SK284777B6 - Kryštalická polymorfná forma guajacyl esteru kyseliny 1-metyl-5-p-toluoylpyrol-2-acetaminooctovej a spôsob jej prípravy - Google Patents
Kryštalická polymorfná forma guajacyl esteru kyseliny 1-metyl-5-p-toluoylpyrol-2-acetaminooctovej a spôsob jej prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK284777B6 SK284777B6 SK895-2000A SK8952000A SK284777B6 SK 284777 B6 SK284777 B6 SK 284777B6 SK 8952000 A SK8952000 A SK 8952000A SK 284777 B6 SK284777 B6 SK 284777B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- toluoylpyrrole
- ester
- acetamidoacetic acid
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Je opísaná kryštalická forma guajacyl esteru kyseliny 1-metyl-5-p-toluolpyrol-2-acetaminooctovej a spôsob jej prípravy.
Description
SK 284777 B6
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka kryštalickej polymorfhej formy guajacyl esteru kyseliny l-metyl-5-p-toluoylpyrol-2--acctamidooctovej, spôsobu jeho prípravy a farmaceutických kompozícií s protizápalovou, analgetickou a antipyre-tickou aktivitou.
Doterajší stav techniky
Ester kyseliny l-metyl-5-/>-toluoylpyrol-2-acetamido-octovej (tu označovaný ako MED 15, forma 1) je známa zlúčenina. US patent č. 4 882 349 opisuje triedu N-mono-substituovaných a Ν,Ν-substituovaných amidov kyseliny 1 --metyl-5-/i-toluoylpyrol-2-octovej (známy ako Tolmetin) s protizápalovými, analgetickými, protizápalovými, antisek-rečnými a antitusickými vlastnosťami. US patent 4 578 481 nárokuje špecifickú zlúčeninu s hodnotnou farmakologickou aktivitou patriacu do uvedenej triedy, presnejšie guajacyl ester kyseliny l-metyl-5-ρ--toluoylpyrol-2-acetamidooctovej (čo je MED 15, forma 1), a spôsob jeho prípravy.
Spôsob uvedený v US patente 4 578 481 má niektoré nedostatky, pretože nie je ľahko použiteľný v priemyselnej výrobe a poskytuje nízke výťažky.
Podľa uvedeného spôsobu Tolmetin reagoval s N,N'--karbonyldiimidazolom v tetrahydrofuráne (THF) a do reakčnej zmesi sa pridal hydrochlorid etylesteru kyseliny aminooctovej.
Po sérii premývania, s cieľom odstrániť nezreagované východiskové zlúčeniny, a kryštalizácii z ben-zén/cyklohexánu sa získa ester kyseliny l-metyl-5-ρ--toluoylpyrol-2-acetamidooctovej. Táto zlúčenina sa potom transformuje na príslušnú kyselinu.
Kyselina reaguje s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom za vzniku príslušného imidazolidu, ku ktorému sa pridá roztok guajakolu v THF.
Po niekoľkých premytiach, neutralizácii a kryštalizácii z benzén/cyklohexánu sa získala z reakčnej zmesi MED 15 forma 1.
Hlavné fyzikálno-chemické vlastnosti MED 15 formy 1 sú uvedené v tabuľke 1, ľavý stĺpec. Sú známe rôzne možnosti podania ktoréhokoľvek lieku, čo môže byť výhodne uskutočnené ústnou cestou s použitím vhodných farmaceutických foriem, ako sú tablety, cukrom potiahnuté pilulky a kapsuly, alebo cez konečník, napríklad čapíky.
Tieto spôsoby podania predstavujú zvyčajné výhody v porovnaní s parenterálnym podaním (injekčné podanie), pretože si nevyžadujú prítomnosť lekára alebo osoby schopnej použiť injekciu.
Dobrá výrobná prax uvedených farmaceutických foriem, vhodných na perorálne podanie, si vyžaduje rešpektovať niekoľko parametrov, v závislosti od povahy lieku.
Neobmedzujúce príklady týchto parametrov sú: stabilita použitého lieku ako východiskových materiálov v rôznych podmienkach; stabilita v priebehu výrobného procesu; a stabilita konečných farmaceutických foriem.
Liek použitý na prípravu uvedených farmaceutických foriem musí byť čo najviac čistý, a jeho stabilita počas dlhodobého skladovania v rôznych podmienkach musí byť kontrolovaná, aby sa vyhlo použitiu degradovaného lieku, alebo lieku s neočakávaným nižším titrom, ako sa vyžaduje pri výrobe. V takom prípade obsah lieku prítomného v jednej cukrom potiahnutej pilule alebo kapsule by bola neželateľné nižšia ako sa požaduje.
Absorpcia vlhkosti znižuje titer lieku, pretože sa zvyšuje hmotnosť lieku, čo je v dôsledku jeho kapacity absorbovať vodu. Z tohto dôvodu lieky, ktoré majú tendenciu absorbovať vlhkosť musia byť ochránené počas dlhodobého skladovania, napríklad použitím vhodných dehydratačných látok, a-lebo skladovaním v prostredí chránenom pred vlhkosťou. Vlhkosť môže znížiť titer lieku tiež počas výroby, keď liek je vystavený v normálnych podmienkach vlhkosti, bez žiadnej ochrany.
Správna distribúcia presného množstva lieku v cukrom potiahnutých pilulách alebo kapsulách je kritickým faktorom, predovšetkým keď sa používajú nízke dávky lieku.
Je možné znížiť rozmer častíc lieku na vhodnú hodnotu, napríklad mletím tak, aby sa dosiahla správna distribúcia lieku. V skutočnosti, malé častice sú lepšie distribuované v konštantnom množstve, v cukrom potiahnutých pilulách a-lebo kapsulách.
Keďže mletie môže vyvolať určitý stupeň degradácie lieku, vysoká stabilita proti mletiu predstavuje dôležitú výhodu pri príprave kapsúl alebo cukrom potiahnutých piluliek s obsahom daného množstva lieku, čím sa vyhne prítomnosti degradačných produktov.
Okrem toho, počas mletia, mechanický tlak na pevný produkt môže vyvolať polymorfné zmeny, amorfizáciu a zmenu kryštalického tvaru povrchu.
Tieto zmeny zohrávajú základnú úlohu v nasledujúcom technologickom procese spracovania produktu a tiež v bio-farmaceutických vlastnostiach.
Stabilita aktívnej látky obsiahnutej vo farmaceutickej kompozícii je základnou na stanovenie času účinnosti lieku. V tomto intervale sa môže liek podať bez akéhokoľvek rizika, buď z dôvodu prítomnosti nadbytočného množstva potencionálne nebezpečných degradačných produktov, alebo nízkeho obsahu aktívnej zložky, nižšej ako stanovené množstvo.
Stabilita lieku v rôznych podmienkach skladovania predstavuje dodatočné výhody pre pacienta a tiež pre výrobcu; v skutočnosti, skladovanie v kontrolovaných podmienkach sa tak vyhne častému nahradzovaniu expirova-ných výrobkov.
Akákoľvek modifikácia tuhého stavu orálne podávaného lieku, ako kapsuly, tablety alebo cukrom potiahnuté pilule, ktorá zlepšuje jej fyzikálnu a chemickú stabilitu a zvyšuje významne výhodu v porovnaní s menej stabilnou formou toho istého lieku, bude veľmi želateľným cieľom.
Podstata vynálezu
Je dobre známe, že významný príklad uvedených modifikácii zahŕňa novú kryštalickú forma lieku, ktorá prekonáva uvedené nedostatky.
Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnutie novej kryštalickej formy MED 15 (v nasledujúcom ako MED 15, forma 2), ktoré nemá uvedené nedostatky. Ďalším cieľom predkladaného vynálezu je spôsob, ktorý prekonáva nedostatky známych metód. Tento spôsob je priemyselne použiteľný s vysokým výťažkom a je vhodný na prípravu MED 15, formy 2 s vysokým stupňom čistoty. Zistilo sa, že guajacyl ester kyseliny l-metyl-5-p-toluyl-pyrol-2-acetamidooctovej vzorca 2 SK 284777 B6
Ch
CHjO
CHj-CONH— CHjCOO
IČ spektrum (uvedené sú charakteristiky signálov pri vlnových dĺžkach v cm'1) 3302,98 1550,27 1113,95 699,06 3092,37 1501,85 1037,43 620,37 2948,24 1480,85 1022,34 576,81 cm' 2842,00 1458,18 976,95 1785,85 1377,94 885,21 1762,26 1310,86 833,34 1646,73 1262,66 788,30 1626,80 1202,46 769,16 1607,82 1179,67 749,21 1564,93 1162,83 729,28
~L
N 1 CHi vykazuje jav polymorfizmu a okrem uvedenej MED 15, forma 1, existuje v druhej kryštalickej forme, označenej a-ko MED 15, forma 2, charakterizovanej nasledujúcimi fy-zikálno-chemickými vlastnosťami: teplota topenia: 133 - 136 °C;
DSC vrchol 136,2 °C 136,7 °C nástup 132,5 °C 133,7 “C delta H 97,3 J/g 98,3 J/g
Niektoré základné fyzikálno-chemické vlastnosti (teplota topenia, diferenciálna snímacia kalorimetria, DSC a IČ spektrum) sú uvedené, pre porovnanie, v tabuľke 1. Tieto hodnoty poukazujú na rozdiely medzi dvoma formami. tabuika 1? porovnanie fyzikálne - chemických vlastnosti j teplota topenia, DSC, IČ spektrum) MED 15, forma 1 a forma i MED 15, forma 1 MED 15, forma 2 teplota topenia » 117 - 120 ’C 132 - 136 “c DSC 1 2 Vrchol 129.5 - 130.9 "C 136.2 - 136.7 'C Začiatok 125.4 - 125.9 °e 132.5 - 133.7 "C Delta H 97.7 - 101.1 J/g 97.3 - 98.3 J/g IČ spektrum 3 3315-47 1486.29 968.53 636.42 3302.98 1550.27 1113.95 699.06 (vlnová dĺžka v cm"1) 3296.85 1455.29 936.82 621.99 3092.37 1501.85 1037.43 620.38 3066.96 1408.70 918,44 556.44 2948.24 1480,85 1022,34 576,81 2931.05 1375.95 882.01 2842.00 1458.18 976.95 2841.60 1312.38 838.68 Π85.85 1377.94 885,21 1775.59 1261.40 786.11 1762.26 1310.86 833,34 1690.25 1195.71 771.47 1646.73 1262.66 788.30 1606.54 1149.65 748.46 1626.80 1202.46 769.16 1549.69 1110.65 740.19 1607.82 1179.67 749.21 1501,99 1032.86 687.71 1564.93 1162.83 729.26 3 1
Merané kapilárnym Buch! prístrojom. 2
Pristroj: DSC Mettier 30; teplota od 50 do 200 ‘C, rýchlosť skanovania 10 °C/min; navážka: od 3 do S mg. 3 FTIR spektrofotometrický pristroj: Nicnlet Hod-ZOXC; forma vzorky: tabletka; koncentrácia vzorky: 2 á na KBr; teolota: izbová. SK 284777 B6
Spôsob podľa vynálezu je znázornený nasledujúcou reakčnou schémou:
J H CO
J 9
Uvedený spôsob tvoria nasledovné kroky: (a) hydrolýza metylesteru J_ Tolmetínu alkalickým hydroxi-dom v zásaditom prostredí, za vzniku alkalickej soli 2 Tol-metinu; (b) kondenzácia 2 s izobutylchlórformiátom 3 za vzniku zmiešaného anhydridu 4; (c) reakcia 4 s glycínom 5 za vzniku kyseliny l-metyl-5-ρ-toluylpyrol-2-acetamidooctovej 6; (d) kondenzácia 6 s izobutylchlórformiátom 3 za vzniku zmiešaného anhydridu 7; a (e) reakcia zmiešaného anhydridu 7 s guajakolom 8 za vzniku guajacyl esteru kyseliny l-metyl-5-p-toluoylpyrol-2--acetamidooctovej.
Nasledujúce, neobmedzujúce príklady znázorňujú prípravu MED 15, formy 2, podľa spôsobu predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava kyseliny l-metyl-p-toluylpyrol-2-acetamido-octovej
Zmes 500 ml toluénu, 100 g etylesteru Tolmetínu a 10 g Terre deco sa za stáleho miešania zahrievala v 1 i banke pri teplote 70 °C počas 20 až 30 minút. Zmes sa potom pre-filtrovala cez vopred ohriaty Buchncrov lievik a tuhá fáza sa premyla 50 ml teplého toluénu. Odfarbený toluénový roztok sa preniesol do 2 1 banky a pridalo sa 15 g hydroxidu sodného (97 %) rozpusteného v 100 ml vody.
Roztok sa zahrieval 1 hodinou pri teplote refluxu. K roztoku sa potom pridalo 22 ml izobutylalkoholu a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu; pomocou Marcussonovho pristroja sa úplne odstránila voda (asi 120 ml) pri zvýšení vnútornej teploty na 104 až 105 °C. K suspenzii Tolmetínu sodného, ochladeného v atmosfére dusíka na -5 °C + 2 °C, sa pridalo 0,2 ml N-metyl-morfolínu. Pri teplote 0 °C + 3 °C sa po kvapkách pridalo 53 ml izobutylchlórformiátu v priebehu 5 až 10 minút. Asi po 1 hodine suspenzia skvapalnila. Po 3 hodinách reakcie pri 0 °C ± 3 °C, sa po kvapkách pridal roztok zmiešaného anhydridu na vopred pripravený roztok glycínu. Roztok glycínu sa pripravil v banke s obsahom 230 ml deminerali-zovanej vody, 47 g hydrátu sodného (90 %), ochladením roztoku na 20 °C ± 2 °C, pridaním 60 g glycínu, a opätovným ochladením na 10 °C + 2 °C. K roztoku glycínu sa po kvapkách pridal zmiešaný an-hydrid v priebehu 5 až 10 minút, teplota sa udržiavala na 20 °C ± 2 °C.
Po skončení pridávania sa teplota zvýšila na izbovú teplotu, po hodine sa reakcia ukončila. K zmesi sa pridalo 325 ml demineralizovanej vody a pH zmesi sa upravilo na 6.0 ± 2 použitím zriedenej (16 %) kyseliny chlorovodíkovej (asi 100 ml).
Roztok sa zahrial na teplotu 73 °C ± 2 °C a pH sa upravil na hodnotu 5,0 ± 0,2.
Oddelenie dvoch fáz sa uskutočnilo pri zvýšenej teplote: toluénová fáza sa odložila na opätovné získanie, prípadne prítomného Tolmetínu; vodná fáza sa udržiavala pri 73 °C ± 2 °C, pH sa upravila pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 4,0 ± 0,2.
Na začiatku zrážania sa pH roztoku pomaly upravilo na hodnotu 3,0 = 0,2 pridaním zriedenej (16 %) kyseliny chlorovodíkovej (100 ml).
Zmes sa ochladila na 15 °C + 3 °C a po 30 minútach sa prefiltrovala. Tuhý koláč sa premyl 2 x 100 ml demineralizovanej vody, produkt sa vysušil pri 60 °C vo vákuu do dosiahnutia konštantnej hmotnosti. Získalo sa 100 g kyseliny l-mctyl-p-toluylpyrol-2-acetamidooctovej.
Príprava MED 15, forma 2 100 g suchej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku sa pridalo do 730 ml toluénu v 2 1 banke. K tomuto roztoku sa pridalo 18,8 g hydrátu draselného (tit. 90 %) v 65 ml vody. Roztok sa vysušil tak, že sa najskôr zahrial na vnútornú teplotu 95 až 100 °C a potom ochladil na 55 až 60 °C. Potom sa pridal roztok hydrogenuhličitanu draselného a výsledná zmes sa vysušila zahriatím na vnútornú teplotu 105 °C ± 2 °C.
Zmes sa ochladila v atmosfére dusika na 5 °C ± 2 °C, a k zmesi sa pridalo 24 ml izobutylalkoholu a 0,3 ml N--metylmorfolínu. K zmesi udržiavanej pri teplote 10 °C ± 3 °C sa počas 5 až 10 minút po kvapkách pridalo 47 ml izobutylchlórfor-miátu. Po 2-hodinovej reakcii pri 10 °C ± 3 °C sa získal roztok anhydridu, ktorý sa pridal k vopred pripravenému roztoku guajakolu.
Roztok guajakolu sa pripravil reakciou 2 95 ml vody, 2 5 g hydrátu draselného (90 %) a 0,3 g disiričitanu sodného v 2 1 banke.
Na konci pridávania sa teplota zvýšila na 35 až 40 °C.
Anhydrid sa pridal po kvapkách počas 5 až 10 minút a teplota sa zvýšila na izbovú teplotu.
Suspenzia sa miešala 1 hodinu a potom sa pH upravilo pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 6.0 ± 0,5. Suspenzia sa zahriala na 70 °C + 5 °C a pH sa upravilo pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 3 až 4.
Za tepla sa oddelili fázy. Vodná fáza sa odstránila a k organickej fáze sa pridalo 250 ml vody. 4
Claims (2)
- SK 284777 B6 Pri teplote 70 ± 5 °C sa upravilo pH na 8,0 ± 0,5 pridaním hydrátu sodného a za tepla sa oddelili fázy; vodná fáza sa odstránila Organická fáza sa premyla 250 ml vody. Pri 70 ± 5 °C sa oddelili fázy. Toluénová fáza sa vyčírila Dicalitom, potom sa prefiltrovala a nechala kryštalizovať, Zmes sa pomaly ochladila na 30 °C až 35 °C a potom sa teplota zvýšila na 10 + 3 °C. Po 1 hodine sa zmes prefiltrovala, premyla toluénom (2 x 100 ml). Produkt sa vysušil vo vákuu pri teplote 60 °C za vzniku 100 g produktu MED 15, forma 2. Teoretický výťažok: 133,7 g; výťažok v %: 74,8 %. PATENTOVÉ NÁROKY 1. Kryštalická polymorfná forma guajacyl esteru kyseliny l-metyl-5-p-toluoylpyrol-2-acetamidooctovej vzorca ktorú tvoria nasledovné kroky: (a) hydrolýza metylesteru (1) Tolmetinu alkalickým hydro-xidom v zásaditom prostredí, za vzniku alkalickej soli (2) Tolmetinu; (b) kondenzácia (2) s izobutylchlórformiátom (3) za vzniku zmiešaného anhydridu (4); (c) reakcia (4) s glycínom (5) za vzniku l-metyl-5-ρ--toluylpyrol-2-acetamidooctovej kyseliny (6); (d) kondenzácia (6) s izobutylchlórformiátom (3) za vzniku zmiešaného anhydridu (7); a (e) reakcia zmiešaného anhydridu (7) s guajakolom (8) za vzniku kryštalickej polymorfnej formy guajacyl esteru kyseliny 1 -metyl-5-p-toluoylpyrol-2-acetamidooctovej. Koniec dokumentu CHCHjO CHr-CONH—CHiCOOvyznačujúca sa nasledujúcimi fyzikálno--chemickými vlastnosťami: teplota topenia: 133-136 °C; DSC vrchol 136,2 °C 136,7 °C nástup 132,5 °C 133,7 °C delta H 97,3 J/g 98,3 J/g IČ spektrum (uvedené sú vlastnosti signálov pri vlnovej dĺžke v cm1) 3302,98 1550,27 1113,95 699,06 3092,37 1501,85 1037,43 620,37 2948,24 1480,85 1022,34 576,81 cm’ 2842,00 1458,18 976,95 1785,85 1377,94 885,21 1762,26 1310,86 833,34 1646,73 1262,66 788,30 1626,80 1202,46 769,16 1607,82 1179,67 749,21 1564,93 1162,83 729,28
- 2. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, v y -značujúci sa tým, že je vyjadrený reakčnou schémou•c/^vrnic. Ljn 1 * *“ 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97RM000811A IT1297140B1 (it) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e |
| PCT/IT1998/000363 WO1999033797A1 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8952000A3 SK8952000A3 (en) | 2000-12-11 |
| SK284777B6 true SK284777B6 (sk) | 2005-11-03 |
Family
ID=11405418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK895-2000A SK284777B6 (sk) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Kryštalická polymorfná forma guajacyl esteru kyseliny 1-metyl-5-p-toluoylpyrol-2-acetaminooctovej a spôsob jej prípravy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288241B1 (sk) |
| EP (1) | EP1082304B1 (sk) |
| JP (1) | JP4693236B2 (sk) |
| KR (1) | KR100554704B1 (sk) |
| CN (1) | CN1200930C (sk) |
| AT (1) | ATE255562T1 (sk) |
| AU (1) | AU781283B2 (sk) |
| BR (1) | BR9814476A (sk) |
| CA (1) | CA2315835C (sk) |
| CZ (1) | CZ297132B6 (sk) |
| DE (1) | DE69820301T2 (sk) |
| DK (1) | DK1082304T3 (sk) |
| ES (1) | ES2210853T3 (sk) |
| HK (1) | HK1035717A1 (sk) |
| HU (1) | HU228112B1 (sk) |
| IL (1) | IL136828A (sk) |
| IT (1) | IT1297140B1 (sk) |
| PL (1) | PL197768B1 (sk) |
| PT (1) | PT1082304E (sk) |
| SK (1) | SK284777B6 (sk) |
| TR (1) | TR200001867T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999033797A1 (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2020229118A1 (en) * | 2019-02-28 | 2021-09-23 | Tokyo Institute Of Technology | Method for producing amide |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1210673B (it) * | 1982-02-26 | 1989-09-20 | Medosan Ind Biochimi | Antinfiammatoria amidi pirrolacetiche ad attivita' |
