JP2001506659A - ２−クロロ−５−アミノメチルチアゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、第１の段階で、フリーラジカル生成剤の存在下及びフリーラジカル塩素化剤に安定な希釈剤の存在下で、フリーラジカル塩素化剤を使用して、４０から７０重量％の転化率迄2-クロロ-5-メチルチアゾールをハロゲン化し、次に、第２段階で、得られる反応混合物にアンモニアまたはアンモニア水溶液を添加し、2-クロロ-5-アミノメチルチアゾールを通常の方法で単離することを特徴とする2-クロロ-5-アミノメチルチアゾールの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−クロロ−５−アミノメチルチアゾールの製造方法 本発明は、2-クロロ-5-アミノメチルチアゾールの製造方法に関する。 2-クロロ-5-クロロ-メチルチアゾールとヘキサメチレンテトラミンとの反応に よる2-クロロ-5-アミノメチルチアゾールの製造は、JP-A 4 021 674で公知であ る。しかしながら、この反応の場合には、中間体として生成するヘキサメチレン テトラミン付加物を開裂し、開裂時に生じる副成物を除去し、処理する必要があ る。 2-クロロ-5-クロロメチルチアゾールとアンモニア水溶液を反応させることも 既に公知である(EP-A 446 913)。しかしながら、これで得られる収率は、不満足 である。 第１の段階で、フリーラジカル生成剤の存在下、及びフリーラジカル塩素化剤 に安定な希釈剤の存在下で、フリーラジカル塩素化剤を使用して、４０から７０ 重量％の転化率迄2-クロロ-5-メチルチアゾールをハロゲン化し、次に、第２段 階で、得られる反応混合物にアンモニアまたはアンモニア水溶液を添加し、2-ク ロロ-5-アミノメチルチアゾールを通常の方法で単離することを特徴とする2-ク ロロ-5-アミノメチルチアゾールの製造方法が見出された。 この反応は、次の式 で表される。 挙げられる好ましいフリーラジカル塩素化剤は、N-クロロサクシンイ ミド、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン及びトリクロロイソシアヌル酸 である。塩素化剤は、チアゾール基準で、０.５から１.３の塩素当量、好ましく はほぼ等量の量で使用される。 挙げられるフリーラジカル生成剤は、ジアジルパーオキサイド及びアゾビスア ルキルニトリル、好ましくはアゾビスイソブチロニトリル(＝^RProfor N)、アゾ ビスシクロヘキシルカルボジニトリル、パーオキサイド、例えばラウリルパーオ キサイド及びジベンゾイルパーオキサイド等である。フリーラジカル生成剤は、 塩素化剤基準で、０.０１から１当量の量で使用される。０.００１から０.１当 量の量が好ましい。 フリーラジカル塩素化に安定な、挙げられる希釈剤は、例えばクロロベンゼン 、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、デカクロロブタン等のハロゲン化芳香族ま たは脂肪族炭化水素及びニトロベンゼンまたはアセトニトリルである。 反応は、高温、好ましくは室温から１５０℃、特に好ましくは希釈剤の沸騰温 度で行われる。 反応は、大気圧で行われる。しかしながら、１から１０バールの加圧下で行う こともできる。 ハロゲン化反応は、４０から７０重量％、好ましくは５０から６０重量％の2- クロロ-5-クロロメチルチアゾールの収率が得られる迄行われる。ここで、反応 は終了され、反応の第２段階が開始される。 側鎖での2-クロロ-5-メチルチアゾールのハロゲン化が問題なく起こるのは驚 くべきことである。例えば、元素の塩素または塩化スルフリルを使用すると、所 望する側鎖のハロゲン化は得られなかった。また、所望の生成物が更に精製せず に反応され得るのも驚くべきことである。例 えば、4-クロロメチル-2-メチルチアゾールが急速に樹脂化することは、J.Am.Ch em.Soc.67,400頁(1945)で公知のことである。所望の5-クロロメチルチアゾール 誘導体が類似の樹脂化反応を受け、不純物が生成し、収率が低下することも予測 されていたことである。 ハロゲン化の過程は、反応混合物をガスクロマトグラフ試験することにより連 続的にモニターされる。