JP2001502713A

JP2001502713A - アミノ酸受容体の結合部位に対するアフィニティーを有するベンゾアキソゾール誘導体

Info

Publication number: JP2001502713A
Application number: JP10519971A
Authority: JP
Inventors: プルッヒャー，ヘルムート; ゴットシュリッヒ，ルドルフ; レイブロック，ヨアヒム
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 2001-02-27
Also published as: WO1998018793A1; AR008512A1; PL332771A1; ZA979725B; HUP9904547A2; DE19643790A1; SK53699A3; NO992063D0; CA2270359A1; CZ147999A3; HUP9904547A3; KR20000052876A; BR9712577A; CN1235604A; AU4946597A; EP0938485A1; NO992063L

Abstract

(57)【要約】式I；

Description

【発明の詳細な説明】アミノ酸受容体の結合部位に対するアフィニティーを有するベンゾアキソゾール誘導体本発明は、式I；の化合物：6-{3-[4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル}-3H -ベンゾアキソゾール-2-オン及びその生理学的に許容される塩に関する。アミノ酸受容体の結合部位に対する高い結合性を有するベンジルピペリジン誘導体は、EP 0 709 384 A1より公知である。この保護的権利の観点から、本発明による化合物は、選択発明とみなされるべきである。本発明の目的は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬剤の製造に使用することができる化合物を提供することにある。式Iの化合物及びその塩は、良好な耐容性であり、そして先行技術の化合物よりも非常に有用であり、顕著に良好な薬理活性を有する。特にアミノ酸受容体の結合部位、特にポリアミン結合部位をアロステリックに調節するNMDA受容体(NMD A＝N-メチル-D-アスパラギン酸塩)のイフェンプロジル(ifenprodil)結合部位に対する非常に高い結合性を有する。該化合物は、脳血管疾患を含む神経変性疾患の治療に好適である。新規活性化合物は、鎮痛剤又は不安緩解剤として、及びてんかん、精神***病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳性虚血又は梗塞の治療において、使用することもできる。さらに、該化合物は、過剰に高いアミノ酸レベルにより引き起こされる精神病の治療のために好適である。 NMDA受容体のグルタミン酸結合部位に関する[3H]-CGP-39653結合試験は、例えばM．A．Stills等によるEur．J．Pharmacol．192，19-24(1991)に記載の方法により行うことができる。 NMDA受容体のグリシン結合部位に関する試験は、例えばM．B．Baron等によるE ur．J．Pharmacol．206，149-154(1991)に記載の方法により行うことができる。インビトロアミノ酸リリースは、D．Lobner及びP．Lipton(Neurosci．Lett．117 ，169-174(1990))の方法により同定することができる。パーキンソン病に対する作用、すなわち擬似パーキンソン病ラット(hemiparki nsonian rats)におけるL-DOPA誘発対側性旋回(contralateral pivoting)の増強は、U．Ungerstedt及びG．W．Arbuthnott，Brian Res．24，485(1970)の方法により同定することができる。該化合物は、発作の予防又は治療、脳浮腫、及び中枢神経系の供給不足状態、特に低酸素症及び無酸素症に対する保護及び治療に特に好適である。上記作用は、以下に示す引用文献：J．W．MacDonald，F．S．Silverstein及び M．V．JohnstonによるEur．J．Pharmacol．140，359(1987)；R．Gill，A．C．Fo ster及びG．N．WoodruffによるJ．Neurosci．7，3343(1987);S．M．Rothman，J ．H．Thurston，R．E．Hauhart，G．D．Clark及びJ．S．SolomannによるNeurosc i．Lett．21，73(1987)又はM．P．Goldbert，P．-C．Pham及びD．W．Choiによる Neurosci．Lett．80，11(1987)のような方法でさらに同定及び検査することができる。NMDA受容体の異なる結合部位を阻害することができる様々な拮抗体は、以下の引用文献:W．Danysz，C．G．Parsons，I．Bresink及びG．QuackによるDrug ，News & Perspectives 8，261(1995)，K．R．GeeによるExp．Opin．Invest．Dr ugs 3，1021(1994)及びJ．J．Klagouski及びL．L．TversenによるJ．Med．Chem ．37，4053(1994)より公知である。式III及び式IV；のイフェンプロジル及びエリプロジル(eliprodil)それぞれは、調節ポリアミン結合部位(C．J．Carter，K．G．Lloyd，B．Zivkovic及びB．ScattonによるJ．Ph armacol．Exp．Ther．253，475(1990)との相互作用によりNMDA受容体を阻害することができる。驚くべきことに、本発明による化合物は、エリプロジル及びイフェンプロジルと比較してかなり改善された結合性を示すことが見出された。薬理試験データを表Iにまとめる。