JP2001081028A - 固形癌治療剤 - Google Patents
固形癌治療剤Info
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- JP2001081028A JP2001081028A JP2000258837A JP2000258837A JP2001081028A JP 2001081028 A JP2001081028 A JP 2001081028A JP 2000258837 A JP2000258837 A JP 2000258837A JP 2000258837 A JP2000258837 A JP 2000258837A JP 2001081028 A JP2001081028 A JP 2001081028A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】漢方生薬に含まれる制癌化合物を提供するこ
と。 【解決手段】漢方生薬である狼毒に含まれるグニディマ
クリンおよびピメリア因子P2は、胃癌、肺癌、肝臓癌
等の固形癌に対しても強い抑制作用を有することを見い
だした。
と。 【解決手段】漢方生薬である狼毒に含まれるグニディマ
クリンおよびピメリア因子P2は、胃癌、肺癌、肝臓癌
等の固形癌に対しても強い抑制作用を有することを見い
だした。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は制癌化合物およびそ
の製造法に関し、さらに詳細には、漢方生薬である狼毒
に含まれる新規制癌化合物およびその製造方法に関する
ものである。
の製造法に関し、さらに詳細には、漢方生薬である狼毒
に含まれる新規制癌化合物およびその製造方法に関する
ものである。
【0002】
【従来の技術】漢方生薬は古い歴史をもつ人類の英知が
結集されたものということが出来る。本発明者らは、制
癌活性本体が解明されていない制癌性漢方生薬を探索す
る中で、狼毒(Stellera chamaejasme. L, Euphorbia f
ischeriana Steud.,E.ebiacteola Hayata)に強い制癌
活性のあることを確認し、先に、その抗腫瘍性物質の採
取法を出願した(特許出願平成2年第58126号)。
しかしながら、その出願では、制癌活性を有する化合
物を効率良く単離し、固型癌に対する有効性を確認する
までに至らなかった。
結集されたものということが出来る。本発明者らは、制
癌活性本体が解明されていない制癌性漢方生薬を探索す
る中で、狼毒(Stellera chamaejasme. L, Euphorbia f
ischeriana Steud.,E.ebiacteola Hayata)に強い制癌
活性のあることを確認し、先に、その抗腫瘍性物質の採
取法を出願した(特許出願平成2年第58126号)。
しかしながら、その出願では、制癌活性を有する化合
物を効率良く単離し、固型癌に対する有効性を確認する
までに至らなかった。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、更に狼毒
の抗腫瘍物質に含まれる制癌活性成分について研究を重
ねた結果、狼毒の制癌活性を担う成分を単離取得した。
そして、その中に下記式で表される新規な化合物も含
まれていることを見出だした。
の抗腫瘍物質に含まれる制癌活性成分について研究を重
ねた結果、狼毒の制癌活性を担う成分を単離取得した。
そして、その中に下記式で表される新規な化合物も含
まれていることを見出だした。
【0004】すなわち、本発明の第1の目的は、次の式
(I)または(II)
(I)または(II)
【化1】 で表されるステレラマクリンAおよびステレラマクリン
Bを提供することである。
Bを提供することである。
【0005】また、本発明の第2の目的は、狼毒からス
テレラマクリンAおよびステレラマクリンBを製造する
方法を提供することである。更に、本発明の目的は、ス
テレラマクリンAまたはステレラマクリンBを含有する
抗癌剤を提供することである。更にまた、本発明の目的
は、グニディマクリンまたはピメレア因子P2を有効成
分とする固形癌治療剤を提供するものである。
テレラマクリンAおよびステレラマクリンBを製造する
方法を提供することである。更に、本発明の目的は、ス
テレラマクリンAまたはステレラマクリンBを含有する
抗癌剤を提供することである。更にまた、本発明の目的
は、グニディマクリンまたはピメレア因子P2を有効成
分とする固形癌治療剤を提供するものである。
【0006】
【発明の実施の形態】本発明の、式(I)または(II)
で表されるステレラマクリンAおよびステレラマクリン
B(以下、これらを「ステレラクマリン」と総称するこ
とがある)は、狼毒の地上部または地下部(根茎)を有
機溶剤を用いて抽出し、これを精製することにより得ら
れる。
で表されるステレラマクリンAおよびステレラマクリン
B(以下、これらを「ステレラクマリン」と総称するこ
とがある)は、狼毒の地上部または地下部(根茎)を有
機溶剤を用いて抽出し、これを精製することにより得ら
れる。
【0007】具体的には、例えば、まず狼毒の地上部ま
たは地下部を、メタノール、エタノール、プロパノール
等の低級アルコールを用いて抽出し、その抽出液を石油
エーテル等の水不溶性有機溶媒で抽出して粗抽出物を得
る。 次いで、その粗抽出物をヘキサン−酢酸エチル等
を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、メタノール−水等を用いたODSカラムクロマトグ
