JPWO2020175023A1 - アミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2019年2月28日に日本に出願された特願2019−036628に基づく優先権を主張し、その内容をここに援用する。
高活性な活性化剤を使って前記カルボキシル基を活性化させる方法として、酸塩化物法や酸無水物法がある。これら酸塩化物法や、酸無水物法は、活性化度の弱い縮合剤を使った活性法と比較して、活性化剤の構造が簡単であるため、単価が安く、更には活性化剤由来の副生成物の生成が少ない等の利点がある。
しかし、保護アミノ酸を用いた場合には、カップリング反応ごとに脱保護の工程を必要とするため、脱保護とカップリング反応との両方を繰り返さなければならず、工程が煩雑化してしまう。そこで、無保護アミノ酸を用いることのできる製法が求められる。
無保護アミノ酸を有機相に溶かすための試薬を使うなどの方法も考案されているが、いずれの方法も、工程の増加や試薬の精製工程が必要になるといった欠点がある。
すなわち、本発明は以下の態様を有する。
少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物と、
を混合することにより、前記カルボン酸又は前記カルボン酸活性種と前記アミンと反応させてアミドを得ることを含む、アミドの製造方法。
(2)前記混合の前に、カルボン酸を活性化させ、前記カルボン酸活性種を得ることを含む、前記(1)に記載のアミドの製造方法。
(3)カルボン酸及び活性化剤を混合して得られた混合物を反応させた生成物、及び有機溶媒を含む、第1の組成物と、
少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物と、
を混合することにより、前記生成物と前記アミンとを反応させてアミドを得ることを含む、前記(1)又は(2)に記載のアミドの製造方法。
(4)前記混合の前にカルボン酸及び活性化剤を混合して得られた混合物を反応させることを含む、前記(3)に記載のアミドの製造方法。
(5)前記第1の組成物が前記カルボン酸活性種を含み、前記カルボン酸活性種が、混合酸無水物、混合炭酸無水物、酸アジド、酸ハロゲン化物、ベンゾトリアゾールアミド、ペンタフルオロフェノールエステル、パラニトロフェノールエステル、及びスクシンイミドエステルからなる群から選択されるいずれか一種以上である、前記(1)〜(4)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(6)前記混合酸無水物が、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸2,4−ジメチル−3−ペンチル、ブロモギ酸イソプロピル、ブロモギ酸イソブチル、ブロモギ酸エチル、及びブロモギ酸2,4−ジメチル−3−ペンチルからなる群から選択されるいずれか一種以上により合成される、前記(5)に記載のアミドの製造方法。
(7)前記活性化剤がハロゲン化ギ酸エステルであり、
前記第1の組成物が、カルボン酸と、前記ハロゲン化ギ酸エステルと、前記ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第2の塩基と、を混合して得られた混合物を反応させた生成物、及び有機溶媒を含む、前記(3)〜(6)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(8)前記ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第2の塩基が、第三級アミン、4−メチルモルホリン、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンからなる群から選択されるいずれか一種以上である、前記(7)に記載のアミドの製造方法。
(9)第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物、及び有機溶媒を含む、第1の組成物と、
少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物と、
を混合することにより、前記生成物と前記アミンとを反応させてアミドを得ることを含む、前記(1)又は(2)に記載のアミドの製造方法。
(10)前記混合の前に、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させることを含む、前記(9)に記載のアミドの製造方法。
(11)前記第1の組成物が、前記第一のカルボン酸、前記第二のカルボン酸、及びホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を混合して、前記カルボン酸同士を脱水縮合させた生成物、並びに前記有機溶媒を含む、前記(10)に記載のアミドの製造方法。