イフェンプロジルとエリプロジルは、NMDAレセプターのポリアミン結合部位と相互作用するので、拮抗活性は、スペルミン-刺激[³H]MK-801(ジゾシルピン(diz ocilpine))結合試験を使用して決定された。グリシン及びNMDAの飽和濃度の存在下では、スペルミンは、イフェンプロジル、エリプロジルにより阻害されるMK-8 01結合を、本発明の化合物により特に効果的に増加することができる。さらに、この3つの化合物を、インビトロモデルとして細胞内の拮抗機能を記法により[³H]GABA(γ-アミノ酪酸)リリース試験で互いに比較した。前記のように、本発明による化合物は最高の活性(表I)を示す。従って、本発明は、例えばグルタミン酸又はその塩のような興奮性アミノ酸の受容体の拮抗体として使用するための薬剤の製造のために、請求項1に記載の式I の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を提供する。本発明は、脳血管疾患を含む神経変性疾患の治療、及びてんかん、精神***病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳性虚血、梗塞又は精神病の治療に使用するための薬剤を製造するための、特に請求項Iに記載の式Iの化合物及び／又はその許容される塩を提供する。式Iの化合物は、ヒト医薬及び獣医薬における薬剤のための活性成分として使用することができる。さらに本発明は、請求項1に記載の式Iの化合物及びその塩の a)式11；（式中、Xは、Cl、Br、I、OH又は反応性エステル化OH基である）の化合物を4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンと反応させ、及び／又は b)式Iの化合物を、酸で処理することによりその塩の1種に変換する、ことを特徴とする製造プロセスを提供する。さもなくば式Iの化合物及びその製造のための出発物質を、文献(例えばHouben -Weyl，Methoden der organischen Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgartのような標準的学術書)に記載のような自体公知の方法により、すなわち公知で該反応にとって好適な条件下で製造する。自体公知の類縁体を使用することもできるが、ここでは詳細には触れない。所望ならば、出発物質は反応混合物を単離することなく現場で形成することもできるが、さらに式Iの化合物を得るためには即時反応させる。式Iの化合物は、好ましくは式IIの化合物を4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンと反応させることにより得ることができる。式ＴＴの出発化合物は、一般に新規である。しかしながら、これらは自体公知の方法により製造することができる。式IIの化合物では、Xは、好ましくはCl、Br、I又は炭素原子1個から6個を有するスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)又は炭素原子6個から1 0個を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル-又はｐ-トリルスルホニルオキシ)のような、反応性基を形成するために官能基的に修飾されているO H基である。一般に、式IIの化合物は、不活性溶媒中、酸結合試薬、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン又はキノリンのような有機塩基の存在下に反応させる。水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ土類金属、アルカリ金属カーボネート、アルカリ土類金属カーボネート又はアルカリ金属ビカーボネート又はアルカリ土類金属ビカーボネート又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の弱酸のその他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム又はセシウムの塩を添加することも有利であろう。使用される条件により、反応時間は数分から14日の間であり、反応温度は約-3 0°から140°、一般に-10°から90°、特に約0°から70°である。好適な不活性溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンのような塩化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert- ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテル又はエチレングリコールモノエチルエーテル(メチルグリコール又はエチルグリコール)、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリーム)のようなグリコールエーテル；アセトン又はブタノンのようなケトン；アセトアミドジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシド；ギ酸、酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル；水又は上記溶媒の混合物である。式Iの塩基は、等量の塩基と酸をエタノールのような不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより、相応の会合酸付加塩に変換することができる。この反応に好適な酸は、特に生理学的に許容されるものである。従って、例えば硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸のような無機酸、及び例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸及びナフタレンジスルホン酸、及びラウリルスルホン酸のような特に脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族又は複素環式単塩基又は多塩基カルボン酸、スルホン酸又は硫酸のような有機酸を使用することもできる。