ），４．１２−４．１９（１Ｈ，
ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ），
７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６
（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，
ｓ）．
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキ
ソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン ２−（４−アミノフェニル）−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５７ｇ，
１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液
に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ，４ｍｍ
ｏｌ）および２−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸
（０．２０４ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え氷冷下攪拌した。
この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＢＯＰ試薬）（１．７６ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え
た。氷冷下１時間攪拌し、更に室温で４日間攪拌した。
反応液を減圧乾固し、得られた残さを水（５０ｍｌ）と
クロロホルム（５０ｍｌ）とに分配した。水層は再度ク
ロロホルム（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、 溶媒を減圧下
に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、エーテルから再結晶して黄色粉末
結晶を得た（０．２７ｇ，４１％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１６
−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ），１．
４８−１．５１（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），
３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．１４（２Ｈ，ｓ），４．１２−４．１９（１Ｈ，
ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ），
７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６
（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，
ｓ）．
【００７８】参考例９ −７８℃に冷却したタルトロン酸ジベンジル（２．４０
ｇ）に窒素雰囲気下で１．１Ｍジエチル亜鉛トルエン溶
液（３．６ｍｌ）を加え、その後室温で２０分反応させ
た。これに、ＤＬ−ラクチド（７．０４ｇ）を窒素雰囲
気下で添加混合して１３０℃、２時間重合させた。次い
で重合反応の停止および脱保護のため、反応物をトリフ
ルオロ酢酸（１０ｍｌ）で溶解し、チオアニソール
（５．６４ｍｌ）を添加、−５℃で１時間攪拌した。メ
タンスルホン酸（２０ｍｌ）を加えさらに４０分攪拌し
た。そして反応液を冷イソプロピルエーテル（１．５
Ｌ）に混合してポリマーを析出回収、次いでジクロロメ
タン／冷イソプロピルエーテルで再沈殿精製を２回行っ
た。精製した沈殿をジクロロメタンで溶解し、中性にな
るまで水洗を繰り返した。次いで、ジクロロメタン溶液
を濃縮、真空乾燥（４０℃、２日）してω残基がタルト
ロン酸であるポリ（ＤＬ−乳酸）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
分析の結果、ベンジル基のフェニル水素のシグナルは完
全に消失しており、このことから脱保護を確認した。ま
た原子吸光測定の結果、亜鉛の残存は検出限界（１０ｐ
ｐｍ）以下であり、この方法で重合触媒が効果的に除去
できていることがわかった。ＧＰＣ測定の結果、重量平
均分子量は３，６００、分散度は１．４１であった。さ
らに、このポリマーに末端基ラベル化定量法を適用した
ところ紫色の強い呈色を示し、脱保護によるカルボキシ
ル基の再生を確認した。また、タルトロン酸を基準物質
に用いて、ＯＮＰＨラベル化法でタルトロン酸ヒドラジ
ドとしたときの吸光度との比較から、ポリマーのω残基
であるタルトロン酸量をジカルボキシル基量として求め
た結果は、３７８．９μｍｏｌ／ｇであった。
ｇ）に窒素雰囲気下で１．１Ｍジエチル亜鉛トルエン溶
液（３．６ｍｌ）を加え、その後室温で２０分反応させ
た。これに、ＤＬ−ラクチド（７．０４ｇ）を窒素雰囲
気下で添加混合して１３０℃、２時間重合させた。次い
で重合反応の停止および脱保護のため、反応物をトリフ
ルオロ酢酸（１０ｍｌ）で溶解し、チオアニソール
（５．６４ｍｌ）を添加、−５℃で１時間攪拌した。メ
タンスルホン酸（２０ｍｌ）を加えさらに４０分攪拌し
た。そして反応液を冷イソプロピルエーテル（１．５
Ｌ）に混合してポリマーを析出回収、次いでジクロロメ
タン／冷イソプロピルエーテルで再沈殿精製を２回行っ
