JP2001502326A - マトリクス金属プロテナイーゼおよびＴＡＣＥに対する阻害薬としてのβ―スルホンアミドヒドロキサム酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、マトリクス金属プロテイナーゼ(例えば、ゼラチナーゼ、ストロメリシンおよびコラゲナーゼ)およびＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ、腫瘍壊死因子-α変換酵素)に対する新規な低分子量非ペプチド系阻害薬の発見に関する。かかる阻害薬は、これらの酵素が関係している疾患、例えば、関節炎、腫瘍の増殖や転移、血管形成、組織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、移植後拒絶反応、液液質、食欲不振、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、うっ血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、ＨＩＶ感染症、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近視、眼腫、眼の血管形成/血管新生などの治療に有用である。ＴＡＣＥおよびＭＭＰを阻害する本発明のオルト-スルホンアミドアリールヒドロキサム酸は、式(１)： ［式中、ヒドロキサム酸部分およびスルホンアミド部分は、Ａ基の隣接炭素に結合している；ここで、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、また、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい、非芳香族ヘテロ環系の単環式５〜７員環；０〜２個の二重結合を有し、また、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい、-Ｃ₃-Ｃ₇-シクロアルキル；あるいは、-ＣＨＲ⁵＝ＣＨＲ⁶-であり；Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、明細書に記載されている］で示され、また、その医薬上許容される塩、ならびにその光学異性体およびジアステレオマーである。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリクス金属プロテナイーゼおよびＴＡＣＥに対する阻害薬としての β-スルホンアミドヒドロキサム酸 発明の背景 本発明は、マトリクス金属プロテイナーゼ(例えば、ゼラチナーゼ、ストロメ リシンおよびコラゲナーゼ)およびＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ、腫瘍壊死因子- α変換酵素)に対する新規な低分子量非ペプチド系阻害薬の発見に関する。かか る阻害薬は、これらの酵素が関係している疾患、例えば、関節炎、腫瘍転移、組 織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷 後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、ＨＩＶ感染症などの治療に有用である。 マトリクス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊 に関係している酵素群である[ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woessner ，J.F.，Jr.)、ファヤブ・ジャーナル(FASEB J),1991,5,2145；ビルケダル-ハン セン，エイチ(Birkedal-Hansen，H.)、ムーア，ダブリュー・ジー・アイ(Moore ，W.G.I.)、ボーデン，エム・ケイ(Bodden，M.K.)、ウィンザー，エル・ジェイ( Windsor，L.J.)、ビルケダル-ハンセン，ビー(Birkedal-Hansen，B.)、デカルロ ，エイ(DeCarlo，A.)、エングラー，ジェイ・エイ(Engler，J.A.)、クリティカ ル・レビューズ・イン・オーラル・バイオロジー・アンド・メディスン(Crit．R ev．Oral Biol．Med.),1993,4,197;コーストン，ティー・イー(Cawston，T.E.) 、ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(Pharmacol．Ther.),1996,70 ,163；パウエル，ダブリュー・シー(Powell，W.C.)、マトリシアン，エル・エム (Matrisian，L.M.)、カレント・トピックス・イン・マイクロバイオロジー・ア ンド・イムノロジー(Cur．Top．Microbiol．and Immunol.),1996,213,1]。これ らの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラ チナーゼを含む酵素のいくつかのサブセットからなる。これらのクラスのうち、 コラゲナーゼは変形性関節症の病因と関連しているのに対し、ゼラチナーゼは腫 瘍の増殖や転移に最も密接に関与しているＭＭＰであることが示されている[ハ ウエル，ディー・エス(Howell，D.S.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier，J .-P.)、アースライティス・アンド・アライド・コンディションズ(Arthritis an d Allied Conditions)中、マッカーシー，ディー・ジェイ(McCarthy，D.J.)、ク ープマン，ダブリュー・ジェイ(Koopman，W.J.)編、リー・アンド・フェビガー( Lea and Febiger)、フィラデルフィア、1993年、第12版、第2巻、第1723頁；デ ィーン，ディー・ディー(Dean，D.D.)、セミナーズ・イン・アースライティス・ アンド・リューマティズム(Sem．Arthritis Rheum.),1991,20,2；クローフォー ド，エイチ・シー(Crawford，H.C.)、マトリシアン，エル・エム(Matrisian，L. M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion Metast.),1994-95，1 4,234；レイ，ジェイ・エム(Ray，J.M.)、ステットラー-スティーヴンソン，ダ ブリュー・ジー(Stetler-Stevenson，W.G.)、エクスパート・オピニオン・オン ・インベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp．Opin．Invest．Drugs),1996,5 ，323]。 ゼラチナーゼの発現レベルが悪性腫瘍において上昇することや、ゼラチナーゼ が基底膜を破壊することができ、それにより腫瘍転移をもたらしうることは、公 知である[パウエル，ダブリュー・シー(Powell，W.C.)、マトリシアン，エル・ エム(Matrisian，L.M.)、カレント・トピックス・イン・マイクロバイオロジー ・アンド・イムノロジー(Cur．Top．Microbiol．and Immunol.),1996,213,1；ク ローフォード，エイチ・シー(Crawford，H.C.)、マトリシアン，エル・エム(Mat risian，L.M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion Metast.), 1994-95,14,234；レイ，ジェイ・エム(Ray，J.M.)、ステットラー-スティーヴン ソン，ダブリュー・ジー(Stetler-Stevenson，W.G.)、エクスパート・オピニオ ン・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp．Opin．Invest．Drugs), 1996,5,323；ヒメルシュタイン，ビー・ピー(Himelstein，B.P.)、カネテ-ソレ ル，アール(Canete-Soler，R.)、ベルンハルト，イー・ジェイ(Bernhard，E.J.) 、ディルクス，ディー・ダブリュー(Dilks，D.W.)、ムッシェル，アール・ジェ イ(Muschel，R.J.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion Metas t.),1994-95,14,246；ヌオヴォ，ジー・ジェイ(Nuovo，G.J.)、マッコンネ ル，ピー・ビー(MacConnel，P.B.)、シムサー，エイ(Simsir，A.)、ヴァレア， エフ(Valea，F.)、フレンチ，ディー・エル(French，D.L.)、キャンサー・リサ ーチ(Cancer Res.),1995,55,267-275；ウォルター，エム・エム(Walther，M.M.) 、リーヴィ，エイ(Levy，A.)、ハーリー，ケイ(Hurley，K.)、ヴェンゾン，ディ ー(Venzon，D.)、リネヘン，ダブリュー・エム(Linehen，W.M.)、ステットラー- スティーヴンソン，ダブリュー(Stetler-Stevenson，W.)、ジャーナル・オブ・ ウロロジー(J．Urol.),1995,153(補遺４),403A；トクラク，エム(Tokuraku，M.) 、サトウ，エイチ(Sato，H.)、ムラカミ，エス(Murakami，S.)、オカダ，ワイ(O kada，Y.)、ワタナベ，ワイ(Watanabe，Y.)、セイキ，エム(Seiki，M.)、インタ ーナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Tnt．J．Cancer),1995,64，355 ；ヒメルシュタイン，ビー(Himelstein，B.)、ホワ，ジェイ(Hua，J.)、ベンル ハルト，イー(Bernhard，E.)、ムッシェル，アール・ジェイ(Muschel，R.J.)、 プロシーディングズ・オブ・アメリカン・アソシエイション・フォア・キャンサ ー・リサーチ・アニュアル・ミーティング(Proc．Am．Assoc．Cancer Res．Ann ．Meet.),1996,37,632；ウエダ，ワイ(Ueda，Y.)、イマイ，ケイ(Imai，K.)、ツ チヤ，エイチ(Tsuchiya，H.)、フジモト，エヌ(Fujimoto，N.)、ナカニシ，アイ (Nakanishi，I.)、カツダ，エス(Kastuda，S.)、セイキ，エム(Seiki，M.)、オ カダ，ワイ(Okada，Y.)、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー(Am．J．P athol.),1996,148,611；グレス，ティー・エム(Gress，T.M.)、ミューラー-ピラ ッシュ，エフ(Mueller-Pillasch，F.)、ラーチ，エム・エム(Lerch，M.M.)、フ リース，エイチ(Friess，H.)、ブエヒラー，エム(Buechler，M.)、アドラー，ジ ー(Adler，G.)、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int．J． Cancer),1995,62,407；カワシマ，エイ(Kawashima，A.)、ナカニシ，アイ(Nakan ishi，I.)、ツチヤ，エイチ(Tsuchiya，H.)、レスナー，エイ(Roessner，A.)、 オバタ，ケイ(Obata，K.)、オカダ，ワイ(Okada，Y.)、フィルヒョーズ・アーカ イブ(Virchows Arch.),1994,424,547-552]。充実性腫瘍の増殖に必要とされる血 管形成は、その病理学にゼラチナーゼ成分が関係していることも、最近示されて いる[クローフォード，エイチ・シー(Crawford，H.C.)、マトリシアン， エル・エム(Matrisian，L.M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Inva sionMetast.),1994-95,14,234；レイ，ジェイ・エム(Ray，J.M.)、ステットラー -スティーヴンソン，ダブリユー・ジー(Stetler-Stevenson，W.G.)、エクスパー ト・オピニオン・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp．Opin．In vest．Drugs),1996,5,323]。さらに、ゼラチナーゼがアテローム動脈硬化症に関 連するプラーク破裂に関与していることを示唆する証拠が存在する[ドラリー， シー・エム(Dollery，C.M.)、マキューアン，ジェイ・アール(McEwan，J.R.)、 ヘニー，エイ・エム(Henney，A.M.)、サーキュレイション・リサーチ(Circ．Res .),1995,77,863；ゼンポ，エヌ(Zempo，N.)、コヤマ，エヌ(Koyama，N.)、ケナ ジー，アール・ディー(Kenagy，R.D.)、リー，エイチ・ジェイ(Lea，H.J.)、ク ラウス，エイ・ダブリュー(Clowes，A.W.)、アルテリオスクレロシス・トロンボ シス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー(Arterioscler．Thromb．Vasc．B iol.),1996,16,28；リー，アール・ティー(Lee，R.T.)、シェーン，エフ・ジェ イ(Schoen，F.J.)、ローリー，エイチ・エム(Loree，H.M.)、ラーク，エム・ダ ブリュー(Lark，M.W.)、リビー，ピー(Libby，P.)、アルテリオスクレロシス・ トロンボシス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー(Arterioscler．Thromb ．Vasc．Biol.),1996,16,1070]。他のＭＭＰ媒介性疾患としては、再狭窄、ＭＭ Ｐ媒介性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、腫瘍増殖、変形性関 節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常創傷治癒、骨疾患、 蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬 変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周疾患、老人性黄斑 変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜 、シューグレン症候群、近視、眼腫、眼の血管形成/血管新生、角膜移植後拒絶 反応などが挙げられる。 ＭＭＰが関節炎で生じる組織破壊の重要な媒介物であるという仮説は、これら の酵素が軟骨の主要な構成成分であるコラーゲンやプロテオグリカンを分解し得 ることが始めて認識されたので、長い間、検討されてきており[サポルスキー， エイ・アイ(Sapolsky，A.I.)、カイザー，エイチ(Keiser，H.)、ハウエル，ディ ー・エス(Howell，D.S.)、ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woessner，J .F.，Jr.)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション(J．Clin ．Invest.),1976,58,1030；ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier，J.-P.)、マル テル-ペルティエ，ジェイ(Martel-Pelletier，J.)、ハウエル，ディー・エス(Ho well，D.S.)、ガンジュール-ムネイムネー，エル(Ghandur-Mnaymneh，L.)、エニ ス，ジェイ・イー(Enis，J.E.)、ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woess ner，J.F.，Jr.)、アースライティス・アンド・リューマティズム(Arthritis Rh eum.),1983,26,63]、また、新しいＭＭＰが同定されているので、発展し続けて いる。例えば、コラーゲナーゼ-３(ＭＭＰ-１３)は、1994年に乳癌細胞からクロ ーン化され、それが関節炎に関与しているという最初の報告は、1995年に現れた [フレイジ，ジェイ・エム(Freiji，J.M.)、ディーツ-イツァ，アイ(Diez-Itza， I.)、バルビン，エム(Balbin，M.)、サンチェス，エル・エム(Sanchez，L.M.)、 ブラスコ，アール(Blasco，R.)、トリヴィア，ジェイ(Tolivia，J.)、ロペス-オ ーティン，シー(Lopez-Otin，C.)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス トリー(J．Biol．Chem.),1994,269,16766；フラナリー，シー・アール(Flannery ，C.R.)、サンディ，ジェイ・ディー(Sandy，J.D.)、102-17、フォーティ・ファ ースト・アニュアル・ミーティング・オブ・オーソピーディック・リサーチ・ソ サイエティ(41st Ann．Meet．Orth．Res．Soc.)、オーランドー，エフ・エル(Or lando，FL.)、1995年2月13-16日]。ＭＭＰ-１３が関節炎の病因に関係している ことを示す証拠が蓄積されつつある。関節軟骨の主要な構成成分であるII型コラ ーゲンは、ＭＭＰ-１３の好ましい基質であり、この酵素は、II型コラーゲンを 分解するのに、他のコラゲナーゼに比べて、有意により有効である［ノーパー， ヴイ(Knauper，V.)、ロペス-オーティン，シー(Lopez-Otin，C.)、スミス，ビー (Smith，B.)、ナイト，ジー(Knight，G.)、マーフィー，ジー(Murphy，G.)、ジ ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Biol．Chem.),1996,271,15 44-1550；ミッチェル，ピー・ジー(Mitchell，P.G.)、マグナ，エイチ・エイ(Ma gna，H.A.)、リーヴズ，エル・エム(Reeves，L.M.)、ロプレスティ-モロー，エ ル・エル(Lopresti-Morrow，L.L.)、ヨーカム， エス．エイ(Yocum，S.A.)、ロスナー，ピー・ジェイ(Rosner，P.J.)、ジョーゲ ガン，ケイ・エフ(Geoghegan，K.F.)、ハンボー，ジェイ・イー(Hambor，J.E.) 、ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲイション(J．Clin．Invest .)，1996,97,761]。ＭＭＰ-１３は、軟骨細胞により産生され、ＭＭＰ-１３の上 昇レベルがヒト変形性関節症の組織に見い出されている[リブール，ピー(Reboul ，P.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier，J.-P.)、ハンボー，ジェイ(Hambo r，J.)、マグナ，エイチ(Magna，H.)、ターディフ，ジー(Tardif，G.)、クルー ティエ，ジェイ-エム(Cloutier，J.-M.)、マーテル-ペルティエ，ジェイ(Martel -Pelletier，J.)、アースライティス・アンド・リューマティズム(Arthritis Rh eum.),1995,38(補遺9),S268；シュロポヴ，ビー・ヴイ(Shlopov，B.V.)、マイナ ルディ，シー・エル(Mainardi，C.L.)、ハスティ，ケイ・エイ(Hasty，K.A.)、 アースライティス・アンド・リューマティズム(Arthritis Rheum.),1995,38(補 遺９),S313；リブール，ピー(Reboul，P.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Plletier ，J.-P.)、ターディフ，ジー(Tardif，G.)、クルーティエ，ジェイ-エム(Clouti er，J.-M.)、マーテル-ペルティエ，ジェイ(Martel-Pelletier，J.)、ジャーナ ル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲイション(J．Clin．Invest.),1996,97 ，2011]。ＭＭＰの有効な阻害薬は、１０年以上も前に報告されているが、これ ら初期のペプチド系基質模擬性ＭＭＰ阻害薬は、生物学的利用能が低く、関節炎 の動物モデルにおける評価が不可能であった。ＭＭＰ媒介性疾患の治療には、よ り生物学的利用能の高い非ペプチド系ＭＭＰ阻害薬が好ましい。 ＴＮＦ-α変換酵素は、膜結合性ＴＮＦ-α前駆タンパクからのＴＮＦ-αの形 成を触媒する。ＴＮＦ-αは、その十分に立証された抗腫瘍特性に加えて、現在 、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、移植後拒絶反応、インスリン抵抗性、 ＨＩＶ感染症などで役割を果たしていると考えられる炎症誘発性サイトカインで ある。例えば、抗ＴＮＦ-α抗体および形質転換動物を用いた研究では、ＴＨＦ- αの形成を妨げれば、関節炎の進行が阻害されることが立証されている[ランキ ン，イー・シー(Rankin，E.C.)、チョー，イー・エイチ(Choy，E.H.)、カシモス ，ディー(Kassimos，D.)、キングズリー，ジー・エイチ(Kingsley，G.H.)、ソプ ウィ ス，エイ・エム(Sopwith，A.M.)、イゼンバーグ，ディー・エイ(Isenburg，D.A. )、パナイ，ジー・エス(Panayi，G.S.)、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ リューマトロジー(Br．J．Rheumatol.),1995,34,334；ファーマプロジェクツ(Ph armaprojects),1996,セラピューティック・アップデイツ(Therapeutic Updates) 17(10月),au197-M2Z]。この観察結果は、最近、ヒトに対しても同様に拡張され ている。他のＴＮＦ-α媒介性疾患は、うっ血性心不全、悪液質、食欲不振、炎 症、発熱、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患などである。 それゆえ、ゼラチナーゼおよびＴＡＣＥに対する低分子量阻害薬は、様々な疾 患状態を治療するのに有効であると期待される。文献にはＭＭＰおよびＴＡＣＥ に対する様々な阻害薬が同定され開示されているが、これら分子の大多数は、そ れらの臨床有効性を制限する生物学的利用能および薬物動力学に関する問題点を 有しうるペプチド系またはペプチド様の化合物である。それゆえ、上記疾患状態 の有効な長期治療には、ゼラチナーゼ、コラゲナーゼおよび/またはＴＡＣＥに 対する低分子量で有効な長期作用性の経口的に生物学的利用可能な阻害薬が非常 に望ましい。最近、いくつかの非ペプチド系硫黄含有ヒドロキサム酸が開示され ているが、それらを以下に列挙する。 米国特許第5,455,258号、第5,506,242号および第5,552,419号、ならびに、欧 州特許出願公開第EP-606046-A1号およびWIPo国際公開第Wo96/00214号および第Wo 97/22587号には、非ペプチド系マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬が開示され ており、そのうち、化合物CGS 27O23Aが代表的である。このタイプのＭＭＰ阻害 薬の発見は、マクファーソン(MacPherson)らにより、ジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリー(J．Med．Chem.)(1997),40,2525に、さらに詳細に報告さ れている。下記に示すスルホンアミド-ヒドロキサメートの変異体や類似のスル ホンアミド-カルボキシレートであるスルホンアミド・ベースのＭＭＰ阻害薬を 開示している追加の刊行物は、欧州特許出願公開第EP-757984-A1号およひ薄IPO 国際公開第Wo95/35275号、第Wo95/35276号、第Wo96/27583号、第Wo97/19068号お よび第Wo97/27174号である。 CGS 27023Aのβ-スルホンアミド-ヒドロキサメートＭＭＰ阻害薬類似体(下記 に示すように、ヒドロキサム酸に対してα位の炭素は、環中にあって、スルホン アミド窒素に結合している)を開示している刊行物としては、WIPO国際公開第Wo9 6/33172号および第Wo97/20824号が挙げられる。 独国特許出願公開第DE-19542189-A1号には、ＭＭＰ阻害薬としての環状スルホ ンアミドのさらなる例が開示されている。この場合、スルホンアミド含有環は、 フェニル環に縮合して、イソキノリンを形成している。 下記の一般的な構造式に示すように、スルホンアミド窒素が炭素で置換されて いるスルホンアミド-ヒドロキサメートＭＭＰ阻害薬の類似体は、欧州特許出願 公開第EP-780386-A1号およひ薄IPo国際公開第Wo97/24117号に開示されている。 発明の要旨 ＴＡＣＥおよびＭＭＰを阻害する本発明のβ-スルホンアミドヒドロキサム酸 は、式： ［式中、ヒドロキサム酸部分およびスルホンアミド部分は、Ａ基の隣接炭素に結 合している；ここで、 Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、 また、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい、ヘテロ環系 の単環式飽和または不飽和５〜７員環；０〜２個の二重結合を有し、また、所望 によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい、-Ｃ₃-Ｃ₇-シクロアル キル；あるいは、-ＣＨＲ⁵＝ＣＨＲ⁶-； Ｚは、アリール、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリー ル(ここで、アリールは、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていて もよい、フェニルまたはナフチル；ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立 して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、また、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴で置換されていてもよい、芳香族ヘテロ環系の５〜６員環；ヘテロア リールがフェニルに縮合しているとき、これらの環の一方または両方は、所望に よりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい)； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、-Ｈ、-ＣＯＲ⁵、-Ｆ、-Ｂｒ、-Ｃｌ、 -Ｉ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＯＲ⁶、-ＣＮ、-ＯＲ⁵、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、- Ｓ(Ｏ)_xＲ⁵(ここで、ｘは０〜２)、-ＯＰＯ(ＯＲ⁵)ＯＲ⁶、-ＰＯ(ＯＲ⁶)Ｒ⁵、- ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＣＯＯＲ⁵、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＳＯ₃Ｈ、-ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ ＣＯＲ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁶、-ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＯ₂、-Ｎ(Ｒ⁵)ＳＯ₂Ｒ⁶、-Ｎ Ｒ⁵ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＲ⁵Ｃ(＝ＮＲ⁶)ＮＲ⁵Ｒ⁶；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選 択される１〜３個のヘテロ原子を有し、所望により１または２個の二重結 合を有していてもよく、また、所望により各々Ｒ⁵から独立して選択される１〜 ３個の基で置換されていてもよい、３〜６員シクロヘテロアルキル；上で定義し たアリールまたはヘテロアリール、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁵または-ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₅ (ここで、Ｒ⁵は、Ｈではない)、テトラゾール-５-イル、-ＳＯ₂ＮＨＣＮ、-ＳＯ₂ ＮＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；あるいは、各々所望により-ＣＯＲ⁵、-ＣＮ、-Ｃ₂-Ｃ₆-ア ルケニル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル、-ＯＲ⁵、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、- Ｓ(Ｏ)_xＲ₅(ここで、ｘは０〜２)、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＣＯＯＲ⁵、-ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、-ＳＯ₃Ｈ、-ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁶、-ＳＯ₂ＮＲ⁵ Ｒ⁶、-ＮＯ₂、-Ｎ(Ｒ⁵)ＳＯ₂Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆- シクロアルキル、上で定義した３〜６員シクロヘテロアルキル、上で定義したア リールまたはヘテロアリール、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁵または-ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵(こ こで、Ｒ⁵は、Ｈではない)、-ＰＯ(ＯＲ⁵)ＯＲ⁶、-ＰＯ(ＯＲ⁶)Ｒ⁵、テトラゾー ル-５-イル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＯＲ⁶、-ＮＲ⁵Ｃ(＝ＮＲ⁶)ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＳＯ₂ＮＨＣＯ ＮＲ⁵Ｒ⁶または-ＳＯ₂ＮＨＣＮで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の- Ｃ₁-Ｃ₆-アルキル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニルまたは-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル、あるいは 所望により１または２個の二重結合を有していてもよい-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキ ル； ただし、Ｒ¹およびＲ²がＡの隣接炭素上に存在するとき、Ｒ¹およびＲ²は、そ れらが結合する炭素と共に、各々Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２ 個のヘテロ原子を有する、ヘテロ環系の単環式飽和または不飽和５〜７員環ある いはヘテロアリール５〜６員環(ここで、該ヘテロ環系の環またはヘテロアリー ル環は、所望により各々Ｒ⁴から独立して選択される１〜４個の基で置換されて いてもよい)を形成することができる；あるいは、Ｒ¹およびＲ²は、それらが結 合する炭素と共に、炭素環系の飽和または不飽和５〜７員環あるいはアリール環 (ここで、該炭素環系の環またはアリール環は、所望により各々Ｒ⁴から独立して 