DE69814685T2

DE69814685T2 - Indolderivate als PKC-Inhibitoren

Info

Publication number: DE69814685T2
Application number: DE69814685T
Authority: DE
Inventors: Kostas Karabelas; Matti Lepistö; Peter Sjö
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2018-12-15
Also published as: EP1042317B1; WO1999032483A1; AR017200A1; EP1042317A1; JP2001526287A; DE69814685D1; AU2080199A; US6337342B1; ATE240317T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Proteinkinase-C-Inhibitoren handelt, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Bei Proteinkinase C (PKC) handelt es sich um eine Familie von phospholipidabhängigen Serin/Threoninspezifischen Proteinkinasen, die eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Zellwachstums, bei der Zellregulation und bei der Zelldifferenzierung spielen.
Da die Aktivierung von PKC an mehreren menschlichen Krankheitsprozessen einschließlich verschiedenen Formen von Krebs, verschiedenen Formen von entzündlichen und/oder immunologischen Erkrankungen sowie einigen neurologischen Erkrankungen beteiligt ist, könnte die Inhibierung von PKC bei der Behandlung dieser Zustände von therapeutischem Wert sein.
Es sind bereits mehrere Klassen von Verbindungen als PKC-Inhibitoren identifiziert worden, z. B. Isochinolinsulfonamide, Sphingosin und verwandte Sphingolipide, Indolocarbazole und Bisindolylmaleinimide.
In der EP 0 328 026 wird die Verwendung bestimmter Bisindolylmaleinimide, einer mit den Indolocarbazolen verwandten Verbindungsklasse, in Arzneimitteln für die Behandlung verschiedener Zustände beschrieben.
Baskakow et al. beschreiben in der SU 389096, 1973, 1,5-substituierte Diphenylimidazolone, legen aber für diese Verbindungen kein therapeutisches Potential nahe.
In Chem. Pharm. Bull. 45, 733–736 (1997), werden Verbindungen beschrieben, die mit dem Proteinkinase-C- Inhibitor MDL27032 strukturverwandt und mit Indolgruppen substituiert sind.
Obwohl PKC-Inhibitoren im Stand der Technik beschrieben werden, besteht Bedarf an spezifischen entzündungshemmenden und immunsuppressiven Verbindungen, die zur oralen Verabreichung und zur Inhalation geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kinaseinhibitoren, bei denen es sich insbesondere um PKC-Inhibitoren handelt, Verfahren zu ihrer Herstellung und zu ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardivaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
worin:
Ar unter Benzothiophen, Naphthyl, Phenoxyphenyl oder einem gegebenenfalls substituierten Indolyl, das im Substitutionsfall mit Aminobutyl, Aminomethylbenzyl, Ethoxycarbonyl und/oder 2,2,2-Trichlorethylcarbonyl substituiert ist, ausgewählt ist,
R1 für H, C_1-6-Alkyl, fluorsubstituiertes C_1-6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carbamoyl oder Methyl(N-C_1-6-alkylcarbamoyl) steht,
R2 für H, C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (Mono- oder Di-C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, (Amino-C_1-3-alkylphenyl)-C_1-3-alkyl oder Amidinothio-C_1-6-alkyl steht,
R3 für H oder C_1-6-Alkoxy steht,
R4 für H steht oder gemeinsam mit R2 einen anellierten Ring bildet, der gegebenenfalls durch Hydroxy-C_1-3-alkyl, Amidinothio-C_1-3-alkyl oder Amino-C_1-3-alkyl substituiert sein kann;
oder ein Salz davon.
Nach einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, worin

– R1 für H, Methyl oder CF₃ steht und/oder
– R2 für den Fall, daß R4 H bedeutet, für H, Methyl, Aminopropyl, Hydroxypropyl oder Amidinothiopropyl steht und/oder
– R2 und R4 für den Fall, daß sie gemeinsam einen anellierten Ring bilden, zusammen 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten und/oder
– R3 für H oder Methoxy steht.

Nach einer anderen Ausgestaltung stellt die Erfindung eine Verbindung bereit, bei der es sich um:
1-(3-Indolyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
1,5-Bis-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
1-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-benzo[b]thiophenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(1-naphthyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Hydroxypropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
1-[1-(3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Amidinothiopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
1-(1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)-5-(3-indolyl)-4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on,
1,5-Bis-(3-indolyl)-4-methyl-l,3-dihydroimidazol-2-on,
5-(3-Indolyl)-1-(1-naphthyl)-1,3-dihydroimidazol- 2-on,
1-(3-Benzo[b]thiophenyl)-5-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-(Aminomethyl)benzyl)-3-indolyl]-1-(3-benzo[b]thiophenyl)-4-(ethoxycarbonyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-(Ethoxycarbonyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-1-(1- naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
1,5-Bis-(3-indolyl)-(4-trifluormethyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
1,5-Bis-(3-indolyl)-4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on,
1-(1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)-5-(5-methoxy-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-{1-[3-(N,N-Dimethylamino)propyl]-3-indolyl}-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(4-phenoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-(8-Amidinothiomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-(8-Hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
1-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-(ethoxycarbonyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-9-carbamoyl-1-(benzo[b]thiophen-3-yl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[3-(Aminopropyl)-3-indolyl]-4-benzyl-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[3-(Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-[(N-methylcarboxamid)methyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
oder ein Salz davon handelt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-benzo[b]thiophenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(1-naphthyl)- 1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-{3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-1-(3- indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Amidinothiopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on,
5-{1-[3-(N,N-Dimethylamino)propyl]-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on und
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on
und Salze davon.
Bei den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Allerdings können bei der Herstellung der Verbindungen oder bei der Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher Salze auch andere brauchbar sein.
Bei pharmazeutisch unbedenklichen Salven von erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich vorzugsweise um diejenigen, die im Stand der Technik gut als geeignet bekannt sind, und vorzugsweise um Säureadditionssalze und besonders bevorzugt um Acetatsalze oder Trifluoracetatsalze.
Verbindungen der Formel (I) können folgendermaßen synthetisiert werden:

(A) Zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) kann man eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon umwandeln oder umgekehrt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (I) in ein anderes pharmazeutisch unbedenkliches Salz umwandeln.
(B) Zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) kann man eine Verbindung der Formel (III):
wobei Ar, R2, R2, R3 und R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, intramolekular kondensieren.

Die Kondensation kann unter sauren Bedingungen (vorzugsweise Essigsäure oder Scandium(III)-trifluormethansulfonat) bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise 110°C) durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Ar funktionelle Gruppen trägt, welche gegenüber den Reaktionsbedingungen in Verfahren (B) empfindlich sein oder diese stören können, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel (III), in der aber die funktionellen Gruppen an Ar geeignet geschützt sind, intramolekular kondensieren und danach entschützen.
Funktionelle Gruppen, die gegenüber den Reaktionsbedingungen in Verfahren (B) empfindlich sein oder diese stören können, sowie geeignete Schutzgruppen und Entschützungsmethoden sind für den Fachmann offensichtlich.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Substituenten R2 oder Ar eine Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon kann man eine Verbindung der Formel (II), die Formel (I) entspricht, in der aber mindestens einer der Substituenten R2 oder Ar eine geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, entschützen.
