JP4373510B2 - 18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,13(16),14−クレロダトリエン−2−オン(エスクレンチンA)および18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,12,14−クレロダトリエン−2β−イソバレリルオキシ−6β,7α−ジオール(エスクレンチンB)、それらの製法ならびに医薬の製造におけるそれらの使用 - Google Patents
18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,13(16),14−クレロダトリエン−2−オン(エスクレンチンA)および18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,12,14−クレロダトリエン−2β−イソバレリルオキシ−6β,7α−ジオール(エスクレンチンB)、それらの製法ならびに医薬の製造におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明はサミダセア(Samydaceae)科に属する植物、特にカセアリア・エスクレンタ(Casearia esculenta)から得られる化合物である18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,13(16),14−クレロダトリエン−2−オン(エスクレンチンA)および18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,12,14−クレロダトリエン−2β−イソバレリルオキシ−6β,7α−ジオール(エスクレンチンB)、それらの製造方法並びに医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【0002】
リウマチ様関節炎は人口の約1%が罹患している慢性炎症性変性疾患である。例えばメトトレキサート、スルファサラジン、金塩またはシクロスポリンのような疾患緩和剤による薬物療法は、関節破壊を減少させかつその疾患を遅らせることが分かっている。しかし、今日の疾患緩和剤全てには副作用があり、どの剤も疾患が非常に攻撃的である場合にはその疾患を完全に停止させたり、または十分に遅らせたりすることはできない。例えば1L−1およびTNF−αのようなサイトカインは炎症過程の主要なメディエーターであり、リウマチ様関節炎患者の滑液中に検出されている。サイトカインの形成または放出を阻害する化合物は、その炎症過程の中断に主要な役割を果たし、ついにはリウマチ様関節炎の長期間にわたる緩解をもたらすことがある。
【0003】
エスクレンチンAおよびエスクレンチンBはサイトカイン阻害剤であるということができる。それらはジテルペン群に属し、下記の式(1)および式(2)で表される。
【0004】
【化3】
【0005】
エスクレンチンAおよびエスクレンチンBは、化学的にはそれぞれ18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,13(16),14−クレロダトリエン−2−オンおよび18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,12,14−クレロダトリエン−2β−イソバレリルオキシ−6β,7α−ジオールとして記載され得る。式(1)および式(2)の化合物の相対立体化学は、結合定数および核オーバーハウザー効果(NOE)の研究に基づいて立証されている。分子式のサーチキーを使用するケミカルアブストラクト文献サーチによれば、式(1)および式(2)の化合物の双方は新規であることが立証された。
【0006】
サミダセア科は3種の属にわたって分布された約150の植物種からなる。これらの中で、カセアリア種のいくつかおよびホマリウム・ゼイラニカム(Homalium zeylanicum)はインドで生長していることが見いだされた。これらの属の植物種の形態学的詳細および分布は文献(J.H.Hooker, “Flora of British India", Vol. II, p.590-598)に記載されている。
【0007】
本発明の一つの特徴によれば、前記の式(1)および式(2)の化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る誘導体が提供される。
本発明者等によれば、式(1)および式(2)の化合物はサミダセア科に属する植物、特にカセアリア・エスクレンタから溶媒抽出され得ることが見いだされた。したがって、本発明の一つの目的はサミダセア科に属する植物、特にカセアリア・エスクレンタからの式(1)および式(2)の新規化合物の単離方法を提供することである。
【0008】
したがって、本発明の第2の特徴によれば、サミダセア科に属する植物、特にカセアリア・エスクレンタから、それぞれ式(1)および式(2)で表される薬理学的に活性な新規の18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,13(16),14−クレロダトリエン−2−オン(エスクレンチンA)および/または18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,12,14−クレロダトリエン−2β−イソバレリルオキシ−6β,7α−ジオール(エスクレンチンB)並びにそれらの医薬的に許容し得る誘導体を製造する方法を提供することである。その方法は該植物材料対有機溶媒の重量部比率1:2〜10でその植物材料をpH5〜8において有機溶媒で抽出し、その溶媒抽出物から式(1)および/または式(2)の化合物を回収し、次いで場合により、式(1)および/または式(2)の化合物をその医薬的に許容し得る誘導体に変換することからなる。
【0009】
本発明のさらに別の特徴としては、式(1)および/または式(2)の化合物を薬学的に許容し得る補助剤および/または賦形剤とともに含有する医薬組成物、および慢性炎症またはガンの治療用医薬の製造のための式(1)または式(2)の化合物の使用を挙げることができる。
【0010】
