JP4418717B2 - (z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 - Google Patents
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Description
(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の最も効率的な製造方法の一つとして、下記スキームに示すように、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−フタルイミドメチルシクロプロパンを40%メチルアミン水溶液で処理することにより、フタルイミド基を脱保護し、次いで、塩化水素のエタノール溶液で塩酸塩とする方法が記載されている(特許文献1参照)。
また、塩酸塩を得る工程で塩化水素のエタノール溶液を用いているが、エタノールは目的物の(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に対する溶解性が高すぎるために、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル等のエーテル類を加えて、溶解性を制御しなければならない。しかし、エーテル類は発火性が高く、工業的に使用するには安全性の問題があった。
本発明は、このような課題を解決し、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を簡便かつ安全に、高品質かつ収率よく製造できる方法を提供することである。
また、塩酸塩とする溶媒を酢酸エチルとイソプロピルアルコールの混合溶媒とすることにより、高純度の(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を高品質かつ高収率に得ることができ、危険なエーテル類を使用する必要がなく、安全に行えることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
(2) 有機溶媒の共存下、反応する上記(1)記載の製造方法。
(3) 有機溶媒が、トルエンである上記(2)記載の製造方法。
(4) (Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパンを酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒中で塩化水素で処理する工程をさらに含む、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の製造方法。
(5) 酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合比が、酢酸エチル/イソプロピルアルコール=3〜20(w/w)の範囲である、上記(4)記載の製造方法。
さらに本発明の方法は、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパンを塩酸塩にする工程で、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの混合溶媒を用いることにより、高品質かつ高収率に(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を得ることができ、エーテル類などの危険な溶媒を使用している従来の方法より、実用性が高い。
本発明は、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−フタルイミドメチルシクロプロパンを、25重量%以下の濃度のメチルアミン水溶液中で反応させて、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含み、さらに、得られた(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパンを酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒中で塩化水素で処理する工程を含む、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法である。
メチルアミン水溶液の濃度が25重量%より高くなると、副成するN,N’−ジメチルフタルアミドが反応系中に析出するおそれがあり、懸濁状態となって、円滑に抽出操作を行いにくくなり、濃度が低くなり過ぎると反応速度が低下する傾向がある。
メチルアミン水溶液の濃度は、入手容易な40重量%メチルアミン水溶液を用い、所望の濃度となるように水を反応中に添加することにより、容易に調整することができる。
なお、酢酸エチル溶液を使用する場合、当該溶液中に含まれる酢酸エチルは、溶媒として使用される酢酸エチルの使用量に含まれる。
トルエン(26.0kg)およびN,N’−ジメチルイミダゾリジノン(94.9kg)の混合溶液に60%水素化ナトリウム(27.2kg,683mol)を加え、続いてフェニルアセトニトリル(40.2kg,343mol)を10〜20℃で滴下した。2時間攪拌後、これにエピクロルヒドリン(31.7kg,343mol)とトルエン(26.0kg)の混合物を10〜20℃において滴下し、攪拌した。原料の消失を確認後、メタノール(22.0kg)、水(120.6kg)を加え、分液洗浄した。
得られた有機層に24%水酸化カリウム水溶液(159.1kg)、テトラブチルアンモニウム硫酸塩(1.1kg)を加え、還流反応を行った。分液により有機層を除去後、さらにトルエン(69.6kg)、35%塩酸(78.7kg)を加え、60〜70℃において2時間攪拌を行った。分液後、さらに8%重曹水で2回、水で2回洗浄を行い、得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として40.7kg得た。(収率68.1%)
得られた2−オキソ−1−フェニル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサンの油状物は冷却することにより、結晶へと変換した。
ジエチルアミン(8.1kg,111mol)とテトラヒドロフラン(33.2kg)の混合溶液を−75℃まで冷却し、この溶液に17%n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(40.4kg,108mol)を滴下し、1時間反応した。続いて2−オキソ−1−フェニル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(12.4kg,71.2mol)をテトラヒドロフラン(10.4kg)に溶解したものを滴下し、−60〜−78℃にて反応した。反応終了後、反応液を20%塩化アンモニウム水溶液(43.2kg)に滴下した。分液後、有機層を約40%重量程度まで減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン(43.1kg)を加えた後、水で2回洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として11.5kg得た。(収率66.8%)
得られた(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−ヒドロキシメチルシクロプロパンの油状物は、酢酸エチルおよびn−ヘプタンの混合溶媒により結晶化でき、淡黄色結晶が得られた。
(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−ヒドロキシメチルシクロプロパン(19.5kg,78.8mol)をクロロホルム(68.9kg)に溶解し、これに塩化チオニル(10.3kg,86.6mol)を10〜20℃にて滴下し、2時間反応した。反応終了後、トルエン(50.6kg)を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン(67.6kg)を加えた後、水で1回、8%重曹水で1回、さらに水で1回洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として20.6kg得た。(収率96.7%)
フタルイミドカリウム(16.7kg,90.2mol)とN,N−ジメチルホルムアミド(81.4kg)の混合物を50℃に昇温し、これに(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−クロロメチルシクロプロパン(19.1kg,71.9mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(9.0kg)に溶解したものを滴下した後、2時間反応した。20℃まで冷却後、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−フタルイミドメチルシクロプロパンの種晶を接種し、2時間攪拌した。さらに、水(57.4kg)を滴下し、1時間攪拌後、濾過し、水(50.0kg)で洗浄し、乾燥することにより表題化合物を白色結晶として25.0kg得た。(収率92.3%)
(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−フタルイミドメチルシクロプロパン(18.2kg,48.4mol)、水(35.0kg)およびトルエン(79.0kg)の混合物に40重量%モノメチルアミン水溶液(37.7kg,485mol)を滴下し、20℃で20時間攪拌した。反応混合物を分液後、水層をトルエンで2回抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル(67.1kg)およびイソプロピルアルコール(9.0kg)を加えた溶液に4N−塩化水素−酢酸エチル(12.5kg,55.9mol)を滴下した。得られた結晶を濾過、酢酸エチルで洗浄、乾燥を行うことにより、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の白色粉末(11.9kg)を得た。(収率86.9%)
(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−フタルイミドメチルシクロプロパン(3g,0.008mol)、トルエン(15ml)および水(10.3g)の混合物に40重量%モノメチルアミン水溶液(6.20g,0.080mol)を滴下し、20℃で18時間攪拌した結果、高速液体クロマトグラフィーで測定した収率(以下、LC定量値という。)は92.1%であり、原料が残存していた。
水の使用量を18.6gとしたこと以外は、実施例2と同様に行なった結果、LC定量値は88.0%となり、原料が残存し、実施例2より反応速度が遅延する傾向にあった。
水を添加しなかったこと以外は、実施例2と同様に行なった。原料がほぼ消失するのに18時間かかった。最初どろどろの状態であり、反応は最後までスラリーの状態であった。
水の使用量を3gとしたこと以外は、実施例2と同様に行なった。反応は比較例1とほぼ同様で、最後までスラリーの状態であった。
Claims (4)
- (Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−フタルイミドメチルシクロプロパンを、25重量%以下の濃度のメチルアミン水溶液中で反応させて、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含む、(Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
- 有機溶媒の共存下、反応する請求項1記載の製造方法。
- 有機溶媒が、トルエンである請求項2記載の製造方法。
- (Z)−1−フェニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパンを酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒中で塩化水素で処理する工程をさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
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