Bei den oben beschriebenen Verfahren sind die Schutzgruppen und die Bedingungen für die Entschützung dem Fachmann gut bekannt. Geeignete Schutzgruppen für Aminogruppen sind z. B. Phthaloylgruppen, und als Entschützungsmittel kann man Methylamin in z. B. Wasser verwenden. Die Entschützung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei etwa 10–30°C z. B. über einen Zeitraum von etwa 5 Stunden durchgeführt werden. Die Hydroxylgruppen können als ihre entsprechenden Acetoxygruppen geschützt werden, und als Entschützungsmittel kann man Methylamin z. B. Wasser verwenden. Die Entschützung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei etwa 10–30°C, z. B. über einen Zeitraum von etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
Die Edukte für die obigen Verfahren (A) und (B) können nach den hier beschriebenen Verfahren und insbesondere nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder in Analogie dazu hergestellt werden. Andere konventionelle Verfahren zur Herstellung der Edukte sind für den Fachmann offensichtlich.
Verbindungen der Formel (III), worin R2 nicht für H steht, können durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (IV) mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylierungsmittel synthetisiert werden. Bei dem Alkylierungsmittel kann es sich um ein Alkylhalogenid oder ein Alkylhalogenid mit einer Dialkylaminogruppe oder ein Alkylierungsmittel mit einer geschützten Amino- oder Hydroxylgruppe handeln.
worin Ar, R1, R3 und R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der Formel (III), worin R2 nicht für H steht und Ar, R1, R3 und R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können auch durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanats mit einem relevanten alpha-Ketoamin, das R2 trägt und in dem R2 nicht für H steht, nach Standardmethoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) sind durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanats mit einem relevanten alpha-Ketoamin nach Standardmethoden zugänglich.
Verbindungen der Formel (I), worin R2 für Alkyl und Ar für ein Indol, das am Indol-Stickstoffatom mit einer eine Amino- oder Hydroxylgruppe tragenden Alkylgruppe substituiert ist, steht, können durch Entschützung einer Verbindung der Formel (V), worin R5 für eine Alkylgruppe mit einer geschützten Amino- oder Hydroxylgruppe steht, hergestellt werden.
worin R1, R2, R3 und R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Die Schutzgruppen und die Bedingungen für die Entschützung sind die gleichen wie weiter oben erwähnt.
Verbindungen der Formel (V) können durch selektive Abspaltung einer Troc-Gruppe aus einer Verbindung der Formel (VI)
worin R1, R2, R3 und R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und anschließende Alkylierung mit einer eine geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe tragenden Alkylgruppe unter Standardbedingungen hergestellt werden. Die selektive Entschützung der Troc-Gruppe wird mit Cadmium in Essigsäure und DMF durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) kann man unter Standardbedingungen in eine Verbindung der Formel (I), in der aber die Ar-Gruppe für ein Troc-geschütztes Indol steht, unter Standardbedingungen eine Boc-Gruppe einführen. Eine derartige Verbindung wird aus einer Verbindung der Formel (III), in der aber die Ar-Gruppe für ein Troc-geschütztes Indol steht, hergestellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon zur Verwendung bei entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes davon bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon sind nützlich, da sie pharmakologische Wirkung zeigen. Insbesondere zeigen sie Wirkung als Kinaseinhibitoren, insbesondere PKC-Inhibitoren, wie z. B. ihre Wirkung in den in R. A. Granet et al., Analyt. Biochem. 1987; 163, 458–463; H. Olsson et al., Cell Signal 1989, 1, 405–410; und B. R. Chakravarthy et al., Analyt. Biochem. 1991, 196, 144–150, beschriebenen in-vitro-Assays zeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen indiziert; vorzugsweise zur oralen oder topischen Behandlung von entzündlichen und/oder immunologischen Erkrankungen, wie z. B. die orale oder topische Behandlung von Erkrankungen der Atemwege mit Entzündungszuständen, z. B. Asthma, Bronchitis; oder atopischen Erkrankungen, z. B. Rhinitis oder atopischer Dermatitis; entzündlichen Darmerkrankungen, z. B. Morbus Crohn oder Colitis; Autoimmunerkrankungen, z. B. Multipler Sklerose, Diabetes, Atherosklerose, Psoriasis, systemischem Lupus erythematodes oder rheumatoider Arthritis; malignen Erkrankungen, z. B. Haut- oder Lungenkrebs; HTV-Infektionen oder AIDS; oder zur Inhibierung der Abstoßung von Organen/Transplantaten.
Die zu verabreichende Dosis der Verbindung wird von der jeweiligen Indikation und dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten abhängig sein und kann von einem Arzt bestimmt werden. Die Dosierung wird vorzugsweise im Bereich von 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg liegen.
Die Verbindungen können topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen oder Trockenpulverformulierungen, z. B. Formulierungen in der unter der Bezeichnung Turbuhaler® bekannten Inhalationsvorrichtung; oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletter, Pillen, Kapseln; Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung, z. B. in Form von sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, oder durch rektale Verabreichung, z. B. in Form von Suppositorien, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich. alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger enthält, verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen ohne Substanzen, die eine nachteilige, z. B. eine allergische, Reaktion hervorrufen können.
Trockenpulverformulierungen und HFA-Druckaerosole der erfindungsgemäßen Verbindungen, können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Für die Inhalation ist die Verbindung zweckmäßigerweise feinteilig. Die feinteilige Verbindung hat vorzugsweise einen massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und kann mit Unterstützung eines Dispergiermittels, wie z. B. einer C₈-C₂₀-Fettsäure oder eines Salzes davon (z. B. Ölsäure), eines Gallsalzes, eines Phospholipids, eines Alkylsaccharids, eines perfluorierten oder polyethoxylierten Tensids oder eines anderen pharmazeutisch unbedenklichen Dispergiermittels in einer Treibmittelmischung suspendiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Hilfe eines Trockenpulverinhalators verabreicht werden. Bei dem Inhalator kann es sich um einen Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalator und um einen atmungsaktivierten Trockenpulverinhalator handeln.
Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einer Trägersubstanz, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu vermischen. Als Träger eignen sich Zucker, z. B. Laktose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactitol, Maltitol, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Man kann die Pulvermischung auch in Hartgelatinekapseln abfüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, feinteilige Pulver zu Kügelchen zu verarbeiten, die bei der Inhalation zerfallen. Dieses sphäronisierte Pulver kann man in den Arzneistoffvorratsbehälter eines Mehrfachdosisinhalators, z. B. des unter der Bezeichnung Turbuhaler® bekannten Inhalators, in dem eine Dosierungseinheit die gewünschte Dosis abmißt, welche dann vom Patienten inhaliert wird, füllen. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägersubstanz zugeführt.
Zur oralen Verabreichung kann man den Wirkstoff mit einem Hilfsstoff oder Träger, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, einem Celluiosederivat, einem Bindemittel, z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder einem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, einem Wachs, einem Paraffin und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Wenn Lacktabletten gewünscht sind, kann man die wie oben beschriebenen hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, überziehen. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leichtflüchtigen organischem Lösungsmittel gelösten Polymer überziehen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung mit z. B. einem Pflanzenöl oder Polyethylen- glykol vermischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei die oben aufgeführten Tablettenträgerstoffe zur. Anwendung kommen. Außerdem kann man flüssige oder halbfeste Formulierungen des Arzneistoffs in Hartgelatinekapseln füllen.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung und als Rest Zucker und ein Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol enthalten. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit anderen Verbindungen, die zur Behandlung der obigen Zustände verwendet werden, verabreicht werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „medizinische Therapie" prophylaktische, diagnostische und therapeutische Behandlungsschemata einschließen, die in vivo oder ex vivo an Menschen oder anderen Säugetieren durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle Stereoisomere, reine und gemischte Racemate und Gemische davon ein.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber in keiner Weise eingeschränkt.