2-クロロ-5-クロロ-メチルチアゾールの所望の収率に達 したならば、反応混合物は、蒸留により溶媒を除去する。得られる粗生成物は、 更に精製せずに、場合によっては、例えばエーテル等の不活性溶媒の存在の下に アンモニアと反応させる。２０から１５０℃の温度と２から１００バールの加圧 で、６５％のNH₃(残りはH₂O)と反応させるのが特に好ましい。2-クロロ-5-クロ ロメチルチアゾール:NH₃のモル比は、１：１０−６０である。反応時間は、０. ５と６時間の間である。 粗生成物は、また、濃厚アンモニア水溶液で処理することもできる。溶媒をあ らかじめ除去することなく、アンモニアまたはアンモニア溶液でハロゲン化から の反応混合物を処理することもできる。 アンモニアとの反応は、−４０℃から１５０℃の温度で起こる。この過程は、 大気圧あるいは加圧下で行われる。この過程を液体アンモニアを用いて行う場合 には、反応は、好ましくはオートクレーブ中アンモニアの蒸気圧下で行われる。 反応が完結したならば、過剰のアンモニアは、例えば蒸留または酸水溶液、例 えば塩酸による中和により除去される。 過剰の溶媒を留去し、得られる2-クロロ-5-アミノメチルチアゾールと2-クロ ロ-5-メチルチアゾールの混合物を、通常の方法で、例えばク ロマトグラフィー、蒸留または塩の生成によるアミンの除去を用いて分離する。 実施例１ １５mlの四塩化炭素中の２ｇ(０.０１５モル)の2-クロロ-5-メチルチアゾール を２.４ｇ(０.０１９モル)のN-クロロサクシンイミド及び２００mgのアゾビスイ ソブチロニトリル(AIBN)と共に６時間還流した。混合物を冷却後、５０mlのCH₂C l₂を添加し、混合物を濾過し、濾過物(filtrate)を水で２回洗浄した。乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、固体が散在する黄色がかった液体を得た。GCによれば、 転化率は、５０.５％であり、環が塩素化された化合物及びポリ塩素化化合物が ＜２％の濃度で存在した。 実施例２ １０mlの四塩化炭素中の１.５ｇ(０.０１１モル)の2-クロロ-5-メチルチアゾ ールを１.７ｇの1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン及び１５０mgのAIBNと 共に室温で６時間加熱した。類似の仕上げにより、４８.５％の2-クロロ-5-クロ ロメチルチアゾールからなる粗生成物が得られた。 実施例３ 実施例１で得た粗混合物をオートクレーブ中１０mlの液体アンモニアと５０ml のt-アミルメチルエーテルと反応させた。混合物を放置して、室温に至らせ、次 に室温で１６時間攪拌した。溶媒と過剰のアンモニアを蒸発、除去した後、５０ mlの５％HClを添加し、混合物をCH₂Cl₂で３回抽出し、濃NaOHを用いて水相をｐ Ｈ７に調節し、再び抽出を行った。抽出に続いて、濃NaOHを用いてｐＨを１１− １２に調節し、再抽出によ り生成物を得た。GCによれば９５.３％の含量の１.１８ｇの5-アミノメチル-2- クロロチアゾールを得た。 実施例４ 実施例２で得た粗混合物をオートクレーブ中７０℃、３０バールの圧力で１. ５時間、３０mlの６５％の濃度のNH₃と反応させた。混合物を冷却し、脱圧した 。圧力下、混合物を脱ガスした後、HCl水溶液(５％)と１０mlのH₂Oを用い、ｐＨ を７に調節した。実施例３に説明した仕上げにより、０.７４ｇの所望の生成物 が単離された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フツペルツ，アヒム ドイツ連邦共和国デー―40217デユツセル ドルフ・フリードリヒシユトラーセ71

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 第１の段階で、フリーラジカル生成剤の存在下及びフリーラジカル塩素化剤に 安定な希釈剤の存在下で、フリーラジカル塩素化剤を使用して、４０から７０重 量％の転化率迄2-クロロ-5-メチルチアゾールをハロゲン化し、次に、第２段階 で、得られた反応混合物に、場合によっては希釈剤をあらかじめ除去した後に、 場合によっては希釈剤中でアンモニアまたはアンモニア水溶液を添加し、2-クロ ロ-5-アミノメチルチアゾールを通常の方法で単離することを特徴とする2-クロ ロ-5-アミノメチルチアゾールの製造方法。