CN1037606C - 制癌化合物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
公开了由下式(Ⅰ)或(Ⅱ)
所表示的斯特莱拉马克啉A或斯特莱拉马克啉B及其制造方法以及含有以这些物质作为有效成分的抗癌剂。
另外，还公开了含有以格宁地马克啉或匹美利亚因子P2作为有效成分的原发性癌治疗剂。
Description
本发明涉及制癌化合物及其制造方法，更具体地说，本发明涉及在中药狼毒中所含的新颖的抑制癌的化合物及其制备方法。
中药具有很古老的历史，它是总结了人类的智慧而产生的。本发明人等在研究一些尚未探明其制癌活性本质的具有制癌性的中药过程中，结果确认，在狼毒(Stellera chamaejasme.L，Eu-phorbia fischeriana Steud.，E.ebiacteola Hayata)中含有强制癌活性的物质，于是在以前曾经以抗肿瘤性物质的提取方法提出了专利申请(特许出平成2年第58126号)。但是，在该专利申请中，未能很有效地离析出具有制癌活性的化合物，以至于不能确认它对原发性癌的有效性。
本发明者等进一步对在狼毒的抗肿瘤物质中所含的制癌活性成分进行了反复研究，离析出担负狼毒的制癌活性的成分。而且，又在其中发现了一种含有以下列结构式表示的新颖化合物。
也就是说，本发明的第1个目的是提供由下列结构式(I)或(II)所表示的斯特莱拉马克啉(stelleramacrjn)A和斯特莱拉马克啉B。另外，本发明的第2个目的是提供一种由狼毒制备斯特莱拉马克啉A和斯特莱拉马克啉B的方法。
本发明还有一个目的是提供一种含有斯特莱拉马克啉A或斯特莱拉马克啉B的抗癌剂。
本发明再有一个目的是提供一种以格宁地马克啉(gnidimacin)或匹美利亚(Pimelea)因子P2作为有效成分的原发性癌的治疗剂。
图1是表示本发明的斯特莱拉马克啉A的质子NMR图。
图2是表示本发明的斯特莱拉马克啉B的质子NMR图。
用于实施本发明的最佳方案。
本发明的以式(I)或式(II)表示的斯特莱拉马克啉A和斯特莱拉马克啉B(以下将其统称为“斯特莱拉马克啉”)可以通过使用有机溶剂来抽提狼毒的地上部分或地下部分(根茎)，然后再将此抽提液加以精制而获得。
具体地说，例如，首先将狼毒的地上部分或地下部分用甲醇、乙醇、丙醇等低级醇来抽提，再将此抽提液用石油醚等水不溶性的有机溶剂来萃取，于是获得了粗的提取液。然后，精制此粗的提取液，其中包括使用己烷—醋酸乙酯等作为洗脱溶剂的硅胶柱色谱法、使用甲醇—水等进行的ODS柱色谱法等，这样就获得了一些活性级分。然后再附加使用高速液相色谱法和分离用薄层色谱法纯化所获物质，借此能离析出可作为具有制癌活性化合物的、以式(I)或(II)表示的斯特莱拉马克啉。
在按照上述的分离、精制过程中，还获得一些，斯特莱拉马克啉以外的抗癌化合物，例如，格宁地马克啉[guidimacrin；J.Nat.Prod.1985，48(3)，440～445]、匹美利亚因子P2(Pimeleafactor P2；天然有机化合物讨论会讲演要旨集，27，734-741)、亚毒素A(Subtoxin A；天然有机化合物讨论会讲演要旨集，27，734-741)、ヒエラトキシン(huratoxin；天然有机化合物讨论会讲演要旨集，27，734-741)、单纯杆菌素(simplexin；Aust.Vet.J.，51(6)，325-326)等，所谓这些化合物是作为不同级分得到的，另外，使用紫外线吸收光谱、质子核磁共振谱、质谱等，通过分析确定这些化合物的结构。
另外，这些从狼毒中提取的是其他制癌化合物的格宁地马克啉、匹美利亚因子P2等是已知的物质，这些已知物质在过去被认为对腹水型白血病的改善是有效的。但是，这些药物对白血病的作用与对原发性癌的制癌活性之间的关系，例如，像从肼基醌和争光毒素的例子容易理解那样，还不清楚，并且不知道这些化合物对原发性癌是否具有制癌活性。