Allgemeine Verfahrensweisen. Alle Reaktionen wurden in getrocknetem Glasgut in Argonatmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nicht anders vermerkt. THF wurde vor der Verwendung unter N₂ über Natriumbenzophenonketyl destilliert. N,N-Dimethylformamid wurde über Calciumhydrid destilliert und über Molekularsieb aufbewahrt. Alle anderen Lösungsmittel und Reagentien und Lösungsmittel wurden in Lieferform verwendet.
Sofern nicht anders vermerkt, erfolgte die Chromatographie mit einem Chromatotron® (zentrifugalbeschleunigter, radialer präparativer Chromatograph), die verwendeten Platten wurden mit gipshaltigem Silica Gel PF₂₅₄ von Merck hergestellt. ¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Inova-400- oder Unity-500+-Instrument von Varian aufgenommen. Hierbei diente der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d(δ_H 7,27 ppm), Dimethylsulfoxid-d₆ (δ_H 2,50 ppm) oder Methanol-d₄ (δ_H 3,35 ppm) als interne Referenz. Niedrig aufgelöste Massenspektren wurden auf einem doppelt fokussierenden Sektorfeldinstrument Autospec-Q von Fisons Analytical mit einem LSIMS-Interface aufgenommen. Niedrig aufgelöste Massenspektren wurden auch auf einem LC-MS-System Hewlett Packard 1100 mit einer APCI-Ionisationskammer erhalten.
3-(Azidocarbonyl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)indoh wurde in einer Ausbeute von 52% nach der Vorschrift von Suvorov et al., Khimiya Gereotsiklicheskikh Soedinenii, 8 (1975) 1099–1105, hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 5,27 (2H, s), 7,43 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,49 (1H, t, J 7,6 Hz), 8,12 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,26 (1H, s).
Beispiel 1
1-(3-Indolyl)-5-(1-methyl-3-Indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
a) 3-{3-[2-(3-Indolyl)-2-oxoethyl]ureido}-1-(ethoxycarbonyl)indol
Eine Lösung von 3-(Azidocarbonyl)-1-(ethoxycarbonyl)indol Suvorov (ibid) (1,32 g, 5,12 mmol) in Benzol (25 ml) wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden THF (25 ml) und [2-(3-Indolyl)-2-oxoethyl]ammoniumbromid [Y. Oikawa et al., Heterocycles 12 (1979) 1457–1462] (1,31 g, 5,12 mmol) und unmittelbar danach Ethyldiisopropylamin (0,89 ml, 5,12 mmol) zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit THF gefolgt von Wasser gewaschen. Die im Untertitel aufgeführte Verbindung (1,65 g, 79%) wurde nach Trocknen in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,38 (3H, t, J 7,3 Hz), 4,41 (2H, q, J 7,3 Hz), 4,60 2H, d, J 5,0 Hz), 6,71 (1H, t, J 5,0 Hz), 7,18–7,27 (2H, m), 7,33 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,39 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,50 1H, d, J 6,6 Hz), 7,72 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,83 (1H, s), 8,11 (1H, d, J 8,2 Hz), 8,19 (1H, s,), 8,11 (1H, d, J 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J 6,7 Hz), 8,47 (1H, d, J 3,1 Hz), 9,12 (1H, s), 12,05 (1H, br s, Indol-NH)
FAB-MS: m/z 429 [MNa+], 405 [MH+].
b) 3-{3-[2-(1-Methyl-3-Indolyl)-2-oxoethyl]ureido}-1-(ethoxycarbonyl)indol
Das Produkt aus Schritt a) (1,50 g, 3,71 mmol) und K₂CO₃ (2,05 g, 14,8 mmol) wurden in trockenem DMF (25 ml) vermischt. Nach Zugabe von Methyliodid (0,25 ml, 4,08 mmol) wurde die Reaktion fortschreiten gelassen, bis das Edukt gemäß HPLC verbraucht worden war, im allgemeinen etwa 3 Stunden. Nach Zugabe von wäßriger Essigsäure (1 M, 50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) wurden die Phasen getrennt, wonach das im Untertitel aufgeführte Produkt ausfiel. Die den Niederschlag enthaltende organische Phase wurde mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, abfiltriert und mit Wasser gewaschen, was nach Trocknen das im Untertitel aufgeführte Produkt (0,96 g, 62%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,41 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,57 (2H, d, J 5,2 Hz), 6,73 (1H, br t, J 5,0 Hz), 7,26 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,28–7,34 (3H, m), 7,39 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,57 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,82 (1H, s), 8,10 (1H, br d, J 8,6 Hz), 8,19 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,50 (1H, s), 9,13 (1H, s).
c) 1-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-indolyl]-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Produkt aus Schritt b) (2,63 g, 6,29 mmol) wurde in Essigsäure (30,0 ml) suspendiert und auf 110°C erhitzt, bis das gesamte Edukt verbraucht worden war, d.h. etwa 3 Stunden. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (1,84 g, 74%) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,38 (3H, t, J 7,0 Hz) , 3,57 (3H, s), 4,44 (2H, q, J 7,0 Hz), 6,77 (1H, br d, J 2,1 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,10– 7,17 (2H, m), 7,21 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,30–7,36 (2H, m), 7,57 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,78 (1H, s), 8,09 (1H, d, J 8,1 Hz), 10,44 (1H, s).
FAB-MS: 401 [MH+], 801 [MH2+].
d) Das Untertitelprodukt aus Schritt c) (0,17 g, 0,44 mmol) wurde in THF (3 ml) und wäßrigem Methylamin (40%ig, 3 ml) gelöst und 30 Minuten gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wurde das Produkt aus Diethylether gefällt, was die Titelverbindung (0,14 g, 94%) in Form eines leichtbraunen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,53 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,93 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,98 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,08 (1H, t, J 7,0 Hz), 7,11 (1H, t, J 7,0 Hz), 7,18 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,32 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,35–7,39 (2H, m), 7,56 (1H, d, J 7,9 Hz), 10,24 (1H, s), 11,17 (1H, br s).
FAB-MS: m/z 329 [MH+], 657 [MH2+].
Beispiel 2
1,5-Bis(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
a) 1-(1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)-5-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Produkt aus Beispiel I a) (0,90 g, 2,23 mmol) wurde in Essigsäure (20,0 ml) suspendiert und auf 110°C erhitzt, bis das gesamte Edukt verbraucht worden war, d. h. etwa 3,5 Stunden. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (100 : 10) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Titelverbindung (0,69 g, 80%) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J 7,1 Hz), 6,80 (1H, d, J 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J 2,6 Hz) , 6,99 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,07 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,14 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,19 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,32 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,60 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,80 (1H, s), 8,10 (1H, d, J 8,4 Hz), 10,42 (1H, br d, J 2,2 Hz), 10,94 (1H, br s).
FAB-MS: mz 387 [MH+].
Das Produkt aus Schritt a (0,055 g, 0,143 mmol) wurde in THF (1 ml) und wäßrigem Methylamin (40%ig, 1 ml) gelöst. Die Reaktion war nach 1 Stunde abgeschlossen, und nach Abziehen des Lösungsmittels und Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (100 : 10) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung (0,028 g, 63%) in Form eines leichtbraunen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6,53 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,76 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,93 (1H, t, J 7,3 Hz), 6,98 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,06 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,09 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,17 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,26 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,41 (1H, d, J 2,9 Hz), 7,62 (1H, d, J 7,9 Hz), 10,23 (1H, br d, J 2,1 Hz), 10,86 (1H, br s), 11,23 (1H, br s).