例えばピクリン酸塩のような生理学的に許容されない塩を、式Iの化合物の単離又は精製のために使用することができる。さらに本発明は、式Iの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の、特に非化学的経路による医薬品の製造のための使用を提供する。この目的のために、固体、液体、及び／又は半液体の賦形剤又は助剤を少なくとも1つ及び、適切ならば1又は2以上の付加的活性成分と共に好適な用量形態に変換することができる。本発明は、さらに式Iの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を適用量含有する医薬を提供する。これらの医薬は、ヒト医薬又は獣医薬における薬剤として使用することができる。可能な賦形剤としては、経腸(例えば経口)、非経腸又は局所投与又は噴霧用スプレイの形態での投与のために好適で、かつ本発明の新規化合物と反応しない有機又は無機物質であり、そのような賦形剤の例としては、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリントリアセテート、ゼラチン、ラクトース又はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びワセリンである。特に経口投与においては、錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、パウダー、顆粒、シロップ、ジュース又はドロップが使用され、坐剤は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性又は水性溶液、そして懸濁液、エマルジョン又はインプラントは非経腸投与のためにも使用され、そして軟膏、クリーム又はパウダーは局所投与のために使用される。新規化合物は凍結乾燥することもでき、そしてその結果として得られる凍結乾燥体を例えば注射剤を製造するために使用する。上記製剤は滅菌し、及び／又は潤滑剤、保存料、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、色素、香味料及び／又は例えば1又は2以上のビタミンのようなさらなる活性成分を多数含有することができる。活性成分を推薬又は推薬の混合物(例えばCO₂又はクロロフルオロカーボン)に溶解させるか又は懸濁させているスプレイを、噴霧用スプレイとして使用することができる。この目的のために、活性成分を微小形態で有利に使用することができ、例えばエタノールのような1又は2以上の付加的な生理学的に許容される溶媒を存在させることができる。噴霧用溶液は、慣用の噴霧器を使用して投与することができる。式Iの化合物及びその許容される塩は、疾病の治療、特に脳血管疾患を含む神経変性疾患の治療、及びてんかん、精神***病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳性虚血、梗塞又は精神病の治療における興奮性(exita tory)アミノ酸の拮抗体として使用することができる。これらの治療では、本発明による物質は、他の公知で、商業的に入手可能な化合物と同様、一投与単位あたり好ましくは0.05mgから500mg、特に0.5mgから100m gの用量で、一般に投与することができる。1日の用量は、好ましくは体重1kgあたり約0.01mgから2mgである。しかしながら、個々の患者に対する所定量は、例えば使用される化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事療法、時間及び投与方法、***の割合、薬剤の組み合わせ及び治療を行う病状の程度のような種々の要因に依存する。非経腸投与が好適である。本明細書中、全ての温度は℃で定義されている。以下の例では、“慣用の方法により仕上げ処理”とは、最終生産物の成分に応じて、必要に応じて水を加え、適宜pHを2から10の間に調整し、混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸留し、残滓をシリカゲルクロマトグラフィー及び／又は結晶化により精製することを意味する。例1 エタノール50mlに、6-(3-クロロプロピオニル)-2,3-ジヒドロベンゾキサゾール-2-オン5.5gの懸濁したものを、4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンハイドロクロライド5.7gとトリエチルアミン7.2mlと混合する。混合物を、室温で1時間撹拌し、6-{3-[4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル}-3H-ベンゾアキソゾール-2-オン、融点162°から170°を得るために慣用の方法で仕上げ処理を行う。この方法により得られた産物を、イソプロパノール85mlに懸濁し、(飽和)HCl ／ジエチルエーテルと混合して、室温で1時間撹拌する。沈殿した6-{3-[4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル}-3H-ベンゾアキソゾール-2- オンハイドロクロライドを分離し、乾燥する(8.8g;融点198°から202°)。薬理学的試験 1. 放射リガンド結合試験[³H]MK-801 ウイスターラット皮質をホモジナイズした。ホモジェネートを遠心し(2100rpm 、20分間、4℃、Sorvall SS-34ローター)、次いで上清を20000rpmで10分間遠心した。ペレットを氷水に再懸濁して遠心した。この操作を3回繰り返した。そしてペレットを5mM Tris-HCl、pH7.4に再懸濁した。