JP2001139546A - ５−置換インドール誘導体の製造方法 - Google Patents
５−置換インドール誘導体の製造方法Info
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】本発明は、医農薬中間の原料として有用である
５−置換インドール誘導体を効率よく合成、精製する方
法を提供する。 【構成】インドリン誘導体（式Ｉ）をインドリン誘導体
中のＮ原子のプロトン化を抑制し得る条件下でニトロ化
能力のある試剤と反応させて位置選択的に５−ニトロイ
ンドリン誘導体（式II）を得た後に脱水素、脱保護を行
うことを特徴とする５−置換インドール誘導体（式II
I）の製法。 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ＝ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するアミ
ノ基の保護基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水
素原子またはアルキル基を表す。） 【化２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。） 【化３】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同義であり、Ｒ4はアミ
ノ基あるいはニトロ基を表す。）
５−置換インドール誘導体を効率よく合成、精製する方
法を提供する。 【構成】インドリン誘導体（式Ｉ）をインドリン誘導体
中のＮ原子のプロトン化を抑制し得る条件下でニトロ化
能力のある試剤と反応させて位置選択的に５−ニトロイ
ンドリン誘導体（式II）を得た後に脱水素、脱保護を行
うことを特徴とする５−置換インドール誘導体（式II
I）の製法。 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ＝ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するアミ
ノ基の保護基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水
素原子またはアルキル基を表す。） 【化２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。） 【化３】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同義であり、Ｒ4はアミ
ノ基あるいはニトロ基を表す。）
Description
【０００１】
【発明の技術分野】本発明はアミノインドールおよびニ
トロインドール類の製造方法に関する。該化合物は医
薬、農薬の中間体として有用な化合物である。
トロインドール類の製造方法に関する。該化合物は医
薬、農薬の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】アミノインドール類に関して従来は対応
するアニリン誘導体とヒドラジン化合物を反応させてニ
トロフェニルヒドラジン誘導体の合成、Ｆｉｓｃｈｅｒ
転移反応によりニトロインドール類を合成した後に還元
によりアミノインドール類を合成していた。例えば５−
アミノインドールを合成するにあたり、それぞれｐ−ニ
トロフェニルヒドラジンを合成し、次にＦｉｓｃｈｅｒ
転移反応を行い対応するニトロインドールを得た後に還
元反応により合成していた（Ｍ．Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ，
Ａ．Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｃｏｏｋ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｂ．
Ｄｉｘｏｎ，Ｊ．Ａｍｅ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏ
ｌ．８０，ｐ４６２１〜４６２２（１９５８））。しか
し、この方法では工程数が多く、また、各反応での収率
が低いという問題点があった。
するアニリン誘導体とヒドラジン化合物を反応させてニ
トロフェニルヒドラジン誘導体の合成、Ｆｉｓｃｈｅｒ
転移反応によりニトロインドール類を合成した後に還元
によりアミノインドール類を合成していた。例えば５−
アミノインドールを合成するにあたり、それぞれｐ−ニ
トロフェニルヒドラジンを合成し、次にＦｉｓｃｈｅｒ
転移反応を行い対応するニトロインドールを得た後に還
元反応により合成していた（Ｍ．Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ，
Ａ．Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｃｏｏｋ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｂ．
Ｄｉｘｏｎ，Ｊ．Ａｍｅ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏ
ｌ．８０，ｐ４６２１〜４６２２（１９５８））。しか
し、この方法では工程数が多く、また、各反応での収率
が低いという問題点があった。
【０００３】一方、インドールの直接ニトロ化、還元に
よるアミノインドールの合成については報告されていな
い。これは直接のニトロ化反応の条件ではオリゴマー化
等を起こしニトロ化反応が進行しないからである。この
ため、インドールを出発原料とする方法としてはインド
ールを水添、アミノ基の保護によりＮ−アセチルインド
リンに転換した後にニトロ化を行い次に脱水素、還元、
脱保護によりアミノインドールを合成している（Ｈ．Ｇ
ｏｄａ，Ｈ．Ｉｈａｒａ，Ｃ．Ｈｉｒａｙａｍａ，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３５，