(12)前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、前記(1)〜(11)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(13)前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、前記(1)〜(12)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(14)前記アミンが、側鎖の官能基が保護されていてもよく、アミノ基及びカルボキシル基が保護されていない無保護アミノ酸である、前記(1)〜(13)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(15)前記アミノ酸又はアミノ酸誘導体が、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされている20種類のアミノ酸又はその誘導体である、前記(12)〜(14)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(16)前記第1の組成物と前記第2の組成物とを混合することを、流通系反応装置で行う、前記(1)〜(15)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(17)前記流通系反応装置における、前記第1の組成物の送液速度が2mL/min以上であり、前記第2の組成物の送液速度が2mL/min以上である、前記(16)に記載のアミドの製造方法。
(18)前記第2の組成物、又は、前記第1の組成物と前記第2の組成物との混合物が、塩基を含む、前記(1)〜(17)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(19)前記第2の組成物において、溶媒に該当する成分100体積%に対する、水の含有量の割合が、10〜100体積%である、前記(1)〜(18)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(20)前記有機溶媒が水と相溶する、前記(1)〜(19)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
実施形態のアミドの製造方法は、
カルボン酸又はカルボン酸活性種、及び有機溶媒を含む、第1の組成物と、
少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物と、
を混合することにより、前記カルボン酸又は前記カルボン酸活性種と前記アミンと反応させてアミドを得ることを含む、方法である。
第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物、又は、カルボン酸及び活性化剤を混合して得られた混合物を反応させた生成物、並びに有機溶媒を含む、第1の組成物と、
少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物と、
を混合することにより、前記生成物と前記アミンとを反応させてアミドを得ることを含む、方法であってよい。
本実施形態のアミドの製造方法は、以下の工程1−1〜2−1を含む。
なお、以下、工程1−1や、後述の工程1−2、工程1−2−1を「工程1」と省略することがある。)また、以下、工程2−1や、後述の工程2−2、工程2−2−1を「工程2」と省略することがある。
本実施形態のアミドの製造方法は、前記生成物として、カルボン酸活性種である酸無水物を用いる方法である。
工程2−1:前記工程1−1で得られた第1の組成物と、少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物とを混合することにより、前記酸無水物と前記アミンと反応させてアミドを製造する工程。
工程1−1は、カルボン酸同士を脱水縮合させ、酸無水物及び有機溶媒を含む第1の組成物を得る工程である。
塩基の存在下とは、例えば、塩基を添加した溶媒中のことを意味し、第1の組成物は、前記第一のカルボン酸、前記第二のカルボン酸、DIEA等の求核性の低い塩基、及びホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を混合して得られた混合物を反応させた生成物、並びに有機溶媒を含むものであってよい。当該混合物は、予め前記有機溶媒を含んでいてもよい。当該塩基の種類は、反応系内でカルボン酸の脱プロトン化を可能とするものであれば、特に限定されない。
したがって、R1とR2とが同一である場合には、反応系中に得られるアミドの種類が均一化され、目的とする種類の生成物の計画的な取得が容易であるという利点がある。
例えば、前記式(1−1)中のR0は、前記アミノ酸がアラニンの場合には「−CH3」であり、グリシンの場合には「−H」であり、バリンの場合には「−CH(CH3)2」であり、イソロイシンの場合には「−CH(CH3)CH2CH3」である。他のアミノ酸についても同様である。
前記式(1)及び(1)’がアミノ酸である場合、−R1及び−R2は、それぞれ、−CH(R0)NH2であってよい。
アミノ酸と実質的に同等の性質を有する場合の一例として、アミノ酸を基質とする酵素に取り込まれ得る、又はアミノ酸と結合する分子と結合し得る場合が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、アミノ酸において、1個以上の水素原子又は基が、それ以外の基(置換基)で置換されたものが挙げられる。アミノ酸誘導体の一例として、官能基が保護基で保護された、保護アミノ酸が挙げられる。保護基は、反応性の官能基を不活性化する作用を有する。保護基を脱保護して、保護された官能基を保護される前の状態に戻すことも可能である。ここで官能基が保護されたとは、前記官能基を構成する原子が、保護基で置換されていることをいう。保護基で保護される部位としては、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖からなる群から選択されるいずれか一種以上の部位が挙げられる。側鎖に含まれる官能基は1箇所又は2箇所以上が保護基で保護されていてもよい。当該工程1においては、カルボキシル基以外の反応性の官能基の反応を防止するよう、アミノ基及び/又は側鎖の官能基が保護されていることが好ましい。