試験で使用するために、ペレットをTrisバッファーに再懸濁した。インキュベーション溶液は、[³H]MK-801を8nM、組織を10mg/ml、NMDAを100μＭ、グリシンを50μＭ、及びスペルミンを7.5μＭ、及びそれぞれの場合で異なる濃度のイフェンプロジル、エリプロジル又は6-{3-[4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1- イル]プロピオニル}-3H-ベンゾアキソゾール-2-オンを含有し、これを0℃で1時間インキュベートした。インキュベーションを高速濾過(Whatman GF/C)により終了させた。非特異的結合を、100μＭのMK-801存在下で測定した。イフェンプロジル、エリプロジル、6-{3-[4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン -1-イル]プロピオニル}-3H-ベンゾアキソゾール-2-オン(“A”)との結合試験の試験結果を以下の表1にまとめる。結合試験について、IC₅₀値とは、すなわち問題の受容体に結合するリガンドの50％が阻害される、nモル/リットルの濃度である。加えて、[³H]GABAリリースの結果は、同様にnモル/リットルで表される。薬理学的データは、NMDA受容体に関して本発明による式Iの化合物の驚くべき良好な拮抗活性を示している。以下の例は医薬製剤に関する：例A：バイアル 2回蒸留水3リットル中の式Iの活性成分を100gとリン酸水素2ナトリウムの溶液 5gを2Nの塩酸でpHを6.5に調整し、濾過滅菌してバイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌シールする。それぞれのバイアルは、5mgの活性成分を含有する。例B:坐剤式Iの活性成分20gと大豆レシチン100g及びココアバター1400gの混合物を溶解し、型に注いで冷却する。それぞれの坐剤は活性成分20mgを含有する。例C:溶液式Iの活性成分1g、NaH₂PO₄×2H₂Oを9.38g、Na₂HPO₄×12H₂Oを28.48g及びベンズアルコニウムクロライド0.1gの溶液を2回蒸留水940ml中に調製する。pHを6.8 に調整し、溶液を1リットルにして放射線照射により滅菌する。この溶液は、点眼用に使用できる。例D:軟膏式Iの活性成分500mgを、無菌条件下でワセリン99.5gと混合する。例E:錠剤式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kg 及びステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、それぞれの錠剤が活性成分10m gを含有するように慣用の方法で圧縮する。例F:被覆錠剤錠剤を例Eと同様に圧縮し、慣用の方法でシュクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び着色料のコーティングで被覆する。例G:カプセル式Iの活性成分2kgを、それぞれのカプセルが活性成分20mgを含有するように慣用の方法で硬ゼラチンカプセルに満たす。例H:アンプル 2回蒸留水60リットル中の式Iの活性成分1kgの溶液を濾過滅菌し、滅菌条件下で凍結乾燥し、そしてアンプルを滅菌条件下でシールする。それぞれのアンプルは活性成分10mgを含有する。例I：噴霧用スプレイ式Iの活性成分14gを、生理的NaCl溶液10リットルに溶解し、そして溶液を商業的に入手可能なポンプ機構を有するスプレイカンに移す。溶液を口中又は鼻中にスプレイすることができる。スプレイ1噴霧(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者レイブロック，ヨアヒムドイツ連邦共和国デー―64347 グリースハイム、ヤーンシュトラーセ４Ｂ

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式I；の化合物6-{3-[4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル}-3H- ベンゾアキソゾール-2-オン及びその生理学的に許容される塩。 2. 請求項1に記載の式Iの化合物及びその塩を製造するための方法であって、 a)式11；（式中、XはCL、Br、I、OH又は反応性エステル化OH基である）の化合物を4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンと反応させ、及び／又は b)式Iの化合物を、酸で処理することによりその塩の1種に変換する、ことを特徴とする、前記方法。 3. 医薬製剤を製造するための方法であって、請求項1に記載の式Iの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を、固体、液体又は半液体の賦形剤又は助剤の少なくとも1つとともに適切な投与形態に変換することを特徴とする、前記方法。 4. 請求項1に記載の式Iの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を有効量で含有することを特徴とする、医薬製剤。 5. 脳血管疾患を含む神経変性疾患、てんかん、精神***病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳性虚血、梗塞又は精神病の治療のための興奮性アミノ酸の拮抗体としての、請求項1に記載の式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩。 6. 請求項1に記載の式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩の、薬剤の製造のための使用。 7. 興奮性アミノ酸の拮抗体としての薬剤製造のための、請求項1に記載の式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩。