JP2878844B2 - Ｎ▲ｇ▼−モノメチル−ｌ−アルギニン塩酸塩誘導体および敗血性ショックの治療におけるこれらの使用 - Google Patents
Ｎ▲ｇ▼−モノメチル−ｌ−アルギニン塩酸塩誘導体および敗血性ショックの治療におけるこれらの使用Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は（Ｓ）−N5−〔イミノ（メチルアミノ）メチ
ル〕オルニチンの新規結晶性塩、かかる塩を含有してな
る医薬品組成物、ならびに医学における、更に詳しく言
えば敗血性ショック、とりわけ敗血性ショックに関連し
た低血圧症、の治療および（または）予防、におけるこ
れらの使用に関する。
ル〕オルニチンの新規結晶性塩、かかる塩を含有してな
る医薬品組成物、ならびに医学における、更に詳しく言
えば敗血性ショック、とりわけ敗血性ショックに関連し
た低血圧症、の治療および（または）予防、におけるこ
れらの使用に関する。
国際特許願WO91/04024号明細書（米国特許第5028627
号明細書）は、NG置換アルギニン、あるいはNG,NG−二
置換アルギニンを低血圧治療に使用する方法を記載して
いる。とりわけ上記特許願は、誘発された低血圧および
敗血性ショックの際の酸化窒素産生を阻止するためのNG
−モノメチル−Ｌ−アルギニン（（Ｓ）−N5〔イミノ
（メチルアミノ）メチル〕オルニチンあるいはＬ−NMMA
としても知られる）の使用法を記載している。酸化窒素
は強力な血管拡張剤および細胞毒剤であり、血管緊張の
内因性調節物質として内皮中で、また宿主防御機構の一
部として大食細胞内でつくられるのが普通である。酸化
窒素合成の不適当な増加はこれら作用の病的拡大へとつ
ながり、持続した顕著な血管拡張を起こすようになり、
生命に不可欠な各種器官の不統一へと導く。更にまた、
細胞の総数で酸化窒素合成が実質的に増加すると、細胞
毒および直接の組織損傷、とりわけ血管内皮に対する損
傷へとつながる。
号明細書）は、NG置換アルギニン、あるいはNG,NG−二
置換アルギニンを低血圧治療に使用する方法を記載して
いる。とりわけ上記特許願は、誘発された低血圧および
敗血性ショックの際の酸化窒素産生を阻止するためのNG
−モノメチル−Ｌ−アルギニン（（Ｓ）−N5〔イミノ
（メチルアミノ）メチル〕オルニチンあるいはＬ−NMMA
としても知られる）の使用法を記載している。酸化窒素
は強力な血管拡張剤および細胞毒剤であり、血管緊張の
内因性調節物質として内皮中で、また宿主防御機構の一
部として大食細胞内でつくられるのが普通である。酸化
窒素合成の不適当な増加はこれら作用の病的拡大へとつ
ながり、持続した顕著な血管拡張を起こすようになり、
生命に不可欠な各種器官の不統一へと導く。更にまた、
細胞の総数で酸化窒素合成が実質的に増加すると、細胞
毒および直接の組織損傷、とりわけ血管内皮に対する損
傷へとつながる。
Kilbourn等（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,87,3629,19
90）はＬ−NMMAのフラビアネート塩とDowex １（OH-）
との反応および生じたＬ−NMMA遊離塩基を塩酸でpH7.2
まで滴定する処理を報告している。塩酸塩は溶液から単
離されなかった。
90）はＬ−NMMAのフラビアネート塩とDowex １（OH-）
との反応および生じたＬ−NMMA遊離塩基を塩酸でpH7.2
まで滴定する処理を報告している。塩酸塩は溶液から単
離されなかった。
本発明者等は、Ｌ−NMMAの塩酸塩が、例えば安定性に
関して少なからぬ物理的利点を有する純粋な塩として、
例えば結晶性の形態で得られることをここに発見した。
塩酸塩を結晶の形で調製する初期の試みは無定形ガラス
状物質を生じ、これは結晶化しなかった。この無定形ガ
ラス状物質をエタノール存在下に数ヶ月間放置したと
き、はからずも塩酸塩の結晶が得られた。
関して少なからぬ物理的利点を有する純粋な塩として、
例えば結晶性の形態で得られることをここに発見した。
塩酸塩を結晶の形で調製する初期の試みは無定形ガラス
状物質を生じ、これは結晶化しなかった。この無定形ガ
ラス状物質をエタノール存在下に数ヶ月間放置したと
き、はからずも塩酸塩の結晶が得られた。
従って、本発明は（Ｓ）−N5〔イミノ（メチルアミ
ノ）メチル〕オルニチンの塩酸塩を、実質的に純粋な塩
として、例えば固体状態で、更に詳しく言えば結晶の形
で提供するものである。このＬ−NMMAの塩酸塩は無水で
あり、吸湿性ではない。この塩は、なるべくは少なくと
も70％、更に好ましくは少なくとも90％純粋であるのが
よく、95％より大きい純度をもつのが最も好ましい。