根据本发明人等的研究结果，最新发现，格宁地马克啉、匹美利亚因子P2即使对胃癌、肺癌和肝癌等原发性癌也具有很强的抑制作用。
在将本发明的斯特莱拉马克啉作为制癌剂使用的情况下和将格宁地马克啉和匹美利亚因子P2作为原发性癌治疗剂使用的情况下，可以将它们照原样，或者可以将它们与常用的制剂载体一起，给动物和人服用。
作为斯特莱拉马克啉或格宁地马克啉，匹美利亚因子P2的投药形态没有特别的限定，根据需要可以进行适当的选择。例如，可以作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等口服剂，或者也可以作为注射剂、栓剂等非口服剂型。
根据本发明，制备的是新颖化合物的斯特莱拉马克啉A的LD50值为5mg/kg，斯特莱拉马克啉B的LD50值为12mg/kg，在将这些药物作为口服剂使用时，为了发挥所期望的效果，其用量应根据患者的年龄、体重、病情程度而有所不同，通常，在使用斯特莱拉马克啉的情况下，对于成年人来说，投药量按每日0.02mg～20mg的范围，每日分数次投药较为合适。
另外，在使用格宁地马克啉，匹美利亚因子P2的情况下，对于成年人来说，投药量按每日0.01mg～10mg的范围较为合适。
对于口服剂来说，可以使用淀粉、乳糖、白糖、甘露糖醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐类等作为赋形剂，按照常规的方法来制造。当作为口服剂时，为了进行调节，除了上述的赋形剂外，还可以适当地配合粘结剂、溃散剂、表面活性剂、润滑剂、流动性促进剂、矫味剂、着色剂和香料等，各自的具体例子列举如下。
作为粘结剂，例如可以列举出淀粉、糊精、***树胶粉末、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等。
作为溃散剂，例如可以列举出淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低置换羟丙基纤维素等。
作为表面活性剂，例如可以列举出十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯80等。
作为润滑剂，例如可以列举出滑石、蜡类、加氢植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、聚乙二醇等。
作为流动性促进剂，例如可以列举出轻质无水硅酸、干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、硅酸镁等。
另外，本发明的化合物类也可以作为悬浊液、乳剂、糖浆、酏剂投药，在这些剂中还可以含有矫味矫臭剂、着色剂等。
在将本发明的化合物类作为非口服剂使用的情况下，为了发挥所期望的效果，其用量应根据患者的年龄、体重、病情程度而有所不同，通常对于成年人来说，本发明的化合物最好按1日0.005mg～5mg范围的用量进行静脉注射、静脉点滴、皮下注射、肌肉注射。
这些非口服剂可按常规的方法制造，在制造过程中作为稀释剂可使用一般注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等。还根据需要，可以加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂。
另外，这些非口服剂，从稳定性的观点考虑，最好方法可以是装入小玻璃瓶等中后冷冻，也可以是按照通常的冻干技术除去水分，使其成为冻结的干燥物，然后在直到使用之前再将其调制成液体剂。
另外，根据需要，可以适当地加入等渗剂、稳定剂、防腐剂、止痛剂等。
作为其他非口服剂，可列举出外用液剂、软膏等涂敷剂、用于***直肠内的栓剂等，它们都可按常规的方法制造。