| IT1148117B (it) | 1982-03-05 | 1986-11-26 | Medosan Ind Biochimi | Attivita'antiflogistica,analgesica,antipiretica,mucolitica e seda tiva della tosse dell'1 metil-5-p-tolilpirrol-2-acetato di 2'metossi-fenile |
| IT1197688B (it) | 1983-07-29 | 1988-12-06 | Medosan Ind Biochimi | Attivita' antiflogistica,analgesica,antipiretica ed antiaggregante piastrinica di 1-metil-5-metilbenzoilpirrol-2-acetamido acetanilidi |
| IT1278144B1 (it) | 1995-07-14 | 1997-11-17 | Medosan Ricerca Srl | Impiego dell'amtolmetineguacil (med 15) come farmaco antisecretivo sulla secrezione gastrica e quindi gastroprotettivo. |
| JP2001513497A (ja) | 1997-08-08 | 2001-09-04 | メドサン、リセルカ エス．アール．エル． | 胃分泌過多および腎損傷の予防作用を有する抗炎症剤の製造のための化合物２−メトキシフェニル−１−メチル−５ｐ−メチルベンゾイル−ピロール−２−アセトアミドアセテートの使用 |
-
1997
- 1997-12-24 IT IT97RM000811A patent/IT1297140B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-16 SK SK895-2000A patent/SK284777B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 KR KR1020007006998A patent/KR100554704B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 DK DK98962664T patent/DK1082304T3/da active
- 1998-12-16 AT AT98962664T patent/ATE255562T1/de active
- 1998-12-16 IL IL13682898A patent/IL136828A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 US US09/581,289 patent/US6288241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 TR TR2000/01867T patent/TR200001867T2/xx unknown
- 1998-12-16 PL PL341424A patent/PL197768B1/pl unknown
- 1998-12-16 WO PCT/IT1998/000363 patent/WO1999033797A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-16 AU AU17828/99A patent/AU781283B2/en not_active Expired
- 1998-12-16 CA CA002315835A patent/CA2315835C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 CN CNB988126567A patent/CN1200930C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 BR BR9814476-6A patent/BR9814476A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 HU HU0101025A patent/HU228112B1/hu unknown
- 1998-12-16 EP EP98962664A patent/EP1082304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 DE DE69820301T patent/DE69820301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 ES ES98962664T patent/ES2210853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 PT PT98962664T patent/PT1082304E/pt unknown
- 1998-12-16 JP JP2000526481A patent/JP4693236B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 CZ CZ20002336A patent/CZ297132B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-10 HK HK01104771A patent/HK1035717A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5958951A (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| CZ364696A3 (en) | Novel crystalline modification of 1-cyclopropyl-7-(/s,s/-2,8-diazabicyclo/4.3.0/non-8-yl)-6-fluoro- -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| CA2599637A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| CA3093984A1 (en) | Calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents | |
| RU2177478C2 (ru) | Безводная кристаллическая форма гидрохлорида r(-)-n-(4,4-ди (3-метилтиен -2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| SK284777B6 (sk) | Kryštalická polymorfná forma guajacyl esteru kyseliny 1-metyl-5-p-toluoylpyrol-2-acetaminooctovej a spôsob jej prípravy | |
| AU2016200492B2 (en) | Novel crystal form | |
| MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. | |
| MXPA00006291A (en) | NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15) | |
| US20040266772A1 (en) | Polymorph salt of a pryridazinone derivative for the treatment of arrythmia | |
| US20120059034A1 (en) | Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| US20070142412A1 (en) | Crystalline form of 2-{4-['3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1h-pyrazol-5-yl]piperidin-1-yl}-2-oxoethanol | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| IE45583B1 (en) | 5-(indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20181216 |