JP2001506280A - ２−置換４，５−ジアリールイミダゾール - Google Patents

２−置換４，５−ジアリールイミダゾール

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Abstract

(57)【要約】 ｉ)１位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されている、またはii)２位の置換基がアリーリアルキル、アリールスルホニル、アリールチオアリールセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジノ、またはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるが、但し、２位の置換基は、更にＮ原子の場所のみを置換されたピペリジン−４−イル、１−カルボン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルではない新規２−置換４,５−ジアリールイミダゾール、特に、遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエステルの形の式Ｉ 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は定義の通り〕が提供され、それはp38 MAPキナーゼ(Mitogen Activated Protein Kinase)阻害活性を有する。本化合物は、関節リウマチのようなＴＮＦαおよびＩＬ−１介在疾病および骨代謝の疾病、例えば骨粗鬆症の処置用の医薬として使用する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−置換４,５−ジアリールイミダゾール 本発明は、２−置換４,５−ジアリールイミダゾールならびに、慢性関節リウ マチのようなＴＮＦαおよびＩＬ−１介在疾病および骨代謝の疾病、例えば骨粗 鬆症の処置のためのそれらの使用に関する。 従って、本発明は： ｉ)１位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されている、ま たは ii)２位の置換基がアリーリアルキル、アリールスルホニル、アリールチオ アリールセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ア ルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジ ノ、またはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであ るが、但し、２位の置換基は、更にＮ原子の場所のみを置換されたピペリジ ン−４−イル、１−カルボン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル− ピペリジン−４−イル、１,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル、４−ベ ンジル−ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルではない 新規２−置換４,５−ジアリールイミダゾール、およびその薬学的に許容される 酸付加塩およびその生理学的に開裂可能なエステルを提供する。 ４−または５−アリール置換基は、当分野で既知のものであり得る；例えば、 WO95/03297およびWO97/12876に記載のもの。例えば、４−および５−アリール置 換基は、以後、式ＩのＲ1およびＲ2として定義のものであり得、ヘテロアリール 置換基を含む。 １位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されているとき、置換 基は適当にはトリアルキルシリルアルコキシアルキル置換基である。 ２位の置換基がアリールアルキルである場合、簡便にはフェニルアルキルであ る。 ２位の置換基がアリールアルキル、アリールスルホニル、アリールチオアリー ルセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシク ロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジノ、もしくは単 または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2 -4 アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニ トロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボ キシレートまたはエステルから選択される、例えば、６個までの置換基で更に置 換され得る。 上記および本明細書に記載のハロまたはハロゲンは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ 、好ましくはＦを意味する。 具体的な態様において、本発明は式Ｉ 〔式中、 Ｒ1は、所望によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル チオ、ＮＲ5Ｒ6または５個から７個の環原子を有し、所望によりＯ、ＳまたはＮ から選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよいＮ−ヘテロシクリル環から独立 して選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジル、 ピリミジニル、キナゾリン−４−イル、キノリル、イソキノリル、１−イミダゾ リルまたは１−ベンズアミダゾリル(式中、Ｒ5およびＲ6は各々独立してＣ1-4ア ルキル)； Ｒ2は、所望により５個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト −１−イルまたはナフト−２−イル； Ｒ3は水素、 ヘテロシクリル、 ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、 トリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、 所望によりハロ置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、 またはヘテロアリールＣ1-10アルキル、 Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-1 0 アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールＣ1-10アルキルで所望により置換されていてもよい所望によりモノ−または ジＣ1-4アルキル置換されていてもよいＣ0-10アルキル−オキシカルボニルまた は−オキシチオカルボニルまたは 所望によりモノまたはジＣ1-4アルキル置換されていてもよいＣ1-10アルキル −シアノ、 −ニトロ、 −ヒドロキシ、−Ｃ1-10アルコキシ、−Ｃ3-7シクロアルコキシ、−ヘテロシク ロキシ、−ヘテロシクリルＣ1-10アルコキシ、−アリールオキシ、−アリールＣ1-10 アルコキシ、−ヘテロアリールオキシ、−ヘテロアリールＣ1-10アルコキシ (およびそれらのチオオキシアナログ) 所望により置換されていてもよいアミノ、カルボキシレート、チオカルボキシレ ート、カルボニルまたはチオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニル、 Ｒ4は−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ1-4チオアル コキシ、−ニトロ、−アミノ、−Ｃ1-4アルキルスルフィニル、−Ｃ-4アルキル スルホニル、−カルボキシレートまたは−エステルで置換されていてもよい、− Ｃ0-4アルキルモノ−またはジ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＮＨＲ9(式中、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の各々は、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-6アルキニル)、 −Ｘ−Ｃ5-10アリール(ヘテロアリールを含む）（式中、ＸはＳ、ＳＯ2、Ｓｅ、 ＴｅまたはＣ1-4アルキル)、 Ｎ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリル、 もしくは所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘ テロアリールであるが、 但し、 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルではないとき、 Ｒ4がＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき以 外、Ｒ4は所望により３個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたは ヘテロアリールではない、そして Ｒ4が更にＮ原子の場所のみ置換されているピペリジン−４−イル、１−カルボ ン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１,４ −ジメチルピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−４−イルまたは ピペリジン−４−イルではない〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能 なエステルを提供する。 Ｒ2は、当分野で既知の置換基であり得る５個までの置換基で置換されている ；例えば、WO95/03297のＲ4に記載のものおよびWO97/12876の置換基Ｒ。 Ｒ4が−Ｘ−Ｃ5-10アリールであるとき、Ｃ5-10アリールまたはＸ(Ｃ1-4アル キルであるとき)は、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオ アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスル ホニル、カルボキシレートまたはエステルから選択される６個までの置換基で置 換ざれ得る。 Ｒ4がＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき 、それは飽和または不飽和、例えば芳香族、ヘテロシクリルであり得る。 Ｒ4が所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘ テロアリールであるとき、Ｒ4は当分野で使用する慣用的なアリールまたはヘテ ロアリール置換基の一つを含み得る；例えば、WO93/03297の置換基Ｒ3で定義の もの。 １位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基でされている、例えば、上記 で定義のＲ4のような２−置換基を有する、およびまた、例えば、上記で定義の Ｒ1およびＲ2のような４位および５位の両方にアリール置換基を有するイミダゾ ールは、完全に新規である。 従って、更なる態様で、本発明は式Ｉ’〔式中、Ｒ3'はトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、およ びＲ1、Ｒ2およびＲ4は上記で定義の通り〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能 なエステルを提供する。 Ｒ4がＨ、およびＲ2、Ｒ3'およびＲ4が上記で定義のものである式Ｉ'の化合物 は、上記のようにＲ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキ ルではない他の式Ｉの化合物の合成の重要な中間体である。 置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3'およびＲ4'は、独立して以下の好ましい意味を有 する。 好ましくは、Ｒ1は４−ピリジルまたはピリミジル、特に４−ピリジルである 。 Ｒ2は好ましくは、置換フェニルを含むフェニルである。 最も好ましくは、Ｒ3'はトリメチルシリルエトキシメチルである。 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルであるとき、 Ｒ1は好ましくは４−ピリジルである。 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルであるとき、 Ｒ2は好ましくは４−フルオロフェニルである。 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルであるとき、 Ｒ4は好ましくはＨである。 更に好ましい本発明の態様において、Ｒ4は−Ｘ−Ｃ5-10アリール、好ましく は−Ｘ−フェニル(Ｘは前記で定義の通り)、例えば式III 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記で定義の通り、Ｒ11は、Ｈ、ハロ、ＯＨ 、 Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1 -4 アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボキシレートまたは エステルから独立して選択される１−４個の置換基〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能 なエステルである。 本発明の更に好ましい態様において、Ｒ4はシクロアルキル、シクロアルケニ ル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、またはＮ含有環が６ 員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリル、例えば、式IV 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義の通り、ＤはＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルケニルまたはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロ シクリルおよびＸ'は直接結合または−ＣＲ12Ｒ13−(式中、Ｒ12はＨまたはＣ1- 4 アルキルおよびＲ13はＨまたは所望によりＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シ クロアルケニルで置換されていてもよいＣ1-4アルキル〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能 なエステルである。 式IVにおいて、Ｘ'およびＤは更に、例えば、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルスルフ ィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボキシレートまたはエステルから選択 される６個までの置換基で置換され得る。 好ましくは、Ｄはシクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロプロピル、ピリ ジニル(例えば、４−ピリジニル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−４−イ ル)、ピペリデニル(例えば、ピペリデン−４−イル)、アザビシクロ[３,２,１] オクタニル、アザビシクロ[３,３,１]ノニルまたはトロパニル二環式Ｎ−複素環 (およびこのような二環式Ｎ−複素環のエニルアナログ、例えば８−アザビシク ロ{３.２.１}オクト−２−エン−３−イル)である。特に好ましい態様において 、−Ｘ'−Ｄは１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、１ −シクロヘキセニル、シクロプロピルメチル、１,２−ジシクロプロピルエチル 、２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル、２−アミノ−３,５,６−トリフル オロピリジニル、２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジニル、トロパン− ３−オリル、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジニル、４−Ｃ1-6アルコキシ −１−メチルピペリジニル、例えば、４−ｎ−ブチルオキシ−１−メチルピペリ ジニル、８−メチル−８−アザビシクロ{３.２.１}オクト−２−エン−３−イル )、１−メチル−４−ピペリジニルである。 Ｒ4が−Ｘ−アリールまたは−Ｘ'−Ｄであるとき、Ｒ1は好ましくは４−ピリ ジルである。 Ｒ4が−Ｘ−アリールまたは−Ｘ'−Ｄであるとき、Ｒ2は好ましくはハロ置換 フェニル、特に４−フルオロ−フェニルである。 Ｒ4が−Ｘ−アリールまたは−Ｘ'−Ｄであるとき、Ｒ3は好ましくはＨである 。 特に好ましい式IVの化合物は、Ｘ'が直接結合およびＤが所望により置換され ていてもよいピリジニル、例えば４−ピリジニル、またはピペリジニル、例えば ピペリジン−４−イルであるものである。 本発明の新規２−置換４,５−ジアリールイミダゾール、特に式ＩからIVの化 合物および実施例１−１９の具体的な化合物を、以後“本発明の化合物”と呼ぶ 。 遊離ヒドロキシル基を有する本発明の化合物は、また薬学的に許容される、生 理学的に開裂可能なエステルの形でも存在し得、それ自体本発明の範囲内に含ま れる。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエス テル誘導体であり、加溶媒分解または生理学的条件下での開裂により、遊離ヒド ロキシル基を有する対応する本発明の化合物に変換できる。適当な薬学的に許容 されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミ ン酸から由来するものであり、有利には、エステルは所望により置換されていて もよい低級アルカノン酸またはアリールカルボン酸由来である。 本発明の化合物は、また薬学的に許容される塩の形でも存在し得、それ自体本 発明の範囲内に含まれる。