た。精製した沈殿をジクロロメタンで溶解し、中性にな
るまで水洗を繰り返した。次いで、ジクロロメタン溶液
を濃縮、真空乾燥（４０℃、２日）してω残基がタルト
ロン酸であるポリ（ＤＬ−乳酸）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
分析の結果、ベンジル基のフェニル水素のシグナルは完
全に消失しており、このことから脱保護を確認した。ま
た原子吸光測定の結果、亜鉛の残存は検出限界（１０ｐ
ｐｍ）以下であり、この方法で重合触媒が効果的に除去
できていることがわかった。ＧＰＣ測定の結果、重量平
均分子量は３，６００、分散度は１．４１であった。さ
らに、このポリマーに末端基ラベル化定量法を適用した
ところ紫色の強い呈色を示し、脱保護によるカルボキシ
ル基の再生を確認した。また、タルトロン酸を基準物質
に用いて、ＯＮＰＨラベル化法でタルトロン酸ヒドラジ
ドとしたときの吸光度との比較から、ポリマーのω残基
であるタルトロン酸量をジカルボキシル基量として求め
た結果は、３７８．９μｍｏｌ／ｇであった。
【００７９】参考例１０ −７８℃に冷却したタルトロン酸ジベンジル（２．００
ｇ）に窒素雰囲気下で１．１Ｍジエチル亜鉛トルエン溶
液（３．０ｍｌ）を加え、その後室温で２０分反応させ
た。これに、ＤＬ−ラクチド（１９．２０ｇ）を窒素雰
囲気下で添加混合して１３０℃、２時間重合させた。次
いで重合反応の停止および脱保護のため、反応物をトリ
フルオロ酢酸（２０ｍｌ）で溶解し、チオアニソール
（４．７０ｍｌ）を添加、−５℃で１時間攪拌した。メ
タンスルホン酸（２０ｍｌ）を加えさらに２０分攪拌し
た。そして反応液を冷イソプロピルエーテル（１．５
Ｌ）に混合してポリマーを析出回収、次いでジクロロメ
タン／冷イソプロピルエーテルで再沈殿精製を２回行っ
た。精製した沈殿をジクロロメタンで溶解し、中性にな
るまで水洗を繰り返した。次いで、ジクロロメタン溶液
を濃縮、真空乾燥（４０℃、２日）してω残基がタルト
ロン酸であるポリ（ＤＬ−乳酸）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
分析の結果、ベンジル基のフェニル水素のシグナルは完
全に消失しており、このことから脱保護を確認した。ま
た原子吸光測定の結果、亜鉛の残存は検出限界（１０ｐ
ｐｍ）以下であり、この方法で重合触媒が効果的に除去
できていることがわかった。ＧＰＣ測定の結果、重量平
均分子量は９，６００、分散度は１．６８であった。さ
らに、このポリマーに末端基ラベル化定量法を適用した
ところ紫色の強い呈色を示し、脱保護によるカルボキシ
ル基の再生を確認した。また、タルトロン酸を基準物質
に用いて、ＯＮＰＨラベル化法でタルトロン酸ヒドラジ
ドとしたときの吸光度との比較から、ポリマーのω残基
であるタルトロン酸量をジカルボキシル基量として求め
た結果は、１５５．３μｍｏｌ／ｇであった。
ｇ）に窒素雰囲気下で１．１Ｍジエチル亜鉛トルエン溶
液（３．０ｍｌ）を加え、その後室温で２０分反応させ
た。これに、ＤＬ−ラクチド（１９．２０ｇ）を窒素雰
囲気下で添加混合して１３０℃、２時間重合させた。次
いで重合反応の停止および脱保護のため、反応物をトリ
フルオロ酢酸（２０ｍｌ）で溶解し、チオアニソール
（４．７０ｍｌ）を添加、−５℃で１時間攪拌した。メ
タンスルホン酸（２０ｍｌ）を加えさらに２０分攪拌し
た。そして反応液を冷イソプロピルエーテル（１．５
Ｌ）に混合してポリマーを析出回収、次いでジクロロメ
タン／冷イソプロピルエーテルで再沈殿精製を２回行っ
た。精製した沈殿をジクロロメタンで溶解し、中性にな
るまで水洗を繰り返した。次いで、ジクロロメタン溶液
を濃縮、真空乾燥（４０℃、２日）してω残基がタルト
ロン酸であるポリ（ＤＬ−乳酸）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
分析の結果、ベンジル基のフェニル水素のシグナルは完
全に消失しており、このことから脱保護を確認した。ま
た原子吸光測定の結果、亜鉛の残存は検出限界（１０ｐ
ｐｍ）以下であり、この方法で重合触媒が効果的に除去
できていることがわかった。ＧＰＣ測定の結果、重量平
均分子量は９，６００、分散度は１．６８であった。さ
らに、このポリマーに末端基ラベル化定量法を適用した
ところ紫色の強い呈色を示し、脱保護によるカルボキシ
ル基の再生を確認した。また、タルトロン酸を基準物質
に用いて、ＯＮＰＨラベル化法でタルトロン酸ヒドラジ
ドとしたときの吸光度との比較から、ポリマーのω残基
であるタルトロン酸量をジカルボキシル基量として求め
た結果は、１５５．３μｍｏｌ／ｇであった。
【００８０】実施例１ 参考例９で得られた末端タルトロン酸ＰＬＡ（重量平均
分子量＝３，６００，数平均分子量＝２，６００）
（２．５ｇ）を、ジクロロメタン（１４ｍｌ）およびメ
タノール（２ｍｌ）の混液に添加し溶解させた。この溶
液に参考例７で得られた化合物（１．４ｇ）を添加後、
ボルテックスミキサーで混合溶解し、有機溶媒溶液を得
た。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１８℃に調節して
おいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）（８００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミキサー
を使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型
エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散さ
せ、マイクロカプセルを調製した。得られたマイクロカ
プセルを遠心分離操作（約２，０００ｒｐｍ）により分
取した。次いで蒸留水（４００ｍｌ）を用いて１回洗浄
後、マンニトール（４５０ｍｇ）を添加後、凍結乾燥
し、粉末状のマイクロカプセル（３．７ｇ）を得た。
分子量＝３，６００，数平均分子量＝２，６００）
（２．５ｇ）を、ジクロロメタン（１４ｍｌ）およびメ
タノール（２ｍｌ）の混液に添加し溶解させた。この溶
液に参考例７で得られた化合物（１．４ｇ）を添加後、
ボルテックスミキサーで混合溶解し、有機溶媒溶液を得
た。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１８℃に調節して
おいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）（８００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミキサー
を使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型
エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散さ
せ、マイクロカプセルを調製した。得られたマイクロカ
プセルを遠心分離操作（約２，０００ｒｐｍ）により分
取した。次いで蒸留水（４００ｍｌ）を用いて１回洗浄
後、マンニトール（４５０ｍｇ）を添加後、凍結乾燥
し、粉末状のマイクロカプセル（３．７ｇ）を得た。
【００８１】実施例２ 参考例１０で得られた末端タルトロン酸ＰＬＡ（重量平
均分子量＝９，６００，数平均分子量＝５，７００）
（２．０ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタ
ノール（０．５ｍｌ）の混液に添加し、溶解させた。こ
の溶液に、参考例８で得られた化合物（１．０ｇ）を添
加後、ボルテックスミキサーで混合溶解し、有機溶媒溶
液を得た。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１８℃に調
節しておいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール
（ＰＶＡ）（８００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミ
キサーを使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ
／ｗ型エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを
揮散させ、マイクロカプセルを調製した。得られたマイ
クロカプセルを遠心分離操作（約３，０００ｒｐｍ）に
より分取した。次いで、蒸留水（４００ｍｌ）を用いて
１回洗浄後、マンニトール（５００ｍｇ）を添加後、凍
結乾燥し、粉末状のマイクロカプセル（３．０ｇ）を得
た。
均分子量＝９，６００，数平均分子量＝５，７００）
（２．０ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタ
ノール（０．５ｍｌ）の混液に添加し、溶解させた。こ
の溶液に、参考例８で得られた化合物（１．０ｇ）を添
加後、ボルテックスミキサーで混合溶解し、有機溶媒溶
液を得た。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１８℃に調
節しておいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール
（ＰＶＡ）（８００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミ
キサーを使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ
／ｗ型エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを
揮散させ、マイクロカプセルを調製した。得られたマイ
クロカプセルを遠心分離操作（約３，０００ｒｐｍ）に
より分取した。次いで、蒸留水（４００ｍｌ）を用いて
１回洗浄後、マンニトール（５００ｍｇ）を添加後、凍
結乾燥し、粉末状のマイクロカプセル（３．０ｇ）を得
た。
【００８２】実験例１ （１）マイクロカプセルＡ 末端モノカルボキシル基を持つ乳酸−グリコール酸ポリ
マー（乳酸／グリコール酸＝５０／５０（モル％），重
量平均分子量＝１４，０００）（６．０ｇ）をジクロロ
メタン（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混液
に添加し溶解させた。この溶液に、参考例７で得られた
化合物（１．９ｇ）を添加後、ボルテックスミキサーで
混合溶解し、有機溶媒溶液を得た。この有機溶媒溶液
を、あらかじめ１８℃に調節しておいた０．１％（ｗ／
ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（８００ｍｌ）に
注入し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／ｗ型エ
マルションとした。このｏ／ｗ型エマルションを室温で
撹拌し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロカプセル
を調製した。得られたマイクロカプセルを遠心分離操作
