SK53699A3

SK53699A3 - 6-{3-[4-(fluorobenzyle)-piperidine-1-yl]-propionyl}-3h- -benzoxazole-2-one, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: SK53699A3
Application number: SK536-99A
Authority: SK
Inventors: Helmut Prucher; Rudolf Gottschlich; Joachim Leibrock
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 2000-03-13
Also published as: JP2001502713A; HUP9904547A3; WO1998018793A1; EP0938485A1; BR9712577A; NO992063D0; KR20000052876A; DE19643790A1; CZ147999A3; AR008512A1; AU4946597A; HUP9904547A2; PL332771A1; NO992063L; ZA979725B; CA2270359A1; CN1235604A

Description

Vynález sa týka derivátu 6-{3-[4-(4-f luórbenzy^piperidínl-yl] propionyl}-3H-benzoxazol-2-onu vzorca I

a jeho fyziologicky vhodných solí.

Doterajší stav techniky

Deriváty benzylpiperidínu s vysokou afinitou k väzbovým miestam aminokyselinových receptorov sú známe z európskeho patentového spisu číslo EP 0 709384 Al. S ohladom na tento spis je zlúčenina podlá vynálezu výberovým vynálezom.

Úlohou vynálezu je vyhladat nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami najmä na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky vhodné soli. Zistilo sa, že zlúčenina vzorca I a jej soli majú pri velmi dobrej znášanlivosti velmi hodnotné a výrazne lepšie farmakologické vlastnosti v porovnaní so známym stavom techniky. Predovšetkým vykazujú velmi vysokú afinitu k miestom väzby aminokyxelinových receptorov, najmä k Ifenprodil-väznému miestu N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, ktoré allostericky moduluje väzné miesto polyamínu. Zlúčenina sa hodí na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane cerebrovaskulárnych ochorení. Nová látka sa môže rovnako používať ako analgetikum alebo anxiolytikum, ako tiež na ošetrovanie epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej, Parkinsonovej prípadne Huntingtonovej choroby, mozgovej ischémie alebo infarktov. Ďalej sa zlúčenina hodí na ošetrovanie psychóz podmienených nadmernou hladinou aminokyseliny.

Test väzby [³H]-CGP-39653 pre miesto viazania glutamátu NMDA-receptoru sa môže vykonávať napríklad spôsobom, ktorý opísal M.A. Stills a kol., (Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 až 24, 1991). Test pre miesto väzby glycín NMDA-receptoru sa môže vykonávať spôsobom, ktorý opísal M.B. Barón a kol. (Eur. J. Pharmacol. 206, str. 149 až 154, 1991). In vitro uvolňovanie aminokyseliny je doložitelné spôsobom, ktorý opísal D. Lobner a P. Lipton (Neurosci Lett. 117, str. 169 až 174, 1990).

Pôsobenie na Parkinsonovu chorobu, to znamená potenciácia L-DOPA-indukovaného kontralateráIného otáčania hemiparkinsonovských potkanov, je doložitelné spôsobom, ktorý opísal U. Ungerstedt a G.W. Arbuthnott (Brain Res. 24, str. 485, 1970).

Zlúčenina je osobitne vhodná na ošetrovanie a profylaxiu príhod mŕtvice, ako tiež na ochranu pred a pri ošetrovaní edémov mozgu a nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému, predovšetkým hypoxie a anoxie.

Uvedené pôsobenia sa môžu okrem toho doložiť a preskúšať spôsobmi opísanými v nasledujúcej literatúre: J.W. McDonald,

F. S. Silverstein a M.V. Johnston Eur. J., Pharmacol. 140, str. 359, 1987; R. Gill, A.C. Foster a G.N. Woodruff, J. Neurosci

7, str. 3343, 1987; S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart,

G. D. Cark a J.S. Soloman, Neurosci 21, str. 73, 1987; a M.P.

Goldbert, P.C. Pham a D.W. Choi, Neurosci Lett. 80, str. 11, 1987).

Z nasledujúcej literatúry sú známe rôzne antagonisty, ktoré môžu blokovať rôzne väzné miesta NMDA-receptoru: W. Danysz, c.G. Parsons, I. Bresink a G. Quack, Drug, News & Perspectives 8, str. 261, 1995; K.R. Gee, Exp. Opin. Invest. Drugs 3, str. 1021, 1994; a J.J. Kulagowski a L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37, str. 4053, 1994.

Ifenprodil a Eliprodil vzorca III prípadne vzorca IV môžu blokovať NMDA-receptor, pričom dochádza k vzájomnému, pôsobeniu modulatorického polyamínového väzného miesta (C.J. Carter, K.G. Lloyd, B. Zivkovic a B. Scatton, J. Pharmocal. Exp. Ther. 253, str. 475, 1990).

S prekvapením sa teraz zistilo, že zlúčenina pódia vyná lezu vykazuje podstatne zlepšené viazanie v porovnaní s Eliprodilom a s Ifenprodilom. Farmakologické hodnoty sú uvedené v tabulke I.

Pretože Ifenprodil a Eliprodil s polyamínovým väzným miestom na NMDA-receptor navzájom pôsobia, zisťuje sa antagonistická aktivita v teste väzby spermínom stimulovaného [³Η]ΜΚ-801 (Dizocilpin). V prítomnosti sýtiacej koncentrácie glycínu a NMDA, môže spermín ešte zvyšovať väzbu MK-801, ktorá sa inhibuje Ifenprodilom a Eliprodilom a osobitne účinne zlúčeninou podľa vynálezu.

Prídavné sa navzájom porovnávajú tri zlúčeniny v teste uvoľňovania [³H]GABA (gama-aminomaslovej kyseliny) spôsobom, ktorý opísal J. Dreijer, T. Honoré a A. Schousboe, (Neurosci. 7, str. 2910, 1987), ktorý ako in vitro model opisuje antagonistickú funkciu v bunke. Tiež v tomto prípade vykazuje zlúčenina podľa vynálezu lepšiu účinnosť (tabuľka I).

Podstatou vynálezu je preto zlúčenina vzorca I a/alebo jej fyziologicky nezávadné soli na výrobu liečiv pre použitie ako antagonistu na receptoroch excitatorických aminokyselín, ako je napríklad kyselina glutamínová prípadne jej soli.

Podstatou vynálezu je najmä zlúčenina vzorca I a/alebo jej fyziologicky nezávadné soli na výrobu liečiva pre neurodegeneratívne ochorenia vrátane cerebrovaskulárnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej, Parkinsonovej prípadne Huntingtonovej nemoci, mozgových ischémií, infarktov alebo psy chóz.

Zlúčenina vzorca I sa môže používať ako účinná látka v humánnej a vo veterinárnej medicíne.

Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I alebo jej solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

X (II) kde znamená

X atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylová skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylová skupinu, necháva reagovať s 4-(4-fluórbenzyl)piperidínom, a/alebo

b) sa zlúčenina vzorca I premieňa spracovaním kyselinou na svoju sol.

Zlúčeniny vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčenina vzorca I sa s výhodou získa tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II necháva reagovať s 4-(4-fluórbenzyl)piperidínom. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sú spravidla nové. Môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.

V zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená X s výhodou atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, ako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíku (s výhodou metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulf onyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina).

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II sa spravidla vykonáva v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti činidla viazajúceho kyselinu, s výhodou v prítomnosti organickej zásady, ako je trietylamin, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín.

Priaznivá môže byt tiež prísada hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia.

Reakčný čas je podía použitých reakčných podmienok niekoíko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne -30 až 140’C, spravidla -10 až 90’C a predovšetkým 0 až 70’C.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhíovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhíovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Zásada vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soí s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínovákyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, diéty loctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky . nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môže používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.

Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodné soli.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú hodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu injekčných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizační činidla a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Pre podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhlovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych zariadení na tento účel.

Zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať ako excitatorický aminokyselinový antagonista na liečbu chorôb, osobitne na liečbu neurodegeneratívnych chorôb, vrátane cerebrovaskulárnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej, Parkinsonovej, prípadne Huntingtonovej choroby, mozgových ischémií, infarktov alebo psychóz.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe zlúčeniny, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatograf iou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.

Príklady rozpracovania vynálezu

Príklad 1

Suspenzia 5,5 g 6-(3-chlórpropionyl)-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu v 50 ml etanolu sa zmieša s 5,7 g 4-(4-fluórbenzyl)piperidínhydrochloridu a s 7,2 ml trietylamínu. Mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa 8,5 g 6-{3-[4-(4-fluórbenzyl)piperidínl-yl]propionyl)-3H-benzoxazol-2-onu s teplotou topenia 162 až 170^eC.

Takto získaný produkt sa suspenduje v 85 ml izopropanolu, zmieša sa so systémom chlorovodík/dietyléter (nasýteným) a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutý 6- { 3- [ 4- (4-f luórbenzyl )piperidín-l-yl ]propionyl }-3H-benzoxazol

2-on-hydrochlorid sa oddelí a vysuší sa, čím sa získa 8,8 g produktu s teplotou topenia 198 až 202“C.

Farmakologické testy

1. Test väzby rádioligandu [³H]MK-801

Homogenizuje sa kortex potkanov Wistar: Homogenizát sa odstreďuje (otáčky 2100/min, 20 minút, teplota 4’C, rotor Sorvall SS-34) a supernatant sa odstreďuje za otáčok 20000/ min počas 10 minút. Peleta sa resuspenduje v ľadovej vode a odstreďuje sa. Pochod sa opakuje trikrát. Následne sa resuspenduje v 5 mM Tris.HCl pri hodnote pH 7,4.

Pre použitie pri teste sa peleta resuspenduje v Tristlmivom roztoku. Inkubačný roztok obsahuje 8 nM [³H]MK-80l, mg/ml pôvodného tkaniva, 100 μΜ NMDA, 50 μΜ glycínu a 7,5 μΜ spermínu, vždy rôzne množstvo Ifenprodilu, Eliprodilu alebo 6{3-(4-( 4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]propionyl} -3H-benzoxazol2-onu a inkubuje sa pri teplote 0C počas jednej hodiny. Inkubácia sa ukončí rýchlym sfiltrovaním (Whatman GF/C). Nešpecifická väzba sa stanovuje v prítomnosti 100 μΜ MK-801.

Výsledky testu väzby s Ifenprodilom, Eliprodilom a s 6(3-(4-( 4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]propionyl} -3H-benzoxazol-2onom (A) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I. Pre test väzby sa uvádzajú hodnoty IC₅₀, to znamená koncentrácie v nmol/liter, ktorá inhibuje 50 % vytváranie ligandov na zodpovedajúcom receptore .

Prídavné je uvedený výsledok testu uvoľňovania [³H]GABA, vyjadrený rovnako v nmol/liter.

Tabuľka I

Viazanie a uvoľňovanie Ifenprodilu, Eliprodilu a A IC₅q hodnoty v nMol/liter, n = počet skúšok, NMDA znamená NMDAreceptor-väzné miesto

Ligand: [³H]Ifen- prodil	NMDA Ifen- prodil	Ifenprodil	Eliprodil	A
		23,3±5,1	97,0+12,1	3,9±1,6 .
		(n=3)	(n=3)	(n=3)

Ligand: [³H] mk801	NMDA poly- amín	Ifenprodil	Eliprodil	A
		5950±3985	6630±2800	16,7+2,5
		(n=ll)	(n=3)	(n=3)

[³H]GABA Stimulus 690±173	1760±851	77,8+56
5 μΜ NMDA
(n=4)	(n=5)	(n=12)

Farmaceutické hodnoty dokladajú prekvapivo dobrú antagonistickou aktivitu zlúčeniny vzorca I pre NMDA-receptor.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky

Príklad C Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.

Príklad D Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky vzorca I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F Dražé

Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G Káps1y kg účinnej látky vzorca I sa známym spôsobom plnia do kapsúl z tvrdej želatíny tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofi1 i žuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Technická využiteľnosť

6- { 3- [ 4- (4-Fluórbenzyl )piperidín-l-yl ]propionyl }-3H-benzoxazol-2-on a/alebo jeho fyziologicky nezávadné soli na výrobu liečiv pre použitie ako antagonisty na receptoroch excitatoric kých aminokyselín, ako je napríklad kyselina glutamínová alebo jej soli najmä pre liečivá na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát 6-{3-[4-(4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-onu vzorca I a jeho fyziologicky vhodné solí.
2. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1 alebo jej solí, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca II kde znamená

X atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, necháva reagovať s 4-(4-fluórbenzyl)piperidínom, a/alebo

b) sa zlúčenina vzorca I premieňa spracovaním kyselinou na svoju sol.
3. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I podlá nároku

1 alebo jej fyziologicky vhodná sol premieňa na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodné soli.
5. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodné soli ako excitatorický aminokyselinový antagonista na liečbu neurodegenerativnych ochorení vrátane cerebrovaskulárnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej, Parkinsonovej, prípadne Huntingtonovej choroby, mozgových ischémií, infarktov alebo psychóz.
6. Použitie zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiva.
7. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodné soli na výrobu liečiva na použitie ako excitatorického aminokyselinového antagonistu.