薬学的に許容される塩は、慣用の酸、例えば無機酸、 例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば脂肪族または芳香族カル ボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸 、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマール 酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエ ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルス ルファミン酸；またアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との酸付加塩を含 む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して、薬学 的に許容される塩はまたアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリ ウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアンモニアまたは適 当な有機アミンと形成されるアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩 も示す。 上記で定義のような式IIIおよびIVの本発明の化合物は、式VIII 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド 、ジヤレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のＲ3置 換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離ま たは塩形で得ることにより製造し得る。従って、例えば、式VIIIの化合物を対応 するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド、ジセレニド、ジ テルリドまたはハライドと、ｎ−ＢｕＬｉ存在下、例えば冷却(例えば−４０℃) ＴＨＦ溶液中で処理する。 式VIIIの化合物を対応するアルデヒドまたはケトンと処理したとき、得られる 最初の生産物は、Ｒ4置換基で１−ヒドロキシ置換され、例えば、ケトンがシク ロヘキサノンのとき１−ヒドロキシシクロヘキシルである。対応する脱水化合物 、例えばＲ4が１−シクロヘキセニルは、例えば、トルエン溶液中、還流下、ｐ ＴｓＯＨとの処理により得られ得る。 本発明は、式VIII 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド 、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のＲ3置 換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離ま たは塩形で回収することを含む、上記で定義の式IIIおよびIVの本発明の化合物 または塩の製造法を含む。 式VIIIは、式Ｉの対応する１Ｈ−イミダゾール、即ち、Ｒ4がＨである式Ｉの 化合物と２(トリメチルシリル)エトキシメチル−ハライド(例えば、−クロライ ド)を、例えば、カリウムビス−(トリメチルシリル)−アミドの存在下、冷却(例 えば、−７８℃)ＤＭＦ／ＴＨＦ溶液中で処理することにより製造し得る。本方 法は、式VIIIおよびIX〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の対応する１−２(トリメチルシリル)−エトキシメチル−イミダゾールの混合物 を製造する。 式VIIIの化合物は、他の本発明の化合物の製造のための新規中間体であり、そ れ自体本発明に含まれる。式IXの化合物は本発明の化合物である。 別の好ましい態様において、アルコキシアルキル窒素保護基、例えば、ジアル コキシアルキル窒素保護基、特にジエトキシメチル保護基を、トリメチルシリル エトキシメチル保護基の変わりに使用する。このようなアルコキシアルキル保護 基は、対応する式Ｉの１Ｈ−イミダゾール、即ち、Ｒ4がＨである式Ｉの対応す る化合物を、トリアルキルオルトホルメート、例えばトリエチルオルトフォルメ ートと、例えば、実施例に後記のように処理することにより挿入し得る。 本発明の化合物の合成を、下記の実施例に更に記載する。 実施例 実施例１および２：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−( ２−(トリメチルシリル)−エトキシメチル)−イミダゾールおよび４−(４−ピリ ジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメ チル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール(３) (１ｇ ４.１８mmol)をＤＭＦ／ＴＨＦ(５０ml／２０ml)に溶解し、−７８℃に 冷却する。カリウムビス−(トリメチルシリル)−アミド(トルエン中１５％；６. ７ml ５mmol)を、−７８℃で挿入し、３０分撹拌し、次いで２−(トリメチルシ リル)エトキシメチルクロライドを添加し、反応混合物を室温に暖め、２時間後 に水に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ せ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(ＳｉＯ2 アセトン／ヘキサン ４／６ から６／４)に付し、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−(４− フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾールが最初に白色結晶として 溶出し(２１８mg １４％)、続いて４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフ ェニル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)イミダゾールが白色結 品として溶出する(５９０mg ３８％)。構造の正確な割り当ては、ROESY、HSQC およびHMBCスペクトルにより達成した。１−(２−(トリメチルシリル)エトキシ メチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール(実施例１)の ４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリ ル)エトキシメチル)イミダゾール(実施例２)： あるいは、１Ｈ−イミダゾール出発物質を対応する４−(４−フルオロフェニ ル)−５−(４−ピリジル)−１−(１,１−ジエトキシメチル)−イミダゾールおよ び４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(１,１−ジエトキシ メチル)イミダゾール生産物に変換し得る。１−(１,１−ジエトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾールおよび１−(１,１−ジエトキシメチル−５−(４−フルオロ フェニル)−４−(４−ピリジニル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−イミダゾール(７２.７ ｇ；０.３０４mol)およびｐＴｓＯＨ.Ｈ2０(１.１ｇ；５mmol)を、温トリエチル オルトホルメート(７７０ml)に溶解し、還流しながら約３００mlのトリエチルオ ルトホルメートおよびエタノールをゆっくり留去する。２時間後、反応混合物を 蒸発乾固させ、tert.ブチルメチルエーテル(５００ml)に取りこむ。ヘキサン(５ １)をゆっくり添加し、沈殿を濾取し、tert.ブチルメチルエーテル／ヘキサン( １：９)で洗浄する。濾液を１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 させ、蒸発させる。キシレンを２回添加し、再び蒸発させて、黄色−茶色がかっ た粘性油状物として標題化合物を得(７９.３ｇ；７６％；〜１：１混合物)、そ れを更に精製せずに使用する。実施例３：４−(４−フルオロフェニル)−２−((ＲＳ)−１−ヒドロキシ−４'− フルオロベンジル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ(０.０８５ml ０.１３mmol)を、−４０ ℃で、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール(実施例２：５０mg ０.１３mmol)のＴ ＨＦ(１.４ml)溶液に添加する。１５分、−４０℃の後、４−フルオロベンズア ルデヒド(０.０１８ml、０.１８mmol)のＴＨＦ(０.４ml)溶液を反応混合物に添 加し、それを室温まで暖め、１０分後水に注ぎ、３回、酢酸エチルで抽出する。 合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて所望のＮ−保護標題化 合物(６４mg)を得る。ＳＥＭ保護基を除去するために、後者の物質をＴＨＦ(２m l)に溶解し、Ｂｕ４ＮＦ(４.３ml；ＴＨＦ中１Ｍ)で１時間、６０℃で処理し、 ＮａＨＣＯ3の飽和溶液に注いで３回、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相 をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(ＳｉＯ2トルエン ／ＥｔＯＨ／濃ＮＨ3 ９０／１０／０.６)を行い、白色結晶として標題化合物 を得る(２段階で３２mg ６７％)。 別の方法において、上記のように製造した１−(１,１−ジエトキシメチル)− ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾールおよび３− (１,１−ジエトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジニル) イミダゾールの混合物を、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４− (４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾールの代わりに使用し得 る；例えば、下記に４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２, ３,５,６−テトラフルオロピリジニル)イミダゾールの製造に関して記載のよう に。４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(３,５,６−テトラフル オロピリジニル)イミダゾール １.６Ｍ ｎＢｕＬｉ(６６ml；４５mmol)を、−４５℃で、１−(１,１−ジエ トキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾ ールおよび１−(１,１−ジエトキシメチル)−５−(４−フルオロフェニル)−４ −(４−ピリジニル)イミダゾール(１５ｇ；４３mmol)の〜１：１混合物のＴＨＦ (２１０ml)溶液に添加する。−４５℃で１５分後、反応混合物を−５５℃に冷却 し、ペンタフルオロピリジン(５.１ml；４７mmol)を急いで挿入する。冷却浴を 除き、反応混合物を−１５℃に暖め、水(１ｌ)に注ぎ、次いでそれを２Ｎ ＨＣ ｌ(１００ml)で酸性化する。５分、撹拌後、混合物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液と合 わせ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾 過し、蒸発乾固させて茶色がかった結晶(１６.３ｇ)として標題化合物を得る。 クロマトグラフィー(ＳｉＯ2；アセトン／ヘキサン１：１)により、幾分かの未 反応の非保護イミダゾール出発物質と共に標題化合物を得、これをアセトンでの 洗浄により除去して、標題化合物(８.７g；５２.４％)を得る。 実施例３に記載のものと実質的に同じ方法および適当な出発物質を使用して、 以下の式Ｘの化合物を表Ｉに記載のように製造する。 実施例１３：２−(１−シクロヘキセニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール 実施例７の生産物である２−((１−ヒドロキシ)シクロヘキシル)−４−(４− フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール(５０mg ０.１ ５mmol)をトルエン(１００ml)に溶解し、pTsOH(１００ml)で１５分還流する。反 応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に溶解し、３回、酢酸エチルで抽出する。合わせた 有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(ＳｉＯ2ア セトン／ヘキサン ４／６)を行い、白色結晶(３８mg ８１％)として標題化合 物を得る。 実施例１３に記載のものと実質的に同じ方法および適当な出発物質を使用して 、以下の式Ｘの化合物を表２に記載のように製造する。 １ ピリジン中のＳＯＣｌ2をトルエン中のｐＴｓＯＨの代わりに使用した。実施例１６および１７：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２− (２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジニル)イミダゾールおよび４−(４ −フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３,５−ジフ ルオロピリジニル)イミダゾール 実施例１０の生産物である４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) ２−(２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル)イミダゾール(２ｇ；５.１５mmo l)を濃ＮＨ5(２５％；２００ml)に懸濁し、密封シリンダー中、１５０℃で５時 間加熱する。水を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ＴＢＭＥ／Ｍ ｅＯＨ／濃いＮＨ3 ９８／２／０.２)をし、標題化合物４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジニ ル)イミダゾール(８８０mg；４４.４％)および４−(４−フルオロフェニル)−５ −(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジニル）イミ ダゾール(６５０ｍｇ；３３％)をわずかに着色した結晶として得る。 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６ −トリフルオロピリジニル)イミダゾール： ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３, ５−ジフルオロピリジニル)イミダゾール： 実施例１８：４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−アミハシクロヘキシル) −５−(４−ピリジル)イミダゾール ａ)１−(４−フルオロフェニル)−２−ブロモ−２−(４−ピリジル)エタノン臭 化水素酸塩 臭素(７４.４ｇ；０.４６mol)の酢酸溶液(１６０ml)を１０分以内に４−フル オロフェニル４−ピリジルメチルケトン(I．Lantos et al．J．Med．Chem．1984 ，27，72-75)(１００ｇ；０.４６mol)の酢酸溶液(８００ml)に２１℃で添加する 。黄色結晶を濾取し、酢酸、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで減圧下乾 燥させて所望の化合物の臭化水素酸塩(２５０ｇ；７２％)を得る。ｂ)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−Ｎ−カルボベンジルオキシシクロヘ キシル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール １−Ｎ−カルボベンジルオキシ−１−シクロヘキサンカルボン酸(E．Didier e t al．Tetrahedron 1992，48(39)，8471)(１３.９ｇ；５０mmol)、および炭酸ア ンモニウム(Fluka；４.８ｇ；５０mmol)をＤＭＦ(５０ml)に溶解し、ガス発生が 終わるまで、１１０℃で１０分加熱する。反応フラスコを６０℃に冷却し、１− (４−フルオロフェニル)−２−ブロモ−２−(４−ピリジル)エタノン臭化水素酸 塩(３.７５ｇ；１０mmol)を固体として添加し、１２５℃で２.５時間加熱する。 反応混合物を１Ｍ Ｎa2ＣＯ3に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有 機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて粗標題化合物(４． ８ｇ)を得、クロマトグラフィー(ＳｉＯ2；酢酸エチル)後、明黄色結晶(１.４ｇ ；３０％)として純粋標題化合物を得る。 ｃ)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−アミノシクロヘキシル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール(２４３−６５３) ４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−Ｎ−カルボベンジルオキシ)シクロ ヘキシル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール(１.６ｇ；４mmol)をＥｔＯＨ(１ ４０ml)に溶解し、Pd/C(１０％；０.７ｇ)存在下、２時間、室温で１atmで水素 化する。濾過および溶媒の蒸発、続く酢酸エチル／エーテルからの再結晶により 、所望のアミンをオフホワイト色結晶として得る(０.６３ｇ；４７％)。 実施例１９：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−ｎ− ブチルオキシ−１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール 実施例１２の生産物である４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) ２−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール(２２.２ ｇ；６３mmol)を、１−ブタノール(１ｌ)に４０℃に暖めて溶解する。濃Ｈ2ＳＯ4 (２７.８ｇ；２８３mmol)を滴下し、最初に得られた懸濁液を、３.５時間、〜 ２００mlの１−ブタノールを蒸留しながら還流する。反応混合物を室温まで冷却 し、Ｎａ2ＣＯ3(５００ml)の飽和溶液に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わ せた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させる。クロマトグラフ ィー(ＳｉＯ2；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3 ９６／４／０.４から７０／３０ ／１)による精製により、黄色結晶(１５.５ｇ；６０.３％)として標題化合物を 得る。サンプルをＣＨ2Ｃｌ2／ＴＢＭＥから再結晶させ、無色結晶を得る：m.p ．１７７℃。 薬理学的活性を示し、例えば、後記のような疾病および病態の処置における治 療のために医薬として有用である遊離形または薬学的に許容される酸付加塩また は生理学的に開裂可能なエステル形の本発明の化合物は、以後、本発明の薬剤と 呼ぶ。 特に、本発明の薬剤は、p38 MAPキナーゼ(Mitogen Activated Protein Kinase )阻害活性を有する。従って、本発明の薬剤は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のよ うな炎症性サイトカインの産生の阻害に作用し、またこれらのサイトカインのそ の標的細胞における作用の阻害の可能性もある。本発明の薬剤のこれらおよび他 の薬理活性は、例えば、下記のような標準試験法で証明し得る：p38 MAPキナーゼアッセイ 基質(GST-ATF-2；E．coliでの発現により得たATF-2のアミノ酸１−１０９およ びGSTタンパク質を含む融合タンパク質)をマイクロタイタープレートのウェル( ５０μｌ／ウェル；ＰＢＳ／０.０２％ Ｎａアジド中１μｇ／ml)に、一晩、 ４℃でコートする。翌日、マイクロタイタプレートを４回ＰＢＳ／０.５％トウ イン２０／０.０２％Ｎａアジドで洗浄し、ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０.０２％Ｎａ アジドで、１時間、３７℃でブロックする。プレートを、再び４回ＰＢＳ／０. ５％トウイン２０／０.０２％Ｎａアジドで洗浄する。キナーゼカスケード反応 を次いで以下の反応物を１０μlアリコート、最終反応用量５０μlに添加するこ とにより開始させる。 １．１０から０.００１μＭに１０倍希釈して力価測定した本発明の薬剤もしく は溶媒(DMSO)またはＨ2Ｏ。 ２．キナーゼ緩衝液(５×)：ｐＨ７.４；１２５mM HEPES(１Ｍで貯蔵；Gibco#1 5630-056)、１２５mM β−グリセロホスフェート(Sigma #G-6251)：１２５ mM ＭｇＣｌ2(Merck #5833)；０.５mMオルトバナジウム酸ナトリウム(Sigm a #5-6508)、１０mM DTT(Boehringer Mannheim #708992)。(５×)キナーゼ 緩衝液はアッセイの日に室温に保った５×貯蔵液から新たに調整しなければ ならない。ＤＴＴは−２０℃に保ち、最後の試薬として添加する。 ３．His-p38 MAPキナーゼ(１０ng／ウェル；Novartis−完全長マウスp38 MAPキ ナーゼおよびHisタグを含む融合タンパク質、E．coliでの発現により得る) ４．冷ATP(最終濃度１２０μM；Sigma #A-9187) ５．水 １時間、３７℃の後、キナーゼ反応を、プレートを４回先に記載のように洗浄 することにより停止させる。リン酸化GST-ATF-2を次いで： １．PhosphoPlus ATF-2(Thr71)抗体(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０ .０２％Ｎａアジド中１／１０００最終希釈；New England Biolabs #9221L) を９０分、室温で。 ２．ビオチン標識ヤギ−抗−ウサギＩｇＧ(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％ＢＳ Ａ／０.０２％Ｎａアジド中１／３０００最終希釈；Sigma #B-9642)を９０ 分、室温で。 ３．ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／ ２％ＢＳＡ／０.０２％Ｎａアジド中１／５０００最終希釈；Jackson Immun oresearch #016-050-084)を３０分、室温で。 ４．基質(１００μl／ウェル；Sigma １０４ホスファターゼ基質錠剤、５mg／錠 ；#104-105；基質緩衝液、ジエタノールアミン(９７ml／ｌ；Merck#803116) ＋ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ(１００mg／ｌMerck #5833)＋Ｎａアジド(０.２ｇ／ ｌ)＋ＨＣｌ １ＭでｐＨ９.８)中１mg／mlを３０分、室温で。 添加することにより検出する。 工程１、２および３の後、マイクロタイタープレートを４回、ＰＢＳ／０.５ ％トウイン２０／０.０２％Ｎａアジドで洗浄する。工程４の後、プレートをBio -Radマイクロプレートリーダーで２重波長モード(測定フィルター４０５nmおよ び参照フィルター４９０nm)で読み取る。バックグラウンド値(ＡＴＰ無し)を引 き、ＩＣ50値をOriginコンピュータープログラムを使用して計算する(４パラメ ーターログ関数)。 本発明の薬剤は、典型的に、p38 MAPキナーゼ阻害に関して約１μMから約１０ μMまたは上記アッセイで試験した場合、それ以下のＩＣ50値を有する。例えば 、実施例１７の化合物は本アッセイで約１０nMのＩＣ50を有する。hPBMCs からのＴＮＦ−α放出の阻害に関するアッセイ ヒト末梢血単核細胞(hPBMCs)を、健康なボランティアの末梢血からHansell et al.，J．Imm．Methods（1991）145:105の方法に従ったフィコール−ハイパーク 密度分離を使用して調製し、１０％FCS添加RPMI1640中１０5細胞／ウェルの濃度 で使用する。細胞を連続希釈した試験化合物と３０分、３７℃インキュベートし 、その後ＩＦＮｇ(１００Ｕ／ml)およびＬＰＳ(５mg／ml)を添加し、続いて更に ３時間インキュベートする。インキュベーションを１４００RPMで１０分遠心す ることにより停止する。上清中のＴＮＦ−αを、商品ELISA(Innotest hTNFa、In nogenetics N.V.，Zwijnaarde，Belgiumから入手可能)を使用して測定する。本 発明の薬剤を０から１０mMの濃度でアッセイする。例示的な本発明の薬剤は、典 型的に、本アッセイで試験したとき、ＴＮＦ放出を約１μMから約１０nMまたは それ以下のＩＣ50で抑制する。例えば、実施例１７の化合物は、本アッセイで試 験したとき、約９０nMのＩＣ50を有する。ＬＰＳ刺激マウスにおけるＴＮＦ−α産生の阻害に関するアッセイ リポポリサッカライド(ＬＰＳ)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(ＴＮＦ−α)の 末梢への急速な放出を誘導する。このモデルは、インビボのＴＮＦ放出の対応す る遮断剤の分析に使用されている。 ＬＰＳ(２０mg／kg)をＯＦ１マウス(雌、８週齢)にi.v.で注射する。１時間後 、血液を動物から採取し、血漿中ＴＮＦレベルを、ELISA法でＴＮＦ−αに対す る抗体を使用して分析する。２０mg／kgのＬＰＳを使用して、１５ngまでのＴＮ Ｆ−α／ml血漿のレベルが通常誘導される。評価する化合物を、ＬＰＳ注射１か ら４時間前に、経口またはs.c.で投与する。LPS誘導ＴＮＦ−放出の阻害は、読 出しとして取る。 本発明の薬剤は、典型的に、１０mg／kg p.o.で投与したとき、上記のアッセ イで、約５０％から約９０％またはそれ以上の程度でＴＮＦ産生を阻害する。例 えば、実施例１７の化合物は、本アッセイで約８０％の程度までTNF産生を阻害 する。 上記アッセイで示されるように、本発明の薬剤はＴＮＦ−α放出の強力な阻害 剤である。従って、新規化合物は、下記の薬学的有用性を有する： 本発明の薬剤は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインにより介在さ れる疾病または病的状態、例えば、炎症状態、自己免疫疾患、重症な感染、およ び、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレ シピエントの処置のための臓器または組織移植拒絶の予防および処置ならびに骨 髄移植後のような移植片対宿主病の予防のに有用である。 本発明の薬剤は、自己免疫疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えば、慢性 関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ様疾患の 処置、予防または改善に特に有用である。本発明の薬剤を用い得る具体的自己免 疫疾患は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、無形成性貧血、赤芽球 ろうおよび特発性血小板減少を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎 、スクレロドーマ、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力 症、乾癬、スティーブンージョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性 大腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼疾患、グ レーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖 尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前方および後方)、乾燥性角結膜炎および春季角 結膜 炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群有りお よび無し、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼ症候群) を含む。 本発明の薬剤はまた喘息、気管支炎、塵肺症、肺気腫および他の気道の閉塞性 または炎症性疾患の処置、予防または改善にも有用である。 本発明の薬剤は、ＴＮＦ、特にＴＮＦａにより介在される望ましくない急性お よび超急性炎症性反応、例えば、急性感染、例えば敗血性ショック(例えば、内 毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群)、髄膜炎、肺炎；および重症火傷の処 置；および感染、癌、臓器不全に続く病的ＴＮＦ放出に関連する悪液質または消 耗性疾患、特に、例えば、HIV感染に関連するまたはそれに続くAIDS関連悪液質 の処置に有用である。 本発明の薬剤は、特に、骨関節症、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎を含む骨 代謝性疾患の処置に有用である。 上記の適応症に関して、適当な量は、もちろん、例えば、用いる具体的な本発 明の薬剤、処置する患者、投与形態および処置する状態の性質および重症度に依 存して変化する。しかしながら、一般に、動物で、約１から約１０mg／kg／日p. o.の一日量で十分な結果が得られる。大型哺乳類、例えばヒトで、指示される一 日量は、約５０から約７５０mgの本発明の薬剤の範囲であり、経口で一度に、ま たはより適当には、２から４回／日の分割量で投与する。 本発明の薬剤は、慣用の経路、例えば、経腸で、例えば飲用溶液または懸濁液 、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸で、例えば、注射可能溶液または懸 濁液の形で投与し得る。通常、全身投与のために経口形が好ましいが、ある適用 症に関して、本発明の薬剤はまた局所的または経皮的に、例えば、皮膚クリーム またはジェルまたは類似の製剤の形で、または眼への投与の目的で、眼用クリー ム、ジェルまたは点眼製剤の形で投与し得る；または、例えば、喘息の処置のた めに、吸入で投与し得る。経口投与のための適当な単位投与形は、例えば、２５ から２５０mgの新規化合物を単位投与量当りに含む。 前記に従って、本発明はまた更なる一連の態様も提供する： Ａ．患者に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、処置を必要とする患者 における、患者の可溶性ＴＮＦ、特にＴＮＦαの産生の阻害、または炎症状態の 減少をする方法、または上記の病気を処置する方法、特に、炎症性または自己免 疫疾患または病気、例えば、関節リウマチを処置する方法、または上記の病気の １個またはそれ以上の症状を軽減する方法。 Ｂ．医薬として使用する、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、 または上記の疾病または病気、例えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の 予防、改善または処置に使用するための本発明の薬剤。 Ｃ．本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば 、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、または上記の疾病または病気、例 えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の予防、改善または処置に使用する ための医薬組成物。 Ｄ．免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、または上記の疾病または病気、 例えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の予防、改善または処置に使用す るための医薬の製造における本発明の薬剤の使用。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年５月２６日（１９９９．５．２６） 【補正内容】 明細書 ２−置換４,５−ジアリールイミダゾール 本発明は、２−置換４,５−ジアリールイミダゾールならびに、慢性関節リウ マチのようなＴＮＦαおよびＩＬ−１介在疾病および骨代謝の疾病、例えば骨粗 鬆症の処置のためのそれらの使用に関する。 従って、本発明は： ｉ)１位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されている、ま たは ii)２位の置換基がアリーリアルキル、アリールスルホニル、アリールチオ アリールセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ア ルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジ ノ、またはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであ るが、但し、２位の置換基は、更にＮ原子の場所のみを置換されたピペリジ ン−４−イル、１−カルボン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル− ピペリジン−４−イル、１,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル、４−ベ ン ンジル−ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルではない、更に 、４−または５−アリール置換基がいずれもアルキルスルホニルまたはアミ ノスルホニルから選択された基で置換されたフェニルではない 新規２−置換４,５−ジアリールイミダゾール、およびその薬学的に許容される 酸付加塩およびその生理学的に開裂可能なエステルを提供する。 ４−または５−アリール置換基は、当分野で既知のものであり得る；例えば、 WO95/03297およびWO97/12876に記載のもの。例えば、４−および５−アリール置 換基は、以後、式ＩのＲ1およびＲ2として定義のものであり得、ヘテロアリール 置換基を含む。 １位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されているとき、置換 基は適当にはトリアルキルシリルアルコキシアルキル置換基である。 ２位の置換基がアリールアルキルである場合、簡便にはフェニルアルキルであ る。 ２位の置換基がアリールアルキル、アリールスルホニル、アリールチオアリー ルセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシク ロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジノ、もしくは単 または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2 -4 アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニ トロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボ キシレートまたはエステルから選択される、例えば、６個までの置換基で更に置 換され得る。 上記および本明細書に記載のハロまたはハロゲンは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ 、好ましくはＦを意味する。 