選択される１〜４個の基で置換されていてもよい)を形成することができる； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、上で定義したアリールおよびヘテロアリー ル、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキル、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロヘテ ロアルキル、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル；あるいは、各々所望により-ＯＨ 、-ＣＯＲ⁸、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁸ＯＲ⁹、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アル キニル、-ＯＲ⁸、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_xＲ⁸(ここで、ｘは ０〜２)、-ＯＰＯ(ＯＲ⁸)ＯＲ⁹、-ＰＯ(ＯＲ⁸)Ｒ⁹、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＣＯ ＯＲ⁸、-ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＳＯ₃Ｈ、-ＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＮＣＯＲ⁸Ｒ⁹、-ＮＲ⁸ＣＯＯＲ⁹ 、-ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＮＯ₂、-Ｎ(Ｒ⁸)ＳＯ₂Ｒ⁹、-ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、上で定 義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキル、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロヘテロアルキル 、上で定義したアリールまたはヘテロアリール、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁸または-ＣＯ ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸(ここで、Ｒ⁸は、Ｈではない)、テトラゾール-５-イル、-ＮＲ⁸Ｃ( ＝ＮＲ⁹)ＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹または-ＳＯ₂ＮＨＣＮで置換されて いてもよい、直鎖または有枝鎖の-Ｃ₁-Ｃ₆-アルキル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニルまた は-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニルとして定義される； Ｒ⁷は、水素；各々所望により-ＯＨ、-ＣＯＲ⁵、-ＣＮ、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニル 、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル、-ＯＲ⁵、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_xＲ⁵ (ここで、ｘは０〜２)、-ＯＰＯ(ＯＲ⁵)ＯＲ⁶、-ＰＯ(ＯＲ⁵)Ｒ⁶、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ Ｒ⁵Ｒ⁶、-ＣＯＯＲ⁵、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＳＯ₃Ｈ、-ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、- ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁶、-ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＯ₂、-Ｎ(Ｒ⁵)ＳＯ₂Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキル、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロヘ テロアルキル、上で定義したアリールまたはヘテロアリール、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁵ または-ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵(ここで、Ｒ⁵は、Ｈではない)、テトラゾール-５-イ ル、-ＮＲ⁵Ｃ(＝ＮＲ⁶)ＮＲ⁵Ｒ⁶、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＯＲ⁶、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ または-ＳＯ₂ＮＨＣＮで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の-Ｃ₁-Ｃ₆- アルキル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニルまたは-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル；あるいは、 Ｒ⁷は、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい、フェニ ルまたはナフチル；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個 のヘテロ原子を有し、また、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されて いてもよい、５〜６員ヘテロアリール基；あるいは、 Ｒ⁷は、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキルまたは３〜６員シクロヘテロア ルキル；あるいは、 Ｒ⁷ＣＨ₂-Ｎ-Ａ-(ここで、Ａは上記と同意義)は、スルホンアミド基を有する 炭素に隣接する炭素と共に、所望によりＯ、ＳおよびＮから選択される追加のヘ テロ原子を有していてもよい、非芳香族ヘテロ環系の７〜１０員縮合環(ここで 、該ヘテロ環系の環は、所望により別のベンゼン環に縮合していてもよい)を形 成することができる； Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、Ｈ、上で定義したアリールまたはヘテロアリール 、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₇-シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル、-Ｃ₁-Ｃ₄ -ペルフルオロアルキル；各々所望によりヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ キシ、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ₁-Ｃ₆-アル キルアミノ、カルボン酸、カルボアルコキシおよびカルボアリールオキシ、ニト ロ、シアノ、カルボキサミド第一、モノ-およびジ-Ｃ₁-Ｃ₆-アルキルカルバモイ ルで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の-Ｃ₁-Ｃ₆-アルキル、-Ｃ₂-Ｃ₆- アルケニルまたは-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル］ で示され、また、その医薬上許容される塩、ならびにその光学異性体およびジア ステレオマーである。 上で定義した「Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子 を有する、ヘテロ環系の単環式飽和または不飽和５〜７員環」という用語には、 テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラメチレンスルホン、テト ラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジンなどが 含まれるが、これらに限定されない。上で定義した「５〜６員ヘテロアリール」 という用語には、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリ ダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール 、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾールなどが含まれるが、これらに限 定されない。「フェニルに縮合したヘテロアリール」という用語には、インドー ル、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリ ン、 キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンゾイミダ ゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾールなど が含まれるが、これらに限定されない。 本発明の化合物を調製する際に用いればよい下記の化合物(Ｉ〜Ｘ)は、公知で あり、参考文献を以下に挙げる。 本発明の化合物は、ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９、ＭＭＰ-１３などの酵素およびＴ ＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)を阻害することが示され、それゆえ、関節炎、腫瘍 転移、組織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、移植後拒絶反応、インスリン抵抗性 、骨疾患、ＨＩＶ感染症などの治療に有用である。 発明の詳細な説明 以下の反応スキーム(スキームＩ)は、本発明のヒドロキサム酸の合成に採用さ れる一般的な反応経路を示す。単なる例示を目的として、トランス-２-アミノシ クロヘキサンカルボン酸(ここで、Ａはシクロヘキシル環を表す)をｐ-メトキシ ベンゼンスルホンアミド(ここで、Ｚはｐ-メトキシベンゼンを表す)でスルホニ ル化して、スルホンアミドを得る。これを、まず、そのｔ-ブチルエステルに変 換した後、臭化ベンジル(ここで、Ｒ⁷はベンジルを表す)でアルキル化して、Ｎ ，Ｎ-二置換スルホンアミドを得る。これを、引き続いて、対応するヒドロキサ ム酸に２工程で変換する。 スキームＩ スキームIIおよびIIIは、本発明の化合物のスルホンアミド窒素に結合した置 換基にアミノ基を導入する２つの方法を示す。かくして、スキームIIでは、ＮＨ -スルホンアミドを臭化プロパルギルでアルキル化して、プロパルギルスルホン アミドを得る。このアルキンを第一または第二アミンおよび塩化第一銅の存在下 でパラホルムアルデヒドと反応させて、プロパルギルアミンを得る。これを、以 前のように、所望のヒドロキサム酸に変換する。 スキームII スキームIIIでは、ｐ-カルボエトキシベンジルスルホンアミド基のエステルの 選択的加水分解により、モノ-カルボン酸を得る。この酸は、アミド(図示せず) に変換した後、エステルＡ-ＣＯ₂Ｒを対応するヒドロキサメートに変換するか、 あるいは、ジボランで対応するアルコールに還元すればよい。このアルコールは 、臭化ベンジルにより類似のアミンに変換した後、エステルＡ-ＣＯ₂Ｒを対応す るヒドロキサメートに変換すればよい。 スキームIII スルホニルアリール基上の様々な置換基を合成する方法をスキームIV〜VIに示 す。スキームIVに示すように、ビアリールスルホニル基をスズキ(Suzuki)のカッ プリングによりブロモ置換ベンゼンスルホンアミド上に合成する。出発のブロモ 置換ベンゼンスルホンアミドを、市販のブロモベンゼンスルホニルクロリドおよ びアミノ酸またはアミノエステルＨ₂Ｎ-Ａ-ＣＯ₂Ｒから合成した後、得られたＮ Ｈ-スルホンアミドをアルキル化する。あるいは、ブロモアリールスルホンアミ ドを、イシヤマ(Ishiyama)らの方法[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー(J．Org．Chem.)(1995),60,7508]により、対応する有機ボロン酸に変換し た後、適当なハロゲン化アリールとカップリングさせる。 スキームIV スルホニルアリールエーテルを合成する方法をスキームＶ〜VIIに示す。スキ ームＶでは、ビアリールエーテルまたはアリールヘテロアリールエーテルを、公 知の塩化スルホニルから出発して合成する(例えば、ズーク，エス・イー(Zook S .E.)、ダグニーノ，アール(Dagnino，R.)、デアソン，エム・イー(Deason，M.E. )、ベンダー，エス・エル(Bender，S.L.)、メルニック，エム・ジェイ(Melnick ，M.J.)、第WO97/20824号を参照されたい)。 スキームＶ あるいは、ビアリールエーテルは、スキームVIに示すように、対応する有機ボ ロン酸から調製するか、あるいはスルホニルフェノールを経て調製してもよい。 スキームVI アリールエーテルは、スキームVIIに示すように、ｐ-フルオロベンゼンスルホ ンアミドからフッ素原子を置換させることにより調製してもよい。アリールまた はアルキルエーテルは、このように調製すればよい。 スキームVII 本発明の他のＡ基の出発材料は、合成により得ることができる。例えば、スキ ームVIIIに示すピペリジン類似体は、類似のピリジンから水素化により、容易に 得られるはずである。 スキームVIII 上記ヒドロキサム酸の塩基性塩は、医薬上許容されるアルカリ形成性の金属カ チオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム などを用いて形成することができる。酸付加塩は、置換基が塩基性アミノ基を有 するとき、医薬上許容される無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、 リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ ル酸、メタンスルホン酸などを用いて形成することができる。 以下の具体的な実施例は、例示を目的として挙げられているのであり、本開示 を何らかの点で限定するものとして解釈すべきではない。本発明の化合物の調製 に有用な他の方法は、当業者に明らかである。 実施例１ (トランス)-２-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ- シクロヘキサンカルボン酸 トリエチルアミン１.７ｍＬ(１２.２ミリモル)を含有するジオキサン：Ｈ₂Ｏ( １：１)５０ｍＬ中におけるトランス-２-アミノ-１-シクロヘキシルカルボン酸 １ｇ(６.８ミリモル)の室温溶液に、４-メトキシベンゼンスルホニルクロリド１ .５４ｇ(７.４６ミリモル)を加えた。この混合物を２５℃で１８時間攪拌した。 得られた混合物をペンタンで希釈して、所望のスルホンアミド生成物１.１１９ ｇ(５１％)を白色の固形物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆)：７.７ｐｐ ｍ(ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ)，７.４ｐｐｍ(ｄ，１Ｈ，ＮＨ)，７.０ｐｐｍ(ｄｄ，２ Ｈ，Ａｒ)，３.８ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ)，３.５ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，Ｎ-ＣＨ) ，１.０-１.７ｐｐｍ(ｍ，９Ｈ，炭化水素)。 実施例２ (シス)-２-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ- シクロヘキサンカルボン酸 実施例１と同様にして、シス-２-アミノ-１-シクロヘキシルカルボン酸２.５ ｇ(１７ミリモル)から、所望のカルボン酸３.２８３ｇ(６０％)を得た。エレク トロスプレー質量スペクトル：３１４.１(Ｍ＋Ｈ)。 実施例３ (トランス)-２-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ- シクロヘキサンカルボン酸ｔ-ブチルエステル トルエン５.０ｍＬ中における実施例１の生成物０.３１３ｇ(１ミリモル)の溶 液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール１ｍＬ(４ミリモ ル)を加えた。得られた混合物を窒素下、１１０℃で４時間加熱した後、室温に 冷却した。次いで、この溶液をシリカゲルカラムの頂部に注いだ。１０％〜２０ ％酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより 、所望のエステル３５３ｍｇ(９６％)を白色の固形物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ( ＣＤＣｌ₃)：７.８ｐｐｍ(ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ)，７.０ｐｐｍ(ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ) ，５.７ｐｐｍ(ｄ，１Ｈ，ＮＨ)，３.９ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ)，３.４ｐｐ ｍ(ｍ，１Ｈ，Ｎ-ＣＨ)，２.５ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ＣＯ₂-)，１.０-２.０ｐ ｐｍ(ｍ，１７Ｈ，炭化水素)。 実施例４ (シス)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)- シクロヘキサンカルボン酸ｔ-ブチルエステル 実施例３と同様にして、実施例２の生成物１.４３８ｇ(４.５９ミリモル)から 、所望のtert-ブチルエステル０.７３９ｇ(４４％)を無色の油状物として得た。 エレクトロスプレー質量スペクトル：３７０.１(Ｍ＋Ｈ)。 実施例５ (トランス)-２-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸ｔ-ブチルエステル ＤＭＦ３１ｍＬ中における実施例３の生成物１.１４６ｇ(３.１ミリモル)の溶 液に、６０％水素化ナトリウム０.１３７ｇ(３.４２ミリモル)を加えた。得られ た混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、臭化ベンジル０.４２ｍＬ(３.５０ミ リモル)をすべて一度に加えた。この反応混合物を５５℃で１０時間攪拌した後 、水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固形物を得た。 これをＥｔＯＡｃ/ヘキサンから再結晶して、所望の生成物１.３６４ｇ(９５％) を得た。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：７.７ｐｐｍ(ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ)，７.１-７. ４(ｍ，５Ｈ，Ａｒ)，６.９ｐｐｍ(ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ)，４.５-４.７ｐｐｍ(Ａ Ｂ４本線，２Ｈ，ＣＨ₂-Ａｒ)，３.９ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ)，４.０ｐｐｍ( ｍ，１Ｈ，Ｎ-ＣＨ)，２.９ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ＣＯ₂-)，１.０-２.３ｐｐ ｍ(ｍ，１７Ｈ，炭化水素プロトン)。 実施例６ (シス)-２-[ベンジル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸ｔ-ブチルエステル 実施例５と同様にして、実施例４の生成物０.６００ｇ(１.６２ミリモル)から 所望のベンジル化エステル０.３１０ｇ(４２％)を無色の油状物として得た。エ レクトロスプレー質量スペクトル：４６０.１(Ｍ＋Ｈ)。 実施例７ (トランス)-２-[ベンジル-(４-メトキシ-べンゼンスルホニル)-アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸 ジクロロメタン１０ｍＬ中における実施例５の生成物１.３６４ｇ(２.９７ミ リモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、この混合物を室温で４時 間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、１０％〜１００％酢酸エ チル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、所望 の生成物１.０９２ｇ(７３％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー 質量スペクトル：４０４.２(Ｍ＋Ｈ)。 