JP2009506100A - 製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドのモル比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも10日間にわたり継続的にアナストロゾールを放出する。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドの比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで:
(i)以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、ポリマーの平均分子量は表に示された数字より大きく:
(ii)30%より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド/グリコリド比は65:35またはそれ以上であり、そして40%より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド/グリコリド比は85:15またはそれ以上である。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドの比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで:
(i)以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、平均分子量は表に示された数字より大きく:
(ii)30%より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド/グリコリド比は65:35またはそれ以上であり、そして40%より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド/グリコリド比は85:15またはそれ以上である。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドの比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここでポリマーの最小平均分子量は以下の式:
MW=−71.88+25.0(0.5+tanh(14.3(fA−0.33)))+84.5(fG+1.08)−12.8(fG+1.08)2
(式中、fAは1.0が100%、すなわち5%は0.05として表されるアナストロゾールの割合であり;そして
fGは1.0が100%、すなわち50%は0.5として表されるグリコリドの割合である)から計算することができる。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドのモル比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜65重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤はモノリシックインプラントであり、そして持続放出性製剤は水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも10日間にわたり継続的にアナストロゾールを放出する。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドの比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜65重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤はモノリシックインプラントであり、そして以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、平均分子量は表に示された数字より大きい:
(iv)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(v)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドの比;および
(vi)製剤の総重量に基づいて約10〜65重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤はモノリシックインプラントであり、そしてポリマーの最小平均分子量は以下の式:
MW=9.937−13.0(fA+0.547)+5.684(fA+0.547)3−9.89(fG−0.177)+78.95(fG−0.177)3+83.25(fA*fG)
(式中、fAは1.0が100%、すなわち5%は0.05として表されるアナストロゾールの割合であり;そして
fGは1.0が100%、すなわち50%は0.5として表されるグリコリドの割合である)から計算することができる。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドのモル比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾールを含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は微粒子製剤であり、そして持続放出性製剤は水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも10日間にわたり継続的にアナストロゾールを放出する。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドの比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は微粒子製剤であり、そして:
(i)以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、平均分子量は表に示された数字より大きく:
(ii)30%より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド/グリコリド比は65:35またはそれ以上であり、そして40%より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド/グリコリド比は85:15またはそれ以上である。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドの比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は微粒子製剤であり、そして:
(i)以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、平均分子量は表に示された数字より大きく:
(ii)30%より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド/グリコリド比は65:35またはそれ以上であり、そして40%より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド/グリコリド比は85:15またはそれ以上である。
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50の比のラクチド対グリコリド;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾールを含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は微粒子製剤であり、そしてポリマーの最小平均分子量は以下の式:
MW=−71.88+25.0(0.5+tanh(14.3(fA−0.33)))+84.5(fG+1.08)−12.8(fG+1.08)2
(式中、fAは1.0が100%、すなわち5%は0.05として表されるアナストロゾールの割合であり;そして
fGは1.0が100%、すなわち50%は0.5として表されるグリコリドの割合である)から計算することができる。
微粒子は一般に粉末であり、実質的に直径が2ミリメーターまたはそれ未満、通常直径が500ミクロンまたはそれ未満の固体球形粒子からなる。微粒子は粒子の全体に分散した、または溶解したその活性な薬剤を有する;すなわち、内部構造は薬剤と賦形剤、通常はポリマー系の賦形剤、のマトリックスである。生分解性制御放出の微粒子、例えばポリラクチドまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)に基づいたものは、典型的には薬物拡散およびポリマー浸食の組み合わせによりそれらの薬剤を放出し、それはしばしば多相放出、すなわち一部の薬物が放出される第1の期間、より少ない薬物が放出される第2の短い期間、および薬物の残りの大部分が放出される第3の期間を含む放出を示す。薬物負荷、コポリマーを調製するために使用されるラクチド/グリコリドの比、分子量およびポリマーの結晶度のようなパラメータを変化させることにより、またはポリラクチドとPLGAポリマーの混合物を使用することにより、薬物拡散およびポリマー浸食速度が制御され、時にはゼロ次に近い特性を得ることができる[さらなる情報に関しては、読者はBiodegradables and delivery systems for contraception,E.S.E Hafez and W.A.A van Os編,MTP Press Ltd.,Lancaster,UK 1980またはBiodegradable Polymers as Drug Delivery Systems,M. Chasin and R. Langer編,Marcel Dekker,Inc.,New York 1990の中のControlled Release of Bioactive Agents from Lactide/Glycolide Polymers. D. H. Lewisのような、当該技術分野の標準テキストを参照されたい]。
微粒子を調製するための多様な方法が文献に記載されている。これらの方法のいくつかは微粒子を作製するため、とりわけ直径2ミリメートル未満の微粒子を作製するためにエマルションを使用する。そのような方法の一般的な例を示すために、適切な有機溶媒(ポリマー溶媒)中にポリマーを溶解し、このポリマー溶液に薬剤を溶解するか、もしくは分散させ、得られたポリマー/薬剤混合物を水性相(プロセッシングメディウム)に分散させて、プロセッシングメディウムに分散したオイルマイクロドロップレットを含む水中油型エマルションを得て、マイクロドロップレットから溶媒を除去し、微粒子を形成することができる。これらの方法はまた、油中水型エマルションおよびダブルエマルション:すなわち水中油中水型(water−in−oil−in−water)エマルションにより行うことができる。この基本的アプローチに続くエマルションを基礎にした方法の使用はいくつかの米国特許に記載される。例えば、米国特許第4,384,975号は、エマルションを形成し、その後真空蒸留によりエマルション中の微粒子からポリマー溶媒をゆっくり除去することによる微粒子の生産を記載する。別の例としては、米国特許第3,891,570号は、製造容器中で加熱するか、または減圧することにより、エマルション中のマイクロドロップレットからポリマー溶媒が除去される方法を開示する。さらに別の例、米国特許第4,389,330号では、真空蒸留によりエマルション中のマイクロドロップレットからポリマー溶媒が部分的に除去され(好ましくはポリマー溶媒の40〜60%)、その後ポリマー溶媒の残りが抽出され、微粒子を固体化させる。
‘約’という用語は製剤からのアナストロゾールの放出期間に関係する場合、±2日、とりわけ±1日、さらにとりわけ±12時間を表す。