植物材料としては植物の種々の部分、すなわち葉、小枝、茎樹皮、茎木部、根樹皮および根木部、好ましくは小枝を挙げることができる。カセアリア・エスクレンタの小枝はインド国ムンバイ(Mumbai,India)近辺で収集された。この種の保証された試料は、ヘキストマリオンルセル社のリサーチセンターの植物標本室(the Herbarium of Research Centre, Hoechst Marion Roussel Limited, Mulund(W), Mumbai-400080, India)に保存されている。
【0011】
本発明方法で使用する有機溶媒は、例えば石油エーテル(ヘキサン)、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは低級アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノールである。抽出は石油エーテル次にジクロロメタンで行うのが好ましい。抽出は植物材料対有機溶媒の重量部比率1:5で行うのが好ましい。抽出はpH7で行うのが好ましい。
【0012】
本発明の活性物質、エスクレンチンAおよびエスクレンチンBは、例えば以下の技法、すなわち標準の相クロマトグラフィー(固定相としてアルミナまたはシリカゲルを使用し、そして溶離剤として例えば石油エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、メタノールまたはこれらの組み合わせを使用する)、逆相クロマトグラフィー〔固定相として逆相シリカゲル例えばRP−18とも称されるジメチルオクタデシルシリルシリカゲルまたはRP−8とも称されるジメチルオクチルシリルシリカゲルを使用し、そして溶離剤として例えば水、バッファーすなわちリン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩(pH2〜8)および有機溶媒例えばメタノール、アセトニトリルまたはアセトンまたはこれら溶媒の組み合わせを使用する〕、ゲル透過クロマトグラフィー〔溶媒例えばメタノール、クロロホルムまたは酢酸エチルまたはそれらの組み合わせ中で樹脂例えばSephadex LH-20(Pharmacia Chemical Industries, Sweden)、TSKgel Toyopearl HW(TosoHass, Tosoh Corporation, Japan)を、または水中でSephadex G-10およびG-25を使用する〕のいずれかを用いる分別により、または例えば水およびクロロホルムのような2種以上の溶媒からなる二相溶離剤を使用する向流クロマトグラフィーにより抽出物から回収することができる。これらの技法は繰り返し使用してもよいし、または相異なる技法の組み合わせを使用してもよい。好ましい方法は逆相変性シリカゲル(RP−18)次にシリカゲルでのクロマトグラフィーである。
【0013】
エスクレンチンAおよびエスクレンチンBは経口、筋肉内または静脈内投与され得る。エスクレンチンAおよびエスクレンチンBを活性物質として含有する医薬もまた本発明の課題である。該医薬はこれらの新規化合物を1種以上の薬理学的に許容し得る補助剤および/または賦形剤例えば充填剤、乳化剤、潤滑剤、遮蔽用香料、着色剤またはバッファー物質と混合し、次いで適当な医薬形態例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤または非経口用の懸濁液もしくは溶液に変換することにより調製され得る。
【0014】
補助剤および/または賦形剤の例としてはトラガカント、ラクトース、タルク、寒天、ポリグリコール、エアタノールおよび水を挙げることができる。また、活性物質をそのまま、賦形剤または希釈剤なしで、適当な剤形例えばカプセル剤として投与することも可能である。
【0015】
式(1)および式(2)の化合物は、それらの医薬的に許容し得る誘導体例えばエステルおよびエーテルに変換され得る。エステルは式(2)の化合物を触媒の存在下でカルボン酸と反応させることにより、または式(2)の化合物を酸クロライドのようなアシル化剤で処理することにより製造することができる。エステル製造のその他の方法は文献“Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, J.March, John Wiley & Sons,1992”に記載されている。
【0016】
エーテルは式(2)の化合物から、塩基性条件下でアルキル化剤と反応させることにより製造することができる。エーテル製造のその他の方法は文献“Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, J.March, John Wiley & Sons,1992”に記載されている。
【0017】
式(1)の化合物は、文献“Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, J.March, John Wiley & Sons,1992”に記載のような種々の還元剤を用いて対応するアルコールに還元することができ、そのアルコールはさらに、式(2)の化合物で前述したようにしてエステルおよびエーテルに変換することができる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発明の範囲を限定するものではない。
【0018】
実施例 1
カセアリア・エスクレンタの乾燥し、粉砕した小枝を順次、石油エーテルおよびジクロロメタンで抽出した。小枝対各々の溶媒の比率は小枝1kg:溶媒6.5リットルであった。合一したジクロロメタン抽出物を35℃で10〜100mmの減圧下において濃縮して粗製材料(200g)を得た。これは、アジュバント関節炎のペルパーモデル(Perper's model)〔参照:The use of standardized adjuvant arthritis assay to differetiate between antiinflammatory and immunosuppressive agents. R.J. Perper, B.Alvarez, C.Colombo and H.Schroder, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 137, 506(1971)〕で1日に20mg/kgを12日間投与すると抗関節炎活性を示すものであった。この粗製材料の18gをそれぞれ6gずつ3個に別々に分けて逆相シリカゲル(RP−18)(275g)のカラム(高さ:7cm;直径:10.5cm)に装填した。そのカラムを真空下で順次、水中の50%メタノール500ml、水中の60%、80%および90%の各メタノールそれぞれ1リットル並びに最後にメタノールで溶離した。流速は15ml/分に維持した。各フラクションを250mlサイズで集めた。水中の80%メタノール中で溶離した活性フラクションを合一し、35℃で10〜100mmの減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して富化材料8gを得た。
【0019】
この富化材料6gをシリカゲル(200〜300メッシュ)を詰めたガラスカラム(高さ:25cm;直径:6cm)でさらに分別して、式(1)および式(2)を有する2種の活性物質を分離した。このカラムを0.15kg/cm3の圧力下で、石油エーテル中の20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%および75%の酢酸エチルのそれぞれ1.5リットル並びに最後に酢酸エチルで溶離した。流速を7〜8ml/分に維持し、各フラクションを250mlサイズで集めた。式(1)の化合物は石油エーテル中の30%酢酸エチル中に溶離し、一方、式(2)の化合物は石油エーテル中の45%酢酸エチル中に溶離した。式(1)および式(2)の化合物を含有するフラクションを別々にプールし、35℃で10〜100mmの減圧下において濃縮乾固して式(1)の半精製化合物(1.05g)および式(2)の半精製化合物(0.745g)を得た。
【0020】
式(1)の化合物(1.05g)をシリカゲルカラム(4×25cm)により、クロロホルム中酢酸エチルの段階勾配を使用してさらに精製した。すなわち、そのカラムを0.15kg/cm3の圧力下で、クロロホルム(500ml)、クロロホルム中の1%酢酸エチル(250ml)、クロロホルム中の1.5%酢酸エチル(250ml)、クロロホルム中の2%酢酸エチル(500ml)、クロロホルム中の3%酢酸エチル(250ml)、クロロホルム中の4%酢酸エチル(500ml)およびクロロホルム中の5%酢酸エチル(500ml)で溶離した。流速は5〜6ml/分に維持した。各フラクションを50mlサイズで集めた。2〜4%酢酸エチル中に溶離した式(1)の化合物を含有する各フラクションを合一し、35℃で10〜100mmの減圧下において濃縮乾固して式(1)の化合物340mgを得た。最後にこれを各バッチで、石油エーテル中の16%酢酸エチルを溶離用に用いた1mm厚さのシリカゲル被覆プレート上でのクロマトトロン(Chromatotron)により、3ml/分の流速で精製して式(1)の精製化合物(0.12g)を得た。
【0021】
式(2)の化合物(0.6g)を、クロロホルム中の3%メタノールを溶離用に用いたシリカゲルカラム(高さ:25.5cm;直径:3.7cm)での中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)によりさらに精製した。流速は25ml/分に維持した。各フラクションを50mlサイズで集めた。式(2)の化合物を含有する各フラクションを合一し、35℃で10〜100mmの減圧下において濃縮乾固して式(2)の半精製化合物0.39gを得た。最後にこれを、クロロホルム中の3%メタノールを溶離用に用いた1mm厚さのシリカゲル被覆プレート上でのクロマトトロン(Chromatotron)により、3ml/分の流速で精製して式(2)の精製化合物(0.12g)を得た。
【0022】
式(1)および式(2)の化合物の純度を、1ml/分の流速で25分間、水中の50%アセトニトリルから100%アセトニトリルの勾配を用いたEurosphere 100−C18カラム(4mm×250mm)でのHPLC(高圧液体クロマトグラフィー)および220nmでのUV検出により調べた。
式(1)および式(2)で表されるエスクレンチンAおよびエスクレンチンBの物理化学的性質は、下記の表1に要約されているとおりである。
【0023】
【表1】
【0024】
エスクレンチンAおよびエスクレンチンBは、ヒト単核細胞中で1L−1αおよびTNF−αのLPS刺激による放出に対して興味深い活性を示した。さらに、両化合物はHeLa細胞系およびVero細胞系に対して細胞毒性を有することが見いだされ、それ故に抗ガン剤としても有用である可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【図1】エスクレンチンAのIRスペクトルを示す。
【図2】エスクレンチンAの 1H NMRスペクトルを示す。
【図3】エスクレンチンAの 13C NMRスペクトルを示す。
【図4】エスクレンチンBのIRスペクトルを示す。
【図5】エスクレンチンBの 1H NMRスペクトルを示す。
【図6】エスクレンチンBの 13C NMRスペクトルを示す。
Claims (8)
- それぞれ式(1)および式(2)で表される18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,13(16),14−クレロダトリエン−2−オン(エスクレンチンA)および/または18β,19β−ジアセチルオキシ−18α,19α−エポキシ−3,12,14−クレロダトリエン−2β−イソバレリルオキシ−6β,7α−ジオール(エスクレンチンB)をサミダセア(Samydaceae)科に属する植物から単離する方法であって、該植物材料対有機溶媒の重量部比率1:2〜10でその植物材料をpH5〜8において有機溶媒で抽出し、その溶媒抽出物から式(1)および/または式(2)の化合物を回収することからなる前記方法。
- サミダセア(Samydaceae)科に属する植物が、カセアリア・エスクレンタ(Casearia esculenta)である請求項3記載の方法。
- 植物材料が小枝を含有する請求項3または4記載の方法。
- 抽出を石油エーテル、次にジクロロメタンで行う請求項3〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出を、植物材料対有機溶媒の重量部比率1:5で行う請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出をpH7で行う請求項3〜7のいずれか1項に記載の方法。
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