FAB-MS: m/z 315 [MH+].
Beispiel 3
1-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-trifluoressigsäuresalz
a) 3-{3-[2-(3-Indolyl)-2-oxoethyl]ureido}-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)indol
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von 3-(Azidocarbonyl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)indol in Analogie zu Beispiel 1 a) in einer Ausbeute von 71% in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 4,58 (2H, d, J 5,2 Hz), 5,18 (2H, s), 6,70 (1H, t, J 5,0 Hz), 7,14–7,21 (2H, m), 7,34 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,39 (1H, t, J 8,1 Hz) , 7,43–7,48 (1H, m), 7,72 ((1H, d, J 7,6 Hz), 7,89 (1H, s), 8,09–8,17 (2H, m), 8,43 (1H, br d, J 2,6 Hz), 9,19 (1H, s), 12,01 (1H, br s, Indol-NH).
b) 3-{3-[2-(1-Methyl-3-indolyl)-2-oxoethyl]ureido}- (1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)indol
Die Untertitelverbindung würde ausgehend von dem Produkt aus Schritt a) in Analogie zu Beispiel 1 b) in einer Ausbeute von 63% in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,89 (3H, s), 4,59 (2H, d, J 5,0 Hz), 5,23 (2H, s), 6,84 (1H, t, J 5,0 Hz, NH), 7,26 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,33 (1H, t, J 6,9 Hz), 7,39 (1H, t, J 7,1 Hz) , 7,44 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,57 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,93 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 8,2 Hz), 8,20 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,51 (1H, s), 9,30 (1H, s).
c) 5-(1-Methyl-3-indolyl)-1-[1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt b) in Analogie zu Beispiel 1 c) in einer Ausbeute von 86% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten. Das Produkt wurde aus Diethylether gefällt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,60 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,97 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,11 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,21 ((1H, t, J 7,4 Hz), 7,30– 7,41 (3H, m), 7,49 (1H, d, J 8,0 Hz, 7,70 (1H, s), 8,13 (1H, d, J 8,3 Hz), 10,48 (1H, s).
FAB-MS: m/z 503 [MH+].
d) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-3-[1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Produkt aus Schritt c) (0,10 g, 0,20 mmol), Ditert.-butyldicarbonat (0,054 g, 0,25 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in trockenem THF (3 ml) 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels und chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (60 : 40) als Elutionsmittel wurde das Untertitelprodukt (0,11 g, 94%) in Form eines leichtbraunen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,66 (9H, s), 3,59 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,16 (1H, dt, J 2,5, 6,0 Hz), 7,21 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,25–7,27 (2H, m), 7,33–7,42 (2H, m), 7,67 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,71 (1H, s), 8,23 (1H, br d, J 8,2 Hz).
FAB-MS: m/z 602 [MH+], 625 [MNa+].
e) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-3-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Produkt aus Schritt d) (0,21 g, 0,34 mmol), Zinkpulver (0,23 g, 3,44 mmol) und Cadmium(II)-chlorid (0,020 g, 0,086 mmol) wurden in DMF (4 ml) und Essigsäure (4 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach Essigsäureethylester (10 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben und die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wonach durch chromatographische Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel das Untertitelprodukt (0,12 g, 81%) in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,69 (9H, s), 3,40 (3H, s), 6,32 (1H, s), 6,89 (1H, br t, J 2,3 Hz), 6,92–7,00 (2H, m), 7,04–7,09 (2H, m), 7,16–7,26 (3H, m), 7,29–7,33 (1H, m), 7,75 (1H, dt, J 1,4, 2,3 Hz), 9,43 (1H, br s).
FAB-MS: m/z 428 [MH+], 451 [MNa+].
f) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-{1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-indolyl}-4-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Das Produkt aus Schritt e) (0,034 g, 0,080 mmol), N-(4-Brombutyl)phthalimid (0,028 g, 0,10 mmol) und Natriumhydrid (95%ig, 0,0024 g, 0,10 mmol) wurden in trockenem DMF (0,5 ml) gelöst. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion laut HPLC vollständig. Der Ansatz wurde durch Zugabe von wäßriger Essigsäure (1 M, 2 ml) und Essigsäureethylester (2 ml) gequencht, wonach die Phasen getrennt wurden und die organische Phase mit Wasser (1 × 2 ml) gewaschen wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels und chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (80 : 20) als Elutionsmittel wurde das Untertitelprodukt (0,019 g, 38%) in Form eines leichtbraunen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,61 (9H, s), 1,64–1,79 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,67 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,71 (2H, t, J 6,7 Hz), 6,87 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,02 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,10–7,18 (2H, m), 7,31 (1H, t, J 7,1 Hz), 7,35 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J 8,1 Hz) , 7,77 (1H, s), 7,80–7,88 (4H, m), 8,06 (1H, d, J 8,3 Hz).
FAB-MS: m/z 629 [MH+].
Das Produkt aus Schritt f) (0,018 g, 0,029 mmol) wurde in THF (0,25 ml) und wäßrigem Methylamin (40%ig, 0,25 ml) gelöst und 1 Stunde gerührt; wonach die Entschützung laut HPLC vollständig ist. Durch Abziehen des Lösungsmittels und Reinigung mittels präparativer HPLC (C18-Umkehrphase, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (30 : 70 : 0,1) wurde nach Gefriertrocknen das Titelprodukt (0,0082 g, 54%) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1,79 (2H, J 7,8 Hz), 1,95 (2H, p, J 7,8 Hz), 3,04 (2H, t, J 7,8 Hz), 3,50 (3H, s), 3,89 (2H, t, J 6,8 Hz), 6,48 (1H, s), 7,00 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,05 (1H, t, J 7,0 Hz), 7,13–7,19 (2H, m) , 7,24 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,26–7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J 8,0 Hz).
FAB-MS: m/z 400 [MH+].
Beispiel 4
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-trifluoressigsäuresalz
a) 3-[3-(2-{1-[3-(1,3-Dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-propyl]-3-indolyl}-2-oxoethyl)ureido]-1-(ethoxycarbonyl)indol
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 1 a) und N-(3-Brompropyl)phthalimid in Analogie zu Beispiel 1 b) in einer Ausbeute von 63% in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz), 2,18 (2H, p, J 7,1 Hz), 3,66 (2H, t, J 6,7 Hz), 4,34– 4,94 (4H, m), 4,57 (2H, d, J 5,0 Hz), 6,71 (1H, br t, J 5,0 Hz), 7,22–7,40 (4H, m), 7,66 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,71 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,80–7,89 (5H, m), 8,09 (1H, br d, J 8,2 Hz), 8,17 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,57 (1H, s), 9,12 (1H, s).
FAB-MS: m/z 592 [MH+].
b) 5-(1-[3-{1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl}-propyl]-3-indolyl)-1-[1-(ethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt a) in Analogie zu Beispiel 1 c) in einer Ausbeute von 99% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten. Das Produkt wurde aus Diethylether gefällt.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,69 (2H, p, J 6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J 6,8 Hz), 4,01 (2H, t, J 6,5 Hz), 9,35 (2H, q, J 7,1 Hz) , 6,83 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,02 (1H, t, J 7,1 Hz), 7,03–7,09 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,13 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,40 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,66 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,80 (1H, s), 7,85 (4H, s), 7,90 (1H, d, J 8,4 Hz), 10,46 (1H, s).
FAB-MS: 574 [MH+], 1147 [MH2+].
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt b) in Analogie zu Beispiel 3 f) in einer Ausbeute von 66% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) gereinigt, die freie Base wurde vor der Lyophilisation mit verdünnter Trifluoressigsäure behandelt.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,76 (2H, p, J 7,3 Hz), 2,47 (2H, p, J 6,7 Hz), 4,00 (2H, t, J 6,8 Hz), 6,71 (1H, s), 6,73 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,90 (1H, t, J 7,1 Hz), 7,00 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,06 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,10–7,14 (2H, m), 7,36–7,39 (2H, m), 7,41 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,64 (3H, br s, NH₃), 10,29 (1H, s), 11,17 (1H, s).
FAB-MS: m/z 372 [MH+].
Beispiel 5
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(1-naphthyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-trifluoressigsäuresalz
a) 1-[2-(3-Indolyl)-2-oxoethyl]-3-(1-naphthyl)harnstoff
[2-(3-Indolyl)-2-oxoethyl]ammoniumbromid (2,00 g, 7,84 mmol) wurde in trockenem THF (20 ml) suspendiert. Dann wurde Ethyldiisopropylamin (1,40 ml, 7,84 mmol) gefolgt von 1-Naphthylisocyanat (1,13 ml, 7,84 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit THF gefolgt von Wasser gewaschen, was nach Trocknen das Untertitelprodukt (2,33 g, 87%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 4,63 (2H, s), 7,11 (1H, br, t, J 4,8 Hz), 7,19–7,27 (2H, m), 7,43 (1H, t, J 8,0 Hz), 7,48–7,60 (4H, m), 7,90 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,05 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,18–8,25 (2H, m), 8,49 (1H, br d, J 2,9 Hz), 8,94 (1H, s), 12,06 (1H, br s).
FAB-MS: m/z [ 344 [MH+].
b) 1-[2-(1-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-propyl]-3-indolyl)-2-oxoethyl]-3-(1-naphthyl)harnstoff
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt a) und N-(3-Brompropyl)phthalimid in Analogie zu Beispiel 1 b) in einer Ausbeute von 85% in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,19 (2H, p, J 6,9 Hz), 3,67 (2H, t, J 6,7 Hz), 4,37 (2H, t, J 7,3 Hz), 4,61 (2H, d, J 9,8 Hz), 7,11 (1H, br t, J 4,8 Hz), 7,22–7,32 (2H, m), 7,42 (1H, t, J 8,0 Hz), 7,49–7,59 (3H, m), 7,66 (1H, d), 7,80–7,91 (5H, m), 8,04 (1H, d), 8,18– 8,22 (2H, m), 8,58 (1H, s), 8,93 (1H, s).
FAB-MS: m/z 531 [MH+].
c) 5-[1-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propyl]-3-indolyl]-1-(1-naphthyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt b) in Analogie zu Beispiel 1 c) in einer Ausbeute von 60% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,68 (2H, p, J 6,7 Hz), 3,10 (2H, dp, J 7,1, 38,8 Hz), 3,91 (2H, t, J 6,7 Hz), 6,47 (1H, s), 6,68 (1H, d, J 2,4 Hz), 6,98 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,08 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,31–7,45 (3H, m), 7,46–7,62 (4H, m), 7,81–7,91 (6H, m), 10,46 (1H, br s).
FAB-MS: m/z 513 [MH+].
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt c) in Analogie zu Beispiel 3 f) in einer Ausbeute von 77% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) als Elutionsmittel gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1,77 (2H, p, J 7,4 Hz), 2,29– 2,44 (2H, m), 3,88 (2H, t, J 6,7 Hz), 6,26 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,05 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,14 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,37–7,54 (4H, m), 7,62 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,90 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,93 (1H, d, J 8,1 Hz).
FAB-MS: m/z 383 [MH+].
Beispiel 6
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-benzo[b]thiophenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
a) 1-[2-(3-Indolyl)-2-oxoethyl]-3-(3-benzo[b]thiophenyl)harnstoff
Die Untertitelverbindung wurde ausgehend von 3-Azidocarbonylbenzo[b]thiophen [C. Galvez et al., Synthesis (1983) 932–933] in Analogie zu Beispiel 1 a) in einer Ausbeute von 85% in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 4,63 (2H, d, J 4,9 Hz), 6,88 (1H, t, J 4,9 Hz), 7,19–7,22 (2H, m), 7,34–7,54 (4H, m), 7,95 (2H, t, J 8,0 Hz), 8,17–8,22 (1H, m), 8,49 (1H, m), 8,49 (1H, d, J 2,9 Hz), 9,24 (1H s) 12,06 (1H, s).
b) 3-[3-(2-{1-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-propyl]-3-indolyl}-2-oxoethyl)ureido]benzo[b]thiophen
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt a) und N-(3-Brompropyl)phthalimid in Analogie zu Beispiel 1 b) in quantitativer Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,19 (2H, p, J 7,1 Hz), 3,66 (2H, t, J 6,9 Hz), 4,37 (2H, t, J 7,1 Hz), 4,60 (2H, d, J 5,1 Hz), 6,87 (1H, t, J 5, 1 Hz), 7,26 (2H, dt, J 7,6, 20,4 Hz), 7,39 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,46 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,62 (1H, s), 7,66 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,81–7,89 (4H, m) 7,94 (2H, t, J 7,7 Hz), 8,18 (1H, d, J 7,1 Hz), 8,58 (1H, s), 9,23 (1H, s).
FAB-MS: m/z 537,1 [MH+].
c) 5-[1-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl]-1-(3-benzo[b]thiophenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt b) in Analogie zu Beispiel 1 c) in einer Ausbeute von 30% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,89 (2H, p, J 6,7 Hz), 3,29 (2H, t, J 6,7 Hz), 3,94 (2H, t, J 6,7 Hz), 6,53 (1H, s), 6,66 (1H, s), 7,12 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,15–7,32 (4H, m), 7,55 (1H, s), 7,61 (2H, dd, J 8,1, 12,2 Hz), 7,70–7,78 (3H, M), 7,82–7,90 (2H, m), 10,93 (1H, s).
FAB-MS: m/z 519,1 [MH+].
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt c) in Analogie zu Beispiel 3 f) in einer Ausbeute von 50% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) als Elutionsmittel gereinigt.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,50 (2H, p, J 6,7 Hz), 1,86 (3H, s), 2,10 (2H, t, J 6,7 Hz), 3,97 (2H, t, J 6,7 Hz), 6,63 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,99 (1H, t J 7,1 Hz), 7,10 (1H, t, J 7,1 Hz), 7,28 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,32–7,40 (3H, m), 7,57 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,82 (1H, s), 7,98 (1H, s, J 7,9 Hz), 10,44 (br s, 1H).
FAB-MS: m/z 389,1 [MH+].
Beispiel 7
5-[1-{3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-trifluoressigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde ausgehend von N-[3-(Brommethyl)benzyl]phthalimid in Analogie zu Beispiel 4 in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 3,90 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,51 (1H, d, J 7,3 Hz), 6,60 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,84–6,97 (2H, m), 6,99–7,18 (5H, m) , 7,18–7,26 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,34 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (1H, br d, J 8,0 Hz).
FAB-MS: m/z 434 [MH+].