実施例８ (シス)-２-[ベンジル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸 実施例７と同様にして、実施例６の生成物０.２４０ｇ(０.５２２ミリモル)か ら、所望のカルボン酸０.２０７ｇ(９８％)を白色の固形物として得た。エレク トロスプレー質量スペクトル：４０４.０(Ｍ−Ｈ)。 実施例９ (トランス)-２-[ベンジル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミド ジクロロメタン２０ｍＬ中における実施例７の生成物８０７ｍｇ(２ミリモル) の溶液に、ＤＭＦ０.０５ｍＬを加えた後、２Ｍ塩化オキサリル溶液２.２ｍＬ( ２.５２ミリモル)を加え、得られた反応混合物を室温で０.５時間攪拌した。 別のフラスコで、トリエチルアミン４ｍＬ(２９ミリモル)を、ＴＨＦ２２ｍＬ および水５ｍＬ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩６９５ｍｇ(１０ミリモル) の０℃混合物に加えた。この混合物を０℃で１５分間攪拌した後、それに上記の 酸塩化物溶液を一度に加え、得られた溶液を室温に加温し、さらに４時間攪拌し た。次いで、反応フラスコに水を加え、所望のヒドロキサム酸８５４ｍｇ(収率 １００％)を、濾過により、白色の固形物として採取した。エレクトロスプレー 質量スペクトル：４１９.３(Ｍ＋Ｈ)。 実施例１０ (シス)-２-[ベンジル-(４-メトキシ−べンゼンスルホニル)-アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミド 実施例９と同様にして、実施例８の生成物０.１４４ｇ(０.３５７ミリモル)か ら、所望のカルボン酸０.９０ｇ(６０％)を白色の固形物として得た。エレクト ロスプレー質量スペクトル：４１９.１(Ｍ＋Ｈ)。 薬理学 ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９およびＭＭＰ-１３の阻害を測定する方法 これらのアッセイは、マトリクス金属プロテイナーゼのＭＭＰ-１、ＭＭＰ-１ ３(コラゲナーゼ)またはＭＭＰ-９(ゼラチナーゼ)による、Ac-Pro-Leu-Gly(２- メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Leu-Gly-OEtなどのチオペプチド基質の分 解に基いている。かかる分解は、ＤＴＮＢ(５,５'-ジチオビス(２-ニトロ-安息 香酸))と呈色反応を行う基質生成物の放出をもたらす。酵素活性は、色増加率に より測定する。チオペプチド基質は１００％ＤＭＳＯ中における２０ｍＭ原液と して新しく調製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶解して１００ｍＭ原液とし 、室温で暗所に保存する。基質およびＤＴＮＢは、いずれも使用前に、基質緩衝 液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＣａＣｌ₂)で１ｍＭに希釈する。 酵素の原液をアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＣａＣ ｌ₂、０.０２％Brij)で所望の最終濃度に希釈する。アッセイ緩衝液、酵素、展 色剤または阻害薬、およびＤＴＮＢ/基質を、この順序で、９６穴プレート(全反 応容量２００μｌ)に加え、プレート読取り機を用いて、４０５ｎｍで吸光度を 測定することにより、色の増加を５分間モニターし、時間に対する 色の増加を直線状にプロットする。 あるいは、蛍光ペプチド基質を用いる。このアッセイにおいて、ペプチド基質 は蛍光基および消去基を有する。ＭＭＰにより基質を分解させて、発生する蛍光 を蛍光プレート読取り機で定量する。このアッセイは、ヒト組換えＭＭＰ-１、 ＭＭＰ-９またはＭＭＰ-１３を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥ ＰＥＳ、ｐＨ７.０、５ｍＭ Ｃａ⁺²、０.０２％Brij、０.５％システイン)中で 実施する。基質をメタノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存する。アッ セイを行う場合には、基質および酵素をＨＣＢＣ緩衝液で所望の濃度に希釈する 。酵素を含有する９６穴プレートに化合物を加えた後、基質の添加により、反応 を開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４４４ｎ ｍ)、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする。 チオペプチドまたは蛍光ペプチドを用いたアッセイのうち、いずれかについて 、直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確認す る(ｒ²＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を計算し、ダンネット(Dunnett )の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速 度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求めること ができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ₅₀値を評価する。 ＴＡＣＥの阻害を測定する方法 黒色の９６穴マイクロタイタープレートを用いて、ＴＡＣＥ(イムネックス(Tm munex)、最終濃度１μｇ/ｍＬ)１０μＬと、１０％グリセロール(最終濃度１０ ｍＭ)を含有するトリス緩衝液(ｐＨ７.４)７０μＬと、ＤＭＳＯ中における試験 化合物溶液(最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜１％)１０μＬからなる溶液を各ウ ェルに入れ、室温で１０分間インキュベートする。蛍光ペプチド基質(最終濃度 １００μＭ)を各ウェルに加えた後、振盪機で５秒間振盪することにより、反応 を開始させる。 反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４２０ｎｍ)、時間に対 する蛍光の増加を直線状にプロットする。直線の勾配を算出すれば、これが反応 速度を表す。 反応速度の線形性を確認する(ｒ²＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を 計算し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜ ０.０５)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量 -応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけ るＩＣ₅₀値を評価する。 インビトロでのマトリクス金属プロテイナーゼの阻害およびＴＡＣＥの阻害に 関する上記薬理学的アッセイの結果を下記の表Ｉに示す。 表Ｉ ＭＭＰおよびＴＡＣＥの阻害 実施例 ＭＭＰ-１¹ ＭＭＰ-９¹ ＭＭＰ-１３¹ ＴＡＣＥ¹ ９ １７６ １８１ ２３３ １６１２ １０ ６１６ ２７５ ２８６ ２４％ １．濃度１μＭにおけるＩＣ₅₀ｎＭまたは阻害率(％) 医薬組成物 本発明の化合物は、それを必要とする患者に、そのまま投与するか、あるいは 医薬用担体と共に投与すればよい。医薬用担体は、固形または液状のいずれであ ってもよい。 適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤 、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または それ以上の物質またはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体 は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合さ れている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合 で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好ま しくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、 リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキスト リン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル セルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交 換樹脂 が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医 薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤 、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他 の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状 担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導 体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アル コール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およ びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられ る。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロ ピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の 無菌液状組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内ま たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい 。 本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内投与してもよい。