下面列出一些实施例，并借此更详细地解释本发明。
实施例1
将1kg瑞香狼毒(Stellera chamaejasme.L)的地下部分粉碎，往其中加入3L的甲醇，然后进行5小时的加热回流抽提。对抽提后的残渣再按同样的条件抽提，将两批抽提液合在一起进行减压过滤，获得甲醇抽提物153.6g。进而，将此甲醇抽提物利用索格利特提取器用石油醚抽提5小时，获得石油醚抽提物(MMP)15.8g。
将这种MMP6.5g用硅胶柱色谱法(直径5cm、长16.5cm)，用己烷—醋酸乙酯作为洗脱溶剂[1∶4(V/V)、1∶2(V/V)、1∶1(V/V)]依次洗脱，形成各级分。将己烷-醋酸乙酯＝1∶1(V/V)的洗脱级分1g，用ODS逆相柱(直径0.2cm、长25cm)高速液相色谱法，用甲醇-水[10∶1(V/V)]洗脱。结果证实，在停留时间为9.5分、11.4分、14.8分、17.2分、19.8分和21.0分的几个级分中分别存在具有强制癌活性的物质。将各级分从其停留时间最短算起，依次分为级分1、级分2、级分3、级分4、级分5和级分6。
然后，根据需要，将各级分分别用分离薄层色谱法[硅胶柱、己烷-醋酸乙酯＝1∶2(V/V)]和分离用高速液相色谱法[ODS柱，甲醇-水＝10∶1(V/V)]反复精制，分离出单一化合物。从各级分中分离出的单一化合物的收量分别为：级分1为1.90mg，级分2为3.29mg，级分3为2.06mg，级分4为8.23mg，级分5为1.23mg(当以狼毒的地上部分作为原料，按照完全同样的操作步骤处理时，所获得收量分别为：级分1为1.35mg、级分2为3.61mg)。
对这些离析出的化合物逐个进行化学结构分析，结果表明，从级分1中离析出的化合物是一种由式(I)所表示的新颖化合物[本发明人等将这种新颖化合物命名为斯特莱拉马克啉A(StelleramacrinA)]。另外，从级分2中离析出的化合物为格宁地马克啉，从级分3中离析出的化合物为匹美利亚因子P2，从级分4中离析出的化合物为亚毒素A，从级分5中离析出的化合物为ヒエラトキシン，而从级分6中离析出的化合物为单纯杆菌素。
在离析出的化合物中，是新颖化合物的斯特莱拉马克啉的物理化学性质如下所示。
斯特莱拉马克啉的物理化学性质：
分子式：C37H50O11
性状：白色粉未
质量分析：M+H＝671
苯甲酰基：1个
ダフナン系列：具有双萜骨架
质子核磁共振谱(δppm，在CDCl3中)1H-NMR；2.59(1H，dd，J＝12.5)，1.65(1H，m)，3.81(1H，d)，3.72～3.95(1H)，3.39(1H，s)，3.03(1H，d，J＝2.9)，2.91(1H，d，J＝12.5)，2.76(1H，m)，2.02(1H，d，J＝7.5)，2.32(1H，d，J＝14.7)，4.40(1H，d，J＝2.9)，5.19(1H，s)，4.95(1H，s)，1.84(3H，s)，4.92(1H，bd，J＝10.0)，4.37(1H，t，J＝10.0)，1.17(3H，d，J＝7.6)，3.89(1H，d，J＝10.0)，3.73(1H，d，J＝11)，2.26(1H，m)，3.78～3.89(1H，d，J＝7.3)，1.00(3H，d，J＝7.6)，8.07(1H，m)，7.57(1H，m)，7.47(2H，m)碳原子核磁共振谱(δppm，在CDCl3中)13C-NMR；14.58，18.20，19.05，22.81，23.11，23.61，24.19，25.18，27.25，28.52，29.51，36.53，37.62，40.85，48.01，48.13，61.28，63.18，65.12，68.27，70.81，72.08，78.47，79.42，81.03，81.34，84.42，111.89，118.50，128.43，129.73，130.30，133.13，145.56，167.09.