Beispiel 8
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-Indolyl]-1-(3-Indolyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on
a) 3-{3-[(2S)-1-(3-Indolyl)-1-oxo-2-propyl]ureido}-1-(ethoxycarbonyl)indol
Die Untertitelverbindung wurde aus 25-[1-(3-Indolyl)-1-oxopropyl]-2-ammoniumchlorid in Analogie zu Beispiel 1 a) in einer Ausbeute von 50% in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,37 (3H, t, J 6,7 Hz), 1,41 (3H, d, J 7,0 Hz), 4,40 (2H, q, J 7,0 Hz), 5,21 (1H, p, J 7,3 Hz), 6,86 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,19–7,27 (2H, m), 7,32 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,38 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,81 (1H, s), 8,10 (1H, br d, J 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J 7,3 Hz) , 8,53 (1H, d, J 3,2 Hz), 8,99 (1H, s), 12,11 (1H, br s, Indol-NH).
FAB-MS: m/z 419 [MH+].
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt a) in Analogie zu Beispiel 4 in Form eines gelben Feststoffs erhalten. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) und danach mittels präparativer HPLC, C18-Umkehrphase, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (30 : 70 : 0,1), gereinigt.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 1,89 (2H, dt, J 6,8, 15,7 Hz), 2,12 (3H, s), 2,38 (2H, br t, J 8,2 Hz), 4,08 (2H, t, J 6,6 Hz), 6,86 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,88 (1H, s), 7,01 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,03, (1H, t, J 7,7 Hz), 7,13 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,19 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,31 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,0 Hz).
Beispiel 9
5-[1-(3-Hydroxypropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von O-Acetyl-3-brompropanol in Analogie zu Beispiel 9 in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,61 (2H, p, J 6,2 Hz), 2,77 (2H, t, J 5,7 Hz), 3,95 (2H, t, J 6,4 Hz), 6,41 (1H, s), 6,68 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,00 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,12–7,37 (7H, m), 7,73 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,57 (1H, br s), 8,74 (1H, br s).
FAB-MS: m/z 473,1 [MH+].
Beispiel 9b
5-(8-Hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-(8-Acetoxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-2-oxoethylammoniumchlorid in Analogie zu Beispiel 2 in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten. Hergestellt nach der Vorschrift von Bergman et al., Tetrahedron 29 (1973) 971–976, aus Essigsäure-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-ylmethylester.
¹H-NMR (500 MHz, CDO₃D): δ 1,55–1,66 (1H, m), 1,70–1,79 (1H, m), 2,05–2,21 (2H, m), 2,91 (1H, dd, J 3,9, 16,4 Hz), 3,33–3,40 (2H, m), 3,72 (1H, dt, J 5,0, 11,6 Hz), 4,13–4,19 (1H, m), 5,50 (1H, s), 6,56 (1H, s), 6,89– 6,96 (2H, m), 6,97–7,07 (3H, m), 7,18 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,23–7,35 (3H, m).
FAB-MS: m/z 399 [MH+].
Beispiel 10
1-[1-{3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 3 e) und N-[3-(Brommethyl)benzyl]phthalimid in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt.
FAB-MS: m/z 448 [MH+].
Beispiel 11
5-[1-(3-Amidinothiopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
Das Produkt aus Beispiel 9 (0,062 g, 0,16 mmol), Pyridin (0,4 mol) und Methansulfonsäureanhydrid (0,037 g, 0,21 mmol) wurden in Dichlormethan (30 ml) gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde durch Behandeln der organischen Phase mit Schwefelsäure (1 M, 40 ml) gequencht. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung (1 × 40 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das rohe Methansulfonat direkt verwendet.
Das rohe Methansulfonat wurde in refluxierendem absolutem Ethanol (40 ml) 18 Stunden mit Thioharnstoff (0,025 g, 0,33 mmol) behandelt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (zuerst 90 : 10 : 1, dann 80 : 20 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 5-[1-(3-Amidinothiopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)- 1,3-dihydroimidazol-2-on (0,018 g, 25%) ergab.
Das Produkt wurde durch Lösen in Essigsäure (1 M) und anschließende Lyophilisation in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,69 (2H, p, J 7,1 Hz), 2,46 (2H, t, J 7,3 Hz), 3,7 (2H, t, J 7,0 Hz), 6,64 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,86 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,97– 7,15 (4H, m) , 7,37 (2H, dd, J 8,2 Hz), 7,41 (1H, s), 7,59 (1H, d, J 8,1 Hz), 10,26 (1H, s), 11,21 (1H, s).
FAB-MS: m/z 431 [MH+].
Beispiel 11b
5-(8-Amidinothiomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 9 b) in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
¹H-NMR (500 MHz, CDO₃D): δ 1,66–1,78 (1H, m), 1,84–1,94 (1H, m), 2,15–2,28 (2H, m), 2,91 (1H, dd, J 7,6, 13,4 Hz), 3,00–3,07 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J 7,0, 13,2 Hz), 3,76 (1H, dt, J 5,1, 11,5 Hz) , 4,16–4,23 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,93 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,98 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,03–7,08 (3H, m), 7,21 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,38 (1H, d, J 8,0 Hz).
FAB-MS: m/z 457 [MH+].
Beispiel 12
1-(1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)-5-(3-indolyl)-4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 8 a) in Analogie zu Beispiel 2 a) in einer Ausbeute von 88% hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,33 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,98 (3H, s), 4,39 (2H, q, J 7,1 Hz), 6,90 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,01 (1H, J 7,9 Hz), 7,09 (1H, t, J 7,4 Hz) , 7,18 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,23–7,32 (4H, m), 7,58 (1H, s), 7,98 (1H, d, J 8,7 Hz), 10,38 (1H, s, NH), 11,10 (1H, br s, Indol-NH).
FAB-MS: m/z 401 [MH+].
Beispiel 13
1,5-Bis(3-indolyl)-4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Titelprodukt wurde aus dem Produkt aus Beispiel 12 in Analogie zu Beispiel 2 hergestellt. Das Produkt wurde aus Diethylether gefällt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,97 (3H, s), 6,87 (2H, t, J 7,6 Hz), 6,96–7,03 (2H, m), 7,17–7,21 (2H, m), 7,25 (2H, t, J 6,8 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,4 Hz), 10,16 (1H, s, NH), 10,95 (1H, s, Indol-NH), 11,02 (1H, s, Indol-NH).
FAB-MS: m/z 329 [MH+].
Beispiel 14
5-(3-Indolyl)-1-(1-naphthyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 5 a) in Analogie zu Beispiel 2 a) in einer Ausbeute von 57% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6,21 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,92 (1H, d, J 2,4 Hz), 6,98 (1H, t, J 6,9 Hz), 7,05 (1H, t, J 6,9 Hz), 7,23 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,46–7,59 (5H, m) , 7,65 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,00 (2H, d, J 7,5 Hz), 10,45 (1H, br s), 10,79 (1H, br s).
FAB-MS: m/z 325 [MH+].
Beispiel 15
1-(3-Benzo[b]thiophenyl)-5-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 6 a) in Analogie zu Beispiel 2 a) in einer Ausbeute von 80% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6,41 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,11–7,23 (2H, m), 7,27–7,39 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,62 (2H, t, J 7,7 Hz), 7,82 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,40 (1H, s , 10,42 (1H, s).
FAB-MS: m/z 332,0 [MH+].
Beispiel 16
1-(1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)-5-(5-methoxy-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von [2-(5-Methoxy-3-indolyl)2-oxoethyl]ammoniumchlorid in Analogie zu Beispiel 2 a) hergestellt.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,35 (3H, t, J 7,2 Hz), 3,55 (3H, s), 4,41 (2H, q, J 7,3 Hz), 6,65 (1H, d, J 9,2 Hz), 6,75 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,15–7,18 (2H, m), 7,27 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,33 (1H, t, J 7,1 Hz), 7,73 (1H, s), 8,08 (1H, d, J 9,0 Hz), 10,40 (1H, s), 10,84 (1H, s).
FAB-MS: m/z 417 [MH+].
Beispiel 17
5-[1-{3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-1-(3-benzo[b]thiophenyl)-4-(ethoxycarbonyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Amino-3-(3-indolyl)-3-oxopropionsäuremethylester-hydrochlorid und 3-Azidocarbonylbenzo[b]thiophen in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 3,68 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,48 (1H, d J 7,2), 6,93 (1H, t J 8,0), 6,98–7,06 (2H, m) 7,09–7,25 (6H, m), 7,26–7,34 (2H, m), 7,45 (1H, d J 7,8), 7,57 (1H, s), 7,78 (1H, d J 8,8).
FAB-MS: m/z 5.9,1 [MH+].
Beispiel 18
4-(Ethoxycarbonyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-1-(1-naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-3-(3-indolyl)-3-oxopropionsäureethylester-hydrochlorid in Analogie zu Beispiel 14 hergestellt.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0,98 (3H, t J 7,1 Hz), 3,49 (3H, s), 4,11–4,20 (2H, m), 6,60 (1H, s), 7,02–7,07 (1H, m), 7,15 (2H, d, J 4,2), 7,30–7,39 (3H, m), 7,46– 7,53 (2H, m), 7,74–7,87 (3H, m), 8,87 (1H, br s).
FAB-MS: m/z 412,2 [MH+], 823,2 [MH2+], 845,1 [MNa2+].
Beispiel 19
1,5-Bis(3-indolyl)-5-(trifluormethyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Amino-3,3,3-trifluor-1-(3-indolyl)propan-1-on in Analogie zu Beispiel 2 hergestellt.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 6,87–6,93 (2H, m), 7,01 (2H, q, J 7,2 Hz), 7,21–7,27 (3H, m), 7,30–7,36 (3H, m), 11,09 (1H, s), 11,25 (1H, s), 11,45 (1H, s).
FAB-MS: m/z 383 [MH+].
Beispiel 20
1,5-Bis(3-indolyl)-4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Titelprodukt wurde ausgehend von 2-Amino-1-(3-indolyl)-2-phenylethanon-hydrochlorid in Analogie zu Beispiel 2 hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6,82 (1H, t, J 7,3 Hz), 6,90 (1H, t, J 7,3 Hz), 6,96–7,05 (2H, m), 7,05–7,18 (4H, m), 7,20 (1H, s), 7,22–7,31 (6H, m), 10,87 (1H, s), 11,01 (1H, br s), 11,11 (1H, br s)
FAB-MS: m/z 391 [MH+].
Beispiel 21
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on-trifluoressigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von 2-Amino-1-(3-indolyl)-2-phenylethanon-hydrochlorid in Analogie zu Beispiel 4 hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1,87 (2H, dt, J 6,7, 15,4 Hz), 2,33 (2H, t, J 8,3 Hz), 4,10 (2H, t, J 8,3 Hz) , 6,87–6,95 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,06 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,11 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,14–7,25 (6H, m), 7,28-7,37 (4H, m).
FAB-MS: m/z 448 [MH+].
Beispiel 22
5-{1-[3-(N,N-Dimethylamino)propyl]-3-indolyl}-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid-hydrochlorid und dem Produkt- aus Beispiel 1 a) in Analogie zu Beispiel 2 hergestellt.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 1,81 (2H, p, J 7,6 Hz), 1,94 (3H, s), 2,45 (6H, s), 3,98 (2H, t, J 6,6 Hz), 6,58 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,95 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,08– 7,13 (2H, m), 7,16–7,22 (2H, m), 7,34 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,35 (1H, s), 7,40 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, J 8,3 Hz).
FAB-MS: m/z 400 [MH+].
Beispiel 23
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(4-phenoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde ausgehend von 4-Phenoxyphenylisocyanat in Analogie zu Beispiel 5 hergestellt.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,93 (3H, s), 2,09 (2H, p, J 7,8 Hz), 2,79 (2H, t, J 8,1 Hz), 4,21 (2H, t, J 6,7 Hz), 6,65 (1H, s), 6,89 (4H, d, J 8,7 Hz), 6,92 (1H, s), 7,02 (1H, t, J 6,7 Hz), 7,09 (1H, t, J 6,7 Hz), 7,17–7,22 (3H, m) , 7,31 (2H, t, J 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J 8,0 Hz).
FAB-MS: m/z 425 [MH+].
Beispiel 24
1-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-(ethoxycarbonyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Amino-3-(1-methyl-3-indolyl)-3-oxopropionsäureethylester-hydrochlorid (von Geldern et al. J. Med. Chem. 39 (1996) 957–967) in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 0,70 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,57 (2H, p, J 7,6 Hz), 1,84 (2H, p, J 7,6 Hz), 2,71 (2H, t, J 7,4 Hz), 3,50 (3H, s), 4,00 (2H, g, J 6, 9 Hz), 4,23 (2H, t, J 7,1 Hz), 6,72 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,96 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,01–7,09 (2H, m), 7,11–7,19 (3H, m), 7,26 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J 7,8 Hz), 9,46 (1H, bs). (Für das freie Amin erhalten)
FAB-MS: m/z 472,2 [MH+].
Beispiel 25
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-carbamoyl-1-(benzo[b]thiophen-3-yl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Amino-3-(1-methyl-3-indolyl)-3-oxopropionsäureamid-hydrochlorid (hergestellt in Analogie zu von Geldern et al. J. Med. Chem. 39 (1996) 957–967) in Analogie zu Beispiel 4 hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,95–1,08 (2H, m), 1,48– 1,58 (2H, m), 2,43–2,47 (2H, m), 4,03 (2H, t, J 6,3 Hz), 6,95 (1H, t, J 8,2 Hz), 7,10 (1H, t, J 8,2 Hz), 7,21–7,33 (3H, m), 7,35–7,45 (3H, m), 7,86–7,94 (2H, m)
FAB-MS: m/z 428,0 [MH+].
Beispiel 26
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-benzyl-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on-essigsäuresalz
a) 2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-1-{1-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl}-3-phenyl-1-propanon
2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-1-{1-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl}-1-ethanon (0,30 g, 0,65 mmol) wurde in trockenem THE (7,5 ml) gelöst und auf –10°C abgekühlt. Nach Zugabe von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (0,65 ml, 1 M in THF, 0,65 mmol) wurde die erhaltene gelbe Lösung 15 Minuten lang gerührt. Darin wurde Benzylbromid (0,16 ml, 1,30 mmol) zugegeben und noch 15 Minuten bei –10°C gerührt, wonach das Kühlbad weggenommen und noch 4 Stunden gerührt. wurde. Nach Zugabe von gesättigtem NH₄Cl(aq) wurde die wäßrige Phase entfernt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand chromatographiert wurde, was das Untertitelprodukt (0,28 g, 79%) lieferte.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,92 (9H, s), 2,21 (2H, p, J 6,9 Hz), 3,13–3,25 (1H, dd, J 6,0, 13,6), 3,21 (1H, dd, J 7,3, 13,5), 3,73 (2H, t, J 6,4 Hz), 4,07–4,20 (2H, m), 5,17–5,24 (1H, m), 5,58 (1H, br d, J 7,8 Hz, NH), 7,10–7,23 (5H, m), 7,29–7,35 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,75–7,80 (2H, m), 7,85–7,92 (2H, m), 8,34–8,40 (1H, m)
APCI-MS: M/z 452,2 [MH-CO₂ ^tBu]
b) (2-{1-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-propyl]-3-indolyl)-2-oxo-3-phenylpropyl)ammoniumchlorid
Das Produkt aus Schritt a) (0,15 g, 0,27 mmol) wurde in HCl(EtOAc) (3 ml, 3 M) gelöst und 15 Minuten lang gerührt. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde das Untertitelprodukt (0,13 g, quant.) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2,23 (2H, p, J 6,6 Hz), 3,22 (1H, dd, J 7,31, 13,8 Hz), 3,39 (1H, dd, J 7,11, 13,8 Hz), 3,68 (2H, t, J 6,7 Hz), 4,25 (2H, t, J 6,9 Hz), 4,96 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,19–7,35 (7H, m), 7,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,80–7,89 (4H, m), 8,07 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 7,72 Hz)
c) 3-[3-(2-{1-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl}-2-oxo-3-phenylpropyl)ureido]-1-ethoxycarbonyl)indol
Das Untertitelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt b) in Analogie zu Beispiel 1 a) in einer Ausbeute von 58% in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
APCI-MS: m/z 682,1 [MH+]
d) 4-Benzyl-5-{1-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl}-1-[1-(ethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Produkt aus Schritt c) (0,11 g, 0,16 mmol) und Scandium(III)-trifluormethansulfonat (0,06 g, 0,012 mmol) wurden in Methanol (6 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde in einem geschlossenen Rohr 3,5 Stunden auf 110°C erhitzt. Der nach Abziehen des Methanols verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und über SiO2 filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde das Untertitelprodukt (0,080 g, 78%) erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,85 (2H, p, J 6,7 Hz), 3,14 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,71 (2H, s), 4,15 (2H, t, J 6,5 Hz), 4,27 (2H, q, J 7,2 Hz), 6,92 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,03–7,09 (2H, m), 7,12– 7,24 (4H, m), 7,26–7,37 (4H, m), 7,40 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,82–7,89 (5H, m)
APCI-MS: m/z 664,1 [MH+]
e) Das Titelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Schritt d) in Analogie zu Beispiel 4 b) in einer Ausbeute von 57% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,64 (2H, p, J 6,6 Hz), 1,86 (3H, s), 2,21 (2H, t, J 6,7 Hz), 3,66 (2H, s), 4,10 (2H, t, J 6,7 Hz) , 6,82–6,91 (2H, m), 6,96–7,05 (2H, m), 7,16–7,32 (10H, m), 7,35 (1H, d, J 8,3 Hz), 10,29 (1H, br s, NH), 11,01 (1H, br s, NH)
FAB-MS: m/z 462,2 [MH+].
Beispiel 27
5-(1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-[(N-methylcarboxamid)methyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on-trifluoressigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von 2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-1-{1-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl}-1-ethanon und Bromessigsäureethylester in Analogie zu Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von Essigsäure anstelle von Scandiumtriflat/Methanol, in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
FAB-MS: m/z 443,3 [MH+].

Claims

Verbindungen der Formel (I):
worin: Ar unter Benzothiophen, Naphthyl, Phenoxyphenyl oder einem gegebenenfalls substituierten Indolyl, das im Substitutionsfall mit Aminobutyl, Aminomethylbenzyl, Ethoxycarbonyl und/oder 2,2,2-Trichlorethylcarbonyl substituiert ist, ausgewählt ist, R1 für H, C_1-6-Alkyl, fluorsubstituiertes C_1-6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carbamoyl oder Methyl (N-C_1-6-alkylcarbamoyl) steht, R2 für H, C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (Mono- oder Di-C₁_₆-alkyl) amino-C_1-6-alkyl, (Amino-C_1-3-alkylphenyl) -C_1-3-alkyl oder Amidinothio-C_1-6-alkyl steht, R3 für H oder C_1-6-Alkoxy steht, R4 für H steht oder gemeinsam mit R2 einen anellierten Ring bildet, der gegebenenfalls durch Hydroxy-C_1-3-alkyl, Amidinothio-C_1-3-alkyl oder Amino-C_1-3-alkyl substituiert sein kann; oder ein Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, in der – R1 für H, Methyl oder CF₃ steht und/oder – R2 für den Fall, daß R4 H bedeutet, für H, Methyl, Aminopropyl, Hydroxypropyl oder Amidinothiopropyl steht und/oder – R2 und R4 für den Fall, daß sie gemeinsam einen anellierten Ring bilden, zusammen 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten und/oder – R3 für H oder Methoxy steht.
Verbindung, bei der es sich um: 1-(3-Indolyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1,5-Bis-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-benzo[b]thiophenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(1-naphthyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-{3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-9-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Hydroxypropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-[1-{3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Rmidinothiopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-(1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)-5-(3-indolyl)-4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1,5-Bis-(3-indolyl)-4-methyl-l,3-dihydroimidazol-2-on, 5-(3-Indolyl)-1-(1-naphthyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-(3-Benzo[b]thiophenyl)-5-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-{3-(Aminomethyl)benzyl}-3-indolyl]-1-(3-benzo[b]thiophenyl)-4-(ethoxycarbonyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-(Ethoxycarbonyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-1-(1- naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 1,5-Bis-(3-indolyl)-4-trifluormethyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1,5-Bis-(3-indolyl)-4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-(1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)-5-(5-methoxy-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-{1-[3-(N,N-Dimethylamino)propyl]-3-indolyl}-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(4-phenoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-(8-Amidinothiomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyri-do[1,2-a]indol-10-yl)-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-(8-Hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-(ethoxycarbonyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-carbamoyl-1-(benzo[b]thiophen-3-yl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[3-(Aminopropyl)-3-indolyl]-4-benzyl-1-(3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[3-(Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-4-[(N-methylcarboxamid)methyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on oder ein Salz davon handelt.
Pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder Salz nach Anspruch 4 zur Verwendung bei entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Salz nach Anspruch 4 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger dafür.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Salzes nach Anspruch 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (I):
worin Ar, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, bei dem man: – eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon umwandelt oder umgekehrt ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (I) in ein anderes pharmazeutisch unbedenkliches Salz umwandelt; oder – eine Verbindung der Formel (III):
worin Ar, R1, R2, R3 und R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, intramolekular kondensiert; oder – für Verbindungen der Formel (I), worin Ar eine funktionelle Gruppe trägt, welche gegenüber den Reaktionsbedingungen bei der intramolekularen Kondensation (III) empfindlich sein oder diese stören können, eine entsprechende Verbindung der Formel (III), in der aber die funktionellen Gruppen an Ar geeignet geschützt sind, intramolekular kondensiert und danach entschützt; oder – für Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Substituenten R2 oder Ar eine Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, eine Verbindung der Formel (II), die Formel (I) entspricht, in der aber mindestens einer der Substituenten R2 oder Ar eine geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, entschützt, oder, – für Verbindungen der Formel (I), worin R2 für Alkyl und Ar für ein Indol, das am Indol-Stickstoffatom mit einer eine Amino- oder Hydroxylgruppe tragenden Alkylgruppe substituiert ist, steht, eine Verbindung der Formel (V), worin R5 für eine Alkylgruppe mit einer geschützten Amino- oder Hydroxylgruppe steht,
worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, entschützt.