ノ）メチル〕オルニチンの塩酸塩を、実質的に純粋な塩
として、例えば固体状態で、更に詳しく言えば結晶の形
で提供するものである。このＬ−NMMAの塩酸塩は無水で
あり、吸湿性ではない。この塩は、なるべくは少なくと
も70％、更に好ましくは少なくとも90％純粋であるのが
よく、95％より大きい純度をもつのが最も好ましい。
この塩は、Ｘ−線回折分析および示差走査熱量測定
（DSC）によって同定される通り、少なくとも３通りの
区別しうる同形体（A,BおよびＣ）で存在し、そして本
発明は各同形体を個々に、あるいは２種以上の同形体の
混合物として包含するものとする。
（DSC）によって同定される通り、少なくとも３通りの
区別しうる同形体（A,BおよびＣ）で存在し、そして本
発明は各同形体を個々に、あるいは２種以上の同形体の
混合物として包含するものとする。
吸湿性に関する研究によれば、Ａ形は湿度65％で潮解
するのに対し、Ｂ形は吸湿性が相当に小さいことが示さ
れた。DSCはＡ形が熱力学的に安定であることを示して
いる。またDSCは、Ａ形およびＢ形の融点をそれぞれ219
℃および約205゜と見積るためにも使われた。
するのに対し、Ｂ形は吸湿性が相当に小さいことが示さ
れた。DSCはＡ形が熱力学的に安定であることを示して
いる。またDSCは、Ａ形およびＢ形の融点をそれぞれ219
℃および約205゜と見積るためにも使われた。
本発明はまた、結晶性Ｌ−NMMA塩酸塩の製造法を提供
するものであり、本法はＬ−NMMAを塩酸と反応させ、そ
して塩酸塩を晶出させることからなる。Ｌ−NMMA対酸の
モル比は1:1から1:5、とりわけおよそ１対１がよい。反
応はＬ−NMMAを塩酸溶液中に（なるべくは0.5モルから
５モル、便利には２モル）、極端でない温度、なるべく
は10゜から80℃、便利には室温、で溶かすことにより行
なうのが適当である。生じた溶液を、なるべく蒸発させ
るのがよい（例えば、減圧下で温度を上げて、即ち35゜
から60゜で）。次に残留物を適当な溶媒から、例えば残
留物を最少量の熱エタノールと水に溶かすことにより
（沸点で付かすのが便利）結晶化させる。Ｌ−NMMAの塩
酸塩を含む溶液に種結晶を加えると結晶化が促進される
ことがわかった。接種をしないと、結晶化過程に数ヶ月
かかることがある。
するものであり、本法はＬ−NMMAを塩酸と反応させ、そ
して塩酸塩を晶出させることからなる。Ｌ−NMMA対酸の
モル比は1:1から1:5、とりわけおよそ１対１がよい。反
応はＬ−NMMAを塩酸溶液中に（なるべくは0.5モルから
５モル、便利には２モル）、極端でない温度、なるべく
は10゜から80℃、便利には室温、で溶かすことにより行
なうのが適当である。生じた溶液を、なるべく蒸発させ
るのがよい（例えば、減圧下で温度を上げて、即ち35゜
から60゜で）。次に残留物を適当な溶媒から、例えば残
留物を最少量の熱エタノールと水に溶かすことにより
（沸点で付かすのが便利）結晶化させる。Ｌ−NMMAの塩
酸塩を含む溶液に種結晶を加えると結晶化が促進される
ことがわかった。接種をしないと、結晶化過程に数ヶ月
かかることがある。
更に、本発明は塩酸塩以外のＬ−NMMA塩を塩酸と反応
させ、元の塩形成イオンを除去することからなる、Ｌ−
NMMA塩酸塩の製造法を提供する。この反応を実施するに
は、Ｌ−NMMAの塩酸塩を塩酸水溶液に、0.5から５モル
（便利には２モル）の濃度で溶かすのが便利である。次
にこの溶液を蒸発させる（例えば温度を上げて、即ち30
゜から70゜、便利には60゜で減圧下で）。次に残留物を
適当な溶媒、例えば水性エタノール、に溶かし、冷却す
る。この場合にもまた、冷却した溶液にＬ−NMMA塩酸塩
の結晶を植えると結晶化の手順が促進される。
させ、元の塩形成イオンを除去することからなる、Ｌ−
NMMA塩酸塩の製造法を提供する。この反応を実施するに
は、Ｌ−NMMAの塩酸塩を塩酸水溶液に、0.5から５モル
（便利には２モル）の濃度で溶かすのが便利である。次
にこの溶液を蒸発させる（例えば温度を上げて、即ち30
゜から70゜、便利には60゜で減圧下で）。次に残留物を
適当な溶媒、例えば水性エタノール、に溶かし、冷却す
る。この場合にもまた、冷却した溶液にＬ−NMMA塩酸塩
の結晶を植えると結晶化の手順が促進される。
Ｌ−NMMA塩酸塩については、これを未加工薬品として
投与することも可能であるかもしれないが、医薬品製剤
として与える方がよい。更にもう一つの面によると、本
発明はＬ−NMMAの塩酸塩（「活性成分」）を、これに対
する１種以上の製薬上容認しうる担体および１種以上の
他の治療成分と共に含有してなる医薬品製剤を提供する
ものである。担体（複数のことがある）は製剤中の他の
成分と融和し、かつ受薬者に対して有害でないという意
味で「容認しうる」ものでなければならない。
投与することも可能であるかもしれないが、医薬品製剤
として与える方がよい。更にもう一つの面によると、本
発明はＬ−NMMAの塩酸塩（「活性成分」）を、これに対
する１種以上の製薬上容認しうる担体および１種以上の
他の治療成分と共に含有してなる医薬品製剤を提供する
ものである。担体（複数のことがある）は製剤中の他の
成分と融和し、かつ受薬者に対して有害でないという意
味で「容認しうる」ものでなければならない。
製剤は経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内お
よび関節内を含めて）投与に適した製剤を包含するが、
最適経路は、例えば患者の症状および疾患によって決ま
る。製剤は単位剤形として提供するのが便利であり、調
剤分野で公知の方法のいずれかによって製造できる。ど
の方法も活性成分を担体（１種以上の補助的な成分を構
成する）と一緒にする工程を含む。一般に、製剤は活性
成分を液体担体あるいは微粉砕固体担体、あるいはその
両方と一様にかつ均密に混合し、次に必要に応じ、生成
物を望む製剤に形づくることにより製造される。
よび関節内を含めて）投与に適した製剤を包含するが、
最適経路は、例えば患者の症状および疾患によって決ま
る。製剤は単位剤形として提供するのが便利であり、調
剤分野で公知の方法のいずれかによって製造できる。ど
の方法も活性成分を担体（１種以上の補助的な成分を構
成する）と一緒にする工程を含む。一般に、製剤は活性
成分を液体担体あるいは微粉砕固体担体、あるいはその
両方と一様にかつ均密に混合し、次に必要に応じ、生成
物を望む製剤に形づくることにより製造される。
経口投与に適した本発明製剤は個々の単位、例えば各
々が所定量の活性成分を含むカプセル、カシエあるいは
錠剤、として、散剤あるいは顆粒として、水性液体ある
いは非水性液体中の溶液または懸濁系として、あるいは
水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供でき
る。活性成分は巨丸剤、舐剤またはペーストとしても提
供できる。
々が所定量の活性成分を含むカプセル、カシエあるいは
錠剤、として、散剤あるいは顆粒として、水性液体ある
いは非水性液体中の溶液または懸濁系として、あるいは
水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供でき
る。活性成分は巨丸剤、舐剤またはペーストとしても提
供できる。
錠剤は、任意に１種以上の補助的な成分と共に圧縮ま
たは成形することによりつくられる。圧縮錠剤は、自由
流動形、例えば粉末または顆粒とした活性成分を、結合
剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または
分散剤と任意に混合して、適当な機械で圧縮することに
より製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で加湿し
た粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することに
より製造できる。これら錠剤は任意に被覆してもあるい
は刻み目を入れてもよく、そして錠剤中の活性成分の放
出を遅らせる、あるいは調節下に放出するように処方す
ることもできる。
たは成形することによりつくられる。圧縮錠剤は、自由
流動形、例えば粉末または顆粒とした活性成分を、結合
剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または
分散剤と任意に混合して、適当な機械で圧縮することに
より製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で加湿し
た粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することに
より製造できる。これら錠剤は任意に被覆してもあるい
は刻み目を入れてもよく、そして錠剤中の活性成分の放
出を遅らせる、あるいは調節下に放出するように処方す
ることもできる。
非経口投与用製剤は、水性および非水性無菌注射溶液
を包含し、そしてこのものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤、ならびに製剤を企図した受薬者の血液と等張にする
溶質を含むことができ、また水性および非水性無菌懸濁
系は懸濁剤および濃厚化剤を含むことがある。製剤は単
位用量あるいは多回分用量の容器、例えば封じたアンプ
ルや薬びんに入れて提供することができ、また凍結乾燥
した状態（使用直前に無菌液体担体、例えば食塩水、注
射用の水を加えるだけで済む）で貯蔵することもあれ
ば、すぐ注射できる溶液として貯蔵することもある。即
座の注射溶液および懸濁液は、前述した種類の無菌散
剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
を包含し、そしてこのものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤、ならびに製剤を企図した受薬者の血液と等張にする
溶質を含むことができ、また水性および非水性無菌懸濁
系は懸濁剤および濃厚化剤を含むことがある。製剤は単
位用量あるいは多回分用量の容器、例えば封じたアンプ
ルや薬びんに入れて提供することができ、また凍結乾燥
した状態（使用直前に無菌液体担体、例えば食塩水、注
射用の水を加えるだけで済む）で貯蔵することもあれ
ば、すぐ注射できる溶液として貯蔵することもある。即
座の注射溶液および懸濁液は、前述した種類の無菌散
剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
直腸投与用製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリ
コールといった通常の担体を用いて坐薬として提供でき
る。
コールといった通常の担体を用いて坐薬として提供でき
る。
口内に、例えばほほあるいは舌下に、局所投与するた
めの製剤は、フレーバ添加ベース、例えばショ糖および
アラビアガムまたはトランガカントガム中に活性成分を
含有してなるトローチ剤、およびゼラチンとグリセリン
あるいはショ糖とアラビアガムといったベース中に活性
成分を含有してなるパステルを包含する。
めの製剤は、フレーバ添加ベース、例えばショ糖および
アラビアガムまたはトランガカントガム中に活性成分を
含有してなるトローチ剤、およびゼラチンとグリセリン
あるいはショ糖とアラビアガムといったベース中に活性
成分を含有してなるパステルを包含する。
塩は、なるべくそれ自身のpKaに緩衝した水中の溶液
として投与するのがよいであろう。
として投与するのがよいであろう。
特に適当な単位投薬量製剤は、下記有効用量、あるい
はその適当な分割量の活性成分を含むものである。
はその適当な分割量の活性成分を含むものである。
上で個々に述べた成分に加えて、本発明製剤は問題と
する製剤の型を顧慮してこの分野で伝統的となっている
他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適したも
のはフレーバ剤を含有しうることは明らかである。
する製剤の型を顧慮してこの分野で伝統的となっている
他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適したも
のはフレーバ剤を含有しうることは明らかである。
本発明化合物は経口的に、あるいは注射により、１か
ら100mg/kg/日の用量で、なるべくは３から50mg/kg/日
の用量で投与しうる。3mg/kg/日以上の用量は、長時間
にわたり一連の少用量で、即ち数時間にわたる点滴によ
り投与するのがよい。成人に対する用量範囲は、一般に
70mgから7g/日、なるべくは200mgから3.5g/日である。
個々の単位で与えられる錠剤または他の投与形は、その
投薬量で有効な量の本発明化合物を含むか、あるいは同
投薬量を何倍かした量として、例えば70mgから500mg、
通常は100mgから300mg付近を含む単位が便利であるかも
しれない。
ら100mg/kg/日の用量で、なるべくは３から50mg/kg/日
の用量で投与しうる。3mg/kg/日以上の用量は、長時間
にわたり一連の少用量で、即ち数時間にわたる点滴によ
り投与するのがよい。成人に対する用量範囲は、一般に
70mgから7g/日、なるべくは200mgから3.5g/日である。
個々の単位で与えられる錠剤または他の投与形は、その
投薬量で有効な量の本発明化合物を含むか、あるいは同
投薬量を何倍かした量として、例えば70mgから500mg、
通常は100mgから300mg付近を含む単位が便利であるかも
しれない。
本発明化合物は経口投与するか、または注射（静脈内
または皮下）により投与するのが最も適しており、そし
てなるべくは注射によるのがよい。患者に投与される化
合物の正確な量は、付き添う医師の責任であろう。しか
し、使われる用量は患者の年令および性別、処置される
正確な疾患名、およびその軽重を含めて、幾つかの因子
に左右されるであろう。
または皮下）により投与するのが最も適しており、そし
てなるべくは注射によるのがよい。患者に投与される化
合物の正確な量は、付き添う医師の責任であろう。しか
し、使われる用量は患者の年令および性別、処置される
正確な疾患名、およびその軽重を含めて、幾つかの因子
に左右されるであろう。
前記の通り、NG−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩
は敗血性ショックの治療および（または）予防に使用さ
れる。従って、本発明の更にもう一つの面においては、
敗血性ショックの治療および（または）予防用薬剤の製
造に、NG−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩を使用す
る方法が提供される。本発明の尚もう一つの面は、治療
上有効な量のNG−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩を
投与することからなる、敗血性ショックの治療法または
予防法を提供する。
は敗血性ショックの治療および（または）予防に使用さ
れる。従って、本発明の更にもう一つの面においては、
敗血性ショックの治療および（または）予防用薬剤の製
造に、NG−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩を使用す
る方法が提供される。本発明の尚もう一つの面は、治療
上有効な量のNG−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩を
投与することからなる、敗血性ショックの治療法または
予防法を提供する。
ここで本発明を例により説明するが、これは単なる例
示である。
示である。
例 １ （Ｓ）−N5−〔イミノ（メチルアミノ）メチル〕オルニ
チン塩酸塩（Ｌ−NMMA塩酸塩）の製造 オルニチン塩酸塩（16.86g,100ミリモル）、ヨウ化N,
S−ジメチルチオウロニウム（34.8g,150ミリモル）およ
び2M水酸化ナトリウム水溶液（100ml）からなる混合物
を100℃で５時間かきまぜた。次に溶液を冷却し、2M塩
酸水溶液でpH3に調節し、Dowex50W−X8（H+）樹脂（200
ml湿潤床体積）のカラムに適用した。カラムを溶離液が
中性になるまで水洗し、次に0.5M水酸化アンモニウム水
溶液で溶離し、およそ15mlずつフラクションを取り、ニ
ンヒドリンにより発色させるシリカゲル上のtlcにより
モニターした。フラクション26〜45を合わせ、減圧下に
45℃で蒸発させて無色樹脂（9.5g）を得た。これを2M塩
酸水溶液に溶かし、生じた溶液を減圧下に50℃で蒸発さ
せた。無定形樹脂を熱エタノール（108ml）で処理し、
沸点で激しくかきまぜ、この間に水（4ml）を滴加し
た。残留物は徐々に溶解し、塩酸塩の結晶数片で接種す
ると結晶化し始めた。混合物を冷却し、次に４℃で２時
間放置して結晶化を完結させた。生成物を濾別し、エタ
ノールで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥して純粋な
Ｌ−NMMA塩酸塩（9.6g）を無水の無色結晶性固体として
得た。このものはtlcおよびhplcにより均質であり、1Hn
mrおよび質量スペクトルは提出された構造と一致した。
チン塩酸塩（Ｌ−NMMA塩酸塩）の製造 オルニチン塩酸塩（16.86g,100ミリモル）、ヨウ化N,
S−ジメチルチオウロニウム（34.8g,150ミリモル）およ
び2M水酸化ナトリウム水溶液（100ml）からなる混合物
を100℃で５時間かきまぜた。次に溶液を冷却し、2M塩
酸水溶液でpH3に調節し、Dowex50W−X8（H+）樹脂（200
ml湿潤床体積）のカラムに適用した。カラムを溶離液が
中性になるまで水洗し、次に0.5M水酸化アンモニウム水
溶液で溶離し、およそ15mlずつフラクションを取り、ニ
ンヒドリンにより発色させるシリカゲル上のtlcにより
モニターした。フラクション26〜45を合わせ、減圧下に
45℃で蒸発させて無色樹脂（9.5g）を得た。これを2M塩
酸水溶液に溶かし、生じた溶液を減圧下に50℃で蒸発さ
せた。無定形樹脂を熱エタノール（108ml）で処理し、
沸点で激しくかきまぜ、この間に水（4ml）を滴加し
た。残留物は徐々に溶解し、塩酸塩の結晶数片で接種す
ると結晶化し始めた。混合物を冷却し、次に４℃で２時
間放置して結晶化を完結させた。生成物を濾別し、エタ
ノールで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥して純粋な