实施例2
把按照实施例1中记载的方法制得的MMP2g放在以ODS(LC-Sorb，SP-A-ODS，ケムコ社制)为载体的敞口式色谱柱上(ODS柱，甲醇-水＝10∶1，V/V)，以甲醇-水＝9∶1(V/V)的溶液洗脱。将此洗脱物以254nm检测，结果证实在所获得的6个级分中，在级分1、2和3中具有强的制癌活性。在这三个级分中，将显示最强制癌活性的级分2再放在分离用高速液相色谱柱上(柱子：Shim-Pack PREP-ODS，20mm×25cm)，以甲醇-水(10∶1，V/V)作为洗脱溶剂，边用UV228nm监测，边进行洗脱。其结果是，在洗脱时间为17.5分时洗脱出斯特莱拉马克啉A，在洗脱时间为27.9分时洗脱出格宁地马克啉，在洗脱时间为44.4分时洗脱出斯特莱拉马克啉B。
所获得斯特莱拉马克啉A和B的质子NMR分别示于图1和图2中。
另外，从上述的级分1和3也同样得到斯特莱拉马克啉。
试验例1
往每一只BDF1小鼠的腹腔内移植1×106个小鼠白血病细胞P-388，从第2日起按每日1次，一连5日将被试验药物投入小鼠的腹腔内，然后将它们的生存日数与对比组作比较，据此求出其延命率。其结果示于表1中。
表1
| 被检药物 | 投药量(mg/kg) | 平均生存日数(日) | 延命率(％) |
| 对照组 | 8.08 | ||
| 斯特莱拉马克啉A斯特莱拉马克啉B | 11 | 13.8312.17 | 7148 |
试验例2
将一些从人体分离出的胃癌、肺癌、肝癌以及白血病的细胞分别按照104个/毫升加入一种含有10％仔牛血清的RPM-1640培养基中，然后在碳酸气培育箱中，在37℃下培养4日。然后将斯特莱拉马克啉按不同的浓度加入上述的培养物中，求出能够阻止人癌细胞50％增殖的试料浓度(IC50)。其结果示出表2中。
表2
| 癌的部位 | 癌种 | IC50(μg/ml) | |
| 斯特莱拉马克啉A | 斯特莱拉马克啉B | ||
| 胃癌 | MKU-28MKV-74K-IIIMKV-45 | 0.2＞100.10.8 | 1＞101.52.7 |
| 肺癌 | LU-99N-237H-69PC-14PC-7 | ＞105.310.28.45.1 | ＞10＞10＞10＞107.3 |
| 肝癌 | HLE | ＞10 | ＞10 |
| 白血病 | K-502 | 10 | ＞10 |
试验例3
对每一只BDF1小鼠皮下移植1×106个路易士(ルイス)肺癌细胞，对每一只BALB/C小鼠皮下移植5×106个克隆26(Clon26)大肠癌细胞，对每一只BDF1小鼠皮下移植0.25ml的B-16黑素瘤(メラノマ)原发性癌的20％均浆，以此作为原发性癌，从第2日起按每日1次，一连5日将格宁地马克啉和匹美利亚因子P2投入小鼠的腹腔内，然后与对比组比较延命率。关于格宁地马克啉的结果示于表3中，关于匹美利亚因子P2的结果示于表4中。
表3
| 癌种 | 投药量(mg/kg) | 延命率(％) |
| ルイス肺癌B-16メラノ-マcolon26大肠癌 | 0.020.020.01 | 40.049.226.8 |
表4
| 癌种 | 投药量(mg/kg) | 延命率(％) |
| ルイス肺癌B-16メラノ-マcolon26大肠癌 | 0.10.10.05 | 35.241.818.5 |
另外，将格宁地马克啉对患了ルイス肺癌的小鼠按0.06mg/kg进行静脉注射时，所获得延命率为47.8％。
实验例4
将一些从人体分离出的胃癌、肺癌、肝癌以及白血病的细胞分别按照104个/毫升加入含有10％仔牛血清的RPM-1640培养基中，然后在碳酸气培育箱中，在37℃下培养4日。然后将格宁地马克啉或匹美利亚因子按不同的浓度加入上述的培养物中，求出能够阻止人癌细胞50％增殖的试料浓度(IC50)。其结果示于表5中。
表5
| 癌的部位 | 癌种 | IC50(μg/ml) | |
| 格宁地马克啉 | 匹美利亚因子 | ||
| 胃癌 | MKU-28MKV-74K-IIIMKV-45 | 0.006＞10.00060.0001 | 0.01100.0030.005 |
| 肺癌 | LU-99N-237H-69PC-14PC-7 | 10.20.60.850.5 | 103.873.21.7 |