ｐ１５６５〜１５６８（１９６３））。しかし、この方
法でも、ニトロ化反応での位置選択性が低く、位置異性
体との分離が問題であり、また脱水素、還元、脱保護の
反応での収率が低いという問題点がある。
よるアミノインドールの合成については報告されていな
い。これは直接のニトロ化反応の条件ではオリゴマー化
等を起こしニトロ化反応が進行しないからである。この
ため、インドールを出発原料とする方法としてはインド
ールを水添、アミノ基の保護によりＮ−アセチルインド
リンに転換した後にニトロ化を行い次に脱水素、還元、
脱保護によりアミノインドールを合成している（Ｈ．Ｇ
ｏｄａ，Ｈ．Ｉｈａｒａ，Ｃ．Ｈｉｒａｙａｍａ，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３５，
ｐ１５６５〜１５６８（１９６３））。しかし、この方
法でも、ニトロ化反応での位置選択性が低く、位置異性
体との分離が問題であり、また脱水素、還元、脱保護の
反応での収率が低いという問題点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ニト
ロインドール、ならびにアミノインドールを製造するに
あたり前記した問題点があることに鑑み、反応収率およ
びニトロ化反応における位置選択性の高い製造方法を提
供することにある。
ロインドール、ならびにアミノインドールを製造するに
あたり前記した問題点があることに鑑み、反応収率およ
びニトロ化反応における位置選択性の高い製造方法を提
供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意検討した結果、従来とは異なる条件
で反応を行うことにより各段階での反応収率ならびにニ
トロ化反応における位置選択性の向上が見られることを
見出し本発明を完成した。即ち本発明は以下の発明を包
含する。 （１） 一般式（I）（化１０）：
を解決するため鋭意検討した結果、従来とは異なる条件
で反応を行うことにより各段階での反応収率ならびにニ
トロ化反応における位置選択性の向上が見られることを
見出し本発明を完成した。即ち本発明は以下の発明を包
含する。 （１） 一般式（I）（化１０）：
【０００６】
【化１０】 （式中、Ｒ1はＣ＝ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するアミ
ノ基の保護基を表し、Ｒ2、またはＲ3はそれぞれ独立に
水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で
示されるインドリン誘導体をニトロ化能力のある試剤と
反応させて得られる一般式（II）（化１１）：
ノ基の保護基を表し、Ｒ2、またはＲ3はそれぞれ独立に
水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で
示されるインドリン誘導体をニトロ化能力のある試剤と
反応させて得られる一般式（II）（化１１）：
【０００７】
【化１１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）で
示される５−ニトロインドリン誘導体を中間体として経
由することを特徴とする一般式（III）（化１２）：
示される５−ニトロインドリン誘導体を中間体として経
由することを特徴とする一般式（III）（化１２）：
【０００８】
【化１２】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同義であり、Ｒ4はアミ
ノ基あるいはニトロ基を表す。）で示される５−置換イ
ンドール誘導体の製造方法。 （２） 一般式（I）（化１３）：
ノ基あるいはニトロ基を表す。）で示される５−置換イ
ンドール誘導体の製造方法。 （２） 一般式（I）（化１３）：
【０００９】
【化１３】 （式中、Ｒ1はＣ＝ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するアミ
ノ基の保護基を表し、Ｒ2またはＲ3はそれぞれ独立に水
素原子またはアルキル基を表す。）で示されるインドリ
ン誘導体をインドリン誘導体中のＮ原子のプロトン化を
抑制し得る条件下でニトロ化剤と反応させることを特徴
とする一般式（II）（化１４）：
ノ基の保護基を表し、Ｒ2またはＲ3はそれぞれ独立に水
素原子またはアルキル基を表す。）で示されるインドリ
ン誘導体をインドリン誘導体中のＮ原子のプロトン化を
抑制し得る条件下でニトロ化剤と反応させることを特徴
とする一般式（II）（化１４）：
【００１０】
【化１４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）で
示される５−ニトロインドリン誘導体の製造方法。 （３） 上記（２）記載インドリン誘導体のＮ原子のプ
ロトン化を抑えうる条件として濃度３０〜９０％の硝
酸、濃度５０％〜９８％の硫酸の組み合わせ、あるいは
濃度３０％〜８０％の硝酸、濃度９０％以上の有機酸を
用いる（１）記載の５−ニトロインドリン誘導体の製造
方法。 （４） 上記（３）記載の有機酸が酢酸である上記
（２）記載の５−ニトロインドリン誘導体の製造方法。 （５） 一般式（I）においてＲ1で表されるＣ＝Ｏまた
はＳ＝Ｏの構造を有するアミノ基の保護基がアシル基、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基のうちの
一種である上記（２）記載の５−ニトロインドリン誘導
体の製造方法。 （６） 一般式（I）で示されるインドリン誘導体がＮ
−アセチルインドリンである上記（２）記載のＮ−アセ
チル−５−ニトロインドリンの製造方法。 （７） 上記（２）記載の製造方法に従って得られる一
般式（II）（化１５）：
示される５−ニトロインドリン誘導体の製造方法。 （３） 上記（２）記載インドリン誘導体のＮ原子のプ
ロトン化を抑えうる条件として濃度３０〜９０％の硝
酸、濃度５０％〜９８％の硫酸の組み合わせ、あるいは
濃度３０％〜８０％の硝酸、濃度９０％以上の有機酸を
用いる（１）記載の５−ニトロインドリン誘導体の製造
方法。 （４） 上記（３）記載の有機酸が酢酸である上記
（２）記載の５−ニトロインドリン誘導体の製造方法。 （５） 一般式（I）においてＲ1で表されるＣ＝Ｏまた
はＳ＝Ｏの構造を有するアミノ基の保護基がアシル基、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基のうちの
一種である上記（２）記載の５−ニトロインドリン誘導
体の製造方法。 （６） 一般式（I）で示されるインドリン誘導体がＮ
−アセチルインドリンである上記（２）記載のＮ−アセ
チル−５−ニトロインドリンの製造方法。 （７） 上記（２）記載の製造方法に従って得られる一
般式（II）（化１５）：
【００１１】
【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）で
示されるニトロインドリン誘導体を遷移金属触媒存在
下、塩基性水溶液中で反応させることを特徴とする５−
アミノインドール誘導体（IV）（化１６）
示されるニトロインドリン誘導体を遷移金属触媒存在
下、塩基性水溶液中で反応させることを特徴とする５−
アミノインドール誘導体（IV）（化１６）
【００１２】
【化１６】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）の製造方
法。 （８） 上記（７）記載の遷移金属触媒がラネーニッケ
ルあるいはラネー銅である上記（７）記載の５−アミノ
インドール誘導体の製造方法。 （９） 上記（８）記載のラネー触媒においてアルミニ
ウム含量が１０ｗｔ％以下である上記（７）記載の５−
アミノインドール誘導体の製造方法。 （１０）一般式（II）で示されるニトロインドリン誘導
体がＮ−アセチル−５−ニトロインドリンである上記
（７）記載の５−アミノインドール誘導体の製造方法。 （１１）上記（２）記載の製造方法に従って得られる一
般式（II）（化１７）：
法。 （８） 上記（７）記載の遷移金属触媒がラネーニッケ
ルあるいはラネー銅である上記（７）記載の５−アミノ
インドール誘導体の製造方法。 （９） 上記（８）記載のラネー触媒においてアルミニ
ウム含量が１０ｗｔ％以下である上記（７）記載の５−
アミノインドール誘導体の製造方法。 （１０）一般式（II）で示されるニトロインドリン誘導
体がＮ−アセチル−５−ニトロインドリンである上記
（７）記載の５−アミノインドール誘導体の製造方法。 （１１）上記（２）記載の製造方法に従って得られる一
般式（II）（化１７）：
【００１３】
【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）で
示されるニトロインドリン誘導体を遷移金属触媒存在下
で反応させることを特徴とする５−ニトロインドール誘
導体（V）（化１８）
示されるニトロインドリン誘導体を遷移金属触媒存在下
で反応させることを特徴とする５−ニトロインドール誘
導体（V）（化１８）
【００１４】
【化１８】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）の
製造方法。 （１２）上記（１１）記載の遷移金属触媒がパラジウム
−炭素触媒あるいは白金−炭素触媒である上記（１１）
記載の５−ニトロインドール誘導体の製造方法。 （１３）一般式（II）で示されるニトロインドリン誘導
体がＮ−アセチル−５−ニトロインドリンである上記
（１１）記載の５−ニトロインドール誘導体の製造方
法。に関する。
製造方法。 （１２）上記（１１）記載の遷移金属触媒がパラジウム
−炭素触媒あるいは白金−炭素触媒である上記（１１）
記載の５−ニトロインドール誘導体の製造方法。 （１３）一般式（II）で示されるニトロインドリン誘導
体がＮ−アセチル−５−ニトロインドリンである上記
（１１）記載の５−ニトロインドール誘導体の製造方
法。に関する。
【００１５】本願発明は以下の検討に基づき完成した。
芳香族化合物の求電子置換反応の配向性については芳香
族に置換したＮ原子の電子密度によって配向性が異なる
という分子軌道計算結果を行った報告がある（Ｈ．Ｅ．
Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２８，ｐ２７９４〜２７９７（１
９６３））。この報告のようにＡＭ１法による分子軌道
計算を行ったところ以下の結果が得られた。
芳香族化合物の求電子置換反応の配向性については芳香
族に置換したＮ原子の電子密度によって配向性が異なる
という分子軌道計算結果を行った報告がある（Ｈ．Ｅ．
Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２８，ｐ２７９４〜２７９７（１
９６３））。この報告のようにＡＭ１法による分子軌道
計算を行ったところ以下の結果が得られた。
【００１６】
【表１】 則ち、インドリンのアミノ基がプロトン化された場合は
6位へ、プロトン化されない場合は５位へのニトロ化が
起こり易いという結果が得られた。一方、アミノ基をア
セチル基、メタンスルホニル基等で保護した場合も同様
な計算結果が得られた。この計算結果からインドリンの
アミノ基をアセチル基、メタンスルホニル基等で保護
し、かつ、プロトン化されにくいと考えられる酸強度の
弱い条件でニトロ化を行えば、ニトロ化反応が高位置選
択的に進行し、高収率で５−ニトロインドリン誘導体が
得られると考えた。
6位へ、プロトン化されない場合は５位へのニトロ化が
起こり易いという結果が得られた。一方、アミノ基をア
セチル基、メタンスルホニル基等で保護した場合も同様
な計算結果が得られた。この計算結果からインドリンの
アミノ基をアセチル基、メタンスルホニル基等で保護
し、かつ、プロトン化されにくいと考えられる酸強度の
弱い条件でニトロ化を行えば、ニトロ化反応が高位置選
択的に進行し、高収率で５−ニトロインドリン誘導体が
得られると考えた。
【００１７】実際に、Ｎ−アセチルインドリンのニトロ
化反応をプロトン化が起こりにくいと思われる酢酸溶媒
中、６０％硝酸をニトロ化剤として行ったところ、反応
収率９５％でＮ−アセチル−５−ニトロインドリンが得
られた。この時、選択率は９９％以上で位置異性体はほ
とんど副生しなかった。一方、硫酸を溶媒とした場合に
は５―ニトロインドリン誘導体が優先的に得られたもの
の位置選択率は６０％と低く、２種の位置異性体も確認
された。
化反応をプロトン化が起こりにくいと思われる酢酸溶媒
中、６０％硝酸をニトロ化剤として行ったところ、反応
収率９５％でＮ−アセチル−５−ニトロインドリンが得
られた。この時、選択率は９９％以上で位置異性体はほ
とんど副生しなかった。一方、硫酸を溶媒とした場合に
は５―ニトロインドリン誘導体が優先的に得られたもの
の位置選択率は６０％と低く、２種の位置異性体も確認
された。
【００１８】一方、用いる硫酸、あるいは硝酸の濃度を
低下させることで酸強度が低下してアミノ基のプロトン
化が抑えられ、位置選択性が向上すると考えた。実際に
硫酸濃度を５０％まで低下させた場合、５−ニトロイン
ドリン誘導体が位置選択率９６％で得られた。また、９
６％硫酸中での反応においても３０％硝酸を用いた場合
も５−ニトロインドリン誘導体が位置選択率９２％で得
られた。このようにニトロ化においてＮのプロトン化を
抑制するように酸強度を調整すれば高位置選択的にNを
保護したインドリンの５−ニトロ化が進行することがわ
かった。
低下させることで酸強度が低下してアミノ基のプロトン
化が抑えられ、位置選択性が向上すると考えた。実際に
硫酸濃度を５０％まで低下させた場合、５−ニトロイン
ドリン誘導体が位置選択率９６％で得られた。また、９
６％硫酸中での反応においても３０％硝酸を用いた場合
も５−ニトロインドリン誘導体が位置選択率９２％で得
られた。このようにニトロ化においてＮのプロトン化を
抑制するように酸強度を調整すれば高位置選択的にNを
保護したインドリンの５−ニトロ化が進行することがわ
かった。
【００１９】次に、公知の方法である、アルカリ水溶液
中、ラネーニッケル触媒を用いる脱水素、還元、脱保護
を行い、５−アミノインドールを得た。この反応におい
てはラネーニッケルを用いるが、ラネーニッケル中のア
ルミニウム含量が１０ｗｔ％よりも多い場合、５−アミ
ノインドールの収率は大きく低下した。これは反応がア
ルカリ溶液中であるため、ラネー触媒の展開が起こりア
ルミナ等が副生してこれらが反応を阻害して収率の低下
をもたらしたと考えられる。実際に、ラネーニッケルを
展開してＡｌ含量を１０ｗｔ％以下にした場合、収率が
従来６０〜７０％のものが９０％以上まで向上すること
がわかった。一方、公知の方法である、酸性条件下での
脱保護、ならびにパラジウム−炭素触媒を用いる脱水素
反応を経て５−ニトロインドール誘導体が効率よく得ら
れた。以上のようにアミノインドール類およびニトロイ
ンドール類を効率よく製造することを見出し、本発明を
完成した。
中、ラネーニッケル触媒を用いる脱水素、還元、脱保護
を行い、５−アミノインドールを得た。この反応におい
てはラネーニッケルを用いるが、ラネーニッケル中のア
ルミニウム含量が１０ｗｔ％よりも多い場合、５−アミ
ノインドールの収率は大きく低下した。これは反応がア
ルカリ溶液中であるため、ラネー触媒の展開が起こりア
ルミナ等が副生してこれらが反応を阻害して収率の低下
をもたらしたと考えられる。実際に、ラネーニッケルを
展開してＡｌ含量を１０ｗｔ％以下にした場合、収率が
従来６０〜７０％のものが９０％以上まで向上すること
がわかった。一方、公知の方法である、酸性条件下での
脱保護、ならびにパラジウム−炭素触媒を用いる脱水素
反応を経て５−ニトロインドール誘導体が効率よく得ら
れた。以上のようにアミノインドール類およびニトロイ
ンドール類を効率よく製造することを見出し、本発明を
完成した。
【００２０】本発明を以下に具体的に説明する。一般式
（Ｉ）および（II）においてＲ1で表されるＣ＝Ｏまた
はＳ＝Ｏの構造を有するアミノ基の保護基としてはＣ＝
ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するものであれば特に制限は
なく、例えばアシル基、アルキルスルホニル基、アリー
ルスルホニル基が挙げられる。前記アシル基としては、
例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基、バレリル基、アクリロイル基
が挙げられる。前記アルキルスルホニル基としては、例
えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパ
ンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスル
ホニル基、ペンタンスルホニル基、イソペンタンスルホ
ニル基等の炭素数１〜５の脂肪族アルキルスルホニル基
が挙げられる。前記アリールスルホニル基としては、例
えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル
基、ｏ，ｐ−キシレンスルホニル基、１−ナフチルスル
ホニル基等が挙げられる。
（Ｉ）および（II）においてＲ1で表されるＣ＝Ｏまた
はＳ＝Ｏの構造を有するアミノ基の保護基としてはＣ＝
ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するものであれば特に制限は
なく、例えばアシル基、アルキルスルホニル基、アリー
ルスルホニル基が挙げられる。前記アシル基としては、
例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基、バレリル基、アクリロイル基
が挙げられる。前記アルキルスルホニル基としては、例
えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパ
ンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスル
ホニル基、ペンタンスルホニル基、イソペンタンスルホ
ニル基等の炭素数１〜５の脂肪族アルキルスルホニル基
が挙げられる。前記アリールスルホニル基としては、例
えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル
基、ｏ，ｐ−キシレンスルホニル基、１−ナフチルスル
ホニル基等が挙げられる。
【００２１】一般式（I）〜（V）で示される化合物にお
いてＲ2、Ｒ3で表されるアルキル基としては炭素数１〜
５のもので例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基等が挙げられる。
いてＲ2、Ｒ3で表されるアルキル基としては炭素数１〜
５のもので例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基等が挙げられる。
【００２２】一般式（I）で示されるインドリン誘導体
は既存の方法でインドール類から容易に合成可能であ
る。例えば（i）ラネーニッケル触媒存在下、水素雰囲
気下でインドールを水添しインドリンを得る。（ii）得
られたインドリンを塩基触媒存在下で酸ハロゲン化物Ｒ
1Ｘ（ここでＸは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子）と反応させるあるいは酸無水物Ｒ1 2Oと
反応させることよりインドリン誘導体とすることで得ら
れる（化１９）。
は既存の方法でインドール類から容易に合成可能であ
る。例えば（i）ラネーニッケル触媒存在下、水素雰囲
気下でインドールを水添しインドリンを得る。（ii）得
られたインドリンを塩基触媒存在下で酸ハロゲン化物Ｒ
1Ｘ（ここでＸは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子）と反応させるあるいは酸無水物Ｒ1 2Oと
反応させることよりインドリン誘導体とすることで得ら
れる（化１９）。
【００２３】
【化１９】 インドリン誘導体（I）からニトロインドリン誘導体（I
I）の製造で使用するニトロ化剤としては、濃度３０〜
９０％の硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マ
グネシウム、硝酸カルシウム、硝酸コバルト、硝酸銅、
硝酸銀などが挙げられる。これらのニトロ化剤は単独で
用いてもよいし、組み合わせてもよい。ニトロ化剤の使
用量は一般式（I）で示される基質に対し０．１〜１０
モル倍、好ましくは０．５〜５モル倍、更に好ましくは
０．８〜３モル倍である。
I）の製造で使用するニトロ化剤としては、濃度３０〜
９０％の硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マ
グネシウム、硝酸カルシウム、硝酸コバルト、硝酸銅、
硝酸銀などが挙げられる。これらのニトロ化剤は単独で
用いてもよいし、組み合わせてもよい。ニトロ化剤の使
用量は一般式（I）で示される基質に対し０．１〜１０
モル倍、好ましくは０．５〜５モル倍、更に好ましくは
０．８〜３モル倍である。
【００２４】ニトロ化反応において用いる溶媒は硫酸、
塩酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
どの有機酸などが挙げられる。これらの溶媒を単独また
は混合して用いることができ、水で希釈したものを用い
ても構わない。なお、高位置選択性が発現するには濃度
３０〜９０％の硝酸、濃度５０％〜９８％の硫酸の組み
合わせ、あるいは濃度３０％〜８０％の硝酸、濃度９０
％以上の有機酸の組み合わせが好ましく用いられる。
塩酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
どの有機酸などが挙げられる。これらの溶媒を単独また
は混合して用いることができ、水で希釈したものを用い
ても構わない。なお、高位置選択性が発現するには濃度
３０〜９０％の硝酸、濃度５０％〜９８％の硫酸の組み
合わせ、あるいは濃度３０％〜８０％の硝酸、濃度９０
％以上の有機酸の組み合わせが好ましく用いられる。
【００２５】該反応における反応温度は−５０〜１００
℃、好ましくは−３０〜７０℃、さらに好ましくは０〜
５０℃、反応時間は０．０１〜１０時間、好ましくは
０．０５〜５時間、さらに好ましくは０．１〜３時間で
ある。反応後は反応液を冷水あるいは氷水で希釈するこ
とにより対応するニトロ化合物が析出する。これをろ別
することで粗ニトロ化合物を単離することができる。
℃、好ましくは−３０〜７０℃、さらに好ましくは０〜
５０℃、反応時間は０．０１〜１０時間、好ましくは
０．０５〜５時間、さらに好ましくは０．１〜３時間で
ある。反応後は反応液を冷水あるいは氷水で希釈するこ
とにより対応するニトロ化合物が析出する。これをろ別
することで粗ニトロ化合物を単離することができる。
【００２６】次に溶媒に溶解、晶析させることで高純度
のニトロ化合物を得ることができる。用いる溶媒として
は例えば塩化メチレン、クロロホルムに代表されるハロ
ゲン化炭化水素、エタノール、イソプロピルアルコール
に代表されるアルコール類、ベンゼン、トルエンに代表
される芳香族化合物、酢酸エチルに代表されるエステル
類などの不活性な有機溶媒が挙げられ、これらの溶媒を
単独または混合して用いることができる。晶析した後に
得られた結晶をろ別、乾燥することで高純度のニトロ化
合物が得られる。
のニトロ化合物を得ることができる。用いる溶媒として
は例えば塩化メチレン、クロロホルムに代表されるハロ
ゲン化炭化水素、エタノール、イソプロピルアルコール
に代表されるアルコール類、ベンゼン、トルエンに代表
される芳香族化合物、酢酸エチルに代表されるエステル
類などの不活性な有機溶媒が挙げられ、これらの溶媒を
単独または混合して用いることができる。晶析した後に
得られた結晶をろ別、乾燥することで高純度のニトロ化
