JPH0670049B2 - ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法 - Google Patents
ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法Info
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- JPH0670049B2 JPH0670049B2 JP61234255A JP23425586A JPH0670049B2 JP H0670049 B2 JPH0670049 B2 JP H0670049B2 JP 61234255 A JP61234255 A JP 61234255A JP 23425586 A JP23425586 A JP 23425586A JP H0670049 B2 JPH0670049 B2 JP H0670049B2
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- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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Description
【発明の詳細な説明】 通常、有機合成化学者は、インドールをアルキル化する
には、標準的方法であるハロゲン化アルキルを使用する
普通のアルキル化法を用いる。ただし、この方法は、立
体障害がほとんどないか、まつたくない比較的炭素数の
少ないアルキル基のみに使用できる。ハロゲン化アルキ
ルが、多数の置換基をもつているほど、あるいは立体的
障害をもつようになるにつれて、オレフインへの脱離が
主な反応になり、多くの場合、専らその脱離反応のみが
起るようになる〔たとえば、リプシユツツ（Lipshutz）
らのジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ（J. Am. Chem. Soc.）103,7672-7674（1
981）および、ベラバーグ（Veeravagu）らのJ. Am. C
hem. Soc.86,3072-3075（1964）を参照〕。
には、標準的方法であるハロゲン化アルキルを使用する
普通のアルキル化法を用いる。ただし、この方法は、立
体障害がほとんどないか、まつたくない比較的炭素数の
少ないアルキル基のみに使用できる。ハロゲン化アルキ
ルが、多数の置換基をもつているほど、あるいは立体的
障害をもつようになるにつれて、オレフインへの脱離が
主な反応になり、多くの場合、専らその脱離反応のみが
起るようになる〔たとえば、リプシユツツ（Lipshutz）
らのジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ（J. Am. Chem. Soc.）103,7672-7674（1
981）および、ベラバーグ（Veeravagu）らのJ. Am. C
hem. Soc.86,3072-3075（1964）を参照〕。
インドール骨格中の窒素原子のアルキル化には、さまざ
まな方法がある。カルジルロ（Cardillo）らのテトラヘ
ドロン（Tetrahedron）、23巻,3771-3783（1967）およ
び、キクガワ（Kikugawa）らのシンセシス（Synthesi
s）461-462（1981）には、さまざまなハロゲン誘導体で
のインドールのＮ−アルキル化が開示されている。プリ
ニンガー（Plieninger）のケミツシエ・ベリヒテ（Che
m. Ber.）87,127-128（1954）には、塩化ベンジルとベ
ンジルパラトルエンスルホン酸によるインドールのアル
キル化が開示されている。また、シヤーリー（Shirle
y）らのJ. Am. Chem. Soc.75,375-378（1953）に
は、インドールにメチルパラトルエンスルホン酸を反応
させる１−メチルインドールの合成法が開示されてい
る。これらの反応は、脱離反応を起こしやすいもつと複
雑な基質や置換基については触れていない。
まな方法がある。カルジルロ（Cardillo）らのテトラヘ
ドロン（Tetrahedron）、23巻,3771-3783（1967）およ
び、キクガワ（Kikugawa）らのシンセシス（Synthesi
s）461-462（1981）には、さまざまなハロゲン誘導体で
のインドールのＮ−アルキル化が開示されている。プリ
ニンガー（Plieninger）のケミツシエ・ベリヒテ（Che
m. Ber.）87,127-128（1954）には、塩化ベンジルとベ
ンジルパラトルエンスルホン酸によるインドールのアル
キル化が開示されている。また、シヤーリー（Shirle
y）らのJ. Am. Chem. Soc.75,375-378（1953）に
は、インドールにメチルパラトルエンスルホン酸を反応
させる１−メチルインドールの合成法が開示されてい
る。これらの反応は、脱離反応を起こしやすいもつと複
雑な基質や置換基については触れていない。
エルゴリン類をハロゲン化アルキルまたは、アルキル硫
酸でアルキル化する方法は、公知である。米国特許第3,
183,234号と同3,580,916号には、ナトリウムアミドとア
ルキル化剤の存在する液体アンモニア中で、ジヒドロリ
セルグ酸をアルキル化する製造方法が開示されている。
しかしながら、この製造方法では、所望の生成物は本発
明による製造方法よりも低再現性収率でしか得られな
い。
酸でアルキル化する方法は、公知である。米国特許第3,
183,234号と同3,580,916号には、ナトリウムアミドとア
ルキル化剤の存在する液体アンモニア中で、ジヒドロリ
セルグ酸をアルキル化する製造方法が開示されている。
しかしながら、この製造方法では、所望の生成物は本発
明による製造方法よりも低再現性収率でしか得られな
い。
本発明の製造方法は、ジヒドロリセルグ酸の１位の窒素
原子を、置換ベンゼンスルホネートを用い、立体障害性
のあるアルキル基によつてアルキル化するものである。
この置換ベンゼンスルホネートを使用することで、競合
して起こる望ましくないオレフイン誘導体を産生する脱
離反応の割合を低下させる。
原子を、置換ベンゼンスルホネートを用い、立体障害性
のあるアルキル基によつてアルキル化するものである。
この置換ベンゼンスルホネートを使用することで、競合
して起こる望ましくないオレフイン誘導体を産生する脱
離反応の割合を低下させる。
本発明は、ジヒドロリセルグ酸の１位の窒素原子をアル
キル化する製造方法を提供するものである。より詳細に
は、式（Ｉ）： （式中、R1はC3−C8アルキル、−CH2C2−C4アルケニ
ル、プロパルギル、C3−C8シクロアルキルまたは、C1−
C5アルキル置換C3−C8シクロアルキルを表わす） で示される化合物の製造方法に関するものであつて、式
（II）： で示される化合物を、式（III）： （式中、R1は上記の定義と同意義、R2は水素、臭素、メ
チルまたはニトロを表わす）で示される置換ベンゼンス
ルホネートと、塩基の存在下で反応させることから成る
方法である。
キル化する製造方法を提供するものである。より詳細に
は、式（Ｉ）： （式中、R1はC3−C8アルキル、−CH2C2−C4アルケニ
ル、プロパルギル、C3−C8シクロアルキルまたは、C1−
C5アルキル置換C3−C8シクロアルキルを表わす） で示される化合物の製造方法に関するものであつて、式
（II）： で示される化合物を、式（III）： （式中、R1は上記の定義と同意義、R2は水素、臭素、メ
チルまたはニトロを表わす）で示される置換ベンゼンス
ルホネートと、塩基の存在下で反応させることから成る
方法である。
上記の式において“C3‐C8アルキル”という用語は、３
〜８個の炭素原子を有する直鎖状または、分枝状の第一
および第二アルキル鎖を表わしている。たとえば、C3−
C8アルキル基とはｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ヘキシル、ｎ
−ペプチル、イソオクチルなどである。
〜８個の炭素原子を有する直鎖状または、分枝状の第一
および第二アルキル鎖を表わしている。たとえば、C3−
C8アルキル基とはｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ヘキシル、ｎ
−ペプチル、イソオクチルなどである。
−CH2−C2−C4アルケニルという用語は、少なくとも炭
素−炭素二重結合をひとつ有する直鎖状または分枝状の
第一および第二アルケニル基を表わす。代表的な−CH2C
2−C4アルケニル基は、アリル、２−ブテニル、２−ペ
ンテニルなどである。
素−炭素二重結合をひとつ有する直鎖状または分枝状の
第一および第二アルケニル基を表わす。代表的な−CH2C
2−C4アルケニル基は、アリル、２−ブテニル、２−ペ
ンテニルなどである。
C3−C8シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチ
ルおよびシクロオクチルなどを表わす。
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチ
ルおよびシクロオクチルなどを表わす。
C1−C5アルキル置換C3−C8シクロアルキルとは、１〜５
個の炭素原子を有する第一または第二アルキル基をひと
つまたはそれ以上もつたC3−C8シクロアルキル基を表わ
す。これらの代表的なものには、２−メチルシクロプロ
ピル、１−シクロプロピルメチル２−メチルシクロブチ
ル、2,3−ジメチルシクロペンチルメチル、2,5−ジエチ
ルシクロオクチルなどがある。
個の炭素原子を有する第一または第二アルキル基をひと
つまたはそれ以上もつたC3−C8シクロアルキル基を表わ
す。これらの代表的なものには、２−メチルシクロプロ
ピル、１−シクロプロピルメチル２−メチルシクロブチ
ル、2,3−ジメチルシクロペンチルメチル、2,5−ジエチ
ルシクロオクチルなどがある。
本発明の製造方法は、すべての置換基で実施可能である
が、その中でも好ましいものがある。好ましくは、R
1は、C3−C8アルキルがよく、特に、イソプロピルが好
ましい。また、R2は、メチルが好ましい。本発明におけ
る製造方法において他の好ましいものについては後述す
る。
が、その中でも好ましいものがある。好ましくは、R
1は、C3−C8アルキルがよく、特に、イソプロピルが好
ましい。また、R2は、メチルが好ましい。本発明におけ
る製造方法において他の好ましいものについては後述す
る。
本発明の製造方法は、適当な塩基と適当な溶媒の存在
下、ベンゼンスルホネート誘導体を用いて、ジヒドロリ
セルグ酸の１位にある窒素原子をＮ−アルキル化するこ
とに関する。
下、ベンゼンスルホネート誘導体を用いて、ジヒドロリ
セルグ酸の１位にある窒素原子をＮ−アルキル化するこ
とに関する。
本発明方法では、種々の適当な塩基が用いられる。好ま
しい塩基は、アルカリ金属水酸化物で、たとえば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、特に、水酸化カリウム
が好ましい。その塩基は、通常出発基質に対して均等モ
ル当量〜約10モル当量あるいはそれ以上のモル当量数で
反応混合物中に存在させる。好ましい塩基の量は、出発
基質のモル当量数に対して、約２〜約７モル当量であ
る。
しい塩基は、アルカリ金属水酸化物で、たとえば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、特に、水酸化カリウム
が好ましい。その塩基は、通常出発基質に対して均等モ
ル当量〜約10モル当量あるいはそれ以上のモル当量数で
反応混合物中に存在させる。好ましい塩基の量は、出発
基質のモル当量数に対して、約２〜約７モル当量であ
る。
また、ベンゼンスルホネート誘導体も、本発明方法に用
いる。この化合物は、反応混合物中に、出発基質の１モ
ル当量に対し約1.0モル当量〜約3.0モル当量で存在させ
る。出発物質に対しアルキル化剤約1.2〜約2.0モル当量
であることが好ましく、特に1.5モル当量が好ましい。
いる。この化合物は、反応混合物中に、出発基質の１モ
ル当量に対し約1.0モル当量〜約3.0モル当量で存在させ
る。出発物質に対しアルキル化剤約1.2〜約2.0モル当量
であることが好ましく、特に1.5モル当量が好ましい。
本発明方法では、適当な溶媒は種々ある。それらの溶媒
は、非プロトン性であるべきであり、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルスルフオキシド（DMSO）
または、テトラヒドロフラン（THF）などである。溶媒
中での出発物質の濃度は、たいして重要ではないが、溶
媒量としては、出発物質が溶解するのに十分な量、また
は、それより少し多い目の量を用いたほうがよい。大量
の溶媒量は、この製造には必要なく、また好ましくもな
い。
は、非プロトン性であるべきであり、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルスルフオキシド（DMSO）
または、テトラヒドロフラン（THF）などである。溶媒
中での出発物質の濃度は、たいして重要ではないが、溶
媒量としては、出発物質が溶解するのに十分な量、また
は、それより少し多い目の量を用いたほうがよい。大量
の溶媒量は、この製造には必要なく、また好ましくもな
い。
本製造方法では、約15℃〜約100℃、より好ましくは約2
0℃〜約40℃の温度範囲で反応させた場合、約12時間〜
約24時間で実質的に反応が終了する。
0℃〜約40℃の温度範囲で反応させた場合、約12時間〜
約24時間で実質的に反応が終了する。
本発明方法による製造が終了すれば、その生成物は標準
的方法によつて分離することができる。典型的には、反
応混合物に水を加える。そして、水といつしよに、それ
とは混ざり合わない有機溶媒、たとえば、塩化メチレ
ン、酢酸エチルで洗滌するかまたは過し、次いで、水
相部のpHを酢酸や塩酸などの酸で約６に調整する。その
後、固型物の沈殿を生じやすくするために、通常は、そ
の水相部を冷却し、沈殿した固形物をたいていは、吸引
過により採取する。さらに、もし、望むならば、その
分離した生成物は、標準的な操作により精製することが
できる。その標準的操作とは、メタノールや酢酸エチル
のような通常の溶媒による再結晶法や、シリカゲルやア
ルミナを支持体としたクロマトグラフィー法などであ
る。
的方法によつて分離することができる。典型的には、反
応混合物に水を加える。そして、水といつしよに、それ
とは混ざり合わない有機溶媒、たとえば、塩化メチレ
ン、酢酸エチルで洗滌するかまたは過し、次いで、水
相部のpHを酢酸や塩酸などの酸で約６に調整する。その
後、固型物の沈殿を生じやすくするために、通常は、そ
の水相部を冷却し、沈殿した固形物をたいていは、吸引
過により採取する。さらに、もし、望むならば、その
分離した生成物は、標準的な操作により精製することが
できる。その標準的操作とは、メタノールや酢酸エチル
のような通常の溶媒による再結晶法や、シリカゲルやア
ルミナを支持体としたクロマトグラフィー法などであ
る。
本製造方法は、高収率でN-置換ジヒドロリセルグ酸誘導
体を製造するもので、しかも、常に、高純度のものを製
造するものである。従つて、この化合物は、生物活性を
有する化合物を（高価な精製方法を用いずに）製造する
ことに使用できる。
体を製造するもので、しかも、常に、高純度のものを製
造するものである。従つて、この化合物は、生物活性を
有する化合物を（高価な精製方法を用いずに）製造する
ことに使用できる。
本製造方法により製造される化合物は、様々な化合物、
たとえば、人間の様々な疾病に対して投薬される薬物の
合成における中間物質として使用される。この化合物
は、エステル化することにより、α−受容体に影響を与
えずに５HT2−受容体をブロツクすることができる選択
性の高いトランスジヒドロリセルグ酸エステルにするこ
とができる。よつて、この化合物は、循環しているセロ
トニンが、主要な原因となつている極度の病的状態、つ
まり高血圧症、神経性食欲不良、うつ病、躁病、カルシ
ノイド症候群、片頭痛、および脈管スパズム（痙攣）に
使用することが可能である。
たとえば、人間の様々な疾病に対して投薬される薬物の
合成における中間物質として使用される。この化合物
は、エステル化することにより、α−受容体に影響を与
えずに５HT2−受容体をブロツクすることができる選択
性の高いトランスジヒドロリセルグ酸エステルにするこ
とができる。よつて、この化合物は、循環しているセロ
トニンが、主要な原因となつている極度の病的状態、つ
まり高血圧症、神経性食欲不良、うつ病、躁病、カルシ
ノイド症候群、片頭痛、および脈管スパズム（痙攣）に
使用することが可能である。
本製造方法での出発物質として使用する化合物は公知で
あり、従来技術によつて、容易に製造されるものであ
る。9,10ジヒドロリセルグ酸も公知の化合物である。ま
た、ベンゼンスルホネート誘導体も、市販されており、
また従来技術の標準的方法で簡単に製造される（例え
ば、エドゲール（Edgell）らのJournal of the Amer
ican Chemical Society 77,4899-4902（1955）とオー
ガニツク・シンセシス（Organic Synthesis）の全集３
巻,366-367を参照）。
あり、従来技術によつて、容易に製造されるものであ
る。9,10ジヒドロリセルグ酸も公知の化合物である。ま
た、ベンゼンスルホネート誘導体も、市販されており、
また従来技術の標準的方法で簡単に製造される（例え
ば、エドゲール（Edgell）らのJournal of the Amer
ican Chemical Society 77,4899-4902（1955）とオー
ガニツク・シンセシス（Organic Synthesis）の全集３
巻,366-367を参照）。
以下に実施例を挙げ、本発明方法をさらに詳しく説明す
る。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定す
ることを意図するものではなく、その様に解釈されるべ
きでない。
る。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定す
ることを意図するものではなく、その様に解釈されるべ
きでない。
実施例１ １−（１−エチルプロピル）−６−メチルエ
ルゴリン−８−カルボン酸の合成 50mlの３頸丸底フラスコに、純度92％の9,10ジヒドロリ
セルグ酸1.0g（3.4mmol）、純度86％の粉末水酸化カリ
ウム1.03g（15.8mmol）と、DMF15mlを加えた。この混合
物の固形物が溶解するまで攪拌し、それに、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸１−エチルプロピルエステル1.79g（7.4mm
ol）を加えた。この反応混合物を、室温で19時間攪拌し
た後、35mlの水を加えた。この反応混合物を、イオン交
換水を用いて250mlエーレンマイヤーフラスコ中に洗い
流し、さらに、塩化メチレン50mlで洗滌した。その水相
部を分離し、食塩水で飽和させ、塩化メチレンで洗浄し
た。その乳濁化した水相と２番目の有機溶媒相をまとめ
て、pH6に調整した。その後、有機溶媒相を分離し、吸
引過した。得られた固形物を塩化メチレンで洗滌し、
減圧で乾燥すると、0.66gの表題化合物を得た。高速液
体クロマトグラフイー（HPLC）の測定では、その固形物
は、純度96.8％であつた。融点＝187°〜189℃。
ルゴリン−８−カルボン酸の合成 50mlの３頸丸底フラスコに、純度92％の9,10ジヒドロリ
セルグ酸1.0g（3.4mmol）、純度86％の粉末水酸化カリ
ウム1.03g（15.8mmol）と、DMF15mlを加えた。この混合
物の固形物が溶解するまで攪拌し、それに、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸１−エチルプロピルエステル1.79g（7.4mm
ol）を加えた。この反応混合物を、室温で19時間攪拌し
た後、35mlの水を加えた。この反応混合物を、イオン交
換水を用いて250mlエーレンマイヤーフラスコ中に洗い
流し、さらに、塩化メチレン50mlで洗滌した。その水相
部を分離し、食塩水で飽和させ、塩化メチレンで洗浄し
た。その乳濁化した水相と２番目の有機溶媒相をまとめ
て、pH6に調整した。その後、有機溶媒相を分離し、吸
引過した。得られた固形物を塩化メチレンで洗滌し、
減圧で乾燥すると、0.66gの表題化合物を得た。高速液
体クロマトグラフイー（HPLC）の測定では、その固形物
は、純度96.8％であつた。融点＝187°〜189℃。
高精度質量：理論値341.22290;実測値341.22261。
実施例２ １−（１−エチルプロピル）−６−メチルエ
ルゴリン−８−カルボン酸の合成 250mlの３頸丸底フラスコに、純度92％の9,10ジヒドロ
リセルグ酸10.0g（33.9mmol）、純度86％の粉末水酸化
カリウム10.3g（158mmol）と、75mlのDMFを入れた。固
形成分すべてが完全に溶解するまでこの混合物を攪拌し
た。次いで、Ｐ−トルエンスルホン酸１−エチルプロピ
ルエステル17.9g（73.9mmol）を加えた。この反応混合
物を室温で一夜攪拌した後、300mlのイオン交換水と混
合した。この混合物を過し、その過液が、pH約6.5
になるまで1N塩酸で調整した。次いで、生成した沈殿固
形物を吸引過により採取して、それを水で洗い、6.9g
の１−（１−エチルプロピル）−６−メチルエルゴリン
−８−カルボン酸を得た。その固形物の同定は、薄層ク
ロマトグラフイー（展開溶媒＝クロロホルム：メタノー
ル：酢酸＝18:6:1,（V:V:V））を用いて標準品との比較
で行なつた。実施例１および実施例２より得られた生成
物をまとめて固形物7.6gを得た。次いで、それをメタノ
ールで再結晶し、減圧下で乾燥させると2.1gの所望の生
成物を得た。HPLCを用いて、標準品と比較し測定する
と、生成物の純度は、95.6％であつた。
ルゴリン−８−カルボン酸の合成 250mlの３頸丸底フラスコに、純度92％の9,10ジヒドロ
リセルグ酸10.0g（33.9mmol）、純度86％の粉末水酸化
カリウム10.3g（158mmol）と、75mlのDMFを入れた。固
形成分すべてが完全に溶解するまでこの混合物を攪拌し
た。次いで、Ｐ−トルエンスルホン酸１−エチルプロピ
ルエステル17.9g（73.9mmol）を加えた。この反応混合
物を室温で一夜攪拌した後、300mlのイオン交換水と混
合した。この混合物を過し、その過液が、pH約6.5
になるまで1N塩酸で調整した。次いで、生成した沈殿固
形物を吸引過により採取して、それを水で洗い、6.9g
の１−（１−エチルプロピル）−６−メチルエルゴリン
−８−カルボン酸を得た。その固形物の同定は、薄層ク
ロマトグラフイー（展開溶媒＝クロロホルム：メタノー
ル：酢酸＝18:6:1,（V:V:V））を用いて標準品との比較
で行なつた。実施例１および実施例２より得られた生成
物をまとめて固形物7.6gを得た。次いで、それをメタノ
ールで再結晶し、減圧下で乾燥させると2.1gの所望の生
成物を得た。HPLCを用いて、標準品と比較し測定する
と、生成物の純度は、95.6％であつた。
実施例３ （８β）−１−（シクロプロピルメチル）−
６−メチルエルゴリン−８カルボン酸の合成 50mlの３頸丸底フラスコに、純度92％の9,10−ジヒドロ
リセルグ酸1.0g（3.39mmol）、純度86％の粉末水酸化カ
リウム1.2g（18.5mmol）と15mlのDMSOを加えた。その固
形成分すべてが溶解するまで、反応混合物を攪拌し、Ｐ
−トルエンスルホン酸シクロプロピルメチルエステル1.
0g（4.43mmol）を加えた。その反応混合物を室温で22時
間攪拌し、次いで、その混合物を200mlの氷水に注ぎ込
んだ。得られた溶液を酢酸エチル50mlで洗滌し、その水
相部を氷酢酸で酸性にした。次いで、析出した固形物を
吸引過で取し、水で洗滌して、減圧で乾燥させると
表記化合物0.71gが得られた。HPLCでの測定では純度98.
4％であつた。高精度質量：理論値324.1838;実測値324.
1834。
６−メチルエルゴリン−８カルボン酸の合成 50mlの３頸丸底フラスコに、純度92％の9,10−ジヒドロ
リセルグ酸1.0g（3.39mmol）、純度86％の粉末水酸化カ
リウム1.2g（18.5mmol）と15mlのDMSOを加えた。その固
形成分すべてが溶解するまで、反応混合物を攪拌し、Ｐ
−トルエンスルホン酸シクロプロピルメチルエステル1.
0g（4.43mmol）を加えた。その反応混合物を室温で22時
間攪拌し、次いで、その混合物を200mlの氷水に注ぎ込
んだ。得られた溶液を酢酸エチル50mlで洗滌し、その水
相部を氷酢酸で酸性にした。次いで、析出した固形物を
吸引過で取し、水で洗滌して、減圧で乾燥させると
表記化合物0.71gが得られた。HPLCでの測定では純度98.
4％であつた。高精度質量：理論値324.1838;実測値324.
1834。
実施例４ １−（１−メチルエチル）−６−メチルエル
ゴリン−８−カルボン酸の合成 250mlの３頸丸底フラスコに、純度92％の9,10−ジヒド
ロリセルグ酸15.0g（50.8mmol）、純度86％の粉末水酸
化カリウム18.08g（277.7mmol）と、150mlのDMSOを加え
た。この混合物を約15分間攪拌した後、P-トルエンスル
ホン酸1-メチルエチルエステル14.3g（66.8mmol）を約1
0分間にわたつて滴下し加えた。この反応混合物を、室
温で約24時間攪拌し、次いで、その混合物を750mlの氷
水に注ぎ込んだ。この混合物を150mlの酢酸エチルで洗
滌し、水相部を分離し、それを氷酢酸でpH5に調整し
た。その混合物をフリーザーで冷却後、吸引過によつ
て沈殿物を採取した。その固形物を水洗し、減圧で乾燥
させると、表記化合物12.8gを得た。２番晶として所望
の化合物0.82gを得た。HPLCでの測定によると１番晶の
純度は、99.6％で２番晶のそれは、98.8％であつた。高
精度質量：理論値312.18378;実測値312.18485。
ゴリン−８−カルボン酸の合成 250mlの３頸丸底フラスコに、純度92％の9,10−ジヒド
ロリセルグ酸15.0g（50.8mmol）、純度86％の粉末水酸
化カリウム18.08g（277.7mmol）と、150mlのDMSOを加え
た。この混合物を約15分間攪拌した後、P-トルエンスル
ホン酸1-メチルエチルエステル14.3g（66.8mmol）を約1
0分間にわたつて滴下し加えた。この反応混合物を、室
温で約24時間攪拌し、次いで、その混合物を750mlの氷
水に注ぎ込んだ。この混合物を150mlの酢酸エチルで洗
滌し、水相部を分離し、それを氷酢酸でpH5に調整し
た。その混合物をフリーザーで冷却後、吸引過によつ
て沈殿物を採取した。その固形物を水洗し、減圧で乾燥
させると、表記化合物12.8gを得た。２番晶として所望
の化合物0.82gを得た。HPLCでの測定によると１番晶の
純度は、99.6％で２番晶のそれは、98.8％であつた。高
精度質量：理論値312.18378;実測値312.18485。
実施例５ １−（１−エチルプロピル）−６−メチルエ
ルゴリン−８−カルボン酸の合成 500mlの３頸丸底フラスコに純度86％の粉末水酸化カリ
ウム11.72g（180.0mmol）、純度92％の9,10ジヒドロリ
セルグ酸10.0g（33.9mmol）と150mlのDMSOを入れた。こ
の混合物を室温で15分間攪拌し、Ｐ−トルエンスルホン
酸１−エチルプロピルエステル10.3g（42.6mmol）を加
えた。その後、この混合物を室温で19時間攪拌し、氷水
1000mlと混合した。この混合物を２回、それぞれ250ml
の酢酸エチルで洗滌した後、水相部のpHを氷酢酸で５に
調整した。次いで、この混合物を冷却後、析出した沈殿
固形物を吸引過により採取した。その固形物を減圧で
乾燥させて、１−（１−エチルプロピル）−６−メチル
エルゴリン−８−カルボン酸7.94gを得た。２番晶とし
て0.9gの生成物を得た。１回目の生成物の純度は、96.7
％で２回目のそれは、96％であつた。全体の収率は72.1
％であつた。生成物の同定は、標準品との比較を薄層ク
ロマトグラフイーで行つた。
ルゴリン−８−カルボン酸の合成 500mlの３頸丸底フラスコに純度86％の粉末水酸化カリ
ウム11.72g（180.0mmol）、純度92％の9,10ジヒドロリ
セルグ酸10.0g（33.9mmol）と150mlのDMSOを入れた。こ
の混合物を室温で15分間攪拌し、Ｐ−トルエンスルホン
酸１−エチルプロピルエステル10.3g（42.6mmol）を加
えた。その後、この混合物を室温で19時間攪拌し、氷水
1000mlと混合した。この混合物を２回、それぞれ250ml
の酢酸エチルで洗滌した後、水相部のpHを氷酢酸で５に
調整した。次いで、この混合物を冷却後、析出した沈殿
固形物を吸引過により採取した。その固形物を減圧で
乾燥させて、１−（１−エチルプロピル）−６−メチル
エルゴリン−８−カルボン酸7.94gを得た。２番晶とし
て0.9gの生成物を得た。１回目の生成物の純度は、96.7
％で２回目のそれは、96％であつた。全体の収率は72.1
％であつた。生成物の同定は、標準品との比較を薄層ク
ロマトグラフイーで行つた。
実施例６ １−シクロペンチル−６−メチルエルゴリン
−８−カルボン酸の合成 500mlの３頸丸底フラスコに純度92％の9,10ジヒドロリ
セルグ酸10.0g（33.9mmol）、純度86％の粉末水酸化カ
リウム11.72g（180.0mmol）と150mlのDMSOを加えた。こ
の混合物を15分間攪拌した後、Ｐ−トルエンスルホン酸
シクロペンチルエステル10.22g（42.6mmol）を加えた。
この混合物を室温で約20時間攪拌し、Ｐ−トルエンスル
ホン酸シクロペンチルエステル3.11g（13.0mmol）を追
加した。この混合物をさらに、２時間攪拌し、次いで、
それを750mlの氷水中へ注ぎ入れた。その後、それぞれ2
00mlの酢酸エチルで２回洗滌し、水相部のpHを氷酢酸を
用いて、約５まで下げた。この混合物を冷却後、析出し
た沈殿固形物を吸引過により採取した。この固形物を
水で洗滌し、減圧下で乾燥させて、表題化合物10.05gを
得た。その純度は96.3％で、収率は85.2％であつた。高
精度質量：理論値339.20725実測値339.20633。
−８−カルボン酸の合成 500mlの３頸丸底フラスコに純度92％の9,10ジヒドロリ
セルグ酸10.0g（33.9mmol）、純度86％の粉末水酸化カ
リウム11.72g（180.0mmol）と150mlのDMSOを加えた。こ
の混合物を15分間攪拌した後、Ｐ−トルエンスルホン酸
シクロペンチルエステル10.22g（42.6mmol）を加えた。
この混合物を室温で約20時間攪拌し、Ｐ−トルエンスル
ホン酸シクロペンチルエステル3.11g（13.0mmol）を追
加した。この混合物をさらに、２時間攪拌し、次いで、
それを750mlの氷水中へ注ぎ入れた。その後、それぞれ2
00mlの酢酸エチルで２回洗滌し、水相部のpHを氷酢酸を
用いて、約５まで下げた。この混合物を冷却後、析出し
た沈殿固形物を吸引過により採取した。この固形物を
水で洗滌し、減圧下で乾燥させて、表題化合物10.05gを
得た。その純度は96.3％で、収率は85.2％であつた。高
精度質量：理論値339.20725実測値339.20633。
Claims (5)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R1はC3−C8アルキル、−CH2C2−C4アルケニ
ル、プロパルギル、C3−C8シクロアルキルまたは、C1−
C5アルキル置換C3−C8シクロアルキルを表わす） で示される化合物の製造方法であつて、式（II）： で示される化合物を、式（III） （式中、R1は上記の定義と同意義、R2は水素、臭素、メ
チルまたはニトロを表わす） で示される置換ベンゼンスルホネートと、塩基の存在下
で反応させることから成る方法。 - 【請求項２】塩基が水酸化カリウムである第１項記載の
方法。 - 【請求項３】R1がC3−C8アルキルである第１項または第
２項に記載の方法。 - 【請求項４】R1がイソプロピルである第１項〜第３項の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項５】R2がメチルである第１項〜第４項のいずれ
かに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/782,339 US4734501A (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | N-alkylation of dihydrolysergic acid |
| US782339 | 1985-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284083A JPS6284083A (ja) | 1987-04-17 |
| JPH0670049B2 true JPH0670049B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=25125737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61234255A Expired - Lifetime JPH0670049B2 (ja) | 1985-10-01 | 1986-09-30 | ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0219256B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0670049B2 (ja) |
| KR (1) | KR870001680B1 (ja) |
| CN (1) | CN1013446B (ja) |
| AT (1) | ATE62483T1 (ja) |
| AU (1) | AU578169B2 (ja) |
| CA (1) | CA1296323C (ja) |
| DE (1) | DE3678665D1 (ja) |
| DK (1) | DK170044B1 (ja) |
| EG (1) | EG17902A (ja) |
| ES (1) | ES2002393A6 (ja) |
| GR (1) | GR862463B (ja) |
| HK (1) | HK24192A (ja) |
| HU (1) | HU196396B (ja) |
| IE (1) | IE58690B1 (ja) |
| IL (1) | IL80194A (ja) |
| NZ (1) | NZ217721A (ja) |
| PH (1) | PH23030A (ja) |
| PT (1) | PT83449B (ja) |
| SU (1) | SU1486062A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA867417B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4968802A (en) * | 1985-10-01 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| AU594373B2 (en) * | 1985-10-01 | 1990-03-08 | Eli Lilly And Company | Esters of dihydrolysergic acid |
| US4906639A (en) * | 1985-10-01 | 1990-03-06 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4845224A (en) * | 1985-10-01 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonist properties |
| US4914107A (en) * | 1989-01-17 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method for selectively blocking 5-HT2 receptors |
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| WO2004087637A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Takasago International Corporation | Production of n-alkylamide compounds |
| CN102775402B (zh) * | 2011-05-13 | 2015-08-26 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种制备二氢麦角酸的中间体及其制备方法 |
| RU2615949C1 (ru) * | 2015-11-18 | 2017-04-11 | Федеральное государственное казенное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Калининградский пограничный институт Федеральной службы безопасности Российской Федерации" | Способ сигнализационного прикрытия т-образного перекрестка дорог |
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|---|---|---|---|---|
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| US3580916A (en) * | 1969-02-20 | 1971-05-25 | Lilly Co Eli | Hydroxyesters of hexa- and octahydroindoloquinolines |
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| DE3304361A1 (de) * | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| AU594373B2 (en) * | 1985-10-01 | 1990-03-08 | Eli Lilly And Company | Esters of dihydrolysergic acid |
-
1985
- 1985-10-01 US US06/782,339 patent/US4734501A/en not_active Expired - Lifetime
-
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- 1986-09-29 PH PH34317A patent/PH23030A/en unknown
- 1986-09-29 PT PT83449A patent/PT83449B/pt not_active IP Right Cessation
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- 1986-09-30 SU SU864028225A patent/SU1486062A3/ru active
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- 1986-09-30 ES ES8602321A patent/ES2002393A6/es not_active Expired
-
1992
- 1992-04-02 HK HK241/92A patent/HK24192A/xx not_active IP Right Cessation
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