具体的な態様において、本発明は式Ｉ 〔式中、 Ｒ1は、所望によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル チオ、ＮＲ5Ｒ6または５個から７個の環原子を有し、所望によりＯ、ＳまたはＮ から選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよいＮ−ヘテロシクリル環から独立 して選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジル、 ピリミジニル、キナゾリン−４−イル、キノリル、イソキノリル、１−イミダゾ リルまたは１−ベンズアミダゾリル(式中、Ｒ5およびＲ6は各々独立してＣ1-4ア ルキル)； Ｒ2は、所望により５個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト −１−イルまたはナフト−２−イル； Ｒ3は水素、 ヘテロシクリル、 ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、 トリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、 所望によりハロ置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、 またはヘテロアリールＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル 、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキルで所望により置換さ れていてもよい所望によりモノ−またはジＣ1-4アルキル置換されていてもよい Ｃ0-10アルキル−オキシカルボニルまたは−オキシチオカルボニルまたは 所望により シアノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ、ヘテロシクロキシ、 ヘテロシクリルＣ1-10アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-10アルコキシ 、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ1-10アルコキシ、所望により置換さ れていてもよいアミノ、カルボキシレート、チオカルボキシレート、カルボニル またはチオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルで置換されていてもよい モノまたはジＣ1-4アルキル置換Ｃ1-10アルキル Ｒ4は−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ1-4チオアル コキシ、−ニトロ、−アミノ、−Ｃ1-4アルキルスルフィニル、−Ｃ-4アルキル スルホニル、−カルボキシレートまたは−エステルで置換されていてもよい、モ ノ−またはジ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、 −ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＮＨＲ9(式中、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の各々は、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ2-4ァルヶェル、Ｃ2-6アルキニル)、 −Ｘ−Ｃ5-10アリール(ヘテロアリールを含む)(式中、ＸはＳ、ＳＯ2、Ｓｅ、Ｔ ｅまたはＣ1-4アルキル)、 Ｎ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリル、 もしくは所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘ テロアリールであるが、 但し、 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルではないとき、 Ｒ4がＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき以 外、Ｒ4は所望により３個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたは ヘテロアリールではない、そして Ｒ4が更にＮ原子の場所のみ置換されているピペリジン−４−イル、１−カルボ ン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１,４ −ジメチルピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−４−イルまたは ピペリジン−４−イルではない、 そして更にＲ2がアルキルスルホニルまたはアミノスルホニルから選択される基 で置換されたフェニルではない〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能 なエステルを提供する。 Ｒ2は、当分野で既知の置換基であり得る５個までの置換基で置換されている ；例えば、WO95/03297のＲ4に記載のものおよびWO97/12876の置換基Ｒ。 Ｒ4が−Ｘ−Ｃ5-10アリールであるとき、Ｃ5-10アリールまたはＸ(Ｃ1-4アル キルであるとき)は、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオ アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスル ホニル、カルボキシレートまたはエステルから選択される６個までの置換基で置 換され得る。 Ｒ4がＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき 、それは飽和または不飽和、例えば芳香族、ヘテロシクリルであり得る。 Ｒ4が所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘ テロアリールであるとき、Ｒ4は当分野で使用する慣用的なアリールまたはヘテ ロアリール置換基の一つを含み得る；例えば、WO93/03297の置換基Ｒ3で定義の もの。 １位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基でされている、例えば、上記 で定義のＲ4のような２−置換基を有する、およびまた、例えば、上記で定義の Ｒ1およびＲ2のような４位および５位の両方にアリール置換基を有するイミダゾ ールは、完全に新規である。 従って、更なる態様で、本発明は式Ｉ’ 〔式中、Ｒ3'はトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、およ びＲ1、Ｒ2およびＲ4は上記で定義の通り〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能 なエステルを提供する。 Ｒ4がＨ、およびＲ2、Ｒ3'およびＲ4が上記で定義のものである式Ｉ'の化合物 は、上記のようにＲ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキ ルではない他の式Ｉの化合物の合成の重要な中間体である。 置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3'およびＲ4'は、独立して以下の好ましい意味を有 する。 好ましくは、Ｒ1は４−ピリジルまたはピリミジル、特に４−ピリジルである 。 Ｒ2は好ましくは、置換フェニルを含むフェニルである。 最も好ましくは、Ｒ3'はトリメチルシリルエトキシメチルである。 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルであるとき、 Ｒ1は好ましくは４−ピリジルである。 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルであるとき、 Ｒ2は好ましくは４−フルオロフェニルである。 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルであるとき、 Ｒ4は好ましくはＨである。 更に好ましい本発明の態様において、Ｒ4は−Ｘ−Ｃ5-10アリール、好ましく は−Ｘ−フェニル(Ｘは前記で定義の通り)、例えば式III 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記で定義の通り、Ｒ11は、Ｈ、ハロ、ＯＨ 、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、 Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボキシレートまた はエステルから独立して選択される１−４個の置換基〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能 なエステルである。 本発明の更に好ましい態様において、Ｒ4はシクロアルキル、シクロアルケニ ル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、またはＮ含有環が６ 員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリル、例えば、式IV 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義の通り、ＤはＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルケニルまたはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロ シクリルおよびＸ'は直接結合または−ＣＲ12Ｒ13−(式中、Ｒ12はＨまたはＣ1- 4 アルキルおよびＲ13はＨまたは所望によりＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シ クロアルケニルで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるが、 ＤがＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルである場合、Ｘ 'は直接結合である〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能 なエステルである。 式IVにおいて、Ｘ'およびＤは更に、例えば、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルス ルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボキシレートまたはエステルから 選択される６個までの置換基で置換され得る。 好ましくは、Ｄはシクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロプロピル、ピリ ジニル(例えば、４−ピリジニル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−４−イ ル)、ピペリデニル(例えば、ピペリデン−４−イル)、アザビシクロ[３,２,１] オクタニル、アザビシクロ[３,３,１]ノニルまたはトロパニル二環式Ｎ−複素環 (およびこのような二環式Ｎ−複素環のエニルアナログ、例えば８−アザビシク ロ{３.２.１}オクト−２−エン−３−イル)である。特に好ましい態様において 、−Ｘ'−Ｄは１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、１ −シクロヘキセニル、シクロプロピルメチル、１,２−ジシクロプロピルエチル 、２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル、２−アミノ−３,５,６−トリフル オロピリジニル、２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジニル、トロパン− ３−オリル、４−ヒドロキシ−１−メチルビペリジニル、４−Ｃ1-6アルコキシ −１−メチルピペリジニル、例えば、４−ｎ−ブチルオキシ−１−メチルピペリ ジニル、８−メチル−８−アザビシクロ{３.２.１}オクト−２−エン−３−イル )、１−メチル−４−ピペリジニルである。 Ｒ4が−Ｘ−アリールまたは−Ｘ'−Ｄであるとき、Ｒ1は好ましくは４−ピリ ジルである。 Ｒ4が−Ｘ−アリールまたは−Ｘ'−Ｄであるとき、Ｒ2は好ましくはハロ置換 フェニル、特に４−フルオロ−フェニルである。 Ｒ4が−Ｘ−アリールまたは−Ｘ'−Ｄであるとき、Ｒ3は好ましくはＨである 。 特に好ましい式IVの化合物は、Ｘ'が直接結合およびＤが所望により置換され ていてもよいピリジニル、例えば４−ピリジニル、またはピペリジニル、例えば ピペリジン−４−イルであるものである。 本発明の新規２−置換４,５−ジアリールイミダゾール、特に式ＩからIVの化 合物および実施例１−１９の具体的な化合物を、以後“本発明の化合物”と呼ぶ 。 遊離ヒドロキシル基を有する本発明の化合物は、また薬学的に許容される、生 理学的に開裂可能なエステルの形でも存在し得、それ自体本発明の範囲内に含ま れる。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエス テル誘導体であり、加溶媒分解または生理学的条件下での開裂により、遊離ヒド ロキシル基を有する本発明の化合物に変換できる。適当な薬学的に許容されるプ ロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸から 由来するものであり、有利には、エステルは所望により置換されていてもよい低 級アルカノン酸またはアリールカルボン酸由来である。 本発明の化合物は、また薬学的に許容される塩の形でも存在し得、それ自体本 発明の範囲内に含まれる。薬学的に許容される塩は、慣用の酸、例えば無機酸、 例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば脂肪族または芳香族カル ボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸 、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマール 酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエ ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルス ルファミン酸；またアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との酸付加塩を含 む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して、薬学 的に許容される塩はまたアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリ ウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアンモニアまたは適 当な有機アミンと形成されるアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩 も示す。 上記で定義のような式IIIおよびIVの本発明の化合物は、式VIII〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド 、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のＲ3置 換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離ま たは塩形で得ることにより製造し得る。従って、例えば、式VIIIの化合物を対応 するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド、ジセレニド、ジ テルリドまたはハライドと、ｎ−ＢｕＬｉ存在下、例えば冷却(例えば−４０℃) Ｔ ＨＦ溶液中で処理する。 式VIIIの化合物を対応するアルデヒドまたはケトンと処理したとき、得られる 最初の生産物は、Ｒ4置換基で１−ヒドロキシ置換され、例えば、ケトンがシク ロヘキサノンのとき１−ヒドロキシシクロヘキシルである。対応する脱水化合物 、例えばＲ4が１−シクロヘキセニルは、例えば、トルエン溶液中、還流下、ｐ ＴｓＯＨとの処理により得られ得る。 本発明は、式VIII 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド 、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のＲ3置 換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離ま たは塩形で回収することを含む、上記で定義の式IIIおよびIVの本発明の化合物 または塩の製造法を含む。 式VIIIは、式Ｉの対応する１Ｈ−イミダゾール、即ち、Ｒ4がＨである式Ｉの 化合物と２(トリメチルシリル)エトキシメチル−ハライド(例えば、−クロライ ド)を、例えば、カリウムビス−(トリメチルシリル)−アミドの存在下、冷却(例 えば、−７８℃)ＤＭＦ／ＴＨＦ溶液中で処理することにより製造し得る。本方 法は、式VIIIおよびIX 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の対応する１−２(トリメチルシリル)−エトキシメチル−イミダゾールの混合物 を製造する。 式VIIIの化合物は、他の本発明の化合物の製造のための新規中間体であり、そ れ自体本発明に含まれる。式IXの化合物は本発明の化合物である。 別の好ましい態様において、アルコキシアルキル窒素保護基、例えば、ジアル コキシアルキル窒素保護基、特にジエトキシメチル保護基を、トリメチルシリル エトキシメチル保護基の変わりに使用する。このようなアルコキシアルキル保護 基は、対応する式Ｉの１Ｈ−イミダゾール、即ち、Ｒ4がＨである式Ｉの対応す る化合物を、トリアルキルオルトホルメート、例えばトリエチルオルトフォルメ ートと、例えば、実施例に後記のように処理することにより挿入し得る。 本発明の化合物の合成を、下記の実施例に更に記載する。 実施例 実施例１および２：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−( ２−(トリメチルシリル)−エトキシメチル)−イミダゾールおよび４−(４−ピリ ジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメ チル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール(３) (１ｇ ４.１８mmol)をＤＭＦ／ＴＨＦ(５０ml／２０ml)に溶解し、−７８℃に 冷却する。カリウムビス−(トリメチルシリル)−アミド(トルエン中１５％；６. ７ml ５mmol)を、−７８℃で挿入し、３０分撹拌し、次いで２−(トリメチルシ リル)エトキシメチルクロライドを添加し、反応混合物を室温に暖め、２時間後 に水に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ せ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(ＳｉＯ2アセトン／ヘキサ ン ４／６から６／４)に付し、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル) −４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾールが最初に白色 結晶として溶出し(２１８mg １４％)、続いて４−(４−ピリジル)−５−(４− フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)イミダゾー ルが白色結晶として溶出する(５９０mg ３８％)。構造の正確な割り当ては、RO ESY、HSQCおよびHMBCスペクトルにより達成した。１−(２−(トリメチルシリル) エトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール(実施例１)の ４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリ ル)エトキシメチル)イミダゾール(実施例２)： あるいは、１Ｈ−イミダゾール出発物質を対応する４−(４−フルオロフェニ ル)−５−(４−ピリジル)−１−(１,１−ジエトキシメチル)−イミダゾールおよ び４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(１,１−ジエトキシ メチル)イミダゾール生産物に変換し得る。１−(１,１−ジエトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾールおよび１−(１,１−ジエトキシメチル−５−(４−フルオロ フェニル)−４−(４−ピリジニル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−イミダゾール(７２.７ ｇ；０.３０４mol)およびｐＴｓＯＨ.Ｈ2Ｏ(１.１ｇ；５mmol)を、温トリエチル オルトホルメート(７７０ml)に溶解し、還流しながら約３００mlのトリエチルオ ルトホルメートおよびエタノールをゆっくり留去する。２時間後、反応混合物を 蒸発乾固させ、tert.ブチルメチルエーテル(５００ml)に取りこむ。ヘキサン(５ １)をゆっくり添加し、沈殿を濾取し、tert.ブチルメチルエーテル／ヘキサン( １：９)で洗浄する。濾液を１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ 、蒸発させる。キシレンを２回添加し、再び蒸発させて、黄色−茶色がかった粘 性油状物として標題化合物を得(７９.３ｇ；７６％；〜１：１混合物)、それを 更に精製せずに使用する。実施例３：４−(４−フルオロフェニル)−２−((ＲＳ)−１−ヒドロキシ−４’ −フルオロベンジル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ(０.０８５ml ０.１３mmol)を、−４０ ℃で、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール(実施例２：５０mg ０.１３mmol)のＴ ＨＦ(１.４ml)溶液に添加する。１５分、−４０℃の後、４−フルオロベンズア ルデヒド(０.０１８ml、０.１８mmol)のＴＨＦ(０.４ml)溶液を反応混合物に添 加し、それを室温まで暖め、１０分後水に注ぎ、３回、酢酸エチルで抽出する。 合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて所望のＮ−保護標題化 合物(６４mg)を得る。ＳＥＭ保護基を除去するために、後者の物質をＴＨＦ(２m l)に溶解し、Ｂｕ４ＮＦ(４.３ml；ＴＨＦ中１Ｍ)で１時間、６０℃で処理し、 ＮａＨＣＯ3の飽和溶液に注いで３回、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相 をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(ＳｉＯ2トルエン ／ＥｔＯＨ／濃ＮＨ3 ９０／１０／０.６)を行い、白色結晶として標 題化合物を得る(２段階で３２mg ６７％)。 別の方法において、上記のように製造した１−(１,１−ジエトキシメチル)− ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾールおよび３−( １,１−ジエトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジニル)イ ミダゾールの混合物を、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−( ４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾールの代わりに使用し得 る；例えば、下記に４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２, ３,５,６−テトラフルオロピリジニル)イミダゾールの製造に関して記載のよう に。４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(３,５,６−テトラフル オロピリジニル)イミダゾール １.６Ｍ ｎＢｕＬｉ(６６ml；４５mmol)を、−４５℃で、１−(１,１−ジエ トキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾ ールおよび１−(１,１−ジエトキシメチル)−５−(４−フルオロフェニル)−４ −(４−ピリジニル)イミダゾール(１５ｇ；４３mmol)の〜１：１混合物のＴＨＦ (２１０ml)溶液に添加する。−４５℃で１５分後、反応混合物を−５５℃に冷却 し、ペンタフルオロピリジン(５.１ml；４７mmol)を急いで挿入する。冷却浴を 除き、反応混合物を−１５℃に暖め、水(１ｌ)に注ぎ、次いでそれを２Ｎ ＨＣ ｌ(１００ml)で酸性化する。５分、撹拌後、混合物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液と 合わせ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、 濾過し、蒸発乾固させて茶色がかった結晶(１６.３ｇ)として標題化合物を得る 。クロマトグラフィー(ＳｉＯ2；アセトン／ヘキサン１：１)により、幾分かの 未反応の非保護イミダゾール出発物質と共に標題化合物を得、これをアセトンで の洗浄により除去して、標題化合物(８.７ｇ；５２.４％)を得る。 実施例３に記載のものと実質的に同じ方法および適当な出発物質を使用して、 以下の式Ｘの化合物を表Ｉに記載のように製造する。 実施例１３：２−(１−シクロヘキセニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール 実施例７の生産物である２−((１−ヒドロキシ)シクロヘキシル)−４−(４− フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール(５０mg ０.１ ５mmol)をトルエン(１００ml)に溶解し、pTsOH(１００ml)で１５分還流する。反 応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に溶解し、３回、酢酸エチルで抽出する。合わせた 有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(ＳｉＯ2ア セトン／ヘキサン ４／６)を行い、白色結晶(３８ｍｇ ８１％)として標題化 合物を得る。 実施例１３に記載のものと実質的に同じ方法および適当な出発物質を使用して 、以下の式Ｘの化合物を表２に記載のように製造する。 １ ピリジン中のＳＯＣｌ2をトルエン中のｐＴｓＯＨの代わりに使用した。実施例１６および１７：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２− (２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジニル)イミダゾールおよび４−(４ −フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３,５−ジフ ルオロピリジニル)イミダゾール 実施例１０の生産物である４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) ２−(２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル)イミダゾール(２ｇ；５.１５mmo l)を濃ＮＨ3(２５％；２0０ml)に懸濁し、密封シリンダー中、１５０℃で５時間 加熱する。水を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ＴＢＭＥ／Ｍｅ ＯＨ／濃いＮＨ3 ９８／２／０.２)をし、標題化合物４−(４−フルオロフェニ ル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジニル )イミダゾール(８８０mg；４４.４％)および４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジニル)イミダゾ ール(６５０mg；３３％)をわずかに着色した結晶として得る。 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６ −トリフルオロピリジニル)イミダゾール： ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３, ５−ジフルオロピリジニル)イミダゾール： 実施例１８：４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−アミノ)シクロヘキシル) −５−(４−ピリジル)イミダゾール ａ)１−(４−フルオロフェニル)−２−ブロモ−２−(４−ピリジル)エタン臭化 水素酸塩 臭素(７４.４ｇ；０.４６mol)の酢酸溶液(１６０ml)を１０分以内に４−フル オロフェニル４−ピリジルメチルケトン(I．Lantos et al．J．Med．Chem．1984 ，27，72-75)(１００ｇ；０.４６mol)の酢酸溶液(８００ml)に２１℃で添加する 。黄色結晶を濾取し、酢酸、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで減圧下乾 燥させて所望の化合物の臭化水素酸塩(２５０ｇ；７２％)を得る。ｂ)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−Ｎ−カルボベンジルオキシシクロヘ キシル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール １−Ｎ−カルボベンジルオキシ−１−シクロヘキサンカルボン酸(E．Didier e t al．Tetrahedron 1992，48(39)，8471)(１３.９ｇ；５０mmol)、および炭酸ア ンモニウム(Fluka；４.８ｇ；５０mmol)をＤＭＦ(５０ml)に溶解し、ガス発生が 終わるまで、１１０℃で１０分加熱する。反応フラスコを６０℃に冷却し、１− (４−フルオロフェニル)−２−ブロモ−２−(４−ピリジル)エタノン臭化水素酸 塩(３.７５ｇ；１０mmol)を固体として添加し、１２５℃で２.５時間加熱する。 反応混合物を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有 機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて粗標題化合物(４. ８ｇ)を得、クロマトグラフィー(ＳｉＯ2；酢酸エチル)後、明黄色結晶(１.４ｇ ；３０％)として純粋標題化合物を得る。 ｃ)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−アミノシクロヘキシル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール(２４３−６５３) ４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−Ｎ−カルボベンジルオキシ)シクロ ヘキシル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール(１.６ｇ；４mmol)をＥｔＯＨ(１ ４０ml)に溶解し、Pd/C(１０％；０.７ｇ)存在下、２時間、室温で１atmで水素 化する。濾過および溶媒の蒸発、続く酢酸エチル／エーテルからの再結品により 、所望のアミンをオフホワイト色結晶として得る(０.６３ｇ；４７％)。 実施例１９：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−ｎ− ブチルオキシ−１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール 実施例１２の生産物である４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) ２−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール(２２.２ ｇ；６３mmol)を、１−ブタノール(１１)に４０℃に暖めて溶解する。濃Ｈ2ＳＯ4 (２７.８ｇ；２８３mmol)を滴下し、最初に得られた懸濁液を、３.５時間、〜 ２００mlの１−ブタノールを蒸留しながら還流する。反応混合物を室温まで冷却 し、Ｎａ2ＣＯ3(５００ml)の飽和溶液に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わ せた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させる。クロマトグラフ ィー(ＳｉＯ2；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3 ９６／４／０.４から７０／３０ ／１)による精製により、黄色結晶(１５.５ｇ；６０.３％)として標題化合物を 得る。サンプルをＣＨ2Ｃｌ2／ＴＢＭＥから再結晶させ、無色結晶を得る：m.p ．１７７℃。 薬理学的活性を示し、例えば、後記のような疾病および病態の処置における治 療のために医薬として有用である遊離形または薬学的に許容される酸付加塩また は生理学的に開裂可能なエステル形の本発明の化合物は、以後、本発明の薬剤と 呼ぶ。 特に、本発明の薬剤は、p38 MAPキナーゼ(Mitogen Activated Protein Kinase )阻害活性を有する。従って、本発明の薬剤は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のよ うな炎症性サイトカインの産生の阻害に作用し、またこれらのサイトカインのそ の標的細胞における作用の阻害の可能性もある。本発明の薬剤のこれらおよび他 の薬理活性は、例えば、下記のような標準試験法で証明し得る：p38 MAP キナーゼアッセイ 基質(GST-ATF-2；E．coliでの発現により得たATF-2のアミノ酸１−１０９およ びGSTタンパク質を含む融合タンパク質)をマイクロタイタープレートのウェル( ５０μl／ウェル；ＰＢＳ／０.０２％ Ｎａアジド中１μg／ml)に、一晩、 ４℃でコートする。翌日、マイクロタイタプレートを４回ＰＢＳ／０.５％トゥ イン２０／０.０２％Ｎａアジドで洗浄し、ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０.０２％Ｎａ アジドで、１時間、３７℃でブロックする。プレートを、再び４回ＰＢＳ／０. ５％トウイン２０／０.０２％Ｎａアジドで洗浄する。キナーゼカスケード反応 を次いで以下の反応物を１０μlアリコート、最終反応用量５０μlに添加するこ とにより開始させる。 １．１０から０.００１μＭに１０倍希釈して力価測定した本発明の薬剤もしく は溶媒(DMSO)またはＨ2Ｏ。 ２．キナーゼ緩衝液(５×)：ｐＨ７.４；１２５mM HEPES(１Ｍで貯蔵；Gibco#1 5630-056)、１２５mM β−グリセロホスフェート(Sigma #G-6251)：１２５ mM ＭｇＣｌ2(Merck #5833)；０.５mMオルトバナジウム酸ナトリウム(Sigm a #5-6508)、１０mM DTT(Boehringer Mannheim #708992)。(５×)キナーゼ 緩衝液はアッセイの日に室温に保った５×貯蔵液から新たに調整しなければ ならない。ＤＴＴは−２０℃に保ち、最後の試薬として添加する。 ３．His-p38 MAPキナーゼ(１０ng／ウェル；Novartis−完全長マウスp38 MAPキ ナーゼおよびHisタグを含む融合タンパク質、E．coliでの発現により得る) ４．冷ATP(最終濃度１２０μM；Sigma #A-9187) ５．水 １時間、３７℃の後、キナーゼ反応を、プレートを４回先に記載のように洗浄 することにより停止させる。リン酸化GST-ATF-2を次いで： １．PhosphoPlus ATF-2(Thr71)抗体(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０ .０２％Ｎａアジド中１／１０００最終希釈；New England Biolabs #9221L) を９０分、室温で。 ２．ビオチン標識ヤギ−抗−ウサギＩｇＧ(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％ＢＳ Ａ／０.０２％Ｎａアジド中１／３０００最終希釈；Sigma #B-9642)を９０ 分、室温で。 ３．ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／ ２％ＢＳＡ／０.０２％Ｎａアジド中１／５０００最終希釈；Jackson Immun oresearch #016-050-084)を３０分、室温で。 ４．基質(１００μl／ウェル：Sigma １０４ホスファターゼ基質錠剤、５mg／錠 ；#104-105；基質緩衝液、ジエタノールアミン(９７ml／ｌ；Merck#803116) ＋ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ(１００mg／l Merck #5833)＋Ｎａアジド(０.２ｇ／ ｌ)＋ＨＣｌ １ＭでｐＨ９.８)中１mg／mlを３０分、室温で。 添加することにより検出する。 工程１、２および３の後、マイクロタイタープレートを４回、ＰＢＳ／０.５ ％トウイン２０／０.０２％Ｎａアジドで洗浄する。工程４の後、プレートをBio -Radマイクロプレートリーダーで２重波長モード(測定フィルター４０５nmおよ び参照フィルター４９０nm)で読み取る。バックグラウンド値(ＡＴＰ無し)を引 き、ＩＣ50値をOriginコンピュータープログラムを使用して計算する(４パラメ ーターログ関数)。 本発明の薬剤は、典型的に、p38 MAPキナーゼ阻害に関して約１μMから約１０ μMまたは上記アッセイで試験した場合、それ以下のＩＣ50値を有する。例えば 、実施例１７の化合物は本アッセイで約１０nMのＩＣ50を有する。hPBMCs からのＴＮＦ−α放出の阻害に関するアッセイ ヒト末梢血単核細胞(hPBMCs)を、健康なボランティアの末梢血からHansell et al.，J．Imm．Methods（1991）145:105の方法に従ったフィコール−ハイパーク 密度分離を使用して調製し、１０％FCS添加RPMI1640中１０5細胞／ウェルの濃度 で使用する。細胞を連続希釈した試験化合物と３０分、３７℃インキュベートし 、その後ＩＦＮｇ(１００Ｕ／ml)およびＬＰＳ(５mg／ml)を添加し、続いて更に ３時間インキュベートする。インキュベーションを１４００RPMで１０分遠心す ることにより停止する。上清中のＴＮＦ−αを、商品ELISA(Innotest hTNFa、In nogenetics N.V.，Zwijnaarde，Belgiumから入手可能)を使用して測定する。本 発明の薬剤を０から１０mMの濃度でアッセイする。例示的な本発明の薬剤は、典 型的に、本アッセイで試験したとき、ＴＮＦ放出を約１μMから約１０nMまたは それ以下のＩＣ50で抑制する。例えば、実施例１７の化合物は、本アッセイで試 験したとき、約９０nMのＩＣ50を有する。ＬＰＳ刺激マウスにおけるＴＮＦ−α産生の阻害に関するアッセイ リポポリサッカライド(ＬＰＳ)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(ＴＮＦ−α)の 末梢への急速な放出を誘導する。このモデルは、インビボのＴＮＦ放出の対応す る遮断剤の分析に使用されている。 ＬＰＳ(２０mg／kg)をＯＦ１マウス(雌、８週齢)にi.v.で注射する。１時間後 、血液を動物から採取し、血漿中ＴＮＦレベルを、ELISA法でＴＮＦ−αに対す る抗体を使用して分析する。２０mg／kgのＬＰＳを使用して、１５ngまでのＴＮ Ｆ−α／ml血漿のレベルが通常誘導される。評価する化合物を、ＬＰＳ注射１か ら４時間前に、経口またはs.c.で投与する。LPS誘導ＴＮＦ−放出の阻害は、読 出しとして取る。 本発明の薬剤は、典型的に、１０mg／kg p.o.で投与したとき、上記のアッセ イで、約５０％から約９０％またはそれ以上の程度でＴＮＦ産生を阻害する。例 えば、実施例１７の化合物は、本アッセイで約８０％の程度までＴＮＦ産生を阻 害する。 上記アッセイで示されるように、本発明の薬剤はＴＮＦ−α放出の強力な阻害 剤である。従って、新規化合物は、下記の薬学的有用性を有する： 本発明の薬剤は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインにより介在さ れる疾病または病的状態、例えば、炎症状態、自己免疫疾患、重症な感染、およ び、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレ シピエントの処置のための臓器または組織移植拒絶の予防および処置ならびに骨 髄移植後のような移植片対宿主病の予防のに有用である。 本発明の薬剤は、自己免疫疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えば、慢性 関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ様疾患の 処置、予防または改善に特に有用である。本発明の薬剤を用い得る具体的自己免 疫疾患は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、無形成性貧血、赤芽球 ろうおよび特発性血小板減少を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎 、スクレロドーマ、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力 症、乾癬、スティーブンージョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性 大腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼疾患、グ レーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖 尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前方および後方)、乾燥性角結膜炎および春季角 結膜 炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群有りお よび無し、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼ症候群) を含む。 本発明の薬剤はまた喘息、気管支炎、塵肺症、肺気腫および他の気道の閉塞性 または炎症性疾患の処置、予防または改善にも有用である。 本発明の薬剤は、ＴＮＦ、特にＴＮＦａにより介在される望ましくない急性お よび超急性炎症性反応、例えば、急性感染、例えば敗血性ショック(例えば、内 毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群)、髄膜炎、肺炎；および重症火傷の処 置；および感染、癌、臓器不全に続く病的ＴＮＦ放出に関連する悪液質または消 耗性疾患、特に、例えば、HIV感染に関連するまたはそれに続くAIDS関連悪液質 の処置に有用である。 本発明の薬剤は、特に、骨関節症、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎を含む骨 代謝性疾患の処置に有用である。 上記の適応症に関して、適当な量は、もちろん、例えば、用いる具体的な本発 明の薬剤、処置する患者、投与形態および処置する状態の性質および重症度に依 存して変化する。しかしながら、一般に、動物で、約１から約１０mg／kg／日p. o.の一日量で十分な結果が得られる。大型哺乳類、例えばヒトで、指示される一 日量は、約５０から約７５０mgの本発明の薬剤の範囲であり、経口で一度に、ま たはより適当には、２から４回／日の分割量で投与する。 本発明の薬剤は、慣用の経路、例えば、経腸で、例えば飲用溶液または懸濁液 、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸で、例えば、注射可能溶液または懸 濁液の形で投与し得る。通常、全身投与のために経口形が好ましいが、ある適用 症に関して、本発明の薬剤はまた局所的または経皮的に、例えば、皮膚クリーム またはジェルまたは類似の製剤の形で、または眼への投与の目的で、眼用クリー ム、ジェルまたは点眼製剤の形で投与し得る；または、例えば、喘息の処置のた めに、吸入で投与し得る。経口投与のための適当な単位投与形は、例えば、２５ から２５０mgの新規化合物を単位投与量当りに含む。 前記に従って、本発明はまた更なる一連の態様も提供する： Ａ．患者に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、処置を必要とする患者 における、患者の可溶性ＴＮＦ、特にＴＮＦαの産生の阻害、または炎症状態の 減少をする方法、または上記の病気を処置する方法、特に、炎症性または自己免 疫疾患または病気、例えば、関節リウマチを処置する方法、または上記の病気の １個またはそれ以上の症状を軽減する方法。 Ｂ．医薬として使用する、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、 または上記の疾病または病気、例えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の 予防、改善または処置に使用するための本発明の薬剤。 Ｃ．本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば 、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、または上記の疾病または病気、例 えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の予防、改善または処置に使用する ための医薬組成物。 Ｄ．免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、または上記の疾病または病気、 例えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の予防、改善または処置に使用す るための医薬の製造における本発明の薬剤の使用。 請求の範囲 １．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テルの形の ｉ)１位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されている、ま たは ii)２位の置換基がアリーリアルキル、アリールスルホニル、アリールチオ アリールセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ア ルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジ ノ、またはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであ るが、但し、２位の置換基は、更にＮ原子の場所のみを置換されたピペリジ ン−４−イル、１−カルボン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル− ピペリジン−４−イル、１,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル、４−ベ ンジル−ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルではない、更に 、４−または５−アリール置換基がいずれもアルキルスルホニルまたはアミ ノスルホニルから選択された基で置換されたフェニルではない ２−置換４，５−ジアリールイミダゾール。 ２．式Ｉ 〔式中、 Ｒ1は、所望によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル チオ、ＮＲ5Ｒ6または５個から７個の環原子を有し、所望によりＯ、ＳまたはＮ から選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよいＮ−ヘテロシクリル環から独立 して選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジル、 ピリミジニル、キナゾリン−４−イル、キノリル、イソキノリル、１−イミダゾ リルまたは１−ベンズアミダゾリル(式中、Ｒ5およびＲ6は各々独立してＣ1-4 アルキル； Ｒ2は、所望により５個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト −１−イルまたはナフト−２−イル； Ｒ3は水素、 ヘテロシクリル、 ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、 トリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、 所望によりハロ置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、 またはヘテロアリールＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル 、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキルで所望により置換さ れていてもよい所望によりモノ−またはジＣ1-4アルキル置換されていてもよい Ｃ0-10アルキル−オキシカルボニルまたは−オキシチオカルボニルまたは 所望により、 シアノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ、ヘテロシクロキシ、 ヘテロシクリルＣ1-10アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-10アルコキシ 、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ1-10アルコキシ、 所望により置換されていてもよいアミノ、カルボキシレート、チオカルボキシレ ート、カルボニルまたはチオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルで置換 されていてもよいモノまたはジＣ1-4アルキル置換Ｃ1-10アルキル； Ｒ4はハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニ トロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボ キシレートまたはエステルで置換されていてもよい、モノ−またはジ−Ｃ3-7シ クロアルキル−Ｃ0-4アルキル、または ＮＨ2、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＮＨＲ9(式中、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の各々は、Ｃ1-4アル キル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-6アルキニル)、 −Ｘ−Ｃ5-10アリール(ヘテロアリールを含む)(式中、ＸはＳ、ＳＯ2、Ｓｅ、Ｔ ｅまたはＣ1-4アルキル)、 Ｎ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリル、 もしくは所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘ テロアリールであるが、 但し、 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルではないとき、 Ｒ4がＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき以 外、Ｒ4は所望により３個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたは ヘテロアリールではない、そして Ｒ4が更にＮ原子の場所のみ置換されているピペリジン−４−イル、１−カルボ ン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１,４ −ジメチルピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−４−イルまたは ピペリジン−４−イルではない、 そして更にＲ2がアルキルスルホニルまたはアミノスルホニルから選択される基 で置換されたフェニルではない〕 の化合物。 ３．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式Ｉ’ 〔式中、Ｒ3'はトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、およ びＲ1、Ｒ2およびＲ3は請求項２で定義の意味〕 の化合物である、請求項２記載の化合物。 ４．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式III〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは請求項２で定義の通り、Ｒ11は、Ｈ、ハロ、 ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミ ノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボキシレート またはエステルから独立して選択される１−５個の置換基〕 の化合物である、請求項２記載の化合物。 ５．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式IV 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項２で定義の通り、ＤはＣ3-7シクロアルキル 、Ｃ3-7シクロアルケニルまたはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘ テロシクリルおよびＸ'は直接結合または−ＣＲ12Ｒ13−(式中、Ｒ12はＨまたは Ｃ1-4アルキルおよびＲ13はＨまたは所望によりＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3- 7 シクロアルケニルで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるが、ＤがＮ含有 環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルである場合、Ｘ'は直接結 合である〕 の化合物である、請求項２記載の化合物。 ６．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−トリメチルシリ ルエトキシメチル)−イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((ＲＳ)−１−ヒドロキシ−４'−フルオロベ ンジル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルスルホニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルチオ)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルセレノ)−５−(４−ピリジル)イミ ダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−ヒドロキシ)シクロヘキシル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； ２−(１−シクロヘキセニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； ２−(１,２−ジシクロプロピルエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； ２−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,３,５,６−テトラフ ルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(トロパン−３α−オー ル−３β−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ビリジル)２−(４−ヒドロキシ−１-メ チルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ±４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(８−メチル−８−ア ザビシクロ[３.２.１]オクト−２−エン−３−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６ −トリフルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３, ５−ジフルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−アミノ)シクロヘキシル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−ｎ−ブチルオキシ −１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、または ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(１−メチル−４−ピペ リド−３,４−エン−４−イル)イミダゾール。 ７．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−トリメ チルシリルエトキシメチル)イミダゾール。 ８．式VIII 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド 、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のＲ3置 換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離ま たは塩形で得ることを含む、請求項４に定義の式IIIの化合物または請求項５に 定義の式IVの化合物の製造法。 ９．患者に有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む、 処置を必要とする患者における、患者の可溶性ＴＮＦの産生の阻害、または炎症 状態の減少をする方法。 １０．医薬として、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、請求 項１または２に記載の化合物。 １１．請求項１または２に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または 担体と共に含む、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、医薬組成 物。 １２．免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬の製造における、 請求項１または２に記載の化合物の使用。 【手続補正書】 【提出日】平成１２年６月２９日（２０００．６．２９） 【補正内容】 （１）明細書 ｉ） １頁１１行目に「アリーリアルキル」とあるを、「アリールアルキル」と訂正 する。 ii） １０頁８行に「フォル」とあるを、「ホル」と訂正する。 （２）請求の範囲 別紙の通り （別紙） 請求の範囲 １．式Ｉ 〔式中、 Ｒ1は、所望によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル チオ、ＮＲ5Ｒ6または５個から７個の環原子を有し、所望によりＯ、ＳまたはＮ から選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい、Ｎ−ヘテロシクリル環から独 立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジル 、ピリミジニル、キナゾリン−４−イル、キノリル、イソキノリル、１−イミダ ゾリルまたは１−ベンズアミダゾリル(式中、Ｒ5およびＲ6は各々独立してＣ1-4 アルキル)； Ｒ2は、所望により５個までの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフ ト−１−イルまたはナフト−２−イル； Ｒ3は水素、 ヘテロシクリル、 ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、 トリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、 所望によりハロ置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、 またはヘテロアリールＣ1-10アルキル、 所望によりＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシ クリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールＣ1-10アルキルで置換されていてもよい、所望によりモノ−また はジＣ1-4アルキル置換されていてもよいＣ0-10アルキル−オキシカル ボニルまたは−オキシチオカルボニルまたは 所望により シアノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ、ヘテロシクロキシ、 ヘテロシクリルＣ1-10アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-10アルコキシ 、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ1-10アルコキシ、 所望により置換されていてもよいアミノ、カルボキシレート、チオカルボキシレ ート、カルボニルまたはチオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルで置換 されていてもよい、モノまたはジＣ1-4アルキル置換Ｃ1-10アルキル； Ｒ4は所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアル コキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニ ル、カルボキシレートまたはエステルで置換されていてもよい、モノ−またはジ −Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、または ＮＨ2、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＮＨＲ9(式中、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の各々は、Ｃ1-4アル キル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-6アルキニル)、 −Ｘ−Ｃ5-10アリール(ヘテロアリールを含む)(式中、ＸはＳ、ＳＯ2、Ｓｅ、Ｔ ｅまたはＣ1-4アルキル)、 Ｎ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリル、 もしくは所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘ テロアリールである； 但し、 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルではないとき、 Ｒ4がＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき以 外、Ｒ4は所望により３個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたは ヘテロアリールではなく、そして Ｒ4が更にＮ原子においてのみ置換されているピペリジン−４−イル、１−カル ボン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１, ４−ジメチルピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−４−イルまた はピペリジン−４−イルではなく、 そして更にＲ2がアルキルスルホニルまたはアミノスルホニルから選択される基 で置換されたフェニルではない。〕 の化合物。 ２．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式Ｉ’ 〔式中、Ｒ3'はトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、およ びＲ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義の意味〕 の化合物である、請求項１記載の化合物。 ３．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式III〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは請求項１で定義の通り、Ｒ11は、Ｈ、ハロ、 ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミ ノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボキシレート またはエステルから独立して選択される１−５個の置換基〕 の化合物である、請求項１記載の化合物。 ４．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式IV 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義の通り、ＤはＣ3-7シクロアルキル 、Ｃ3-7シクロアルケニルまたはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘ テロシクリルおよびＸ'は直接結合または−ＣＲ12Ｒ13−(式中、Ｒ12はＨまたは Ｃ1-4アルキルおよびＲ13はＨまたは所望によりＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3- 7 シクロアルケニルで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるが、 ＤがＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルである場合、Ｘ 'は直接結合である〕 の化合物である、請求項１記載の化合物。 ５．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−トリメチルシリ ルエトキシメチル)−イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((ＲＳ)−１−ヒドロキシ−４'−フルオロベ ンジル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルスルホニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルチオ)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルセレノ)−５−(４−ピリジル)イミ ダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−ヒドロキシ)シクロヘキシル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； ２−(１−シクロヘキセニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； ２−(１,２−ジシクロプロピルエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール： ２−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,３,５,６−テトラフ ルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(トロパン−３α−オー ル−３β−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−ヒドロキシ−１− メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ±４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(８−メチル−８−ア ザビシクロ[３.２.１]オクト−２−エン−３−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６ −トリフルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３, ５−ジフルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−アミノ)シクロヘキシル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−ｎ−ブチルオキシ −１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、または ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(１−メチル−４−ピペ リド−３,４−エン−４−イル)イミダゾール からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ６．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−トリメ チルシリルエトキシメチル)イミダゾール。 ７．式VIII 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド 、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のＲ3置 換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離ま たは塩形で得ることを含む、請求項３に定義の式IIIの化合物または請求項４に 定義の式IVの化合物の製造法。 ８．患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、処置を必 要とする患者における、患者の可溶性ＴＮＦの産生の阻害、または炎症状態の減 少をする方法。 ９．医薬として、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、請求項 １に記載の化合物。 １０．請求項１に記載の化合物を有効成分として含む、免疫抑制剤または抗炎 症剤として使用する、医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 451/02 451/02 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｒ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テルの形の ｉ)１位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されている、ま たは ii)２位の置換基がアリーリアルキル、アリールスルホニル、アリールチオ アリールセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ア ルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジ ノ、またはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであ るが、但し、２位の置換基は、更にＮ原子の場所のみを置換されたピペリジ ン−４−イル、１−カルボン酸−tert−ブチル一エステル−４−ベンジル− ピペリジン−４−イル、１，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル、４−ベ ンジル−ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルではない ２−置換４,５−ジアリールイミダゾール。 ２．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テルの形の式Ｉ 〔式中、 Ｒ1は、所望によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル チオ、ＮＲ5Ｒ6または５個から７個の環原子を有し、所望によりＯ、ＳまたはＮ から選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよいＮ−ヘテロシクリル環から独立 して選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジル、 ピリミジニル、キナゾリン−４−イル、キノリル、イソキノリル、１−イミダゾ リルまたは１−ベンズアミダゾリル(式中、Ｒ5およびＲ6は各々独立してＣ1-4ア ルキル； Ｒ2は、所望により５個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト −１−イルまたはナフト−２−イル； Ｒ3は水素、 ヘテロシクリル、 ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、 トリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、 所望によりハロ置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、 またはヘテロアリールＣ1-10アルキル、 Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-1 0 アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールＣ1-10アルキルで所望により置換されていてもよい所望によりモノ−または ジＣ1-4アルキル置換されていてもよいＣ0-10アルキル−オキシカルボニルまた は−オキシチオカルボニルまたは 所望によりモノまたはジＣ1-4アルキル置換されていてもよいＣ1-10アルキル− シアノ、 −ニトロ、 −ヒドロキシ、−Ｃ1-10アルコキシ、−Ｃ3-7シクロアルコキシ、−ヘテロシク ロキシ、−ヘテロシクリルＣ1-10アルコキシ、−アリールオキシ、−アリールＣ1-10 アルコキシ、−ヘテロアリールオキシ、−ヘテロアリールＣ1-10アルコキシ (およびそれらのチオオキシアナログ) 所望により置換されていてもよいアミノ、カルボキシレート、チオカルボキシレ ート、カルボニルまたはチオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニル、 Ｒ4は−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ1-4チオアル コキシ、−ニトロ、−アミノ、−Ｃ1-4アルキルスルフィニル、−Ｃ1-4アルキル スルホニル、−カルボキシレートまたは−エステルで置換されていてもよい、− Ｃ0-4アルキルモノ−またはジ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −ＮＨ2、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＮＨＲ9(式中、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の各々は、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-6アルキニル)、 −Ｘ−Ｃ5-10アリール(ヘテロアリールを含む)(式中、ＸはＳ、ＳＯ2、Ｓｅ、Ｔ ｅまたはＣ1-4アルキル)、 Ｎ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリル、 もしくは所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘ テロアリールであるが、 但し、 Ｒ3がトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキルではないとき、 Ｒ4がＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘテロシクリルであるとき以 外、Ｒ4は所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたは ヘテロアリールではない、そして Ｒ4が更にＮ原子の場所のみ置換されているピペリジン−４−イル、１−カルボ ン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１,４ −ジメチルピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−４−イルまたは ピペリジン−４−イルではない〕 の化合物。 ３．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式Ｉ’ 〔式中、Ｒ３'はトリＣ1-4アルキルシリルＣ1-10アルコキシＣ1-4アルキル、お よびＲ1、Ｒ2およびＲ3は請求項２で定義の意味〕 の化合物である、請求項２記載の化合物。 ４．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式III 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは請求項２で定義の通り、Ｒ11は、Ｈ、ハロ、 ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミ ノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルボキシレート またはエステルから独立して選択される１−５個の置換基〕 の化合物である、請求項２記載の化合物。 ５．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の式IV 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項２で定義の通り、ＤはＣ3-7シクロアルキル 、Ｃ3-7シクロアルケニルまたはＮ含有環が６員環である単または二環式Ｎ−ヘ テロシクリルおよびＸ'は直接結合または−ＣＲ12Ｒ13−(式中、Ｒ12はＨまたは Ｃ1-4アルキルおよびＲ13はＨまたは所望によりＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3- 7 シクロアルケニルで置換されていてもよいＣ1-4アルキル〕 の化合物である、請求項２記載の化合物。 ６．遊離または薬学的に許容される酸付加塩または生理学的に開裂可能なエス テル形の ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−トリメチルシリ ルエトキシメチル)−イミダゾール； ４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−トリメチルシリ ルエトキシメチル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((ＲＳ)−１−ヒドロキシ−４'−フルオロベ ンジル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルスルホニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルチオ)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−(フェニルセレノ)−５−(４−ピリジル)イミ ダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−ヒドロキシ)シクロヘキシル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； ２−(１−シクロヘキセニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； ２−(１,２−ジシクロプロピルエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； ２−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,３,５,６−テトラフ ルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(トロパン−３α−オー ル−３β−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−ヒドロキシ−１− メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ±４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(８−メチル−８−ア ザビシクロ[３.２.１]オクト−２−エン−３−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６ −トリフルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３, ５−ジフルオロピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−アミノ)シクロヘキシル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−ｎ−ブチルオキシ −１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、または ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(１−メチル−４−ピペ リデニル)イミダゾール。 ７．式VIII 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド 、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のＲ3置 換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離ま たは塩形で得ることを含む、請求項５に定義の式IIIの化合物または請求項６に 定義の式IVの化合物の製造法。 ８．患者に有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む、 処置を必要とする患者における、患者の可溶性ＴＮＦの産生の阻害、または炎症 状態の減少をする方法。 ９．医薬として、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、請求項 １または２に記載の化合物。 １０．請求項１または２に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または 担体と共に含む、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、医薬組成 物。 １１．免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬の製造における、 請求項１または２に記載の化合物の使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003512467A (ja) * 1999-10-27 2003-04-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾールおよびイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン化合物ならびにそれらの医薬用途
WO2007040208A1 (ja) * 2005-10-03 2007-04-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2008531627A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 メルクレ，ゲーエムベーハー ２−スルフィニル−および２−スルホニル置換イミダゾール誘導体およびサイトカイン阻害剤としてのそれらの使用

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2000019824A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for stroke management
EP1143957A3 (en) * 1998-12-16 2002-02-27 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
ATE425142T1 (de) * 1999-04-23 2009-03-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminal kinasen (jnk)
PL351148A1 (en) * 1999-04-23 2003-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof
US6291457B1 (en) 1999-07-01 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AU784484B2 (en) * 1999-11-10 2006-04-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted 2-aryl-3(heteroaryl)-imidazo(1,2-a) pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
DE60037597T2 (de) 1999-11-22 2008-12-11 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Imidazol- Derivate
DE60015599T2 (de) 1999-11-23 2005-11-03 Smithkline Beecham Corp. 3,4-DIHYDRO-(1H)CHINAZOLIN-2-ON-VERBINDUNGEN ALS CSBP/p38-KINASE-INHIBITOREN
US7612065B2 (en) 2000-04-21 2009-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK)
DE60210755T2 (de) 2001-03-09 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
WO2002072576A1 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
ES2247271T3 (es) 2001-04-04 2006-03-01 Pfizer Products Inc. Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios.
EP3492100B1 (en) 2001-06-26 2021-12-08 Amgen Inc. Antibodies to opgl
PL210470B1 (pl) * 2001-10-22 2012-01-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
DE10222103A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US6949652B2 (en) 2002-08-30 2005-09-27 Pfizer, Inc. Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
US7037923B2 (en) 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
WO2004053107A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Scios Inc. Methods for treating diabetes
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
AU2004225887A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Merck & Co., Inc. 4-ring imidazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7553827B2 (en) * 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US20040229878A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of P38 kinase
US8273347B2 (en) * 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7344716B2 (en) * 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
CA2533824A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Irm, Llc Bicyclic compounds and compositions as pdf inhibitors
WO2005030151A2 (en) * 2003-10-02 2005-04-07 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8895540B2 (en) * 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
WO2005063716A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7713998B2 (en) 2004-11-10 2010-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006306991A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
MX2009013176A (es) * 2007-06-05 2011-03-02 Western States Biopharmaceuticals Inc Moleculas superficiales que inducen citosinas de celulas t y metodos de uso.
US20090162351A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase
US8986696B2 (en) * 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
TWI435874B (zh) 2008-10-31 2014-05-01 Toray Industries 環己烷衍生物及其醫藥用途
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
EP2516668B1 (en) * 2009-12-22 2016-04-06 Csir Inhibition of the activity of kinase and synthetase enzymes
JP2013523766A (ja) * 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300141A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DE69322254T2 (de) 1992-01-13 1999-04-29 Smithkline Beecham Corp Pyridyl-substituierte imidazole
AU7629594A (en) 1993-07-21 1995-02-20 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
IL123950A (en) * 1995-10-06 2001-04-30 Merck & Co Inc Transformed imidazoles with anti-cancer and cytokine-inhibiting activity and pharmaceutical preparations containing them
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
NZ500447A (en) 1997-04-24 2001-09-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted imidazoles that inhibit cytokine production and are useful in the treatment of inflammatory disease
JP4380803B2 (ja) 1997-06-12 2009-12-09 アベンテイス・フアルマ・リミテツド イミダゾリル−環式アセタール
CA2294137A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
AU8757098A (en) 1997-06-30 1999-02-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
US6251914B1 (en) 1997-07-02 2001-06-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
FR2772377B1 (fr) 1997-12-12 2000-01-07 Synthelabo Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003512467A (ja) * 1999-10-27 2003-04-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾールおよびイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン化合物ならびにそれらの医薬用途
JP2008531627A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 メルクレ，ゲーエムベーハー ２−スルフィニル−および２−スルホニル置換イミダゾール誘導体およびサイトカイン阻害剤としてのそれらの使用
WO2007040208A1 (ja) * 2005-10-03 2007-04-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
US7968572B2 (en) 2005-10-03 2011-06-28 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof

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