合物が得られる。
【００２７】次に得られたニトロ化合物をラネーニッケ
ル等の遷移金属化合物存在下で脱水素、還元、脱保護す
ることで対応するアミノインドールを得ることができ
る。この時用いる遷移金属類としてはラネーニッケル、
ラネー銅、パラジウム炭素触媒、ニッケル炭素触媒、白
金炭素触媒などが挙げられる。なお、用いるラネー触媒
のアルミニウム含量は０〜５０％、好ましくは０〜１０
％が望ましい。
ル等の遷移金属化合物存在下で脱水素、還元、脱保護す
ることで対応するアミノインドールを得ることができ
る。この時用いる遷移金属類としてはラネーニッケル、
ラネー銅、パラジウム炭素触媒、ニッケル炭素触媒、白
金炭素触媒などが挙げられる。なお、用いるラネー触媒
のアルミニウム含量は０〜５０％、好ましくは０〜１０
％が望ましい。
【００２８】溶媒は用いなくても構わないが、溶媒存在
下で反応は円滑に進行する。用いる溶媒としては塩基性
水溶液であり、用いる塩基としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウ
ム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二
カリウム等の無機塩基の水溶液で濃度が０．１〜３０％
の範囲にあるものが好ましく用いられる。
下で反応は円滑に進行する。用いる溶媒としては塩基性
水溶液であり、用いる塩基としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウ
ム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二
カリウム等の無機塩基の水溶液で濃度が０．１〜３０％
の範囲にあるものが好ましく用いられる。
【００２９】本反応は通常窒素あるいはアルゴン等の不
活性ガス雰囲気下で行い、反応温度は０〜２００℃、好
ましくは５０〜１５０℃で行う。反応時間は反応条件に
より異なるが通常、０．０１〜１０時間、好ましくは
０．１〜３時間行う。反応後、触媒をろ別して得られた
ろ液を冷却することでアミノインドールが析出する。結
晶をろ過して乾燥させることで粗生成物を得ることがで
きる。
活性ガス雰囲気下で行い、反応温度は０〜２００℃、好
ましくは５０〜１５０℃で行う。反応時間は反応条件に
より異なるが通常、０．０１〜１０時間、好ましくは
０．１〜３時間行う。反応後、触媒をろ別して得られた
ろ液を冷却することでアミノインドールが析出する。結
晶をろ過して乾燥させることで粗生成物を得ることがで
きる。
【００３０】次に溶媒を用いて晶析させることで高純度
のアミノインドールを得ることができる。用いる溶媒と
しては特に限定しないが水、あるいはメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類が
挙げられ、これらを混合して用いても構わない。一方、
先に得られたニトロインドリン誘導体を公知の方法であ
るパラジウム−炭素触媒、白金−炭素触媒等の遷移金属
触媒を用いて脱水素を行うことで効率よくニトロインド
ール誘導体が得られる。以下に実施例を示すが、本発明
はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
のアミノインドールを得ることができる。用いる溶媒と
しては特に限定しないが水、あるいはメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類が
挙げられ、これらを混合して用いても構わない。一方、
先に得られたニトロインドリン誘導体を公知の方法であ
るパラジウム−炭素触媒、白金−炭素触媒等の遷移金属
触媒を用いて脱水素を行うことで効率よくニトロインド
ール誘導体が得られる。以下に実施例を示すが、本発明
はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３１】
【実施例】（実施例１） （ニトロ化）５０ｍｌ三ツ口フラスコにＮ−アセチルイ
ンドリン１．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸５ｍｌを入
れ窒素雰囲気にした後、６０％硝酸を１．１ｍｌ（１１
ｍｍｏｌ）添加した。反応液を５０℃に昇温して２時間
撹拌した。反応液を５０ｍｌの氷水に注ぎ、氷冷下に冷
却した後に析出した結晶をろ別した。水２０ｍｌで洗浄
し、乾燥して粗生成物を１．９６ｇ得た（収率９５
％）。 （アミノインドール化）５０ｍｌ三ツ口フラスコにN−
アセチル−５−ニトロインドリン１．０３ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）、ラネーニッケル（日揮化学製Ｎ１５２Ｄｉ：Ｎｉ
含量９４．１ｗｔ％、Ａｌ含量５．９ｗｔ％）２．０６
ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを入れ窒素
雰囲気にした後、反応液を４５分間還流させた。反応
後、液温を８０℃以上に保持したままラネーニッケルを
ろ別した。ろ液を氷冷して結晶を析出させた後に結晶を
ろ過した。ろ液を高速液体クロマトグラフィーで分析し
たところ、反応収率９４％で５−アミノインドールが得
られた。次に水５ｍｌに１００℃で溶解させて溶液を氷
冷下まで冷却した。得られた結晶をろ過、乾燥させて５
−アミノインドールを５２５ｍｇ得た（収率８０％、通
算収率７６％）。
ンドリン１．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸５ｍｌを入
れ窒素雰囲気にした後、６０％硝酸を１．１ｍｌ（１１
ｍｍｏｌ）添加した。反応液を５０℃に昇温して２時間
撹拌した。反応液を５０ｍｌの氷水に注ぎ、氷冷下に冷
却した後に析出した結晶をろ別した。水２０ｍｌで洗浄
し、乾燥して粗生成物を１．９６ｇ得た（収率９５
％）。 （アミノインドール化）５０ｍｌ三ツ口フラスコにN−