カルバメート系の保護基としては、2−ベンジルオキシカルボニル基(−Z又は−Cbzと略されることがある。)、tert−ブトキシカルボニル基(−Bocと略されることがある。)、アリルオキシカルボニル基(−Allocと略されることがある。)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(−Trocと略されることがある。)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(−Teocと略されることがある。)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(−Fmocと略されることがある。)、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基(−Z(NO2)と略されることがある。)、p−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基(−Bpocと略されることがある。)等が挙げられる。
スルホンアミド系の保護基としては、p−トルエンスルホニル基(−Ts又は−Tosと略されることがある。)や、2−ニトロベンゼンスルホニル基(−Nsと略されることがある。)、2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル(−Pbfと略されることがある。)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル(−Pmcと略されることがある。)、1,2−ジメチルインドール−3−スルホニル(−MISと略されることがある。)等が挙げられる。
工程2−1は、前記工程1−1で得られた第1の組成物と、少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物とを混合することにより、酸無水物と前記アミンと反応させてアミドを製造する工程である。
実施形態に係るアミドの製造方法の工程2−1は、下記一般式(2)で表される酸無水物と、下記一般式(6)で表されるアミンと、を反応させて下記一般式(7)で表されるアミドを得るものである。
塩基(B)としては、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、及び水酸化テトラブチルアンモニウムからなる群より選択されるいずれか一種以上であることが好ましい。
アミノ酸及びアミノ酸誘導体としては、前記カルボン酸において例示したものが挙げられる。
前記式(6)がアミノ酸である場合、−R3と−R4は、例えば、−Hと−CH(R0)COOHであってよい。
アミノ酸誘導体の一例として、官能基が保護基で保護された、保護アミノ酸が挙げられる。保護基で保護される部位としては、保護アミノ酸が少なくとも1つのカルボキシル基を有する限りにおいて、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖からなる群から選択されるいずれか一種以上の部位が挙げられる。側鎖に含まれる官能基は1箇所又は2箇所以上が保護基で保護されていてもよい。
前記アミンがアミノ酸である場合、アミノ酸のカルボキシル基(アミノ酸の側鎖に含まれ得るカルボキシル基を含む)のうち、少なくとも1つのカルボキシル基は保護されず、フリーのカルボキシル基である。
前記アミンがアミノ酸である場合、アミノ酸のカルボキシル基(ただし、アミノ酸の側鎖に含まれ得るカルボキシル基を含まない)が、保護されていないものであることが好ましい。すなわち、ペプチドの主鎖部分を形成するカルボキシル基は、保護されていないものであることが好ましい。
前記アミンは、側鎖の官能基が保護されていてもよく、ペプチドの主鎖部分を形成するアミノ基及びカルボキシル基が保護されていない無保護アミノ酸であってもよい。
前記アミンは、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖の全ての部位で保護修飾がなされていない無保護アミノ酸であってもよい。
前記アミンは、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされている20種類のアミノ酸であって、側鎖の官能基が保護されていてもよく、ペプチドの主鎖部分を形成するアミノ基及びカルボキシル基が保護されていない無保護アミノ酸であってもよく、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖の全ての部位で保護修飾がなされていない無保護アミノ酸であってもよい。
第2の組成物は、水以外の他の溶媒をさらに含んでいてもよく、有機溶媒をさらに含んでいてもよい。有機溶媒としては、上記の第1の組成物において例示したものが挙げられる。また、第2の組成物は、第1の組成物が含む有機溶媒と、同一の種類の有機溶媒を含んでいてもよい。
同様の観点から、第2の組成物において、溶媒に該当する成分100体積%に対する、有機溶媒の含有量の割合は、0〜90体積%であってもよく、20〜85体積量%であってもよく、40〜80体積%であってもよい。
第1の組成物及び第2の組成物の混合物において、溶媒に該当する成分100体積%に対する、有機溶媒の含有量の割合は、10体積%以上であってもよく、40〜95体積%であってもよく、50〜90体積%であってもよく、60〜80体積%であってもよい。かかる割合にて有機溶媒を含む場合であっても、実施形態のアミドの製造方法によれば、反応を良好に進めることができる。
第1の組成物及び第2の組成物の混合物は、水及び有機溶媒を含み、溶媒に該当する成分100体積%に対する、水の含有量の割合が5〜60体積%で有機溶媒の含有量の割合が40〜95体積%であってもよく、水の含有量の割合が10〜50体積%で有機溶媒の含有量の割合が50〜90体積%であってもよく、水の含有量の割合が20〜40体積%で有機溶媒の含有量の割合が60〜80体積%であってもよい。
従来のアミドの製造方法では、カルボン酸活性種を生成させた後、これを溶媒から分離した後に、水または有機溶媒、もしくは水と有機溶媒の混合溶媒中で無保護アミノ酸と反応させる操作を行っていた。この方法では、分離の工程を余分に必要とし、さらにその工程中でエピマーが生成する恐れがある。
一方、実施形態のアミドの製造方法によれば、カルボン酸活性種及び有機溶媒を含む第1の組成物と、前記アミン及び水を含む第2の組成物とを、混合することにより、生じた反応性の高いカルボン酸活性種を、すぐさま目的のアミンと反応させることが容易となり、カルボン酸活性種が活性化状態でいる時間を短くでき、反応効率を向上させ、望まない副反応物の生成を効果的に抑制できる。
本実施形態のアミドの製造方法は、以下の工程1−2〜2−2を含む。
工程2−2:前記工程1−2で得られた第1の組成物と、少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物とを混合することにより、前記カルボン酸活性種と前記アミンと反応させてアミドを製造する工程。
本実施形態のアミドの製造方法では、活性化剤として、カルボキシル基を活性化させる活性化剤を用いることができる。
活性化剤としては、ハロゲン化ギ酸エステル、アジド化剤、ハロゲン化剤、炭酸ビス(ペンタフルオロフェニル)、クロロギ酸p−ニトロフェニル等を例示できる。ベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノール、N−ヒドロキシスクシンイミド等は、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などの縮合剤とともに使用することで活性化剤として使用できる。
カルボン酸フッ化物を得るために用いることのできるハロゲン化剤としては、例えば、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド等を例示できる。
カルボン酸塩化物を得るために用いることのできるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化スルフリル、塩化オキサリル等を例示できる。
カルボン酸臭化物を得るために用いることのできるハロゲン化剤としては、例えば、三臭化リン等を例示できる。
これらは、1種を単独で用いてもよく、2種類以上を組合せて用いてもよい。
以下、カルボン酸活性種として、上記一般式(II)で表される混合酸無水物を用いる方法について説明する。
本実施形態のアミドの製造方法は、上記のアミドの製造方法として、以下の工程1−2−1〜2−2−1を含む。
工程2−2−1:前記工程1−2−1で得られた第1の組成物と、少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物とを混合することにより、前記混合酸無水物と前記アミンと反応させてアミドを製造する工程。
以下、上記の各工程について説明する。なお、本発明に係るアミドの製造方法の反応は、下記の各工程に例示される反応に限定されるものではない。
工程1−2−1は、カルボン酸、及びハロゲン化ギ酸エステルを混合して得られた混合物を反応させ、混合酸無水物及び有機溶媒を含む第1の組成物を得る工程である。
前記脂肪族炭化水素基は、炭素数が1〜20であってもよく、1〜15であってもよい。
前記アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよい。環状である場合、前記アルキル基は、単環状又は多環状のいずれでもよい。前記アルキル基は、炭素数が1〜20であってもよく、1〜10であってもよく、1〜5であってもよい。
工程2−2−1は、前記工程1−2−1で得られた第1の組成物と、少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物とを混合することにより、前記混合酸無水物と前記アミンと反応させてアミドを製造する工程である。
実施形態に係るアミドの製造方法の工程2−2−1は、下記一般式(II)で表される混合酸無水物と、下記一般式(VI)で表されるアミンと、を反応させて下記一般式(VII)で表されるアミドを得るものである。
本実施形態において、工程1〜工程2の反応時の各化合物の使用量は、これらの化合物の種類を考慮し、目的とする反応に応じて適宜調節すればよい。
活性化したカルボン酸とアミンとの、反応系内のモル当量比(活性化したカルボン酸:アミン)は、10:1〜1/10:1であってよく、5:1〜1/5:1であってよく、3:1〜1/3:1であってよい。実施形態のアミドの製造方法によれば、カルボン酸に対して、等当量に近い比較的少量のアミンを反応させた場合であっても、高効率でアミドを製造可能である。
実施形態のアミドの製造方法は、前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であり、且つ、前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である場合、ペプチド又はタンパク質を合成できる。ペプチド又はタンパク質の製造方法は、アミドの製造方法に包含される。
例えば、上記工程2で得られたアミドを、工程1におけるカルボン酸として用い、工程1〜2の後に、さらに工程1〜2を繰り返すことで、ポリペプチド鎖を伸長させることができる。
即ち、前記カルボン酸としてはポリペプチド又はその誘導体も含まれ、前記アミンとしてポリペプチド又はその誘導体も含まれる。実施形態に係るアミノ酸又はアミノ酸誘導体(カルボン酸)として、ポリペプチドの構成単位としてC末端に位置するアミノ酸又はアミノ酸誘導体(カルボン酸)も含まれる。実施形態に係るアミノ酸又はアミノ酸誘導体(アミン)として、ポリペプチドの構成単位としてN末端に位置するアミノ酸又はアミノ酸誘導体(アミン)も含まれる。このように、実施形態のアミドの製造方法は、ペプチド又はタンパク質の製造方法として好適である。
実施形態のアミドの製造方法は、流通系反応装置を使用して実施することができる。流通系反応装置は、実施形態のアミドの製造方法における反応に用いられる原料又は中間体を含む流体を輸送する流路と、該流体を混合するための混合機と、を備えるものを例示できる。流通系反応装置の使用について、例えば、第1の組成物と第2の組成物とを混合することを、流通系反応装置で行うのであってもよい。当該混合として、工程2における混合を例示できる。
例えば、上記の工程1−1における、有機溶媒、第一のカルボン酸、第二のカルボン酸、及びホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を混合することを流通系反応装置で行ってもよい。
また、例えば、上記の工程1−2における、有機溶媒、カルボン酸、及び活性化剤を混合することを流通系反応装置で行ってもよい。
また、例えば、上記の工程1−2−1における、有機溶媒、カルボン酸、及びハロゲン化ギ酸エステルを混合することを流通系反応装置で行ってもよい。
また、例えば、上記の工程1−2−1における、有機溶媒、カルボン酸、ハロゲン化ギ酸エステル、及び第2の塩基を混合することを流通系反応装置で行ってもよい。
バッチ容器の混合部の体積は、1〜100mLであってもよく、5〜50mLであってもよい。
図1は、流通系反応装置1の概略的な構成を示す模式図である。流通系反応装置1は、第1の液を収容するタンク11と、第2の液を収容するタンク12と、第3の液を収容するタンク13とを備える。
一例として、第1の液は有機溶媒及びカルボン酸を含み、第2の液は有機溶媒及びハロゲン化ギ酸エステルを含み、第3の液は水及びアミンを含むことができる。他の一例として、第1の液は有機溶媒、カルボン酸及びハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第2の塩基を含み、第2の液は有機溶媒及びハロゲン化ギ酸エステルを含み、第3の液は塩基、水及びアミンを含むことができる。より具体的な一例としては、図1に示すように、第1の液は、アセトニトリル(有機溶媒)、カルボン酸、Nメチルモルホリン(第2の塩基)及びDIEAを含み、第2の液は、アセトニトリル(有機溶媒)、及びクロロギ酸イソブチル(活性化剤)を含み、第3の液は、NaOH水溶液(NaOHと水)、及びアミンを含む。
ここで用いられるアミンは、側鎖の官能基が保護されていてもよい、ペプチドの主鎖部分を形成するアミノ基及びカルボキシル基が保護修飾されていない無保護アミノ酸であってもよく、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖の全ての部位で保護修飾がなされていない無保護アミノ酸であってもよい。
流通系反応装置の使用について、例えば、少なくとも第1の液と第2の液との混合物と、第3の液との混合を流通系反応装置で行うのであってもよく、更には、第1の液と第2の液との混合を流通系反応装置で行うのであってもよい。
流通系反応装置1は流体を混合するための混合機31,32を備える。混合機内部の流路の内径は、一例として0.1〜10mmであってもよく、0.3〜8mmであってもよい。混合機としては、駆動部を有さないスタティックミキサーが挙げられる。駆動部とは、動力が与えられて動く部分のことを指す。スタティックミキサーとしては、T字型ミキサー、V字型ミキサー等が挙げられ、混合効率の観点から、V字型ミキサーが好ましい。
特に、第1の組成物と第2の組成物との混合に、V字型ミキサーを用いることが好ましい。
上記の流路の内径とは、流路の長さ方向と直角に交わる方向での流路断面における、流路内部分(流体が通る部分)の直径とすることができる。流路内部分の形状が真円形でない場合には、上記の流路の内径とは、上記流路内部分の形状を面積基準で真円換算したときの直径とすることができる。
ここに示す流通系反応装置の例では、第1の液の送液速度は、1.2mL/min以上であることが好ましく、2mL/min以上であることがより好ましい。第2の液の送液速度は、2mL/min以上であることが好ましく、3mL/min以上であることがより好ましい。第3の液の送液速度は、2mL/min以上であることが好ましく、3mL/min以上であることがより好ましい。
流通系反応装置における、第1の組成物、第2の組成物、第1の液、第2の液、及び第3の液の送液速度の上限値は、特に制限されるものではないが、一例として20mL/min以下であってもよく、10mL/min以下であってもよい。
実施形態に係る流通系反応装置1によれば、流路を通じて液を連続的に流通させることで化合物の衝突の機会が向上し、より高効率に反応を進めることができ、副反応の抑制も容易となる。例えば、工程1で生じたカルボン酸活性種を、すぐさま目的のアミンと反応させることが可能となるので、カルボン酸活性種が活性化状態でいる時間を短くでき、異性化等の副反応が生じる確率を低減できる。
一例として、第1の液は有機溶媒、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を含み、第2の液は有機溶媒、ホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を含み、第3の液は塩基、水及び及びアミンを含むことができる。より具体的な一例としては、第1の液はアセトニトリル(有機溶媒)、カルボン酸及びDIEAを含み、第2の液はアセトニトリル(有機溶媒)及びトリホスゲン(ホスゲン等価体)を含み、第3の液はNaOH水溶液(NaOHと水)、及びアミンを含むことができる。
ここで用いられるアミンは、側鎖の官能基が保護されていてもよい、ペプチドの主鎖部分を形成するアミノ基及びカルボキシル基が保護修飾されていない無保護アミノ酸であってもよく、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖の全ての部位で保護修飾がなされていない無保護アミノ酸であってもよい。
[原料]
カルボン酸として用いたアミノ酸には、アミノ基がFmoc基によって保護され、チオール基がTrt基によって保護されたシステインである、Fmoc−Cys(Trt)−OH(市販品)を用いた。アミンとして用いたアミノ酸には、フェニルアラニン(カルボシキル基に保護修飾を有さない無保護アミノ酸)である、H−Phe−OHを用いた。
カルボン酸として用いたアミノ酸と、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、PTFE製チューブ(内径0.8mm、外径1.59mm)とSUS製チューブ(内径0.8mm、外径1.59mm)とSUS製継手とT字型ミキサーとV字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は3つに分けて調製した。第1の溶液は、カルボン酸として用いたFmoc−Cys(Trt)−OHと、DIEAと、N−メチルモルホリンとを、アセトニトリル2.06mLに溶解(濃度0.333mol/dm3)して得た。第2の溶液は、クロロギ酸イソブチルを、アセトニトリル4.36mLに溶解(濃度0.240mol/dm3)して得た。第3の溶液は、アミンとして用いたH−Phe−OHを、NaOH水溶液(1M NaOH水溶液1.53mLと水2.72mLとの混合物)4.25mLに溶解(アミノ酸の濃度0.340mol/dm3)して得た。流通系反応装置中でのそれぞれのモル濃度の比は、Fmoc−Cys(Trt)−OH(カルボン酸)1.0に対して、H−Phe−OH(アミン)が1.7、DIEAが1.0、N−メチルモルホリンが1.0、クロロギ酸イソブチルが1.2、NaOHが1.7とした。
反応後の生成物をGPCにより単離後、NMR解析にて同定した。
得られたジペプチドのNMRデータを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (bs, 1 H) 7.71 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 2 H) 7.52(t, J = 6.2 Hz, 2 H) 7.34 (m, 8 H) 7.20 (m, 12 H) 7.05 (m, 4 H) 6.51 (d, J = 6.1 Hz, 1 H) 5.20 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J = 5.3 Hz, 5.0 Hz, 1 H) 4.36 (t,J = 5.4 Hz, 1 H) 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 1 H) 3.72 (d, J= 4.8 Hz, 1 H) 3.11 (dd, J = 7.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J = 6.1 Hz, 5.1 Hz,1 H) 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 2 H)
[原料]
カルボン酸として用いたアミノ酸には、アミノ基がZ基によって保護されたフェニルグリシンであるZ−Phg−OH(市販品)を用いた。アミンとして用いたアミノ酸には、フェニルアラニン(カルボシキル基に保護修飾を有さない無保護アミノ酸)である、H−Phe−OHを用いた。
カルボン酸として用いたアミノ酸と、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、PTFE製チューブ(内径0.8mm,外径1.59mm)とSUS製チューブ(内径0.8mm,外径1.59mm)とSUS製継手とT字型ミキサーとV字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は3つに分けて調製した。第1の溶液は、カルボン酸として用いたZ−Phg−OHと、DIEAとN−メチルモルホリンとを、アセトニトリル3.2mLに溶解(濃度0.333M)して得た。第2の溶液は、クロロギ酸イソブチルを、アセトニトリル6.0mLに溶解(濃度0.240mol/dm3)して得た。第3の溶液は、アミンとして用いたH−Phe−OHをNaOH水溶液(1mol/dm3 NaOH水溶液2.1mLと水3.72mLとの混合物)5.82mLに溶解(アミノ酸の濃度0.340mol/dm3)して得た。流通系反応装置中でのそれぞれのモル濃度の比は、Z−Phg−OH(カルボン酸)1.0に対して、H−Phe−OH(アミン)が1.7、DIEAが1.0、N−メチルモルホリンが1.0、クロロギ酸イソブチルが1.2、NaOHが1.7とした。
反応後の生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離後、NMR解析にて同定した。
得られたジペプチドのNMRデータを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, MeOD+CDCl3): δ 7.30-7.11 (m, 15 H) 5.31 (s, 1 H) 5.06 (dd, J = 12.3 Hz, 5.4 Hz, 2 H) 4.71 (t, J = 6.9 Hz, 1 H) 3.19 (dd, J = 8.2 Hz, 5.3 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J = 7.3 Hz, 6.4 Hz, 1 H)
[原料]
カルボン酸として用いたペプチドには、アミノ基がBoc基によって保護されたアラニンと、ヒドロキシ基がBzl基によって保護されたセリンのジペプチドである、Boc−Ala−Ser(Bzl)−OH(市販品より流通系反応装置にて合成)を用いた。アミンとして用いるアミノ酸には、フェニルアラニン(カルボシキル基に保護修飾を有さない無保護アミノ酸)である、H−Phe−OHを用いた。
カルボン酸として用いたジペプチドと、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、PTFE製チューブ(内径0.8mm,外径1.59mm)とSUS製チューブ(内径0.8mm,外径1.59mm)とSUS製継手とT字型ミキサーとV字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は3つに分けて調製した。第1の溶液は、カルボン酸として用いたBoc−Ala−Ser(Bzl)−OHと、DIEAとN−メチルモルホリンとを、アセトニトリル3.1mLに溶解(濃度0.333mol/dm3)して得た。第2の溶液は、クロロギ酸イソブチルをアセトニトリル6.0mLに溶解(濃度0.240mol/dm3)した。第3の溶液は、アミンとして用いたH−Phe−OH、アセトニトリル/NaOH水溶液(1M NaOH水溶液2.10mLとアセトニトリル3.72mLとの混合物)を体積比(アセトニトリル:NaOH水溶液)2:1で混合した混合溶媒5.82mLに溶解(アミノ酸の濃度0.340mol/dm3)した。フロー反応系中でのそれぞれのモル濃度の比は、Boc−Ala−Ser(Bzl)−OH1.0に対して、H−Phe−OHが1.7、DIEAが1.0、N−メチルモルホリンが1.0、クロロギ酸イソブチルが1.2、NaOHが1.7とした。
・反応後の生成物を再結晶による単離後、NMR解析にて同定した。
得られたジペプチドのNMRデータを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, MeOD+CDCl3): δ 7.97 (s, 1 H) 7.35-7.14 (m, 9 H) 4.71-4.64 (m,1 H) 4.55 (bs, 1 H) 4.52 (d, J = 2.8 Hz, 2 H) 4.09 (bd, J = 6.7 Hz, 1 H) 3.75 (dd, J = 5.1 Hz, 4.5 Hz, 1 H) 3.67 (dd, J = 5.1 Hz, 4.6 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J = 8.5 Hz, 5.4 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J = 7.4 Hz, 6.5 Hz, 1 H) 1.42 (s, 9 H) 1.27 (d, J =7.2 Hz, 3 H)
Claims (20)
- カルボン酸又はカルボン酸活性種、及び有機溶媒を含む、第1の組成物と、
少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物と、