（約２，０００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸留水
（４００ｍｌ）を用いて１回洗浄後、マンニトール（４
５０ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し、粉末状のマイクロカ
プセルＡ（４．８ｇ）を得た。
マー（乳酸／グリコール酸＝５０／５０（モル％），重
量平均分子量＝１４，０００）（６．０ｇ）をジクロロ
メタン（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混液
に添加し溶解させた。この溶液に、参考例７で得られた
化合物（１．９ｇ）を添加後、ボルテックスミキサーで
混合溶解し、有機溶媒溶液を得た。この有機溶媒溶液
を、あらかじめ１８℃に調節しておいた０．１％（ｗ／
ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（８００ｍｌ）に
注入し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／ｗ型エ
マルションとした。このｏ／ｗ型エマルションを室温で
撹拌し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロカプセル
を調製した。得られたマイクロカプセルを遠心分離操作
（約２，０００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸留水
（４００ｍｌ）を用いて１回洗浄後、マンニトール（４
５０ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し、粉末状のマイクロカ
プセルＡ（４．８ｇ）を得た。
【００８３】（２）マイクロカプセルＢ 末端モノカルボキシル基を持つ乳酸−グリコール酸ポリ
マー（乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％），重
量平均分子量＝１４，０００）（６．５ｇ）をジクロロ
メタン（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混液
に添加し溶解させた。この溶液に、参考例７で得られた
化合物（１．８ｇ）を添加後、ボルテックスミキサーで
混合溶解し有機溶媒溶液を得た。この有機溶媒溶液を、
あらかじめ１８℃に調節しておいた０．１％（ｗ／ｖ）
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（８００ｍｌ）に注入
し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／ｗ型エマル
ションとした。このｏ／ｗ型エマルションを室温で撹拌
し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロカプセルを調
製した。得られたマイクロカプセルを遠心分離操作（約
２，０００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸留水（４
００ｍｌ）を用いて１回洗浄後、マンニトール（４５０
ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し粉末状のマイクロカプセル
Ｂ（７．１ｇ）を得た。 （３）実施例１で得られたマイクロカプセル（マイクロ
カプセル１）、上記マイクロカプセルＡおよびマイクロ
カプセルＢを、参考例７で得られた化合物１０ｍｇに相
当する量を秤量し、０．５ｍｌの分散媒（０．２％カル
ボキシメチルセルロース、０．１％ポリソルベート８０
および５％マンニトールを溶解した蒸留水）に分散し、
６週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に、２２Ｇ注射針で投
与した。投与から所定の時間後にラットを屠殺して投与
部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、この中の
参考例７で得られた化合物を定量し、その初期含量で除
して求めた残存率を〔表１〕に示す。
マー（乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％），重
量平均分子量＝１４，０００）（６．５ｇ）をジクロロ
メタン（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混液
に添加し溶解させた。この溶液に、参考例７で得られた
化合物（１．８ｇ）を添加後、ボルテックスミキサーで
混合溶解し有機溶媒溶液を得た。この有機溶媒溶液を、
あらかじめ１８℃に調節しておいた０．１％（ｗ／ｖ）
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（８００ｍｌ）に注入
し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／ｗ型エマル
ションとした。このｏ／ｗ型エマルションを室温で撹拌
し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロカプセルを調
製した。得られたマイクロカプセルを遠心分離操作（約
２，０００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸留水（４
００ｍｌ）を用いて１回洗浄後、マンニトール（４５０
ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し粉末状のマイクロカプセル