アセチル−５−ニトロインドリン１．０３ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）、ラネーニッケル（日揮化学製Ｎ１５２Ｄｉ：Ｎｉ
含量９４．１ｗｔ％、Ａｌ含量５．９ｗｔ％）２．０６
ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを入れ窒素
雰囲気にした後、反応液を４５分間還流させた。反応
後、液温を８０℃以上に保持したままラネーニッケルを
ろ別した。ろ液を氷冷して結晶を析出させた後に結晶を
ろ過した。ろ液を高速液体クロマトグラフィーで分析し
たところ、反応収率９４％で５−アミノインドールが得
られた。次に水５ｍｌに１００℃で溶解させて溶液を氷
冷下まで冷却した。得られた結晶をろ過、乾燥させて５
−アミノインドールを５２５ｍｇ得た（収率８０％、通
算収率７６％）。
【００３２】（比較例１）実施例１で酢酸を硫酸に代
え、氷冷下で反応を行ったところ、 ５− ニトロ−Ｎ−
アセチルインドリンが１．２２ｇ（収率６０％）、６−
ニトロ−Ｎ−アセチルインドリン、７−ニトロ−Ｎ−ア
セチルインドリンが合わせて０．６１ｇ得られた。
え、氷冷下で反応を行ったところ、 ５− ニトロ−Ｎ−
アセチルインドリンが１．２２ｇ（収率６０％）、６−
ニトロ−Ｎ−アセチルインドリン、７−ニトロ−Ｎ−ア
セチルインドリンが合わせて０．６１ｇ得られた。
【００３３】（実施例２〜４）実施例１において酢酸を
硫酸に代え、硫酸および硝酸濃度を変えて行った結果を
表２に示す。
硫酸に代え、硫酸および硝酸濃度を変えて行った結果を
表２に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】（実施例５）実施例１（アミノインドール
化）において用いるＮｉ、Ａｌ含量の異なるラネーニッ
ケル（Ｎｉ含量 ６４．１ｗｔ％、Ａｌ含量 ３５．８
ｗｔ％）を用いて反応を行ったところ、反応収率６４％
で５−アミノインドールが得られた。
化）において用いるＮｉ、Ａｌ含量の異なるラネーニッ
ケル（Ｎｉ含量 ６４．１ｗｔ％、Ａｌ含量 ３５．８
ｗｔ％）を用いて反応を行ったところ、反応収率６４％
で５−アミノインドールが得られた。
【００３６】（実施例６〜７）実施例１（アミノインド
ール化）においてラネーニッケルの添加量を変えて反応
を行った結果を表３に示す。
ール化）においてラネーニッケルの添加量を変えて反応
を行った結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】
【００３８】（実施例８）５０ｍｌ三ツ口フラスコにN
−アセチル−５−ニトロインドリン１．０３ｇ（５ｍｍ
ｏｌ）、トルエン１５ｍｌを入れ窒素雰囲気にした後、
パラジウム−炭素触媒１２５ｍｇを加え反応液を１２時
間還流させた。反応後、パラジウム−炭素触媒をろ過
し、ろ液を留去してＮ−アセチル−５−ニトロインドー
ルを０．９２ｇ得た（反応収率９０％）。得られた結晶
をイソプロピルアルコール５ｍｌから再結晶させて５−
ニトロインドールを０．６５ｇ得た（収率６４％）。
−アセチル−５−ニトロインドリン１．０３ｇ（５ｍｍ
ｏｌ）、トルエン１５ｍｌを入れ窒素雰囲気にした後、
パラジウム−炭素触媒１２５ｍｇを加え反応液を１２時
間還流させた。反応後、パラジウム−炭素触媒をろ過
し、ろ液を留去してＮ−アセチル−５−ニトロインドー
ルを０．９２ｇ得た（反応収率９０％）。得られた結晶
をイソプロピルアルコール５ｍｌから再結晶させて５−
ニトロインドールを０．６５ｇ得た（収率６４％）。
【００３９】
【発明の効果】本発明の製造方法により、インドリン誘
導体から５−ニトロインドール類及び５−アミノインド
ール類を高収率で製造することができる。
導体から５−ニトロインドール類及び５−アミノインド
ール類を高収率で製造することができる。
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）（化１）： 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ＝ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するアミ
ノ基の保護基を表し、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ独立に
水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で
示されるインドリン誘導体をニトロ化能力のある試剤と
反応させて得られる一般式（II）（化２）： 【化２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。）で示さ
れる５−ニトロインドリン誘導体を中間体として経由す
ることを特徴とする一般式（III）（化３）： 【化３】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同義であり、Ｒ4はアミ
ノ基あるいはニトロ基を表す。）で示される５−置換イ
ンドール誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 一般式（I）（化４）： 【化４】 （式中、Ｒ1はＣ＝ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するアミ
ノ基の保護基を表し、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原
子または炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で示され
るインドリン誘導体をインドリン誘導体中のＮ原子のプ
ロトン化を抑制し得る条件下でニトロ化剤と反応させる
ことを特徴とする一般式（II）（化５）： 【化５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）で
示される５−ニトロインドリン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 インドリン誘導体中のＮ原子のプロトン
化を抑えうる条件として濃度３０〜９０％硝酸および濃
度５０％〜９８％硫酸の組み合わせ、または濃度３０％
〜８０％硝酸および濃度９０％以上の有機酸の組み合せ
を用いることを特徴とする請求項２記載の５−ニトロイ
ンドリン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 有機酸が酢酸である請求項３記載の５−
ニトロインドリン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 一般式（I）においてＲ1で表されるＣ＝
ＯまたはＳ＝Ｏの構造を有するアミノ基の保護基がアシ
ル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基の
うちの一種である請求項２記載の５−ニトロインドリン
誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 一般式（I）で示されるインドリン誘導
体がＮ−アセチルインドリンである請求項２記載のＮ−
アセチル−５−ニトロインドリンの製造方法。 - 【請求項７】 請求項１の記載の製造方法に従って得ら
れる一般式（II）（化６）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）で
示されるニトロインドリン誘導体を遷移金属触媒存在
下、塩基性水溶液中で反応させることを特徴とする５−
アミノインドール誘導体（IV）（化７） 【化７】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）の製造方
法。 - 【請求項８】 遷移金属触媒がラネーニッケルまたはラ
ネー銅のラネー触媒である請求項７記載の５−アミノイ
ンドール誘導体の製造方法。 - 【請求項９】 ラネー触媒においてアルミニウム含量が
１０ｗｔ％以下である請求項８記載の５−アミノインド
ール誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】 一般式（II）で示されるニトロインド
リン誘導体がＮ−アセチル−５−ニトロインドリンであ
る請求項７記載の５−アミノインドール誘導体の製造方
法。 - 【請求項１１】 請求項１の記載の製造方法に従って得
られる一般式（II）（化８）： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2および Ｒ3は前記と同義である。）で
示されるニトロインドリン誘導体を遷移金属触媒存在下
で反応させることを特徴とする５−ニトロインドール誘
導体（V）（化９） 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同義である。）の
製造方法。 - 【請求項１２】 遷移金属触媒がパラジウム−炭素触媒
あるいは白金−炭素触媒である請求項１１記載の５−ニ
トロインドール誘導体の製造方法。 - 【請求項１３】 一般式（II）で示されるニトロインド
リン誘導体がＮ−アセチル−５−ニトロインドリンであ
る請求項１１記載の５−ニトロインドール誘導体の製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32791299A JP2001139546A (ja) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | ５−置換インドール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32791299A JP2001139546A (ja) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | ５−置換インドール誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001139546A true JP2001139546A (ja) | 2001-05-22 |
Family
ID=18204395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32791299A Pending JP2001139546A (ja) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | ５−置換インドール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001139546A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009145320A1 (ja) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | 東ソー株式会社 | ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法、及びそれを用いたポリウレタン樹脂製造用の触媒組成物 |
-
1999
- 1999-11-18 JP JP32791299A patent/JP2001139546A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009145320A1 (ja) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | 東ソー株式会社 | ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法、及びそれを用いたポリウレタン樹脂製造用の触媒組成物 |
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