Ｌ−NMMA塩酸塩（9.6g）を無水の無色結晶性固体として
得た。このものはtlcおよびhplcにより均質であり、1Hn
mrおよび質量スペクトルは提出された構造と一致した。
例 ２ 酢酸塩一水和物からのＬ−NMMA塩酸塩の製造 Ｌ−NMMA酢酸塩一水和物（186g）を2M塩酸水溶液（35
0ml）に溶かし、溶液を減圧下に60℃で蒸発させた。次
に残留物を水（約150ml）に溶解し、減圧下で蒸発さ
せ、次にこの再溶解および蒸発の過程を２回繰り返し
た。次に残留物を温水（25ml）に流動性を良くするため
エタノール（25ml）を添加して溶かした。依然温かい溶
液をかきまぜ、エタノール（1200ml）で処理し、結晶数
片で接種し、室温でかきまぜを５時間続けた。混合物を
４℃に一晩保ち、結晶性固体を濾過し、エタノールで洗
浄し、真空デシケーター中で乾燥して純粋なＬ−NMMA塩
酸塩（108g）を得た。このものは上記物質とあらゆる点
で同一であった。
0ml）に溶かし、溶液を減圧下に60℃で蒸発させた。次
に残留物を水（約150ml）に溶解し、減圧下で蒸発さ
せ、次にこの再溶解および蒸発の過程を２回繰り返し
た。次に残留物を温水（25ml）に流動性を良くするため
エタノール（25ml）を添加して溶かした。依然温かい溶
液をかきまぜ、エタノール（1200ml）で処理し、結晶数
片で接種し、室温でかきまぜを５時間続けた。混合物を
４℃に一晩保ち、結晶性固体を濾過し、エタノールで洗
浄し、真空デシケーター中で乾燥して純粋なＬ−NMMA塩
酸塩（108g）を得た。このものは上記物質とあらゆる点
で同一であった。
例 ３ 例１と同様にして、しかし接種せずに、調製した無定
形塩酸塩の試料は、エタノール中に４℃で約５ヶ月間放
置後結晶化した。この物質を例１および例２の調製物の
「接種」のために使用した。
形塩酸塩の試料は、エタノール中に４℃で約５ヶ月間放
置後結晶化した。この物質を例１および例２の調製物の
「接種」のために使用した。
Ｌ−NMMA塩酸塩の種結晶の試料は、請求次第、the Sc
hool of Chemistry,the University of Birmingham,Bir
mingham B15 2TTから入手できる。
hool of Chemistry,the University of Birmingham,Bir
mingham B15 2TTから入手できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開91／4024（ＷＯ，Ａ１) Ｐｒｏ Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，（1990）Ｖｏｌ．87 Ｐ. 3629−3632 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 277/00 - 279/36 A61K 31/195 B01D 9/02 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】固体形にあるNG−モノメチル−Ｌ−アルギ
ニン塩酸塩。 - 【請求項２】結晶の形にあるNG−モノメチル−Ｌ−アル
ギニン塩酸塩。 - 【請求項３】結晶性NG−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩
酸塩の製造法において、NG−モノメチル−Ｌ−アルギニ
ンを塩酸と反応させ、塩酸塩を晶出させることからなる
上記方法。 - 【請求項４】NG−モノメチル−Ｌ−アルギニンと塩酸と
の比は1:1から1:5である、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】NG−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の
製造法において、NG−モノメチル−Ｌ−アルギニンの塩
酸塩以外の塩を塩酸と反応させ、元の塩形成イオンを除
去し、続いて塩酸塩を晶出させることからなる上記方
法。 - 【請求項６】NG−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の
１個以上の結晶で接種することにより結晶化過程を促進
させる、請求項３、請求項４または請求項５記載の方
法。 - 【請求項７】請求項１または２のNG−モノメチル−Ｌ−
アルギニン塩酸塩と製薬上容認しうる担体および任意に
１種以上の他の治療成分とを含有する敗血性ショックの
治療あるいは予防用医薬品製剤。
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