鼻腔内または 気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合は、本発明の化合物は、水 溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾルの形態で 利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を含有する経 皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担体は、活性 化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血流中への全 身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリーム剤および 軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの形態を取り うる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油中水型のい ずれの半固体懸濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンまたは親水ワ セリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々な閉鎖用具 、 例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、有 効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分を血流中に放出させてもよ い。他の閉鎖用具は文献に公知である。 ＭＭＰ依存性またはＴＡＣＥ依存性の疾患に罹患している特定の患者の治療に 用いるべき用量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関係する変数と しては、機能障害の重篤度、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙 げられる。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少ない低用量か ら開始される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、用量を増大 させる。経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、治療を受け る個々の患者に係る経験および標準的な医療原理に基いて、投与する医師により 、決定される。 上記の医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが 好ましい。かかる剤形では、この組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投 与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイア ル、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋)とすることができる。単位 剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるい は、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｃ 311/29 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，Ａ Ｚ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グ，ヤンソン アメリカ合衆国10965ニューヨーク州 パ ール・リバー、ノース・マグノリア・アベ ニュー82番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、ヒドロキサム酸部分およびスルホンアミド部分は、Ａ基の隣接炭素に結 合している；ここで、 Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、 また、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい、非芳香族ヘ テロ環系の単環式５〜７員環；０〜２個の二重結合を有し、また、所望によりＲ¹ 、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい、-Ｃ₃-Ｃ₇-シクロアルキル；あ るいは、-ＣＨＲ⁵＝ＣＨＲ⁶-； Ｚは、アリール、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリー ル(ここで、アリールは、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていて もよい、フェニルまたはナフチル；ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立 して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、また、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴で置換されていてもよい、芳香族ヘテロ環系の５〜６員環；ヘテロア リールがフェニルに縮合しているとき、これらの環の一方または両方は、所望に よりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい)； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、-Ｈ、-ＣＯＲ⁵、-Ｆ、-Ｂｒ、-Ｃｌ、 -Ｉ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＯＲ⁶、-ＣＮ、-ＯＲ⁵、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、- Ｓ(Ｏ)_xＲ⁵(ここで、ｘは０〜２)、-ＯＰＯ(ＯＲ⁵)ＯＲ⁶、-ＰＯ(ＯＲ⁶)Ｒ⁵、- ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＣＯＯＲ⁵、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＳＯ₃Ｈ、-ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ ＣＯＲ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁶、-ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＯ₂、-Ｎ(Ｒ⁵)ＳＯ₂Ｒ⁶、-Ｎ Ｒ⁵ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＲ⁵Ｃ(＝ＮＲ⁶)ＮＲ⁵Ｒ⁶；所望により１または２個の二重 結合を有していてもよく、また、所望により各々Ｒ⁵から独立して選択さ れる１〜３個の基で置換されていてもよい、-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキル；Ｎ、Ｏ およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、所望により１ま たは２個の二重結合を有していてもよく、また、所望により各々Ｒ⁵から独立し て選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、３〜６員シクロヘテロアル キル；上で定義したアリールまたはヘテロアリール、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁵または- ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵(ここで、Ｒ⁵は、Ｈではない)、テトラゾール-５-イル、-ＳＯ₂ ＮＨＣＮ、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；あるいは、各々所望により-ＣＯＲ⁵、-Ｃ Ｎ、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル、-ＯＲ⁵、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフル オロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_xＲ⁵(ここで、ｘは０〜２)、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＣＯ ＯＲ⁵、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＳＯ₃Ｈ、-ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁶ 、-ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＯ₂、-Ｎ(Ｒ⁵)ＳＯ₂Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、上で定 義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキル、上で定義した３〜６員シクロヘテロアルキル 、上で定義したアリールまたはヘテロアリール、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁵または-ＣＯ ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵(ここで、Ｒ⁵は、Ｈではない)、-ＰＯ(ＯＲ⁵)ＯＲ⁶、-ＰＯ(ＯＲ⁶) Ｒ⁵、テトラゾール-５-イル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＯＲ⁶、-ＮＲ⁵Ｃ(＝ＮＲ⁶)ＮＲ⁵Ｒ⁶ 、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶または-ＳＯ₂ＮＨＣＮで置換されていてもよい、直鎖 または有枝鎖の-Ｃ₁-Ｃ₆-アルキル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニルまたは-Ｃ₂-Ｃ₆-アル キニル； ただし、Ｒ¹およびＲ²がＡの隣接炭素上に存在するとき、Ｒ¹およびＲ²は、そ れらが結合する炭素と共に、各々Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２ 個のヘテロ原子を有する、ヘテロ環系の単環式飽和または不飽和５〜７員環ある いはヘテロアリール５〜６員環(ここで、該ヘテロ環系の環またはヘテロアリー ル環は、所望により各々Ｒ⁴から独立して選択される１〜４個の基で置換されて いてもよい)を形成することができる；あるいは、Ｒ¹およびＲ²は、それらが結 合する炭素と共に、炭素環系の飽和または不飽和５〜７員環あるいはアリール環 (ここで、該炭素環系の環またはアリール環は、所望により各々Ｒ⁴から独立して 選択される１〜４個の基で置換されていてもよい)を形成することができる； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、上で定義したアリールおよびヘテロアリール 、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキル、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロヘテロ アルキル、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル；あるいは、各々所望により-ＯＨ、 -ＣＯＲ⁸、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁸ＯＲ⁹、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキ ニル、-ＯＲ⁸、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_xＲ⁸(ここで、ｘは０ 〜２)、-ＯＰＯ(ＯＲ⁸)ＯＲ⁹、-ＰＯ(ＯＲ⁸)Ｒ⁹、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＣＯＯ Ｒ⁸、-ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＳＯ₃Ｈ、-ＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＮＣＯＲ⁸Ｒ⁹、-ＮＲ⁸ＣＯＯＲ⁹ 、-ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＮＯ₂、-Ｎ(Ｒ⁸)ＳＯ₂Ｒ⁹、-ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、上で定義 した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキル、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロヘテロアルキル、 上で定義したアリールまたはヘテロアリール、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁸または-ＣＯＮ ＨＳＯ₂Ｒ⁸(ここで、Ｒ⁸は、Ｈではない)、テトラゾール-５-イル、-ＮＲ⁸Ｃ(＝ ＮＲ⁹)ＮＲ⁸Ｒ⁹、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹または-ＳＯ₂ＮＨＣＮで置換されてい てもよい、直鎖または有枝鎖の-Ｃ₁-Ｃ₆-アルキル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニルまたは -Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニルとして定義される； Ｒ⁷は、水素；各々所望により-ＯＨ、-ＣＯＲ⁵、-ＣＮ、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニル 、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル、-ＯＲ⁵、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_xＲ⁵ (ここで、ｘは０〜２)、-ＯＰＯ(ＯＲ⁵)ＯＲ⁶、-ＰＯ(ＯＲ⁵)Ｒ⁶、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ Ｒ⁵Ｒ⁶、-ＣＯＯＲ⁵、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＳＯ₃Ｈ、-ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、- ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁶、-ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＮＯ₂、-Ｎ(Ｒ⁵)ＳＯ₂Ｒ⁶、-ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキル、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロヘ テロアルキル、上で定義したアリールまたはヘテロアリール、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁵ または-ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵(ここで、Ｒ⁵は、Ｈではない)、テトラゾール-５-イ ル、-ＮＲ⁵Ｃ(＝ＮＲ⁶)ＮＲ⁵Ｒ⁶、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＯＲ⁶、-ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ または-ＳＯ₂ＮＨＣＮで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の-Ｃ₁-Ｃ₆- アルキル、-Ｃ₂-Ｃ₆-アルケニルまたは-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル；あるいは、 Ｒ⁷は、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されていてもよい、フェニ ルまたはナフチル；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個 のヘテロ原子を有し、また、所望によりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換されてい てもよい、５〜６員ヘテロアリール基；あるいは、 Ｒ⁷は、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₆-シクロアルキルまたは３〜６員シクロヘテロア ルキル；あるいは、 Ｒ⁷ＣＨ₂-Ｎ-Ａ-(ここで、Ａは上記と同意義)は、スルホンアミド基を有する 炭素に隣接する炭素と共に、所望によりＯ、ＳおよびＮから選択される追加のヘ テロ原子を有していてもよい、非芳香族ヘテロ環系の７〜１０員縮合環(ここで 、該ヘテロ環系の環は、所望により別のベンゼン環に縮合していてもよい)を形 成することができる； Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、Ｈ、上で定義したアリールまたはヘテロアリール 、上で定義した-Ｃ₃-Ｃ₇-シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル、-Ｃ₁-Ｃ₄ -ペルフルオロアルキル；各々所望によりヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ キシ、-Ｃ₁-Ｃ₄-ペルフルオロアルキル、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ₁-Ｃ₆-アル キルアミノ、カルボン酸、カルボアルコキシおよびカルボアリールオキシ、ニト ロ、シアノ、カルボキサミド第一、モノ-およびジ-Ｃ₁-Ｃ₆-アルキルカルバモイ ルで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の-Ｃ₁-Ｃ₆-アルキル、-Ｃ₂-Ｃ₆- アルケニルまたは-Ｃ₂-Ｃ₆-アルキニル］ で示される化合物、その光学異性体またはジアステレオマー、あるいはその医薬 上許容される塩。 ２．Ｚ基が、ｐ-アルコキシフェニル、ｐ-アリールオキシフェニルまたはｐ- ヘテロアリールオキシフェニルである請求項１記載の化合物。 ３．(トランス)-２-[ベンジル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミド、および、 (シス)-２-[ベンジル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-シクロヘ キサンカルボン酸ヒドロキシアミド、 からなる群から選択される請求項２記載の化合物。 ４．哺乳動物におけるマトリクス金属プロテイナーゼ媒介性の病理学的変化を 阻害する方法であって、それを必要とする捕乳動物に、治療上有効量の請求項１ 記載のマトリクス金属プロテイナーゼ阻害性化合物を投与することからなる方法 。 ５．治療される疾患が、アテローム動脈硬化症、アテローム硬化性プラーク形 成、アテローム性プラーク破裂からの冠状動脈血栓症の復位、再狭窄、ＭＭＰ媒 介性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、血管形成、腫瘍転移、腫 瘍増殖、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常創 傷治癒、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系 の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患または 歯周疾患である請求項４記載の方法。 ６．治療される疾患が、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網 膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近視、眼腫、眼の 血管形成/血管新生、または角膜移植後拒絶反応である請求項４記載の方法。 ７．哺乳動物におけるＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)媒介性の病理学的変化を 阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項１ 記載のＴＡＣＥ阻害性化合物を投与することからなる方法。 ８．治療される疾患が、慢性関節リウマチ、移植後拒絶反応、悪液質、食欲不 振、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、うっ血性心不全、中枢 神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはＨＩＶ感染症である請求項７記載の方 法。 ９．医薬用担体と治療上有効量の請求項１記載のマトリクス金属プロテイナー ゼ阻害性またはＴＡＣＥ阻害性化合物とからなる医薬組成物。