本明細書で使用する“水性の生体的環境”という用語は、温血動物の身体、とりわけヒト、そしてとくにそのような身体の皮下環境を表す。これらの状態は、35〜40℃の温度において、場合により生理的pHに緩衝液で調節された水性溶解メディウム中に製剤を置くことにより、in vitroでシミュレーションされてもよい。適切な溶解メディウムは、リン酸バッファー、例えばリン酸緩衝生理食塩水またはMcIlvainesクエン酸リン酸を使用して約7.4のpHに緩衝された生理食塩水を含む。好ましくは、水性溶解メディウムは37℃±2℃の温度で維持される。与えられた期間にわたり放出されるアナストロゾールの量は、溶解メディウムを抜き取り、例えばHPLCのような適切な分析法を使用してアナストロゾールの濃度を測定することにより特定してもよい。
本発明の製剤は乳酸およびグリコール酸のポリマーを含む。
ポリラクチドポリマーはホモポリマーであり、該ポリマーのすべての反復ユニットは式(1):
(a)製剤は、モノリシックインプラント製剤のような、固体インプラントである;
(b)製剤は、典型的には約0.5mmより大きい、とりわけ1mm〜30mmの大きさと、インプラントが14または16ゲージ針を使用して送達されうるような直径を有するモノリシックインプラント製剤である。
(c)製剤は、モノリシックインプラント製剤であり、そしてスラブ、ディスク、シリンダー、ロッド、球またはペレット、とりわけシリンダー状のロッドである;
(d)製剤は微粒子製剤である。
(e)製剤は平均直径が500ミクロンより小さい、とりわけ直径が300ミクロン未満、さらにとりわけ直径が200ミクロン未満の微粒子製剤である。
(f)ポリラクチドポリマーの重量平均分子量は:
(i)9,000〜44,000ダルトン;
(ii)11,000〜44,000ダルトン;または
(iii)21,000〜31,000ダルトンである。
(i)9,000〜44,000ダルトン;
(ii)11,000〜44,000ダルトン;または
(iii)21,000〜31,000ダルトンである。
(g)製剤は以下の割合のアナストロゾールを含む:
(i)約5〜55重量%;
(ii)約10〜55重量%;
(iii)約15〜50重量%
(iv)約20〜40重量%;または
(v)約25重量%;
(h)製剤はモノリシックインプラント製剤であり、以下の割合のアナストロゾールを含む:
(i)約10〜65重量%;
(ii)約20〜65重量%;
(iii)約20重量%
(iv)約30重量%;
(v)約40重量%;
(vi)約50重量%;または
(vii)約55重量%;
(i)製剤は微粒子製剤であり、以下の割合のアナストロゾールを含む:
(i)約5〜55重量%;
(ii)約10〜50重量%;
(iii)約10〜30重量%
(iv)約10重量%;
(v)約20重量%;または
(vi)約30重量%;
(j)放出期間は:
(i)少なくとも約7日間である;
(ii)少なくとも約10日間である;
(iii)少なくとも約14日間である;
(iv)少なくとも約18日間である;
(v)少なくとも約21日間である;
(vi)少なくとも約25日間である;
(vii)少なくとも約30日間である;
(viii)少なくとも約40日間である;
(ix)少なくとも約50日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は100:0〜95:5であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーは15,000〜20,000ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は8〜17重量%である;
(x)少なくとも約60日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は100:0〜95:5であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーは20,000〜25,000ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は10〜20重量%である;
(xi)少なくとも約70日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は100:0〜95:5であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーは27,000〜35,000ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は12〜23重量%である;
(xii)少なくとも約80日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は100:0〜95:5であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーは35,000〜40,000ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は13〜26重量%である;
または
(xiii)少なくとも約90日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は100:0〜95:5であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーは40,000〜50,000ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は15〜30重量%である;
(k)製剤は以下の特徴を持つモノリシックインプラントである:
本発明に記載の2種以上の異なるインプラントまたは微粒子製剤の組み合わせの使用は、適切なポリマーの選択および/またはアナストロゾールの負荷によって広範な放出特性を獲得しうる。これはある種の疾患の治療にとって好都合でありうる。例えば、アナストロゾールの高い初期投薬量、続いて治療の残りの期間に低い投薬量を提供することが好ましくてもよい。これは、アナストロゾールの高い初期放出速度を有する第1のインプラントまたは微粒子製剤、およびより一定の放出速度を有する第2のインプラントまたは微粒子製剤を選択することにより達成されてもよい。2種の製剤からアナストロゾールが累積的に放出されることによって、高い初期投薬量、続いて残りの治療期間に実質的に一定の放出速度が提供される。あるいは、2種以上の異なるインプラントまたは微粒子製剤の適切な選択により、治療期間を通して実質的にゼロ次(すなわち、実質的に一定)であるアナストロゾールの累積的な放出を提供することが可能である。
したがって、本発明の別の側面によれば、本発明の2種以上の異なるインプラントまたは微粒子の組み合わせを含む、持続放出性製剤が提供される。
(i)ポリラクチドまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)ポリマーおよび適切な有機溶媒を含む溶液中のアナストロゾールの溶液または分散液を調製すること;
(ii)ステップ(i)で形成される溶液または分散液からすべての有機溶媒を実質的に除去すること;および
(iii)必要とされる大きさのモノリシックインプラントにステップ(ii)の生成物を形成すること。
好ましくは、アナストロゾールおよびポリマーは有機溶媒溶液中に溶解される。適切な有機溶媒には、例えば氷酢酸が挙げられる。典型的にはアナストロゾールおよびポリマーは室温で攪拌することにより溶解される。
有機溶媒はいずれか都合のよい技術、例えばエバポレーションまたは凍結乾燥を使用してステップ(ii)で除去されてもよい。好ましくは、有機溶媒の少なくとも80重量%、より好ましくは少なくとも90重量%が製造ステップ(ii)で除去される。ステップ(ii)で有機溶媒を除去するための好ましい方法は、液体窒素にポリマー/溶媒/アナストロゾール混合物を滴下して加え、凍結乾燥により凍結したドロップレットから有機溶媒を除去することである。場合により、例えば真空乾燥またはオーブン乾燥により、得られた凍結乾燥材料からさらに有機溶媒が除去されてもよい。適切には真空またはオーブン乾燥中の温度は20℃から65℃、例えば25〜60℃である。
ポリマー/アナストロゾール組成物は、例えば圧縮成形、注入成形または押し出し成形によりモノリシックインプラントに形成されてもよい。
(i)アナストロゾールおよびポリラクチドまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)ポリマーの混合物を製造すること;
(ii)必要とされる大きさのモノリシックインプラントに混合物を形成すること。
アナストロゾールおよびポリマーは、乳鉢および乳棒のような、当業者が利用可能ないずれか都合のよい方法により混合されてもよい。
ポリマー/アナストロゾール組成物は、例えば圧縮成形、注入成形または押し出し成形によりモノリシックインプラントに形成されてもよい。
(i)ポリラクチドまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)ポリマーおよび適切な有機溶媒を含む溶液中のアナストロゾールの溶液または分散液を製造すること;
(ii)(i)で製造された溶液を水性プロセッシングメディウムに分散し、水中油型エマルションを形成すること;
(iii)ステップ(ii)で形成されたエマルションから実質的にすべての有機溶媒を除去すること;および
(iv)微粒子を洗浄し、乾燥すること。
好ましくは、アナストロゾールおよびポリマーは有機溶媒に溶解される。適切な有機溶媒には、ジクロロメタン、酢酸エチルおよび蟻酸メチルまたはその混合物が挙げられる。好ましくは、溶液は約5重量パーセント〜約35重量パーセントのポリマーおよびアナストロゾールを含み、その中でポリマー/アナストロゾール成分の約10重量パーセント〜約60重量パーセントがアナストロゾールである。典型的には、アナストロゾールおよびポリマーは室温で攪拌することによって溶解される。
乳化ステップは典型的には、少ない容量のポリマー/アナストロゾール溶液を、界面活性剤を含むより多い容量の水性プロセッシングメディウムに添加することにより行われ、該ステップは安定なエマルションの形成を可能にし、凝集を妨げることを含む。プロセスメディウムは、ポリマー/アナストロゾール溶液がプロセッシングメディウムに添加されるに従って、ホモゲナイザー、プロペラなどのような装置により機械的に攪拌される。典型的にはより少ない容量とより多い容量の比は1:100である。界面活性剤として使用しうる化合物の例としては、メチルセルロース、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、ポリ(ビニルピロリドン)およびゼラチン、好ましくはメチルセルロースが挙げられる。プロセスメディウム中の界面活性剤の濃度はエマルションを安定化させるために十分であるべきである。
エマルションの形成後、マイクロドロップレットを含むプロセッシングメディウムを連続して攪拌(agitated/stirred)し、有機溶媒を有機マイクロドロップレットから水性プロセッシングメディウムに分配し、その後留去して、硬化した微粒子を残す。典型的には、これは使用される溶媒、溶媒/プロセッシングメディウムの容量比およびプロセッシングメディウムの攪拌方法に依存して2〜12時間かかる。場合により、エマルションが形成されるとすぐに、有機マイクロドロップレットを含むすべてのプロセッシングメディウムはさらに大きな容量の水性抽出メディウムに直ちに移されて、マイクロドロップレットから有機溶媒を速やかに抽出し、さらに微粒子の形成を助ける。典型的には水である抽出メディウムはまた、有機マイクロドロップレットを含むプロセッシングメディウムが抽出メディウムに添加されるに従って、ホモゲナイザー、プロペラなどのような装置で機械的に攪拌される。典型的には、これは使用される溶媒、溶媒/プロセッシングメディウムの容量比および抽出メディウムの攪拌方法に依存して15〜60分間かかる。典型的には、より多いプロセッシング容量とさらに多い抽出容量の比は少なくとも約1:3である。
マイクロドロップレットからすべてまたはほとんどすべての溶媒の抽出後、硬化した微粒子は遠心分離または濾過などにより集め、蒸留水で洗浄して最後に凍結乾燥などにより乾燥させる。
本発明の別の側面によれば、アナストロゾールによって治療可能な状態(好ましくは乳癌)の治療における医薬品としての使用のための本発明に記載のモノリシックインプラントが提供される。
本発明は以下の実施例によってさらに説明され、すべての部分は特記しない限り重量を単位にする。
表1に示したポリ(dl−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)ポリマーおよびポリ(dl−ラクチド)(PLA)ポリマーは、dl−ラクチドおよびグリコリド二量体の開環重合により調製した。ポリマーA〜Fはすべてカルボン酸として存在する末端残基によりアンキャップされる。ポリマーG(100DL 2M、Alkermes,Wilmington,USAにより供給される)はメチルエステルにより官能基化された末端残基によりエンドキャップされる。
表2に示したインプラントは、薬物とポリマーの混合物の溶融押し出し成形によって調製した。1グラムまでのバッチサイズは、表2で示す量のアナストロゾールと表1で示す適切なポリマーを乳鉢にはかり入れ、視覚的に均質な混合物が得られるまで、乳棒により一緒に混合することにより調製した。このようなやり方で調製された薬物/ポリマーブレンドは、1.1mmの直径を持つバレル/ノズル、ベースとダイスからなる3ピース、1グラムキャパシティー、ステンレススチール押し出し成形機を使用して押し出し成形した。押し出し成形機はパイプクランプを使用して加熱され、その温度は押し出し成形機バレルとの熱接触面に位置する熱電対、および注文製のコントローラーユニットを含む、フィードバック回路を通して制御した。圧は標準液圧KBrプレス(Specac)により押し出し成形機ダイスに加えた。押し出し圧は手動で制御した。すべての押し出し成形体は、同じ名目の加熱プログラムを使用して製造した。押し出し成形機の温度は初めに30〜60分間かけて85℃の名目値に上げられ、その後さらに15分間この温度に維持された。次に薬物/ポリマー溶融物の押し出し成形は、押し出し機のダイスに1トン(名目)までの圧を加えることにより行った。得られた押し出し成形体は必要な長さに切断した。
in vitroでのアナストロゾールの放出速度は、脱イオン水1リットルにつき、1.38g Na2HPO4、0.19g KH2PO4、8.00g NaClおよび0.20 g NaN3(0.1M HClによりpH7.4+/−0.05に調整)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10ml中に表2に示すインプラントを置き、37℃の温度でインキュベーターに保存することによって測定した。一定の時間間隔で、溶解メディウムの試料1mlをそれぞれの試料バイアルから抜き取った。試料採取後、等しい容量の新鮮なPBSをそれぞれのバイアルに速やかに戻した。試料採取はピペットにより手動で行った。すべての溶解メディウム試料のアナストロゾール含量は、アイソクラティックHPLC法(HiChrom RPBカラム、移動相 0.1%v/vトリフルオロ酢酸を含む水およびアセトニトリルの70/30v/v混合物)を使用して測定した。アナストロゾール濃度は、重量を測定したアナストロゾールを純水に溶解することにより調製した外部キャリブレーション標準に対して、ピーク面積を基礎にして計算した。測定されたアナストロゾール濃度から計算した放出特性は図1に示す。
微粒子はシングルエマルション技術を使用して調製した。ジクロロメタン(DCM)中、0.4gの所望する重量比(表3に詳述する)のアナストロゾールおよびポリマーを含む4ml溶液を、360mlの0.25%w/vメチルセルロース(Methocel MC,Fluka Chemicals,UK)の溶液と共に3分間、オーバーヘッドスターラーとステンレス直線刃インペラー(Heidolph,RZR1型、ドイツ)により、高速(2100rpm)で乳化した。得られたo/wエマルションはさらに30分間、800rpmで攪拌し、溶媒を留去した。最後に、得られた微粒子は冷却した蒸留水中で沈殿および再懸濁を合計3回行って不純物を除去し、凍結乾燥し、2〜8℃で保存した。
表4に示す微粒子製剤は、抽出プロセスを使用して、シングルエマルション技術により調製した。DCM中、1.6gの所望する重量比(表4に詳述する)のアナストロゾールおよびポリマーを含む4ml溶液を、360mlの0.25%w/vメチルセルロース(Methocel MC,Fluka Chemicals,UK)の溶液と共に3分間、オーバーヘッドスターラーとステンレス直線刃インペラー(Heidolph,RZR1型、ドイツ)により、高速(2100rpm)で乳化した。o/wエマルションの形成後、容器の全内容物は約200〜400rpmで攪拌する超純水1.5Lに直ちに注ぎ、エマルションドロップレットから速やかに有機溶媒を抽出した。得られた微粒子は1時間水中で硬化させ、その後冷却した蒸留水中で沈殿および再懸濁を合計3回行い、不純物を除去した。最後に微粒子を凍結乾燥し、2〜8℃で保存した。
Claims (18)
- 以下:
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドのモル比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤であって、水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも10日間にわたり継続的にアナストロゾールを放出する、持続放出性製剤。 - モノリシックインプラントである、請求項1に記載の持続放出性製剤。
- 微粒子製剤である、請求項1に記載の持続放出性製剤。
- 以下:
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドのモル比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜65重量%のアナストロゾール
を含み、持続放出性製剤がモノリシックインプラントであって、ポリマーの最小平均分子量が以下の式:
MW=9.937−13.0(fA+0.547)+5.684(fA+0.547)3−9.89(fG−0.177)+78.95(fG−0.177)3+83.25(fA*fG)
(式中、fAは1.0が100%、すなわち5%は0.05として表されるアナストロゾールの割合であり;そして
fGは1.0が100%、すなわち50%は0.5として表されるグリコリドの割合である)から計算することができる、持続放出性モノリシックインプラント製剤。 - 以下:
(i)5,000ダルトン〜50,000ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー;
(ii)100:0〜50:50のラクチド対グリコリドのモル比;および
(iii)製剤の総重量に基づいて約10〜55重量%のアナストロゾール
を含み、持続放出性製剤が微粒子製剤であって、ポリマーの最小平均分子量が以下の式:
MW=−71.88+25.0(0.5+tanh(14.3(fA−0.33)))+84.5(fG+1.08)−12.8(fG+1.08)2
(式中、fAは1.0が100%、すなわち5%は0.05として表されるアナストロゾールの割合であり;そして
fGは1.0が100%、すなわち50%は0.5として表されるグリコリドの割合である)から計算することができる、持続放出性微粒子製剤。 - ラクチド対グリコリドのモル比が100:0〜95:5である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の持続放出性製剤。
- ポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーが8,000ダルトン〜45,000ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の持続放出性製剤。
- ポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーが15,000ダルトン〜30,000ダルトンの平均分子量を有し、ラクチド対グリコリドのモル比が100:0〜95:5である、請求項2または請求項4に記載の持続放出性モノリシックインプラント製剤。
- 製剤の総重量に基づいて約10〜60重量%のアナストロゾールを含む、請求項4に依存した場合の、請求項8に記載の持続放出性モノリシックインプラント製剤。
- ポリラクチドポリマーまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーが10,000ダルトン〜35,000ダルトンの重量平均分子量を有し、ラクチド対グリコリドのモル比が100:0〜95:5である、請求項3または請求項5に記載の持続放出性微粒子製剤。
- 製剤の総重量に基づいて約10〜30重量%のアナストロゾールを含む、請求項10に記載の持続放出性微粒子製剤。
- 医薬品としての請求項1〜11のいずれか1項に記載の持続放出性製剤の使用。
- 温血動物におけるアナストロゾールによって治療可能な状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の持続放出性製剤の使用。
- 乳癌の治療のための医薬品の製造における、請求項13に記載の持続放出性製剤の使用。
- 温血動物に請求項1〜11のいずれか1項に記載の持続放出性製剤を埋め込むことを含む、温血動物にアロマターゼ阻害剤を投与するための方法。
- 以下のステップ:
(i)ポリラクチドまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)ポリマーおよび適切な有機溶媒を含む溶液中でアナストロゾールの溶液または分散液を製造すること;
(ii)ステップ(i)で形成される溶液または分散液からすべての有機溶媒を実質的に除去すること;および
(iii)ステップ(ii)の生成物を必要な大きさのモノリシックインプラントに形成すること
を含む、請求項2または4のいずれか1項に記載のモノリシックインプラント製剤の製造方法。 - 以下のステップ:
(i)アナストロゾールとポリラクチドまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)ポリマーの混合物を製造すること;
(ii)混合物を必要な大きさのモノリシックインプラントに形成すること
を含む、請求項2に記載のモノリシックインプラント製剤の製造方法。 - 以下のステップ:
(i)ポリラクチドまたはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)ポリマーおよび適切な有機溶媒を含む溶液中でアナストロゾールの溶液または分散液を製造すること;
(ii)水性プロセッシングメディウムにステップ(i)で製造される溶液を分散し、水中油型エマルションを形成すること;
(iii)ステップ(ii)で形成されるエマルションからすべての有機溶媒を実質的に除去し、微粒子を形成すること;および
(iv)微粒子を洗浄し、乾燥すること
を含む、請求項3に記載の微粒子製剤の製造方法。
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