を混合することにより、前記カルボン酸又は前記カルボン酸活性種と前記アミンと反応させてアミドを得ることを含む、アミドの製造方法。 - 前記混合の前に、カルボン酸を活性化させ、前記カルボン酸活性種を得ることを含む、請求項1に記載のアミドの製造方法。
- カルボン酸及び活性化剤を混合して得られた混合物を反応させた生成物、及び有機溶媒を含む、第1の組成物と、
少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物と、
を混合することにより、前記生成物と前記アミンとを反応させてアミドを得ることを含む、請求項1又は2に記載のアミドの製造方法。 - 前記混合の前にカルボン酸及び活性化剤を混合して得られた混合物を反応させることを含む、請求項3に記載のアミドの製造方法。
- 前記第1の組成物が前記カルボン酸活性種を含み、前記カルボン酸活性種が、混合酸無水物、混合炭酸無水物、酸アジド、酸ハロゲン化物、ベンゾトリアゾールアミド、ペンタフルオロフェノールエステル、パラニトロフェノールエステル、及びスクシンイミドエステルからなる群から選択されるいずれか一種以上である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記混合酸無水物が、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸2,4−ジメチル−3−ペンチル、ブロモギ酸イソプロピル、ブロモギ酸イソブチル、ブロモギ酸エチル、及びブロモギ酸2,4−ジメチル−3−ペンチルからなる群から選択されるいずれか一種以上により合成される、請求項5に記載のアミドの製造方法。
- 前記活性化剤がハロゲン化ギ酸エステルであり、
前記第1の組成物が、カルボン酸と、前記ハロゲン化ギ酸エステルと、前記ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第2の塩基と、を混合して得られた混合物を反応させた生成物、及び有機溶媒を含む、請求項3〜6のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。 - 前記ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第2の塩基が、第三級アミン、4−メチルモルホリン、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンからなる群から選択されるいずれか一種以上である、請求項7に記載のアミドの製造方法。
- 第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物、及び有機溶媒を含む、第1の組成物と、
少なくとも1つのカルボキシル基を有するアミン、及び水を含む第2の組成物と、
を混合することにより、前記生成物と前記アミンとを反応させてアミドを得ることを含む、請求項1又は2に記載のアミドの製造方法。 - 前記混合の前に、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させることを含む、請求項9に記載のアミドの製造方法。
- 前記第1の組成物が、前記第一のカルボン酸、前記第二のカルボン酸、及びホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を混合して、前記カルボン酸同士を脱水縮合させた生成物、並びに前記有機溶媒を含む、請求項10に記載のアミドの製造方法。
- 前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記アミンが、側鎖の官能基が保護されていてもよく、アミノ基及びカルボキシル基が保護修飾されていない無保護アミノ酸である、請求項1〜13のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記アミノ酸又はアミノ酸誘導体が、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされている20種類のアミノ酸又はその誘導体である、請求項12〜14のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記第1の組成物と前記第2の組成物とを混合することを、流通系反応装置で行う、請求項1〜15のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記流通系反応装置における、前記第1の組成物の送液速度が2mL/min以上であり、前記第2の組成物の送液速度が2mL/min以上である、請求項16に記載のアミドの製造方法。
- 前記第2の組成物、又は、前記第1の組成物と前記第2の組成物との混合物が、塩基を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記第2の組成物において、溶媒に該当する成分100体積%に対する、水の含有量の割合が、10〜100体積%である、請求項1〜18のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記有機溶媒が水と相溶する、請求項1〜19のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
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