Ｂ（７．１ｇ）を得た。 （３）実施例１で得られたマイクロカプセル（マイクロ
カプセル１）、上記マイクロカプセルＡおよびマイクロ
カプセルＢを、参考例７で得られた化合物１０ｍｇに相
当する量を秤量し、０．５ｍｌの分散媒（０．２％カル
ボキシメチルセルロース、０．１％ポリソルベート８０
および５％マンニトールを溶解した蒸留水）に分散し、
６週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に、２２Ｇ注射針で投
与した。投与から所定の時間後にラットを屠殺して投与
部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、この中の
参考例７で得られた化合物を定量し、その初期含量で除
して求めた残存率を〔表１〕に示す。
【００８４】 〔表１〕 マイクロカプセル１ マイクロカプセルＡ マイクロカプセルＢ １日 １０１．２％ １００．７％ ９６．９％ １週 ９１．９％ ８６．９％ ８９．９％ ２週 ７１．９％ ８５．８％ ８３．３％ ３週 ５４．８％ ８０．７％ ７７．１％４週 ５２．０％ ７９．７％ ７０．７％ 〔表１〕の結果では、末端モノカルボキシル基を持つ乳
酸−グリコール酸ポリマーを用いて作製したマイクロカ
プセルＡおよびＢからは、難水溶性である参考例７で得
られた化合物の放出は著しく遅く、かつ通常放出速度に
影響を及ぼす乳酸／グリコール酸比に依存せず、該ポリ
マーでは放出制御が困難であることが示された。一方、
本発明のマイクロカプセル１からは、難水溶性である参
考例７で得られた化合物の放出が加速していることが明
らかである。
酸−グリコール酸ポリマーを用いて作製したマイクロカ
プセルＡおよびＢからは、難水溶性である参考例７で得
られた化合物の放出は著しく遅く、かつ通常放出速度に
影響を及ぼす乳酸／グリコール酸比に依存せず、該ポリ
マーでは放出制御が困難であることが示された。一方、
本発明のマイクロカプセル１からは、難水溶性である参
考例７で得られた化合物の放出が加速していることが明
らかである。
【００８５】実験例２ マイクロカプセル１、マイクロカプセルＡおよびマイク
ロカプセルＢのガラス転移点（Ｔｇ）を、示差走査熱量
計（ＤＳＣ７、パーキン・エルマー社製）にて測定した
ところ、マイクロカプセル１：５８．０℃、マイクロカ
プセルＡ：４３．７℃、マイクロカプセルＢ：４５．４
℃であった。重量平均分子量が３，６００の本発明のマ
イクロカプセル１は、末端がモノカルボキシル基では予
想できないような高いＴｇを示した。高いＴｇは製剤の
安定性に有利であることより、本発明の組成物は、安定
性に優れていることがわかる。
ロカプセルＢのガラス転移点（Ｔｇ）を、示差走査熱量
計（ＤＳＣ７、パーキン・エルマー社製）にて測定した
ところ、マイクロカプセル１：５８．０℃、マイクロカ
プセルＡ：４３．７℃、マイクロカプセルＢ：４５．４
℃であった。重量平均分子量が３，６００の本発明のマ
イクロカプセル１は、末端がモノカルボキシル基では予
想できないような高いＴｇを示した。高いＴｇは製剤の
安定性に有利であることより、本発明の組成物は、安定
性に優れていることがわかる。
【００８６】実験例３ （１）マイクロカプセルＣ 末端モノカルボキシル基を持つ乳酸−グリコール酸ポリ
マー（乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％），重
量平均分子量＝１２，０００）（２．０ｇ）をジクロロ
メタン（５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）の混
液に添加し溶解させた。この溶液に、参考例８で得られ
た化合物（１．０ｇ）を添加後、ボルテックスミキサー
で混合溶解し有機溶媒溶液を得た。この有機溶媒溶液
を、あらかじめ１８℃に調節しておいた０．１％（ｗ／
ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（８００ｍｌ）に
注入し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／ｗ型エ
マルションとした。このｏ／ｗ型エマルションを室温で
撹拌し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロカプセル
を調製した。得られたマイクロカプセルを遠心分離操作
（約２，０００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸留水
（４００ｍｌ）を用いて１回洗浄後、マンニトール（５
００ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し粉末状のマイクロカプ
セルＣ（３．０ｇ）を得た。 （２）実施例２で得られたマイクロカプセル（マイクロ
カプセル２）および上記マイクロカプセルＣを、参考例
８で得られた化合物１０ｍｇに相当する量を秤量し、
０．５ｍｌの分散媒（０．２％カルボキシメチルセルロ
ース、０．１％ポリソルベート８０および５％マンニト
ールを溶解した蒸留水）に分散し、６週齢雄性ＳＤラッ
トの背部皮下に、２２Ｇ注射針で投与した。投与から所
定の時間後にラットを各群３匹ずつ屠殺してマイクロカ
プセルの皮下刺激性を目視により観察記録した。マイク
ロカプセル投与後、３匹中皮下刺激性が認められたラッ
トの個体数を〔表２〕に示す。 〔表２〕の結果では、末端モノカルボキシル基を持つ乳
酸−グリコール酸ポリマーを用いて作製したマイクロカ
プセルＣでは、参考例８で得られた化合物の皮下刺激性
抑制は困難であることが示された。一方、本発明のマイ
クロカプセル２は、参考例８で得られた化合物の皮下刺
激性を完全に抑制していることが明らかとなった。
マー（乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％），重
量平均分子量＝１２，０００）（２．０ｇ）をジクロロ
メタン（５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）の混
液に添加し溶解させた。この溶液に、参考例８で得られ
た化合物（１．０ｇ）を添加後、ボルテックスミキサー
で混合溶解し有機溶媒溶液を得た。この有機溶媒溶液
を、あらかじめ１８℃に調節しておいた０．１％（ｗ／
ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（８００ｍｌ）に
注入し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／ｗ型エ
マルションとした。このｏ／ｗ型エマルションを室温で
撹拌し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロカプセル
を調製した。得られたマイクロカプセルを遠心分離操作
（約２，０００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸留水
（４００ｍｌ）を用いて１回洗浄後、マンニトール（５
００ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し粉末状のマイクロカプ
セルＣ（３．０ｇ）を得た。 （２）実施例２で得られたマイクロカプセル（マイクロ
カプセル２）および上記マイクロカプセルＣを、参考例
８で得られた化合物１０ｍｇに相当する量を秤量し、
０．５ｍｌの分散媒（０．２％カルボキシメチルセルロ
ース、０．１％ポリソルベート８０および５％マンニト
ールを溶解した蒸留水）に分散し、６週齢雄性ＳＤラッ
トの背部皮下に、２２Ｇ注射針で投与した。投与から所
定の時間後にラットを各群３匹ずつ屠殺してマイクロカ
プセルの皮下刺激性を目視により観察記録した。マイク
ロカプセル投与後、３匹中皮下刺激性が認められたラッ
トの個体数を〔表２〕に示す。 〔表２〕の結果では、末端モノカルボキシル基を持つ乳
酸−グリコール酸ポリマーを用いて作製したマイクロカ
プセルＣでは、参考例８で得られた化合物の皮下刺激性
抑制は困難であることが示された。一方、本発明のマイ
クロカプセル２は、参考例８で得られた化合物の皮下刺
激性を完全に抑制していることが明らかとなった。
【００８７】
【発明の効果】本発明の組成物は、非ペプチド性生理活
性物質の含量を高くでき、かつその放出を制御あるいは
加速することにより、確実な薬理効果を発現することが
できる。また、本発明の組成物は、非ペプチド性生理活
性物質が塩基性物質由来の皮下刺激性を有する場合、末
端の強い酸性基によりその刺激性をうち消す作用が期待
される。さらに、本発明の組成物は高いガラス転移点を
有し、非常に安定である。
性物質の含量を高くでき、かつその放出を制御あるいは
加速することにより、確実な薬理効果を発現することが
できる。また、本発明の組成物は、非ペプチド性生理活
性物質が塩基性物質由来の皮下刺激性を有する場合、末
端の強い酸性基によりその刺激性をうち消す作用が期待
される。さらに、本発明の組成物は高いガラス転移点を
有し、非常に安定である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 5/06 Ａ６１Ｐ 5/06 Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ １０５Ｚ Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC01 CC02 CC21 EE12 FF05 FF06 FF10 GG01 GG05 HH08 JJ01 LL01 4C076 AA11 AA61 AA94 BB11 CC30 EE24 FF31 FF33 4C084 AA27 DB09 DB10 DB25 DB71 4C086 AA01 AA02 CB29 MA05 MA17 MA38 MA66 NA12 ZC04
Claims (21)
- 【請求項１】非ペプチド性生理活性物質および末端に２
個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
またはその塩を含有してなる組成物。 - 【請求項２】非ペプチド性生理活性物質および末端に２
個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
またはその塩を配合してなる組成物。 - 【請求項３】組成物のガラス転移点（Ｔｇ）が末端に２
個以上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
のガラス転移点より約１０℃以上高温であることを特徴
とする請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】末端に２個以上のカルボキシル基を有する
生体内分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシ
ル基またはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する
ポリマーである請求項１または２記載の組成物。 - 【請求項５】末端に２個以上のカルボキシル基を有する
生体内分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシ
ル基またはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する
ポリα−ヒドロキシカルボン酸である請求項１または２
記載の組成物。 - 【請求項６】ポリα−ヒドロキシカルボン酸が、直鎖状
である請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】末端に２個以上のカルボキシル基を有する
生体内分解性ポリマーが、末端にα，α−ジカルボキシ
ル基またはα，β，β'−トリカルボキシル基を有する
乳酸−グリコール酸重合体である請求項１または２記載
の組成物。 - 【請求項８】末端に２個以上のカルボキシル基を有する
生体内分解性ポリマーが、ω残基がタルトロン酸または
クエン酸である乳酸−グリコール酸重合体である請求項
１または２記載の組成物。 - 【請求項９】末端に２個以上のカルボキシル基を有する
生体内分解性ポリマーが、ω残基がタルトロン酸または
クエン酸であるポリ乳酸である請求項１または２記載の
組成物。 - 【請求項１０】非ペプチド性生理活性物質が、難水溶性
である請求項１または２記載の組成物。 - 【請求項１１】徐放性である請求項１０記載の組成物。
- 【請求項１２】非ペプチド性生理活性物質の分子量が、
約１，０００以下である請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１３】非ペプチド性生理活性物質が、性腺刺激
ホルモン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト
である請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１４】非ペプチド性生理活性物質が、式 【化１】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩である請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１５】式 【化２】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩が、式 【化３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基
を、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ3が連結してＣ1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ4は水素原子または
Ｃ1-4アルキル基を、Ｒ6は置換基を有していてもよいＣ
1-4アルキル基または式 【化４】 （式中、Ｒ5は水素原子を示すか、またはＲ4とＲ5とが
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
その塩である請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１６】式 【化５】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩が、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジ
ル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］
−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩である請求項１
４記載の組成物。 - 【請求項１７】式 【化６】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩が、式 【化７】 〔式中、Ｒ9は置換されていてもよいＣ1-7アルキル基、
置換されていてもよいＣ 3-7シクロアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシアミノ基または置換さ
れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ10は置換され
ていてもよいＣ1-7アルキル基または置換されていても
よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ9が無置換のＣ1-7ア
ルキル基である場合、Ｒ10は置換されたＣ1-7アルキル
基または置換されたフェニルを示す〕で表される化合物
またはその塩である請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１８】式 【化８】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩が、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリ
ル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４−
［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンまたはその塩である請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１９】注射用である請求項１または２記載の組
成物。 - 【請求項２０】徐放性マイクロカプセルである請求項１
または２記載の組成物。 - 【請求項２１】非ペプチド性生理活性物質と末端に２個
以上のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーま
たはその塩とを配合することを特徴とする組成物の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001180061A JP2002068982A (ja) | 2000-06-14 | 2001-06-14 | 徐放性組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-178534 | 2000-06-14 | ||
| JP2000178534 | 2000-06-14 | ||
| JP2001180061A JP2002068982A (ja) | 2000-06-14 | 2001-06-14 | 徐放性組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002068982A true JP2002068982A (ja) | 2002-03-08 |
Family
ID=26593930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001180061A Withdrawn JP2002068982A (ja) | 2000-06-14 | 2001-06-14 | 徐放性組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002068982A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002078669A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solutions medicinales |
| WO2004067535A1 (ja) * | 2003-01-29 | 2004-08-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | チエノピリミジン化合物およびその用途 |
| JP2009506100A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | 製剤 |
| JP2009506101A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | アナストロゾールを含む延長放出製剤 |
| JP2013515060A (ja) * | 2009-12-21 | 2013-05-02 | エボニック デグサ コーポレイション | 不飽和官能基を含む環状エステルを調製するための方法及びこれから調製されるポリエステル |
-
2001
- 2001-06-14 JP JP2001180061A patent/JP2002068982A/ja not_active Withdrawn
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002078669A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solutions medicinales |
| WO2004067535A1 (ja) * | 2003-01-29 | 2004-08-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | チエノピリミジン化合物およびその用途 |
| CN100360538C (zh) * | 2003-01-29 | 2008-01-09 | 武田药品工业株式会社 | 噻吩并嘧啶化合物及其用途 |
| US8058280B2 (en) | 2003-01-29 | 2011-11-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dione compounds and uses thereof |
| US8735401B2 (en) | 2003-01-29 | 2014-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thienopyrimidine compounds and use thereof |
| US9346822B2 (en) | 2003-01-29 | 2016-05-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thienopyrimidine compounds and use thereof |
| JP2009506100A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | 製剤 |
| JP2009506101A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | アナストロゾールを含む延長放出製剤 |
| JP2013515060A (ja) * | 2009-12-21 | 2013-05-02 | エボニック デグサ コーポレイション | 不飽和官能基を含む環状エステルを調製するための方法及びこれから調製されるポリエステル |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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