ラフィー等をもちいて精製し、いくつかの活性分画を得
る。 さらにそれを高速液体クロマトグラフィー、分取
薄層クロマトグラフィーに付して純化することにより、
制癌活性を有する化合物として、式(I)または(II)
で表されるステレラマクリンを単離することができる。
たは地下部を、メタノール、エタノール、プロパノール
等の低級アルコールを用いて抽出し、その抽出液を石油
エーテル等の水不溶性有機溶媒で抽出して粗抽出物を得
る。 次いで、その粗抽出物をヘキサン−酢酸エチル等
を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、メタノール−水等を用いたODSカラムクロマトグ
ラフィー等をもちいて精製し、いくつかの活性分画を得
る。 さらにそれを高速液体クロマトグラフィー、分取
薄層クロマトグラフィーに付して純化することにより、
制癌活性を有する化合物として、式(I)または(II)
で表されるステレラマクリンを単離することができる。
【0008】上記の方法による分離、精製工程において
は、ステレラマクリン以外の抗癌性化合物、例えば、グ
ニディマクリン[gnidimacrin ; J. Nat. Prod. 1985,
48(3), 440〜445]、ピメレア因子P2(Pimelea factor
P2;天然有機化合物討論会講演要旨集、27、734-74
1)、サブトキシンA(subtoxin A ;天然有機化合物討
論会講演要旨集、27、734-741)、ヒュラトキシン(hur
atoxin ;天然有機化合物討論会講演要旨集、27、734-74
1)、シンプレキシン(simplexin ;Aust.Vet. J.,51
(6),325-326)等が含まれているが、これらとは異なる
画分として得られ、また、その構造は紫外線吸収スペク
トル、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル
等を用いて解析することにより決定される。
は、ステレラマクリン以外の抗癌性化合物、例えば、グ
ニディマクリン[gnidimacrin ; J. Nat. Prod. 1985,
48(3), 440〜445]、ピメレア因子P2(Pimelea factor
P2;天然有機化合物討論会講演要旨集、27、734-74
1)、サブトキシンA(subtoxin A ;天然有機化合物討
論会講演要旨集、27、734-741)、ヒュラトキシン(hur
atoxin ;天然有機化合物討論会講演要旨集、27、734-74
1)、シンプレキシン(simplexin ;Aust.Vet. J.,51
(6),325-326)等が含まれているが、これらとは異なる
画分として得られ、また、その構造は紫外線吸収スペク
トル、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル
等を用いて解析することにより決定される。
【0009】なお、狼毒より得られる他の制癌化合物で
あるグニディマクリン、ピメレア因子P2等は既知物質
であり、これらの既知物質は、従来より腹水型の白血病
の改善に有効であるとされていた。
あるグニディマクリン、ピメレア因子P2等は既知物質
であり、これらの既知物質は、従来より腹水型の白血病
の改善に有効であるとされていた。
【0010】しかし、白血病に対する作用と、固形癌に
対する制癌活性の間の相関関係は、例えばカルバジルキ
ノンやブレオマイシンの例から容易に理解されるように
認められておらず、これら化合物が固形癌に対する制癌
活性を有するかどうかは皆目知られていなかった。
対する制癌活性の間の相関関係は、例えばカルバジルキ
ノンやブレオマイシンの例から容易に理解されるように
認められておらず、これら化合物が固形癌に対する制癌
活性を有するかどうかは皆目知られていなかった。
【0011】本発明者らの研究の結果、グニディマクリ
ン、ピメレア因子P2は、胃癌、肺癌および肝臓癌等の
固形癌に対しても強い抑制作用を有することが新たに見
出だされた。
ン、ピメレア因子P2は、胃癌、肺癌および肝臓癌等の
固形癌に対しても強い抑制作用を有することが新たに見
出だされた。
【0012】本発明のステレラマクリンを制癌剤として
用いる場合およびグニディマクリンやピメレア因子P2
を固形癌治療剤として用いる場合には、これをそのま
ま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与
すればよい。
用いる場合およびグニディマクリンやピメレア因子P2
を固形癌治療剤として用いる場合には、これをそのま
ま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与
すればよい。
【0013】ステレラマクリンやグニディマクリン、ピ
メレア因子P2の投与形態としては特に限定がなく、必
要に応じて適宜選択することが可能である。例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤とし
てもよく、あるいは注射剤、坐剤等の非経口剤としても
よい。
メレア因子P2の投与形態としては特に限定がなく、必
要に応じて適宜選択することが可能である。例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤とし
てもよく、あるいは注射剤、坐剤等の非経口剤としても
よい。
【0014】本発明により製造される新規化合物である
ステレラマクリンAのLD50値は、5mg/kg、ステ
レラマクリンBのLD50値は、12mg/kgであり、
これらを経口剤として使用する場合、所期の効果を発揮
するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度にもより
異なるが、通常、ステレラマクリンの場合、成人に対し
1日当り0.02mg〜20mg程度を数回に分けて投
与することが適当である。 また、グニディマクリン、
ピメレア因子P2の場合、成人1日当り0.01mg〜1
0mg程度を投与することが適当である。
ステレラマクリンAのLD50値は、5mg/kg、ステ
レラマクリンBのLD50値は、12mg/kgであり、
これらを経口剤として使用する場合、所期の効果を発揮
するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度にもより
異なるが、通常、ステレラマクリンの場合、成人に対し
1日当り0.02mg〜20mg程度を数回に分けて投
与することが適当である。 また、グニディマクリン、
ピメレア因子P2の場合、成人1日当り0.01mg〜1
0mg程度を投与することが適当である。
【0015】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を賦形剤として用い、常法に従って製
造すればよい。経口剤として調整するには、前記賦形剤
の他に、適宜、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、
流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合すること
ができ、それぞれの具体例は以下に示す如くである。
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を賦形剤として用い、常法に従って製
造すればよい。経口剤として調整するには、前記賦形剤
の他に、適宜、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、
流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合すること
ができ、それぞれの具体例は以下に示す如くである。
【0016】結合剤としては例えば、デンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等を挙げることができる。
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等を挙げることができる。
【0017】崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等を挙げることができる。
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等を挙げることができる。
【0018】界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸
ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポ
リソルベート80等を挙げることができる。
ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポ
リソルベート80等を挙げることができる。
【0019】滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
アルミニウム、ポリエチレングリコール等を挙げること
ができる。
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
アルミニウム、ポリエチレングリコール等を挙げること
ができる。
【0020】流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケ
イ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミ
ニウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げることができる。
イ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミ
ニウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げることができる。
【0021】また本発明化合物類は、懸濁液、エマルジ
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与するこ
とができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤
等を含有してもよい。
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与するこ
とができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤
等を含有してもよい。
【0022】本発明化合物類を非経口剤として用いる場
合、所期の効果を発揮するためには患者の年齢、体重、
疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明化合物類
の重量として1日0.005mg〜5mg程度の量を静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射すればよい。
合、所期の効果を発揮するためには患者の年齢、体重、
疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明化合物類
の重量として1日0.005mg〜5mg程度の量を静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射すればよい。
【0023】これらの非経口剤は、常法に従って製造さ
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることが可能である。
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることが可能である。
【0024】さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安
定剤を加えてもよい。
定剤を加えてもよい。
【0025】また、この非経口剤は、安定性の点から好
ましい方法として、バイアル等に充填後冷凍し、通常の
凍結乾燥技術により水分を除去して凍結乾燥物とした
後、使用直前に液剤として再調整することも可能であ
る。
ましい方法として、バイアル等に充填後冷凍し、通常の
凍結乾燥技術により水分を除去して凍結乾燥物とした
後、使用直前に液剤として再調整することも可能であ
る。
【0026】さらに必要に応じて適宜、等張化剤、安定
剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【0027】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造することが可能である。
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造することが可能である。
【0028】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説
明する。 実施例 1 瑞香狼毒(Stellera chamaejasme.L)の地下部 1kg
を粉砕し、これに3lのメタノールを加え、5時間加熱
還流して抽出した。 抽出残渣をまた同じ条件で抽出
し、両抽出液をあわせて減圧濾過してメタノール抽出物
153.6gを得た。 更に、このメタノール抽出物をソ
ックスレー抽出器を用いて石油エーテルで5時間抽出
し、石油エーテル抽出物(MMP) 15.8gを得た。
明する。 実施例 1 瑞香狼毒(Stellera chamaejasme.L)の地下部 1kg
を粉砕し、これに3lのメタノールを加え、5時間加熱
還流して抽出した。 抽出残渣をまた同じ条件で抽出
し、両抽出液をあわせて減圧濾過してメタノール抽出物
153.6gを得た。 更に、このメタノール抽出物をソ
ックスレー抽出器を用いて石油エーテルで5時間抽出
し、石油エーテル抽出物(MMP) 15.8gを得た。
【0029】このMMP 6.5gをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(直径5cm、長さ16.5cm)に
付し、ヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒[1:4(v/
v)、1:2(v/v)、1:1(v/v)]を用い順
次溶出させて分画した。 ヘキサン−酢酸エチル=1:
1(v/v)の溶出分画 1gをODS逆相カラム(直
径0.2cm、長さ25cm)を用いる高速液体クロマ
トグラフィーにかけ、メタノール−水[10:1(v/
v)]で溶出した。 保持時間9.5分、11.4分、1
4.8分、17.2分、19.8分および21.0分の分画
区分にそれぞれ強い制癌活性を有する物質が存在するこ
とを確認した。 それぞれの分画は、保持時間の短いも
のから分画1、分画2、分画3、分画4、分画5および
分画6とした。
ロマトグラフィー(直径5cm、長さ16.5cm)に
付し、ヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒[1:4(v/
v)、1:2(v/v)、1:1(v/v)]を用い順
次溶出させて分画した。 ヘキサン−酢酸エチル=1:
1(v/v)の溶出分画 1gをODS逆相カラム(直
径0.2cm、長さ25cm)を用いる高速液体クロマ
トグラフィーにかけ、メタノール−水[10:1(v/
v)]で溶出した。 保持時間9.5分、11.4分、1
4.8分、17.2分、19.8分および21.0分の分画
区分にそれぞれ強い制癌活性を有する物質が存在するこ
とを確認した。 それぞれの分画は、保持時間の短いも
のから分画1、分画2、分画3、分画4、分画5および
分画6とした。
【0030】次いでそれぞれの分画を分取薄層クロマト
グラフィー[シリカゲルカラム、ヘキサン−酢酸エチル
=1:2(v/v)]および分取高速液体クロマトグラ
フィー[ODSカラム、メタノール−水=10:1(v
/v)]で必要に応じ繰り返し精製し、単一化合物を分
離した。 分離された単一化合物の収量は、分画1から
が1.90mg、分画2が3.29mg、分画3が2.0
6mg、分画4が8.23mg、分画5が1.23mgで
あった(原料を狼毒の地上部に代えたときは、全く同様
の操作で分画1が1.35mg、分画2が3.61mg得
られた)。
グラフィー[シリカゲルカラム、ヘキサン−酢酸エチル
=1:2(v/v)]および分取高速液体クロマトグラ
フィー[ODSカラム、メタノール−水=10:1(v
/v)]で必要に応じ繰り返し精製し、単一化合物を分
離した。 分離された単一化合物の収量は、分画1から
が1.90mg、分画2が3.29mg、分画3が2.0
6mg、分画4が8.23mg、分画5が1.23mgで
あった(原料を狼毒の地上部に代えたときは、全く同様
の操作で分画1が1.35mg、分画2が3.61mg得
られた)。
【0031】単離された化合物について、それぞれの化
学構造を解析したところ、分画1から単離された化合物
は式(I)で表される新規化合物であった[本発明者ら
は、この新規化合物をステレラマクリン A(stelleram
acrin A)と命名した]。 また、分画2から単離された
化合物はグニディマクリン、分画3から単離された化合
物はピメレア因子P2、分画4から単離された化合物は
サブトキシンA、分画5から単離された化合物はヒュラ
トキシンおよび分画6から単離された化合物はシンプレ
キシンであった。
学構造を解析したところ、分画1から単離された化合物
は式(I)で表される新規化合物であった[本発明者ら
は、この新規化合物をステレラマクリン A(stelleram
acrin A)と命名した]。 また、分画2から単離された
化合物はグニディマクリン、分画3から単離された化合
物はピメレア因子P2、分画4から単離された化合物は
サブトキシンA、分画5から単離された化合物はヒュラ
トキシンおよび分画6から単離された化合物はシンプレ
キシンであった。
【0032】単離された化合物のうち新規化合物である
ステレラマクリンの理化学的性質を以下に示す。 ステレラマクリンの理化学的性質:分子式:C37H50O
11 性状:白色粉末 質量分析:M+H=671 ベンゾイル基:1個 ダフナン系:ジテルペンの骨格を有する。 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDC
l3)1 H−NMR;2.59(1H,dd,J=12.5),1.
65(1H,m),3.81(1H,d),3.72〜3.9
5(1H),3.39(1H,s),3.03(1H,d,J
=2.9),2.91(1H,d,J=12.5),2.76
(1H,m),2.02(1H,d,J=7.5),2.32
(1H,d,J=14.7),4.40(1H,d,J=2.
9),5.19(1H,s),4.95(1H,s),1.84
(3H,s),4.92(1H,bd,J=10.0),4.3
7(1H,t,J=10.0),1.17(3H,d,J=7.
6),3.89(1H,d,J=10.0),3.73(1H,
d,J=11),2.26(1H,m),3.78〜3.89
(1H,d,J=7.3),1.00(3H,d,J=7.
6),8.07(1H,m),7.57(1H,m),7.47
(2H,m) 炭素核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDC
l3):13 C−NMR;14.58, 18.20, 19.05,
22.81,23.11, 23.61, 24.19,
25.18,27.25, 28.52, 29.51,
36.53,37.62, 40.85, 48.01,
48.13,61.28, 63.18, 65.12,
68.27,70.81, 72.08, 78.47,
79.42,81.03, 81.34, 84.42,
111.89,118.50, 128.43, 129.73,
130.30,133.13, 145.56, 167.0
9.
ステレラマクリンの理化学的性質を以下に示す。 ステレラマクリンの理化学的性質:分子式:C37H50O
11 性状:白色粉末 質量分析:M+H=671 ベンゾイル基:1個 ダフナン系:ジテルペンの骨格を有する。 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDC
l3)1 H−NMR;2.59(1H,dd,J=12.5),1.
65(1H,m),3.81(1H,d),3.72〜3.9
5(1H),3.39(1H,s),3.03(1H,d,J
=2.9),2.91(1H,d,J=12.5),2.76
(1H,m),2.02(1H,d,J=7.5),2.32
(1H,d,J=14.7),4.40(1H,d,J=2.
9),5.19(1H,s),4.95(1H,s),1.84
(3H,s),4.92(1H,bd,J=10.0),4.3
7(1H,t,J=10.0),1.17(3H,d,J=7.
6),3.89(1H,d,J=10.0),3.73(1H,
d,J=11),2.26(1H,m),3.78〜3.89
(1H,d,J=7.3),1.00(3H,d,J=7.
6),8.07(1H,m),7.57(1H,m),7.47
(2H,m) 炭素核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDC
l3):13 C−NMR;14.58, 18.20, 19.05,
22.81,23.11, 23.61, 24.19,
25.18,27.25, 28.52, 29.51,
36.53,37.62, 40.85, 48.01,
48.13,61.28, 63.18, 65.12,
68.27,70.81, 72.08, 78.47,
79.42,81.03, 81.34, 84.42,
111.89,118.50, 128.43, 129.73,
130.30,133.13, 145.56, 167.0
9.
【0033】実施例 2 実施例1に記載した方法で得たMMP 2gを、ODS
(LC−Sorb, SP−A−ODS,ケムコ社製)を
担体としたオープン9カラム(ODSカラム,メタノー
ル−水 10:1,v/v)クロマトグラフにかけ、メタ
ノール−水 9:1(v/v)で溶出した。
(LC−Sorb, SP−A−ODS,ケムコ社製)を
担体としたオープン9カラム(ODSカラム,メタノー
ル−水 10:1,v/v)クロマトグラフにかけ、メタ
ノール−水 9:1(v/v)で溶出した。
【0034】この溶出物を254nmで検出すると、6
つの分画が得られ、このうち、分画1、2および3に強
い制癌活性が認められた。 このうち、最も強い制癌活
性を示す分画2を、更に分取用高速液体クロマトグラフ
(カラム:Shim-Pack PREP−ODS、20mm×2
5cm)にかけ、メタノール−水(10:1,v/v)
を溶出溶媒とし、UV228nmでモニターしながら溶
出した。 この結果、溶出時間17.5分にステレラマク
リンAが、溶出時間27.9分にグニディマクリンが、
溶出時間44.4分にステレラマクリンBがそれぞれ溶
出された。
つの分画が得られ、このうち、分画1、2および3に強
い制癌活性が認められた。 このうち、最も強い制癌活
性を示す分画2を、更に分取用高速液体クロマトグラフ
(カラム:Shim-Pack PREP−ODS、20mm×2
5cm)にかけ、メタノール−水(10:1,v/v)
を溶出溶媒とし、UV228nmでモニターしながら溶
出した。 この結果、溶出時間17.5分にステレラマク
リンAが、溶出時間27.9分にグニディマクリンが、
溶出時間44.4分にステレラマクリンBがそれぞれ溶
出された。
【0035】得られたステレラマクリンAおよびBのプ
ロトンNMRをそれぞれ図1および2に示す。また、前
記分画1および3からも同様にステレラクマリンが得ら
れた。
ロトンNMRをそれぞれ図1および2に示す。また、前
記分画1および3からも同様にステレラクマリンが得ら
れた。
【0036】試験例 1 BDF1マウスの腹腔内にマウス白血病細胞P−388
を、1匹あたり1×106個移植し、翌日より被験薬物
を1日1回5日間腹腔内に投与して、対照群と生存日数
を比較し、延命率を求めた。その結果を表1に示す。
を、1匹あたり1×106個移植し、翌日より被験薬物
を1日1回5日間腹腔内に投与して、対照群と生存日数
を比較し、延命率を求めた。その結果を表1に示す。
【0037】
【表1】
【0038】試験例 2 人から分離した胃癌、肺癌、肝臓癌、および白血病の細
胞を、それぞれ104個/mlとなるように、10%仔
牛血清を含むRPM−1640培地にいれて5%炭酸ガ
スインキュベーター中で4日間37℃で培養する。この
培養物に濃度を変えてステレラマクリンを添加し、人癌
細胞が50%増殖阻止される試料濃度(IC50)を求め
た。 その結果を表2に示す。
胞を、それぞれ104個/mlとなるように、10%仔
牛血清を含むRPM−1640培地にいれて5%炭酸ガ
スインキュベーター中で4日間37℃で培養する。この
培養物に濃度を変えてステレラマクリンを添加し、人癌
細胞が50%増殖阻止される試料濃度(IC50)を求め
た。 その結果を表2に示す。
【0039】
【表2】
【0040】試験例 3 BDF1マウス1匹あたり1×106個のルイス肺癌細
胞、BALB/Cマウス1匹あたり5×105個のクロ
ーン26(Clon26)大腸癌細胞、BDF1マウス
1匹あたり0.25mlのB−16メラノーマ固型癌の
20%ホモジネートを、それぞれ皮下移植して固型癌と
し、翌日よりグニディマクリンおよびピメレア因子P2
を1日1回5日間腹腔内投与して対照群と延命率を比較
した。グニディマクリンについての結果を表3に、ピメ
レア因子P2についての結果を表4にそれぞれ示す。
胞、BALB/Cマウス1匹あたり5×105個のクロ
ーン26(Clon26)大腸癌細胞、BDF1マウス
1匹あたり0.25mlのB−16メラノーマ固型癌の
20%ホモジネートを、それぞれ皮下移植して固型癌と
し、翌日よりグニディマクリンおよびピメレア因子P2
を1日1回5日間腹腔内投与して対照群と延命率を比較
した。グニディマクリンについての結果を表3に、ピメ
レア因子P2についての結果を表4にそれぞれ示す。
【0041】
【表3】
【0042】
【表4】 また、グニディマクリンはルイス肺癌で静脈内投与する
と0.06mg/Kgで47.8%の延命率を示した。
と0.06mg/Kgで47.8%の延命率を示した。
【0043】試 験 例 4 人から分離した胃癌、肺癌、肝臓癌、および白血病の細
胞を、それぞれ104個/mlとなるように、10%仔
牛血清を含むRPM−1640培地にいれて5%炭酸ガ
スインキュベーター中で4日間37℃で培養する。この
培養物に濃度を変えてグニディマクリンまたはピメレア
因子P2を添加し、人癌細胞が50%増殖阻止される試
料濃度(IC50)を求めた。 その結果を表5に示す。
胞を、それぞれ104個/mlとなるように、10%仔
牛血清を含むRPM−1640培地にいれて5%炭酸ガ
スインキュベーター中で4日間37℃で培養する。この
培養物に濃度を変えてグニディマクリンまたはピメレア
因子P2を添加し、人癌細胞が50%増殖阻止される試
料濃度(IC50)を求めた。 その結果を表5に示す。
【0044】
【表5】
【0045】試験例 5 実験動物を用い、グニディマクリンの固形癌に対する作
用を調べた。 すなわち、まず、雌性BALB/c マウ
ス(1群 6匹;17〜21g)の皮下に、1×105個
/mlに調製したMeth A腺肉腫細胞(フィブロザ
ルコーマ)の10%ウシ胎仔血清添加RPMI 164
0液 0.01mlを接種した。 接種後7日経過すると
固形癌ができるので、これに、0.5%CMCを含む生
理食塩水に溶解したグニディマクリンを0.001mg
/kgで注射により投与した。 この投与は、1日1
回、5日間行なった。 Meth A腺肉腫細胞投与21
日目に腫瘍を取り出し、その重量をグニディマクリンを
投与しない対照群と比較した。この結果、グニディマク
リン投与群の平均腫瘍重量は0.4gであるのに対し、
対照群の平均腫瘍重量は2.1gであり、グニディマク
リンは固形癌の増殖を81%抑制した。
用を調べた。 すなわち、まず、雌性BALB/c マウ
ス(1群 6匹;17〜21g)の皮下に、1×105個
/mlに調製したMeth A腺肉腫細胞(フィブロザ
ルコーマ)の10%ウシ胎仔血清添加RPMI 164
0液 0.01mlを接種した。 接種後7日経過すると
固形癌ができるので、これに、0.5%CMCを含む生
理食塩水に溶解したグニディマクリンを0.001mg
/kgで注射により投与した。 この投与は、1日1
回、5日間行なった。 Meth A腺肉腫細胞投与21
日目に腫瘍を取り出し、その重量をグニディマクリンを
投与しない対照群と比較した。この結果、グニディマク
リン投与群の平均腫瘍重量は0.4gであるのに対し、
対照群の平均腫瘍重量は2.1gであり、グニディマク
リンは固形癌の増殖を81%抑制した。
【0046】製剤例 1 錠 剤 : ( 処 方 ) コーンスターチ 48g 結晶セルロース 42g カルボキシメチル セルロースカルシウム 8g 軽質無水ケイ酸 0.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g ステレラマクリンA 1g 合 計 100g
【0047】( 製 法 )上記の処方に従って〜を
均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mg
の錠剤を得た。この錠剤一錠には、実施例1で得られた
ステレラマクリンA 2mgが含有されており、成人1
日1〜10錠を数回に分けて服用する。
均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mg
の錠剤を得た。この錠剤一錠には、実施例1で得られた
ステレラマクリンA 2mgが含有されており、成人1
日1〜10錠を数回に分けて服用する。
【0048】製剤例 2 顆 粒 剤 : ( 処 方 ) コーンスターチ 88g ステアリン酸マグネシウム 1.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 8g 軽質無水ケイ酸 1.5g ステレラマクリンB 1g 合 計 100g
【0049】( 製 法 )上記の処方に従って〜を
均一に混合し、圧縮成型機により圧縮成型した後、破砕
機により粉砕しふるい分け、顆粒剤を得た。この顆粒剤
1gには、実施例2で得られたステレラマクリンB 1
0mgが含有されており成人1日0.1〜2gを数回に
分けて服用する。
均一に混合し、圧縮成型機により圧縮成型した後、破砕
機により粉砕しふるい分け、顆粒剤を得た。この顆粒剤
1gには、実施例2で得られたステレラマクリンB 1
0mgが含有されており成人1日0.1〜2gを数回に
分けて服用する。
【0050】製剤例 3 カ プ セ ル 剤 : ( 処 方 ) コーンスターチ 98.5g 軽質無水ケイ酸 1.0g ステレラマクリンA 0.5g 合 計 100g
【0051】( 製 法 )上記の処方に従って〜を
均等に混合し、200mgを2号カプセルに充填した。
このカプセル剤1カプセルには、実施例1で得られたス
テレラマクリンA 1mgが含有されており、成人1日
1〜20カプセルを数回に分けて服用する。
均等に混合し、200mgを2号カプセルに充填した。
このカプセル剤1カプセルには、実施例1で得られたス
テレラマクリンA 1mgが含有されており、成人1日
1〜20カプセルを数回に分けて服用する。
【0052】製剤例 4 注 射 剤 : ( 処 方 ) 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g ステレラマクリンA 1g 合 計 100g
【0053】( 製 法 )上記の処方に従って、を
およびに溶解しこれにとの溶液を加えて乳化し、
注射剤を得た。
およびに溶解しこれにとの溶液を加えて乳化し、
注射剤を得た。
【0054】
【発明の効果】以上のとおり、本発明のステレラマクリ
ンは、制癌活性が高いので、適用範囲の広い制癌剤とし
て用いることが可能である。また、グニディマクリンや
ピメレア因子P2を含有する固形癌治 療剤は、胃癌、
肺癌、肝臓癌、乳癌等の固形癌治療に有用なものであ
る。
ンは、制癌活性が高いので、適用範囲の広い制癌剤とし
て用いることが可能である。また、グニディマクリンや
ピメレア因子P2を含有する固形癌治 療剤は、胃癌、
肺癌、肝臓癌、乳癌等の固形癌治療に有用なものであ
る。
【図1】 本発明のステレラマクリンAのプロトンNM
Rを示す図面である。
Rを示す図面である。
【図2】 本発明のステレラマクリンBのプロトンN
MRを示す図面である。
MRを示す図面である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
Claims (2)
- 【請求項1】 グニディマクリンまたはピメレア因子P
2を有効成分とする固形癌治療剤。 - 【請求項2】 固形癌が胃癌、肺癌または肝臓癌である
請求項第1項記載の固形癌治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000258837A JP3330127B2 (ja) | 1991-08-08 | 2000-08-29 | 固形癌治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3-285390 | 1991-08-08 | ||
JP28539091 | 1991-08-08 | ||
JP2000258837A JP3330127B2 (ja) | 1991-08-08 | 2000-08-29 | 固形癌治療剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP05503483A Division JP3128823B2 (ja) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 制癌化合物およびその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001081028A true JP2001081028A (ja) | 2001-03-27 |
JP3330127B2 JP3330127B2 (ja) | 2002-09-30 |
Family
ID=26555859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000258837A Expired - Fee Related JP3330127B2 (ja) | 1991-08-08 | 2000-08-29 | 固形癌治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3330127B2 (ja) |
-
2000
- 2000-08-29 JP JP2000258837A patent/JP3330127B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3330127B2 (ja) | 2002-09-30 |
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