| 肝癌 | HLE | 2 | 10 |
| 白血病 | K-502 | 0.0025 | 0.3 |
实验例5
利用实验动物研究格宁地马克啉对原发性癌的作用。也就是说，首先，在雌性BALB/c小鼠(1组6只；17～21g)的皮下接种调制成1×106个/毫升Meth A纤维状肉瘤细胞(フイフロザコ-マ)的添加有10％牛胎仔血清的RPMI 1640液0.01ml。在接种后经过7日在小鼠上形成的原发性癌，此时按照0.001mg/kg的投药量给小鼠注射溶解于含有0.5％CMC的生理食盐水中的格宁地马克啉。这种投药为1日1次，共注射5日。在接种Meth A纤维状肉瘤细胞后的第21日取出肿瘤，其重量与未注射格宁地马克啉的对比组进行比较。结果表明，注射过格宁地马克啉的一组小鼠的平均肿瘤重量为0.4g，而对比组的平均肿瘤重量为2.1g，格宁地马克啉对原发性癌的增殖抑制为81％。
制剂例1
片剂：
(处方)
①玉米淀粉 48g
②结晶纤维素 42g
③羧甲基纤维素钙 8g
④轻质无水硅酸 0.5g
⑤硬脂酸镁 0.5g
⑥斯特莱拉马克啉A 1g
合计 100g
(制法)
按照上述的处方将①～⑥混合均匀，然后用压片机将其压缩成型，获得一片为200mg的片剂。
在这些片剂的一片中含有在实施例1中获得的斯特莱拉马克啉A 2mg，成年人的服用量为每日1～10片，分数次服用。
制剂例2
颗粒剂：
(处方)
①玉米淀粉 88g
②硬脂酸镁 1.5g
③羧甲基纤维素钙 8g
④轻质无水硅酸 1.5g
⑤斯特莱拉马克啉B 1g
合计 100g
(制法)
按照上述的处方将①～⑤混合均匀，然后用压缩成型机将其压缩成型，然后用破碎机粉碎并筛分，就得到颗粒剂。
在这种颗粒剂1g中合有在实施例2中获得的斯特莱拉马克啉B10mg，成年人的服用量为每日0.1～2g，分数次服用。
制剂例3
胶囊剂：
(处方)
①玉米淀粉 98.5g
②轻质无水硅酸 1.0g
③斯特莱拉马克啉A 0.5g
合计 100g
(制法)
按照上述的处方将①～③混合均匀，然后将其装入2号胶囊中，每个胶囊装入200mg。
在这种胶囊剂的1个胶囊中含有在实施例1中获得的斯特莱拉马克啉A 1mg，成年人的服用量为每日1～20个胶囊，分数次服用。
制剂例4
针剂：
(处方)
①注射用蒸馏水 89.5g
②大豆油 5g
③大豆磷脂质 2.5g
④甘油 2g
⑤斯特莱拉马克啉A 1g
合计 100g
(制法)
按照上述处方，将⑤溶解于②和③中，然后再往其中加入①和④的溶液并使之乳化，就得到针剂。
如上所述，本发明的斯特莱拉马克啉具有高的制癌活性，因此有可能作为适用范围很广的制癌剂来使用。
另外，含有格宁地马克啉或匹美利亚因子P2的原发性癌治疗剂，对治疗胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等原发性癌症是有用的。
Claims (3)
1.由下式(I)或(II) 所表示的斯特莱拉马克啉A或斯特莱拉马克啉B。
2.斯特莱拉马克啉A或斯特莱拉马克啉B的制造方法，其特征在于，用低级醇来抽提狼毒的地下部分或地上部分，接着对所获得的抽提液用水不溶性的有机溶剂来萃取，然后分离、精制含有斯特莱拉马克啉A的级分或含有斯特莱拉马克啉B的级分。
3.含有以斯特莱拉马克啉A或斯特莱拉马克啉B作为有效成分的抗癌剂。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Chiba, Japan Applicant after: Chizhou Applicant after: Chizhou Xin Fu Address before: Tokyo, Japan, Japan Applicant before: Jin Lin Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CHUN LIN CO., LTD. TO: CHIZHOU TETSURO; NOBUO CHIZHOU |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |